CN108939097B - 一种即用液态型口服胃超声显影剂配方及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医学超声诊断试剂技术领域，具体涉及一种即用液态型口服胃超声显影剂配方及其制备方法。该超声显影剂配方由助悬增稠剂、保护胶、超声成像颗粒物质、消泡剂、矫味剂、溶剂、防腐剂和水组成。该超声显影剂既能保证超声成像质量极佳，又大大简化其配制使用工序，提供一种使用便捷的、液态即用型口服胃超声显影剂，适用于胃部超声显影的临床医学诊断用途。
Description
技术领域
本发明属于医学超声诊断试剂技术领域，具体涉及即用液态型口服胃超声显影剂配方及其制备方法。
背景技术
因胃镜有痛、不易普及且有交叉感染的风险，胃镜做为体检筛查胃癌的方式并不被世界卫生组织推荐，即使在胃癌高发且经济发达的日本和韩国，钡透仍是其体检筛查胃癌的重要手段。近几年，随着超声仪器分辨率的提高，胃充盈超声检查法有望取代钡透成为体型偏瘦人群大规模体检普查胃癌的重要方式[参见发明人刘治军的论文，如：GastricCancer.2018 Jan 25.Preliminary opinion on assessment categories of stomachultrasound report and data system(Su-RADS)；Gastric Lesions:Demonstrated byTransabdominal Ultrasound After Oral Administration of an Echoic Cellulose-Based gastric ultrasound contrast agent.Ultraschall Med.2016 Aug；37(4):405-11.等]。胃充盈超声检查法是通过口服胃超声显影剂或助显剂充盈胃腔以消除胃腔内气体对超声波的干扰，形成一个良好的超声透声窗，使胃壁的层次结构和病变能清晰显示，因而显影剂的性能直接影响超声图像质量和诊断的准确性。理想化的口服胃超声显影剂应当具有如下性能：理想化的口服胃超声显影剂应当具有如下性能：1)安全性高，无毒副作用；2)有一定的黏稠度悬浮液以减缓胃排空；3)颗粒均匀分布，超声图像显示均匀偏高回声且无伪像；4)能快速消除附着于胃壁的小气泡及黏液干扰；5)口感佳，易口服，泡制冲饮使用方便；6)不易变质，易储存；7)价格低廉等。
根据显影剂回声特点一般可分为无回声型超声显影剂和有回声型胃超声显影剂两大类：1)无回声型胃超声显影剂包括脱气水、中药祛泡剂(如胃快速显像液和藿香正气水)等，其最大缺点是无回声的显影剂与低回声的胃癌和胃溃疡等病变之间，未能形成明显的回声对比反差，病变漏诊率高，该类显影剂已经不再常用；2)有回声型胃超声显影剂，目前已授权发明专利的配方包括中药配方、食品型配方、食药混合配方、化学或其他颗粒物质等加工制成。其中第一大类中药型配方(专利公开号1142398A、1089866A、104189923A、101905001A、104189923B、105727321A、104740657A、1954888B、1977977A、1977977B、103083690A、103083690B、104436247A、105536004A、105056255A、103041410B、106075479A、107551281A、107551282A、107551283A等)虽然对胃具有一定的保健治疗作用，但超声影像显示效果一般，且往往药味较浓，中药种类成分杂多，毒副作用尚不完全明确，且配制方法较为复杂，均限制了其临床应用。第二大类矿物质等其他颗粒物质型配方(如专利公开号87105799A、1403160A、1059600C、105079829A、107551283A等)，以上专利构成物质虽然颗粒粒径稳定，不易变质，亦存在如下缺点和不足：1)由海螵蛸细粉为主制备的显影剂服用后，胃酸反应强烈，有痛感和不适感，对胃出血患者不能应用此助影剂；2)由碳酸钙粉为主制备的显影剂可溶于胃酸，且易吸收造成血钙升高；3)珍珠粉为主制备的显影剂属处方药，其药物不良反应尚不完全明确，且用量往往较大，限制了其临床应用；4)稀钡为主制备的显影剂超声显影剂效果差，已不再使用。其中，专利公开号105079829A公开了其配方由固体对比物质(碳酸钙、微晶纤维素、微粉硅胶或珍珠粉)、悬浮剂(阿拉伯胶或黄原胶)、稳定剂(麦芽糊精)、矫味剂(柠檬香精或甜菊糖)配制而成，该专利除了具有如上所述缺点之外，还有如下缺点和不足：1)专利中悬浮剂为黄原胶，剂型为干混悬剂，使用前加水使用很难混合均匀；2)微晶纤维素+黄原胶的配方的超声图像效果不甚理想，见申请人初筛实验中的图2E所示，胃超声图像显影质量差。