CN105079829B - 一种口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂,由下列重量份的组分制成:固体对比物质30‑70份,悬浮剂40‑60份,稳定剂10‑30份,矫味剂0.02‑0.5份;所述固体对比物质为碳酸钙、微晶纤维素、微粉硅胶或珍珠粉;所述悬浮剂为阿拉伯胶或黄原胶;所述稳定剂为麦芽糊精;所述矫味剂为柠檬香精或甜菊糖。本发明还公开了该助显剂的制备方法。本发明利用超声波微晶反射增强机理,使用物理生化惰性强的特定粒度微粒,制成干混悬剂。使用时即可配制服用,使助显剂分布区呈均质高回声区。
Description
技术领域
本发明涉及一种口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂及其制备方法,属于医学超声诊断技术领域。
背景技术
超声检查技术从70年代发展到今天,可对人体的多种实质脏器、血管及软组织进行有效临床诊断,以其操作方便,实时显像,诊断价值高和费用低成为医学检查的必要手段。
但由于人体胃肠道属于空腔脏器,本身重叠迂曲,胃肠道的内容物和气体液体共存,出现杂乱回声和声影,在自然状态下不仅本身难以较好的显示,对周围器官也产生遮挡和伪影,从而影响超声的诊断能力和应用范围。
目前,在胃肠道超声检查中所使用的助显剂产品种类很多,但多存在使用不便,效果不好,价格较贵等问题,有的助显剂是将米类、豆类与天然胶类和纤维素类经熟化配制而成,存在泡制繁琐,易结块沉积,形成光斑影响诊断等缺点。而CN1049583、CN102949734、CN1054776和CN1535730等专利所述的胃肠道超声检查助显剂都是采用中药配方制备的,虽然具有一定的保健治疗作用,但超声影像显示效果一般,药味较大,中药成本较高,配制方法较为复杂。
因此,研究开发一种胃肠道超声检查时能有效显示胃肠道本体壁层结构,充盈对比良好,增强周围脏器边缘的勾画,并能有效减少和消除检查区域的伪影和干扰,充分显示本底及周围正常结构和病变(炎症、溃疡、肿瘤、结石等)大小程度和范围,安全性高,价格低廉的助显剂是目前亟待解决的问题。
发明内容
针对上述现有技术,本发明的目的在于提供一种口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂,利用超声波微晶反射增强机理,使用物理生化惰性强的特定粒度微粒,制成助显剂。使用时即可配制服用,使助显剂分布区呈均质高回声区。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂,由下列重量份的组分制成:
固体对比物质30-70份,悬浮剂40-60份,稳定剂10-30份,矫味剂0.02-0.5份;
所述固体对比物质为碳酸钙、微晶纤维素、微粉硅胶或珍珠粉;
所述固体对比物质的粒径小于50μm;
优选的,所述固体对比物质的粒径为30-50μm。
所述悬浮剂为阿拉伯胶或黄原胶;
所述稳定剂为麦芽糊精;
所述矫味剂为柠檬香精或甜菊糖。
优选的,该口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂,由下列重量份的组分组成:
固体对比物质40-60份,悬浮剂45-55份,稳定剂15-25份,矫味剂0.04-0.4份。
进一步优选的,该口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂,由下列重量份的组分组成:
固体对比物质50份,悬浮剂50份,稳定剂20份,矫味剂0.2份。
该口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂的制备方法为,将各组分干燥,采用干粉混料机均匀分散,直接混合,即得。
本发明的助显剂可以进一步的与其他辅料混合,制备成干混悬剂、颗粒剂、或散剂。
本发明的口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂,使用时先倒入常温水中,经过轻度摇晃可瞬间均匀分散,用作胃肠道超声检查的助显剂。
为达到超声检查时均匀清晰成像的目的,要求加水后的助显剂中微粒分散均匀,不沉降。在此助显剂中,微粒沉降速度可由Stokes公式来描述:
式中,v,r,ρ1,ρ2,g,η分别代表微粒沉降速度,微粒半径,微粒的密度,介质的密度,重力加速度,分散介质的粘度。