第三大类食品型配方或食品为主型配少量中药配方具有食材安全性高，价格低廉等特点，如专利公开号1030186A公开了其配方为米类、豆类与天然胶类和纤维素类经熟化配制而成；专利公开号1073859C公开了其配方由含脂植物性蛋白、米麦淀粉类、山药、米仁、陈皮及矫味剂组成；专利公开号104707151A公开了其配方由由茭白、广陈皮、怀山药、东北大米、特精小麦粉、甜菊糖苷组成；专利公开号1721000A公开了其配方由苹果粕、玉米粉、藕粉为原料配制而成；专利公开号100594942C公开了其配方由乙基纤维素微球和硅油消泡剂制备而成；专利公开号1634600A公开了其配方玉米粉、黑豆、藕粉、山楂为原料配制而成；专利公开号1326788A公开了其配方由主料(薯类、麦类混合的干淀粉)和配料(脱脂奶粉)组成。其中专利公开号1030186A、1073859C、104707151A所述配方已商业化生产，供临床使用。
目前已商业化的胃超声显影剂多为食品为主型配方，虽然安全性高，价格低廉，使用较广，但仍存在着一些缺点及不足。其中杭州胡庆余堂生产的“心璋”牌胃窗声学造影剂(专利公开号1030186A)存在着泡制繁琐(需先调浆再冲泡)，易结块沉积，形成光斑影响超声图像等缺点。湖州东亚医疗用品有限公司生产的“天下”牌胃肠超声助显剂(专利公开号1073859C)和北京(辽阳)中岛澳德医疗器械有限公司生产的“东贝德”牌口服胃超声显影剂(专利公开号104707151A)亦均存在着医生泡制冲饮使用繁琐(需要90℃以上的沸水泡制，普通饮水机热水温度达不到，沸水泡制后需晾至适宜口服温度后方可服用)，易形成光斑造成伪像等缺点(见附图3H)。另外，目前商业化的植物蛋白淀粉纤维素类口服胃超声显影剂，具有以下缺点和不足限制了其广泛推广使用：1)泡制使用过程繁琐，需要90℃以上的沸水(一般的饮水机的热水温度并达不到)，并且需要快速且较长时间的搅拌，否则显影剂会凝集成团，不能形成均匀的糊状，且会在超声检查时显示为强回声光团伴后方声影(见附图1B)，对胃超声检查造成极大的干扰；搅拌后需静置约1小时才能降至适宜饮用温度，因而医护人员劳动量大，并给受检者造成了时间上的不便，患者依从性差；2)蛋白淀粉类显影剂，容易凝集成团、腐败发霉，所以难以制作成使用方便的液态剂型生产销售。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术存在的不足，为了达到能既能保证显影剂超声成像质量极佳，又能大大简化其配制使用工序的目的，提供一种使用便捷的、液态即用型口服胃超声显影剂配方及其制备方法。
本申请通过大量的体外筛选实验，筛选了甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚葡萄糖、黄原胶、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、胶态微晶纤维素等材料，通过筛选实验考察它们在不同温度水(凉水10摄氏度、温水40摄氏度和热水90摄氏度度)冲泡的难易程度、以及冲泡混合后的超声成像质量(附图1、附图2、附图3)，发现选用微晶纤维素或硅化微晶纤维素(优选粒径80-110μm)有很好的超声成像效果，胶态微晶纤维素对其具有极佳的助悬作用，因此微晶纤维素、硅化微晶纤维素(优选粒径80-110μm)和胶态微晶纤维素分别作为本发明胃超声显影剂的超声成像颗粒和助悬增稠剂，组成本发明的配方。
为获得最佳的筛选实验结果，以目前使用最广的市售产品1(湖州东亚医疗用品有限公司生产的“天下”牌胃肠速溶超声助显剂)和市售产品2(北京(辽阳)中岛澳德医疗器械有限公司生产的“东贝德”牌口服胃超声显影剂)分别做为参照对比研究。
具体的筛选实验如下。
以市售产品1(见附图1A)做为参照对比研究，申请人进行了常见的纤维素类物质成像效果评价研究，包括2％浓度的羟丙基甲基纤维素(见附图1C)、乙基纤维素(见附图1D)、甲基纤维素(见附图1E)、聚葡萄糖(见附图1F)、羧甲基纤维素(见附图1G)、微晶纤维素的水混悬液(见附图1H)的成像效果。取得的代表性成像结果如下：附图1中C-G显示内部回声杂乱不均或回声偏低或光团伴后方回声衰减，超声成像效果均不理想，所用材料不是胃超声显影剂的最理想原材料；附图1H显示微晶纤维素颗粒物质可在超声成像时形成理想的均匀的中等偏高回声，然而由于微晶纤维素水溶液的颗粒悬浮时间仅能维持5分钟左右，5分钟后微晶纤维素颗粒便会沉入杯底，因此我们进行了进一步的纤维素类物质复配后的成像效果评价研究(见附图2)。
以市售显影剂1做为参照，进行了常见的纤维素类物质复配后成像效果评价研究，包括聚葡萄糖+乙基纤维素(1％:2％)(见附图2B)、聚葡萄糖+微晶纤维素(1％:2％)(见附图2C)、甲基纤维素+微晶纤维素(1％:2％)(见附图2D)、黄原胶+微晶纤维素(1％:2％)(见附图2E)、阿拉伯胶+微晶纤维素(1％:2％)(见附图2F)、羧甲基纤维素+微晶纤维素(1％:2％)(见附图2G)、羟丙基甲基纤维素+微晶纤维素(1％:2％)(见附图2H)，取得的代表性成像结果如下：所配制的混悬液显示内部回声杂乱不均或回声偏低或光团伴后方回声衰减，超声成像效果均不理想(见附图2中B-H)，以上方案不是胃超声显影剂的理想配方。
在上述体外筛选实验的基础上，我们进一步筛选了胶态微晶纤维素+微晶纤维素的组合方案的研究，我们以市售显影剂1采用90℃以上水温冲泡放冷后做为对照进行大量的体外实验，其中附图3展示了胶态微晶纤维素Avicel CL-611(浓度为2.0％)和微晶纤维素配方的研究，考察了微晶纤维素浓度和粒径的影响，取得的代表性成像结果如下：以2％微晶纤维素(粒径100μm)的超声成像结果最佳，其回声最接近市售显影剂1的超声成像效果(见附图3E)。
在体外筛选实验过程中发现，胶态微晶纤维素+微晶纤维素颗粒方案的超声成像效果除了会受浓度、颗粒粒径的影响外，还会随由干粉形式配制成液体后静置的时间产生变化，导致成像效果不够稳定。申请人意外地发现事先制成液态型口服胃超声显影剂，会成功克服此问题，真正实现了即配即用，立即成像效果佳，大大节约了医护人员和病人的时间，体验效果佳。因此，本发明进一步评价了不同粒径微晶纤维素的超声成像效果随静置时间的改变情况(见附图4、附图5，附图6)，以论证本发明的优势。取得的代表性成像结果如下：1)附图4显示以微晶纤维素PH105(粒径20μm)为成像颗粒的显影剂成品：即使配制后半小时，显影剂显示内部回声仍欠均匀，直至60min后显影剂内部回声才完全均匀。2)附图5显示以微晶纤维素PH101(粒径50μm)为成像颗粒的显影剂成品：即使配制后20min，显影剂显示内部回声仍欠均匀：直至30min后显影剂内部回声才完全均匀。3)附图6显示以微晶纤维素PH102(粒径100μm)为成像颗粒的显影剂成品：配制后立即观察，显影剂显示内部回声略不均：配制后5min，显影剂显示内部回声完全均匀。从上述实验结果可以看出，在配制后静置时间上，微晶纤维素PH102(粒径100μm)配制后的需静置时间最短。
本发明的配方中最主要成分是胶态微晶纤维素以及微晶纤维素或硅化微晶纤维素。胶态微晶纤维素是水分散性的带负电荷的胶体，是由82％-89％的微晶纤维素及11％-18％的羧甲基纤维素钠制备而得，具有极好的触变性，即使在较低的浓度下也有一定的屈服值。使用胶态微晶纤维素为助悬剂制备的即用型口服胃超声显影剂具有剪切稀化的性质，摇晃、搅拌后变稀易于倾倒，加入水后经过轻轻摇动，就可以混合均匀，不需沸水冲开，方便了进一步的稀释操作；患者很容易在很短时间内根据自身要求，通过加入适量温水或热水，调节显影剂液体温度至适合饮用的温度，特别是冬天寒冷气候下，调节显影剂到适合饮用的温度对病人来说具有重要的意义，在临床使用上提供了极大的方便；此外，即用型口服胃超声显影剂在静止放置时保持其稠厚状态，且其粘度不受温度的影响，因而有极佳的稳定性。同时加入适量保护胶(黄原胶、羧甲基纤维素钠)以增加其在空腹生理情况下胃中的稳定性。微晶纤维素或硅化微晶纤维素颗粒物质可在超声成像时形成理想的中等偏高回声，且能快速的分布均匀，从而保证显影剂的超声成像质量极佳。硅化微晶纤维素配方中可以采用硅油为消泡剂。
为了更好地阐述本发明技术方案，本发明的显影剂配方由助悬增稠剂、保护胶、超声成像颗粒物质、消泡剂、矫味剂、溶剂、防腐剂和水组成；其中，助悬增稠剂为胶态微晶纤维素，保护胶为保护胶体为黄原胶、羧甲基纤维素钠以及两者的混合物，超声成像颗粒物质为微晶纤维素或硅化微晶纤维素，消泡剂为西甲硅油乳(30％)或二甲硅油，矫味剂分为甜味剂、芳香剂，其中甜味剂包括糖精、甘草酸盐(甘草酸钠、甘草酸钾、甘草酸铵)、甜叶菊糖苷、阿斯巴甜、三氯蔗糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇，以及两者及两者以上的混合物，芳香剂为食用级或药用级香精，溶剂为甘油或丙二醇，防腐剂可以是苯甲酸以及其钠盐或钾盐、山梨酸以及其钠盐或钾盐、羟苯甲酯及其钠盐、羟苯乙酯及其钠盐、羟苯丙酯及其钠盐、羟苯丁酯及其钠盐、百里香酚、肉桂醛、香芹酚，以及两者及两者以上的混合物。