从上式可见,减小微粒半径,增加介质粘度是增加助显剂稳定性的有效措施。
本发明将固体对比物质分别过150、200、300、325目筛,制备助显剂,观察沉降实验效果,发现过300、325目筛后制备的助显剂可达到不沉降效果。故选用小于50μm粒径的固体对比物质。但固体对比物质的粒径也不宜过小,为保证助显剂在水中粒径分散均匀,不沉降,以固体对比物质的粒径为30-50μm为宜。
在本助显剂中加入悬浮剂和稳定剂,可增加分散介质的粘度,有效减少沉降,还能增加此助显剂在胃肠内的滞留时间。
本发明的助显剂中,各组分相互协同,具有明显的增效作用,其中,固体对比物质、悬浮剂和稳定剂均为物理生化惰性强的特定粒度的微粒,三者配合使用,提高了助显剂在体内的微粒分散均匀度,有效较少了微粒沉降,使助显剂分布区呈均质高回声区;同时还增加了助显剂在胃肠道内滞留的时间;矫味剂的加入则提高了患者的顺应性。
本发明的有益效果:
(1)本发明的口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂,由于固体对比物质、悬浮剂和稳定剂协同作用,可较长时间滞留和充盈胃肠道,增加有效检查窗口时间。检在声像图上产生一种均匀分布的较强回声的界面区,可了解胃肠道的蠕动和排空功能,同时可清除胃肠腔内气体、黏液的干扰,有效减少和消除检查区域的伪影和干扰。使胃肠道层次结构、厚度及其病变清晰显示,对胃肠道黏膜病变、黏膜下及肠道外病变进行诊断和鉴别诊断。
(2)本发明的口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂还能提高腹部实质脏器及腹膜后结构的显像效果,使胃肠道本身与肝、胆、脾、胰等实质脏器及淋巴组织之间产生明显的对比效应,从而增强周围器官组织的显示。有助于确定病变的位置、形态、大小、范围及内部结构。
(3)本发明的口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂中所采用的组分均为无毒性、无活性物质,对胃肠粘膜无刺激性,能抵抗胃肠道中pH值的变化和消化酶的作用,在少量胃肠分泌物的稀释下仍有良好的对比作用。
(4)本发明的口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂具有速溶性,常温下瞬间均匀分散,可以在肠胃内产生均匀的较强的回声,不产生声影和反射增强效应,利于病变显示;粘度小于500mPa.S,口感较好;稳定性好,沉降率大于90。在体内能抵御胃肠道内酸碱环境的变化,保持1小时以上的稳定性。
附图说明
图1为在异型水囊加入本发明的GH 100ml超声扫描图;
图2为服用本发明的GH 500ml,于10min后超声扫描图。
具体实施方式
结合实施例对本发明作进一步的说明,应该说明的是,下述说明仅是为了解释本发明,并不对其内容进行限定。
实施例1:
原料配方:粒径为30μm的碳酸钙50份,阿拉伯胶50份,麦芽糊精20份,矫味剂0.2份;
其中,矫味剂为柠檬香精和甜菊糖按质量比1:1组成。
制备方法:所有物质经干燥后,使用干粉混料机均匀,直接分散,制成干混悬剂。
使用方法:将袋装干混悬剂倒入瓶装纯净水中(300-500m)摇匀后,口服后即刻检查。
用量:依检查部位不同而异:
(1)胃和十二指肠用量:成人一般服用量在500ml,小儿根据年龄酌减至200-400ml;
(2)小肠用量:约为胃检查的1.5-2倍,分两次间隔30分钟服下;
(3)灌肠用量:成人约需准备2000-3000ml,小儿用量减半。实际用量根据患者的年龄、体型、病变的位置和性质决定,分4次间隔30分钟服下。以液体充分充盈病变区、图像显示清晰、患者能够耐受为基本原则。
实施例2:
原料配方:粒径为50μm的微晶纤维素30份,阿拉伯胶50份,麦芽糊精20份,矫味剂0.2份;
其中,矫味剂为柠檬香精和甜菊糖按质量比1:1组成。
实施例3:
原料配方:粒径为40μm碳酸钙40份,阿拉伯胶60份,麦芽糊精10份,矫味剂0.5份。
其中,矫味剂为柠檬香精和甜菊糖按质量比1:1组成。
制备方法和使用方法同实施例1。
实施例4:
原料配方:粒径为50μm珍珠粉70份,黄原胶40份,麦芽糊精10份,矫味剂0.02份。
其中,矫味剂为柠檬香精和甜菊糖按质量比1:1组成。