其具体的制备方法描述如下。
1.在水中依次加入防腐剂和溶剂，搅拌分散后，使溶解或分散均匀。
2.依次加入由助悬增稠剂和保护胶，搅拌分散均匀后，再用均质机进行高剪切均质，处理至物料充分水化分散均匀。
3.加入消泡剂，搅拌至均匀。
4.加入矫味剂，搅拌至均匀。
5.加入超声成像颗粒物质，搅拌分散均匀后，补加水。
6.分装。
为了更好地阐述本发明技术方案，其具体的临床使用方法描述如下。
将制备好的的即用型口服胃超声显影剂(300ml)包装于650ml容量的包装瓶中。使用前，打开瓶盖，加入300ml饮用水(可根据受检者个人喜好加入不同温度饮用水)后，最终体积至600ml的刻度线，上下摇晃瓶体约5-10秒钟以混合均匀，即得。受检者即可直接口服饮用，口服该显影液500ml左右(可根据受检者胃内容量大小的差异酌情增减)便可充盈胃腔并消除胃内气体干扰，使胃壁结构能清晰显示，以满足胃超声检查的临床要求。
与现有技术相比，本发明制备的即用型口服胃超声显影剂具有其他胃超声显影剂不可比拟的优势。
1)安全性高，无毒副作用：即用型口服胃超声显影剂所加的材料均为已知安全的口服辅料。
2)颗粒均匀分布，显影剂的超声成像质量极佳：微晶纤维素或硅化微晶纤维素(优选粒径80-110μm)颗粒物质可在超声成像时形成理想的中等偏高回声；超声检查时，该稳定的混悬液使得高回声颗粒物质能分布均匀，不凝结成团，不形成光斑等超声伪像，从而保证显影剂的超声成像质量极佳。
3)有一定的黏稠度悬浮液以减缓胃排空：即用型口服胃超声显影剂具有优良的触变性，静置时黏稠度较大，可以在贮存期内保持良好的物理稳定性。
4)不易变质，易储存：该即用型口服胃超声显影剂具有优良的微生物稳定性，相比商业化植物蛋白淀粉纤维素类胃超声显影剂，在贮存期(24月)内，不易变质腐败发霉，微生物限度符合医疗器械的技术要求。
5)口感佳，易口服，泡制冲饮使用方便：该即用型口服胃超声显影剂具有优良质感和味道，受检者口服时口感更佳，受检者更容易耐受；只要施加外力就易于流动，振摇后很容易从容器中倾倒出；相比其它混悬稳定剂(如淀粉类、阿拉伯胶和黄原胶等)，能以不同温度水(凉水、温水和热水)快速冲饮，简单振摇后就可以混悬均匀，为临床使用提供了方便和灵活性；而其他胃超声显影剂的冲泡工序较为繁琐，患者不能即冲即饮，严重影响了临床检查工作的效率。
6)能快速消除附着于胃壁的小气泡及黏液干扰：该即用型口服胃超声显影剂，受检者服用入胃静置后有一定黏稠度可减缓胃排空，医生有充足的检查时间，且黏稠状并可充分展平胃黏膜便于小病变的检出。
7)价格低廉：本申请通过创造性劳动找到了一种简便、经济、省时制备即用型口服胃超声显影剂，所用材料均为市售已知安全的口服辅料，制备工艺中运用高剪切均质技术处理物料至物料充分水化分散均匀，取得了极好的产品稳定性和再稀释的效果，适用于胃部超声显影的临床医学诊断用途。
附图说明
附图1是体外筛选实验部分数据，其中A为超声成像显示市售显影剂1(常规泡制后)内部回声均匀，无后方回声衰减；B为但若在泡制过程中水温未到90℃以上或搅拌不充分会形成内部回声光团伴后方回声衰减；C为羟丙基甲基纤维素；D为乙基纤维素；E为甲基纤维素；F为聚葡萄糖；G为羧甲基纤维素，所配制溶液显示内部回声杂乱不均或回声偏低或光团伴后方回声衰减，超声成像效果不理想。H为微晶纤维素，显示内部回声均匀，无后方回声衰减。
附图2是体外筛选实验部分数据(纤维素复配部分方案)：A为凸线腹部探头超声显示市售显影剂1内部回声均匀，无后方回声衰减；B为聚葡萄糖+乙基纤维素；C为聚葡萄糖+微晶纤维素；D为甲基纤维素+微晶纤维素；E为黄原胶+微晶纤维素；F为阿拉伯胶+微晶纤维素G为羧甲基纤维素+微晶纤维；H为羟丙基甲基纤维素+微晶纤维素，所配制溶液显示内部回声杂乱不均或回声偏低或光团伴后方回声衰减，超声成像效果不理想。
附图3是超声体外成像实验确定微晶纤维素浓度及粒径：以市售显影剂1(ABCDEFG中图左)为对比，A图右(2％，20μm)回声偏低；B图右(2％，50μm)回声略低；C图右(3％，20μm)回声略低；D图右(2.5％,50μm)回声略低；E图右(2％，100μm)回声相似；F图右(2.5％，100μm)回声略高；G图右(3.0％，100μm)回声偏高；H(图左)显示市售显影剂在水温不够时会导致图像不均匀，H(图右)显示本发明不受冲泡水温影响。
附图4是以105(粒径20μm)为成像颗粒的显影剂成品：即使配制后半小时，显影剂显示内部回声仍欠均匀：直至60min后显影剂内部回声才完全均匀。A左图为市售显影剂1参照，右图为该显影剂在0min时刻所见(内部回声不均匀)；B左图为市售显影剂1参照，右图为该显影剂在5min时刻所见(内部回声不均匀)；C左图为市售显影剂1参照，右图为该显影剂在30min时刻所见(内部回声不均匀)。
附图5是显示以101(粒径50μm)为成像颗粒的显影剂成品：即使配制后20min，显影剂显示内部回声仍欠均匀；直至30min后显影剂内部回声才完全均匀。其中A左图为市售显影剂1参照，右图为该显影剂在0min时刻所见(内部回声不均匀)；B左图为市售显影剂1参照，右图为该显影剂在5min时刻所见(内部回声不均匀)；C左图为市售显影剂1参照，右图为该显影剂在20min时刻所见(内部回声欠均匀)。
附图6是显示以102(粒径100μm)为成像颗粒的显影剂成品：配制后立即观察，显影剂显示内部回声略不均；配制后5min显影剂显示内部回声完全均匀与市售显影剂无异。其中A左图为市售显影剂1参照，右图为该显影剂在0min时刻所见(内部回声略不均匀)；B左图为市售显影剂1参照，右图为该显影剂在5min时刻所见(横断面示内部回声均匀)。C左图为市售显影剂参照，右图为该显影剂在5min时刻所见(纵断面示内部回声均匀，无后方回声衰减)。
附图7是本发明实施案例1案例超声显影图像，其中A为线阵高频超声评估显示市售显影剂2(图左)和实施例1(图右)均内部回声均匀，无后方回声衰减；B为市售显影剂2放大图；C为实施例1放大图；D为凸阵腹部超声评估显示市售显影剂2(图左)和实施例1(图右)内部回声均匀，无后方回声衰减；EG为市售显影剂2放大图；FH为实施例1放大图。
附图8是本发明实施案例2案列超声显影图像，其中A为线阵高频超声评估显示市售显影剂2(图左)和实施例2(图右)均内部回声均匀，无后方回声衰减；B为市售显影剂2放大图；C为实施例2的放大图；D凸阵腹部超声评估显示市售显影剂2(图左)(200rpm)和实施例2(图右)内部回声均匀，无后方回声衰减；EG市售显影剂2放大图；FH为实施例2放大图。
附图9是本发明实施案例3案列超声显影图像，其中A为线阵高频超声评估显示某市售显影剂2(图左)和实施例3(图右)均内部回声均匀，无后方回声衰减；B为市售显影剂2放大图；C为实施例3放大图；D凸阵腹部超声评估显示市售显影剂2(图左)和实施例3(图右)内部回声均匀，无后方回声衰减；EG市售显影剂2放大图；FH为实施例3放大图。
附图10是本发明实施案例4案列超声显影图像，其中A为线阵高频超声评估显示市售显影剂2(图左)和实施例4(图右)均内部回声均匀，无后方回声衰减；B为市售显影剂2放大图；C为实施例4的放大图；D凸阵腹部超声评估显示市售显影剂2(图左)和实施例4(图右)内部回声均匀，无后方回声衰减；EG市售显影剂2放大图；FH为实施例4放大图。
附图11是本发明实施案例5案列超声显影图像，其中A为线阵高频超声评估显示市售显影剂2(图左)和实施例5(图右)均内部回声均匀，无后方回声衰减；B为市售显影剂2放大图；C为实施例5放大图；D凸阵腹部超声评估显示市市售显影剂2(图左)和实施例5(图右)内部回声均匀，无后方回声衰减；EG市售显影剂2放大图；FH为实施例5放大图。
附图12是本发明实施案例6案列超声显影图像，其中A为线阵高频超声评估显示市售显影剂2(图左)和实施例6(图右)均内部回声均匀，无后方回声衰减；B为市售显影剂2放大图；C为实施例6放大图；D凸阵腹部超声评估显示市售显影剂2(图左)和实施例6(图右)内部回声均匀，无后方回声衰减；EG市售显影剂2放大图；FH为实施例6放大图。
附图13是本发明实施案例7案列超声显影图像，其中A为线阵高频超声评估显示市售显影剂2(图左)和实施例7(图右)均内部回声均匀，无后方回声衰减；B为市售显影剂2放大图；C为实施例7放大图；D凸阵腹部超声评估显示市市售显影剂2(图左)和实施例7(图右)内部回声均匀，无后方回声衰减；EG市售显影剂2放大图；FH为实施例7放大图。
附图14是本发明实施案例8案列超声显影图像，其中A为线阵高频超声评估显示市售显影剂2(图左)和实施例8(图右)均内部回声均匀，无后方回声衰减；B为市售显影剂2放大图；C为实施例8放大图；D凸阵腹部超声评估显示市售显影剂2(图左)和实施例8(图右)内部回声均匀，无后方回声衰减；EG市售显影剂2放大图；FH为实施例8放大图。