制备方法和使用方法同实施例1。
实施例5:
本发明的口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂的安全性、稳定性及临床研究
1.安全性研究:动物急性毒性试验
(1)试验材料:
1)制剂:本发明实施例1制备的助显剂,用“GH”表示;
2)动物:昆明种小白鼠,体重20~22g,雌雄各半。由山东省实验动物中心提供,合格证号:960101,符合一级实验动物标准。
(2)方法:
取20~22g健康小鼠,雌雄各半,共40只,观察活动、饮食、皮毛、粪便等均正常者饲养二天后,随机分二组,每组20只小鼠,一组灌胃给GH,一次0.6ml/只,每4小时灌胃一次,共灌胃5次,给药总量为0.453g/3ml即22.65g/kg,另一组为阴性对照组,给等容量自来水,连续观察7天。
(3)结果:
1)服用GH后动物未出现明显毒副反应,活动、饮食、皮毛等均无改变,也无死亡,
解剖动物肉眼观察内脏无明显变化,与阴性对照组无差异。小鼠给量相当于临床成人用量(15.1g/1000ml/70kg)的105倍。
2)服用后7天二组小鼠体重自然增长无显著差异,结果见表1。
表1 服用后7天体重增长情况n=20
注:两组间无显著差异
3)服用后7天取血,查血象,肝功(ALT、GGT)、总蛋白、白蛋白、球蛋白(TP、ALB、GLO)及肾功(BUN、CREA),两组比较均无显著差异,而且都在正常范围内,结果见表2-4。
表2 服用后7天小鼠血象变化结果 n=10
注:两组间无显著差异
表3 服用后后7天小鼠肝功变化结果 n=10
注:两组间无显著差异
表4 服用后后7天肾功变化结果 n=10
注:两组间无显著差异
助显剂是作为影像诊断用制剂,对受检者诊断前只需一次用药,故我们只做了急性毒性观察,小鼠口服制剂的最大耐受量在22.65g/kg以上,是成人一次用量的105倍以上,口服给药是安全的。
为了更全面的观察其安全性,同时还观察了服用一周后体重、血象(白细胞、红细胞、血小板)、肝功(各丙转氨酶、各草转氨酶)、总蛋白、白蛋白、球蛋白及肾功(尿素氮、肌酐)的变化,结果与阴性对照组比均无显著差异,而且也都在正常范围内,因此做为影像诊断用制剂是安全的。
2.临床研究
(1)研究对象:
腹部MRI志愿受检者共40人,其中男18例,女22例,年龄18~65岁,平均34岁。检查者入选标准,一般情况尚可,无肠梗阻,健康志愿者10例。
(2)试验材料:
本发明实施例1制备的助显剂,用“GH”表示;检查设备,使用西门子彩色超声仪。
(3)检查前准备:
受检者确定无胃肠穿孔、梗阻及MR检查禁忌。上腹检查要求禁食4h以上,下腹扫描要求禁食8h以上。对于上腹扫描受检者,于扫描前5min,服用GH 500ml。下腹及全腹扫描者于2h内分4次口服GH 1000-3000ml。
(4)检查方法:
受检者于口服前后GH按照常规行腹部检查。
(5)GH助显效果观察方法:
1)GH的可接受性:在服用GH后至24小时内观察病人有无口感不适、恶心、呕吐、腹疼、腹胀及腹泻等现象。
2)GH体内动力学:观察GH对比剂在胃肠道的均匀性和连续性,其走行分布与时间的关系。
3)GH的影像学评价:按照常规影像学标准,观察GH在胃肠道的充盈性,有效检查窗口,对腹腔脏器轮廓的勾画情况,是否有利于腹部、盆腔器官结构的显示、腹腔内肿瘤和迂曲肠段及肠内容物的识别,有无对比剂伪影出现。
(6)结果:
1)GH的可接受性:
40例受检者,均对GH口感满意,无恶心、呕吐出现。上述病例均顺利完成检查。受检者在12h内有1~2次较多量排泻(是制剂中保水成分所致),无需治疗,24h后均恢复正常。连续观察1周,均无任何延迟副作用发生。
2)GH的体内动力学:
40例受检者中,助显剂可充盈胃全部及十二指肠各段者有38例,占98%。有2例到达小肠全部,4例达升结肠。服用1000ml观察20例,3000ml者20例。GH在胃肠道充盈较迅速,在胃肠腔内的连续性好,与胃肠液能充分弥散及同化,对胃肠壁的涂布黏附性强,并能悬浮胃内的不容性残留物。
3)GH影像学评价:
服用GH后表明,本品能较长时间滞留和充盈胃肠道,有效检查窗口时间提高30分钟在超声声像图上产生一种均匀分布的高回声界面区;可有效显示胃肠壁的层次和结构,增强腹膜后器官的显示及周围结构边缘的勾画,并可了解胃肠道的蠕动和排空功能。同时清除胃肠腔内气体、黏液的干扰,有效减少和消除检查区域的伪影和干扰,便于确定病变的位置、形态、大小、范围及内部结构。胃内有效滞留半衰减时间达30分钟,保证足够检查窗口时间,胃肠道各段显示率由平均约30%提高到89%,胃显示率有原来的25%提高到100%,有利于肝左叶边缘的勾画,十二指肠充盈有原来的30%提高到85%,使胰头及钩突部能清晰衬托和显示,小肠及结肠充盈由平均由10%,增加到85%。使肾脏、脾脏、腹腔淋巴结及膀胱边界显示明显改善,腹部肿块易于发现,腹水和肠系膜均能很好地显示及勾画。在胃癌图像上可较清晰显示肿瘤浸润及水肿的范围。使用Stata医学统计软件进行卡方(χ2)检验,P<0.0001表示两种方法有极显著差异(表5-8)。
口服GH前后未见有对比剂伪影出现。胃内滞留时间长,保证足够检查窗口时间,容胀度及稳定性,观察实质脏器,如肝脏,其边缘部血管显示率明显增加,表明其可通过有序胃肠内的杂乱信号(胃肠道内的各种信号变成同一低信号),相对降低了腹部本底噪声,提高了周围组织分辨率、实质脏器衬托对比状况、腹膜后淋巴结显示。
表5 常温下助显剂稳定性观察结果
表6 助显剂粒度对产品的影响
表7 GH在40例受检者胃肠道中功能及稳定性研究
表8 40例受检者使用GH前后相关因素比较
注:评价标准,参照《胃肠道造影原理与诊断》中的有关要求
异型水囊加入GH 100ml超声扫描,结果见图1,由图1可以看出,回声均匀无明显伪影。
服用GH 500ml,于10min后超声扫描,结果见图2,由图2可以看出,图像清晰显示胃窦、十二指肠及腹膜后结构。
由此可见,本发明的助显剂安全有效,通用型好,广泛用于B超、CT、磁共振检查时胃肠道(胃、十二指肠及空肠)、直肠,乙状结肠(灌肠)的对比显示、腹部实质脏器、腹膜后结构、病变的衬托勾画、气体、伪影的消除、简便易用价格低廉是影像检查的有效辅助手段,具有很好的临床应用价值。
上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述,但并非对本发明保护范围的限制,所属领域技术人员应该明白,在本发明的技术方案的基础上,本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (8)
1.一种口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂,其特征在于,由下列重量份的组分制成:
固体对比物质30-70份,悬浮剂40-60份,稳定剂10-30份,矫味剂0.02-0.5份;
所述固体对比物质为碳酸钙、微晶纤维素、微粉硅胶或珍珠粉;
所述悬浮剂为阿拉伯胶或黄原胶;
所述稳定剂为麦芽糊精;
所述矫味剂为柠檬香精或甜菊糖。
2.如权利要求1所述的一种口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂,其特征在于,由下列重量份的组分制成:
固体对比物质40-60份,悬浮剂45-55份,稳定剂15-25份,矫味剂0.04-0.4份。
3.如权利要求1所述的一种口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂,其特征在于,由下列重量份的组分制成:
固体对比物质50份,悬浮剂50份,稳定剂20份,矫味剂0.2份。
4.如权利要求1至3任一项所述的一种口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂,其特征在于,所述固体对比物质的粒径小于50μm。
5.如权利要求4所述的一种口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂,其特征在于,所述固体对比物质的粒径为30-50μm。
6.如权利要求1所述的口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂,其特征在于,其剂型为干混悬剂、颗粒剂或散剂。
7.权利要求1所述的口服高回声腹部胃肠道超声检查助显剂的制备方法,其特征在于,步骤如下:将各组分干燥,采用干粉混料机均匀分散,混合,即得。
8.权利要求1所述的助显剂在制备腹部胃肠道超声检查用诊断试剂中的应用。
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