附图15是本发明实施案例9案列超声显影图像，其中A为线阵高频超声评估显示市售显影剂2(图左)和实施例9(图右)均内部回声均匀，无后方回声衰减；B为市售显影剂2放大图；C为实施例9放大图；D凸阵腹部超声评估显示市售显影剂2(图左)和实施例9(图右)内部回声均匀，无后方回声衰减；EG市售显影剂2放大图；FH为实施例9放大图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明内详细描述，但是保护范围并不局限于以下实施例。
实施例一。
1.配方。
微晶纤维素PH102(D50:100μm)质量分数为4％，胶态微晶纤维素Avicel CL-611质量分数为3.0％，黄原胶质量分数为为0.3％，甘油质量分数为为10％，羟苯甲酯质量分数为质量分数为0.1％，三氯蔗糖质量分数为0.01％，橘子味香精质量分数为0.08％，西甲硅油乳(30％)质量分数为0.1％，去离子水质量分数(分成两份：85％和15％)为82.41％。
2.制备方法。
1)取约85％的去离子水，加入羟苯甲酯和甘油，200rpm搅拌分散后，使溶解或分散均匀。
2)依次加入胶态微晶纤维素(Avicel CL-611)和黄原胶，200rpm搅拌分散均匀后，再用FLUKA-FA28型高剪切均质机以13000rpm均质速度进行高剪切均质，均质处理至物料充分水化分散均匀。
3)加入西甲硅油乳，200rpm搅拌至均匀。
4)加入三氯蔗糖和橘子味香精，200rpm搅拌至均匀。
5)加入微晶纤维素PH102，200rpm搅拌分散均匀后，加入15％去离子水。
6)分装。
实施例二。
1.配方。
微晶纤维素PH102(D50:100μm)质量分数为4.0％，胶态微晶纤维素Avicel RC-581质量分数为3.5％，黄原胶质量分数为0.2％，甘油质量分数为7.5％，苯甲酸钠质量分数为0.1％，三氯蔗糖质量分数为0.01％，薄荷味香精质量分数为0.08％，西甲硅油乳(30％)质量分数为0.1％，去离子水质量分数(分成两份：85％和15％)为84.51％。
2.制备方法。
1)取约85％的去离子水，加入苯甲酸钠和甘油，200rpm搅拌分散后，使溶解或分散均匀。
2)依次加入胶态微晶纤维素(Avicel RC-581)和黄原胶，200rpm搅拌分散均匀后，再用FLUKA-FA28型高剪切均质机以13000rpm均质速度进行高剪切均质，均质处理至物料充分水化分散均匀。
3)加入西甲硅油乳，200rpm搅拌至均匀。
4)加入三氯蔗糖和薄荷味香精，200rpm搅拌至均匀。
5)加入微晶纤维素PH102，200rpm搅拌分散均匀后，加入15％去离子水。
6)分装。
实施例三。
1.配方。
微晶纤维素PH102(D50:100μm)质量分数为4.0％，胶态微晶纤维素Avicel RC-501质量分数为2.5％，黄原胶质量分数为0.3％，甘油质量分数为10.0％，羟苯丁酯钠质量分数为0.1％，阿斯巴甜质量分数为0.1％，香蕉味香精质量分数为0.1％，西甲硅油乳(30％)质量分数为0.1％，去离子水质量分数(分成两份：85％和15％)为82.8％。
2.制备方法。
1)取约85％的去离子水，加入羟苯丁酯钠和甘油，200rpm搅拌分散后，使溶解或分散均匀。
2)依次加入胶态微晶纤维素(Avicel RC-501)和黄原胶，200rpm搅拌分散均匀后，再用FLUKA-FA28型高剪切均质机以13000rpm均质速度进行高剪切均质，均质处理至物料充分水化分散均匀。
3)加入西甲硅油乳，200rpm搅拌至均匀。
4)加入阿斯巴甜和香蕉味香精，200rpm搅拌至均匀。
5)加入微晶纤维素PH102，200rpm搅拌分散均匀后，加入15％去离子水。
6)分装。
实施例四。
1.配方。
微晶纤维素PH102(D50:100μm)质量分数为4.0％，胶态微晶纤维素Avicel CL-611:RC-591(w/w)1:1混合物的质量分数为4.5％，黄原胶质量分数为0.2％，甘油质量分数为3.0％，羟苯乙酯钠质量分数为0.1％，三氯蔗糖质量分数为0.01％，葡萄味香精质量分数为0.08％，西甲硅油乳(30％)质量分数为0.2％，去离子水质量分数(分成两份：85％和15％)为87.91％。
2.制备方法。
1)取约85％的去离子水，加入羟苯乙酯钠和甘油，200rpm搅拌分散后，使溶解或分散均匀。
2)依次加入胶态微晶纤维素(Avicel CL-611:RC-591(w/w)1:1混合物)和黄原胶，200rpm搅拌分散均匀后，再用FLUKA-FA28型高剪切均质机以13000rpm均质速度进行高剪切均质，均质处理至物料充分水化分散均匀。
3)加入西甲硅油乳，200rpm搅拌至均匀。
4)加入三氯蔗糖和葡萄味香精，200rpm搅拌至均匀。
5)加入微晶纤维素PH102，200rpm搅拌分散均匀后，加入15％去离子水。
6)分装。
实施例五。
1.配方。
微晶纤维素PH101(D50:50μm)质量分数为4.0％，胶态微晶纤维素Avicel RC-591质量分数为4.0％，羧甲基纤维素钠(中粘度)质量分数为0.2％，丙二醇质量分数为8.0％，羟苯乙酯质量分数为0.1％，甘草酸二钠质量分数为0.3％，牛奶味香精质量分数为0.1％，西甲硅油乳(30％)质量分数为0.1％，去离子水质量分数(分成两份：85％和15％)为83.2％。
2.制备方法。
1)取约85％的去离子水，加入羟苯乙酯和丙二醇，200rpm搅拌分散后，使溶解或分散均匀。
2)依次加入胶态微晶纤维素(Avicel RC-591)和羧甲基纤维素钠(中粘度)，200rpm搅拌分散均匀后，再用FLUKA-FA28型高剪切均质机以13000rpm均质速度进行高剪切均质，均质处理至物料充分水化分散均匀。
3)加入西甲硅油乳，200rpm搅拌至均匀。
4)加入甘草酸二铵和牛奶味香精，200rpm至均匀。
5)加入微晶纤维素PH101，200rpm分散均匀后，加入15％去离子水。
6)分装。
实施例六。
1.配方。
微晶纤维素PH102(D50:100μm)质量分数为4.0％，胶态微晶纤维素Avicel CL-611质量分数为3.5％，黄原胶：羧甲基纤维素钠(中粘度)1:1(w/w)1:1混合物的质量分数为0.3％，甘油质量分数为8.0％，羟苯甲酯钠质量分数为0.1％，三氯蔗糖质量分数为0.01％，橘子味香精质量分数为0.08％，西甲硅油乳(30％)质量分数为0.2％，去离子水质量分数(分成两份：85％和15％)为83.81％。
2.制备方法。
1)取约85％的去离子水，加入羟苯甲酯钠和甘油，200rpm搅拌分散后，使溶解或分散均匀。
2)依次加入胶态微晶纤维素(AvicelCL-611和黄原胶：羧甲基纤维素钠(中粘度)1:1(w/w)1:1混合物，再用FLUKA-FA28型高剪切均质机以13000rpm均质速度进行高剪切均质，均质处理至物料充分水化分散均匀。
3)加入西甲硅油乳，200rpm搅拌至均匀。
4)加入三氯蔗糖和橘子味香精，200rpm搅拌至均匀。
5)加入微晶纤维素PH102，200rpm搅拌分散均匀后，加入15％去离子水。
6)分装。
实施例七。
1.配方。
微晶纤维素PH105(D50:20μm)质量分数为4.0％，胶态微晶纤维素Avicel RC-591质量分数为4.5％，苯甲酸钠质量分数为0.1％，甘草酸二铵质量分数为0.1％，巧克力味香精质量分数为0.08％，西甲硅油乳(30％)质量分数为0.4％，去离子水质量分数(分成两份：85％和15％)为90.82％。
2.制备方法。
1)取约85％的去离子水，加入苯甲酸钠，200rpm搅拌分散后，使溶解或分散均匀。
2)加入胶态微晶纤维素(Avicel RC-591)，搅拌分散均匀后，再用FLUKA-FA28型高剪切均质机以13000rpm均质速度进行高剪切均质，均质处理至物料充分水化分散均匀。
3)加入西甲硅油乳，200rpm搅拌至均匀。
4)加入甘草酸二铵和巧克力味香精，200rpm搅拌至均匀。
5)加入微晶纤维素PH105，200rpm搅拌分散均匀后，加入15％去离子水。
6)分装。
实施例八。
1.配方。
硅化微晶纤维素(D50:100μm)质量分数为4.0％，胶态微晶纤维素Avicel CL-611质量分数为3.0％，黄原胶质量分数为0.3％，甘油质量分数为8.0％，羟苯乙酯质量分数为0.1％，三氯蔗糖质量分数为0.01％，橘子味香精质量分数为0.08％，二甲硅油(30％)质量分数为0.05％，去离子水质量分数(分成两份：85％和15％)为84.46％。
2.制备方法。
1)取约85％的去离子水，加入羟苯乙酯和甘油，200rpm搅拌分散后，使溶解或分散均匀。
2)依次加入配方量的胶态微晶纤维素(Avicel CL-611)和黄原胶，200rpm搅拌分散均匀后，再用FLUKA-FA28型高剪切均质机以13000rpm均质速度进行高剪切均质，均质处理至物料充分水化分散均匀。
3)加入二甲硅油，200rpm搅拌至均匀。
4)加入三氯蔗糖和橘子味香精，200rpm搅拌至均匀。
5)加入硅化微晶纤维素，200rpm搅拌分散均匀后，加入15％去离子水。
6)分装。
实施例九。
1.配方。
硅化微晶纤维素(D50:80μm)质量分数为4.5％，胶态微晶纤维素Avicel CL-611为质量分数3.5％，黄原胶质量分数为0.3％，甘油质量分数为8.0％，羟苯乙酯质量分数为0.1％，三氯蔗糖质量分数为0.01％，橘子味香精质量分数为0.08％，二甲硅油(30％)质量分数为0.05％，去离子水质量分数(分成两份：85％和15％)为83.46％。
2.制备方法。
1)取约85％的去离子水，加入羟苯甲酯和甘油，200rpm搅拌分散后，使溶解或分散均匀。
2)依次加入胶态微晶纤维素(Avicel CL-611)和黄原胶，200rpm搅拌分散均匀后，再用FLUKA-FA28型高剪切均质机以13000rpm均质速度进行高剪切均质，均质处理至物料充分水化分散均匀。
3)加入二甲硅油，200rpm搅拌至均匀。
4)加入三氯蔗糖和橘子味香精，200rpm搅拌至均匀。
5)加入硅化微晶纤维素，200rpm搅拌分散均匀后，加入15％去离子水。
6)分装。
即用型口服胃超声显影剂产品的评价试验包括：沉降体积比的测定、离心稳定性测定、冻融循环稳定性试验、加水稀释试验以及超声显影结果评估。
1.试验方法描述。
1)沉降体积比的测定。
参照《中华人民共和国药典》2015年版(四部)中的制剂通则(0123口服混悬剂)项下的沉降体积比的测定方法进行测定；具体操作为：用具塞量筒量取供试品50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终髙度H，按下式计算。
沉降体积比＝H/H0，沉降体积比越接近于1说明越稳定。
2)离心稳定性测定。
离心稳定性试验方法：取即用型口服胃超声显影剂产品5g置10ml离心管中，在转速4000rpm下离心30min，观察有无分层现象。
3)冻融循环稳定性试验。
取罐装好的即用型口服胃超声显影剂的样品于-10℃放置2天，40℃放置2天，进行三次循环，分别于0天、4天(一次)、8天(二次)、12天(三次)天取样，观察有无聚集、分层现象，并测定沉降体积比，以判断稳定性是否有改变。
4)加水稀释试验。
取罐装好的即用型口服胃超声显影剂的样品三瓶，分别加入和显影剂等体积的凉开水10℃、温水(40℃)和热水(90℃)，振摇混合至均匀，记录所需要的时间。
5)超声显影评估方式。
通过体外水槽实验超声显像评估，并与某商业化市售的口服胃超声显影剂同时对比评估：线阵高频超声探头评估显影剂内部回声及后方回声衰减情况；凸阵腹部探头评估显影剂内部回声及后方回声衰减情况。
2.试验测定结果和超声显影评估结果。
检测实施例物理性能指标分析结果见表1。
2)实施例超声显影图像见附图7-15，超声显影评估结果见表2。
Claims (2)
1.一种即用液态型口服胃超声显影剂，其特征在于：该显影剂是由助悬增稠剂、保护胶、超声成像颗粒物质、消泡剂、矫味剂、溶剂、防腐剂和水组成；
所述的助悬增稠剂为胶态微晶纤维素，所述的保护胶为黄原胶、羧甲基纤维素钠以及两者的混合物，所述的超声成像颗粒物质为微晶纤维素或硅化微晶纤维素；
所述的消泡剂为30%西甲硅油乳或二甲硅油；所述的矫味剂分为甜味剂、芳香剂，其中甜味剂包括糖精、甘草酸钠、甘草酸钾、甘草酸铵、甜叶菊糖苷、阿斯巴甜、三氯蔗糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇，以及两者及两者以上的混合物，芳香剂为食用级或药用级香精；所述的溶剂为甘油或丙二醇，所述的防腐剂为苯甲酸以及其钠盐或钾盐、山梨酸以及其钠盐或钾盐、羟苯甲酯及其钠盐、羟苯乙酯及其钠盐、羟苯丙酯及其钠盐、羟苯丁酯及其钠盐、百里香酚、肉桂醛、香芹酚，以及两者及两者以上的混合物。
2.如权利要求1所述的一种即用液态型口服胃超声显影剂的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
1）在水中依次加入防腐剂和溶剂，搅拌分散后，使溶解或分散均匀；
2）依次加入助悬增稠剂和保护胶，搅拌分散均匀后，再用均质机进行高剪切均质处理至物料充分水化分散均匀；
3）加入消泡剂，搅拌至均匀；
4）加入矫味剂搅拌至均匀；
5）加入超声成像颗粒物质，搅拌分散均匀后，补加水；
6）分装。
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