JP2024518164A - 低ｘ線減弱度変化ハードシェル経口造影材料 - Google Patents

Abstract

本発明は、原子番号が１０より大きい非ケイ素元素の８％未満の酸化物を含有するシェル材料を備える、ＣＴ画像化における使用のための中空ホウケイ酸塩微粒子造影媒体を提供する。例示的実施形態では、本発明は、水、軟部組織及び脂肪のものと異なるＣＴ値を提供する腸内造影媒体製剤を提供する。例示的製剤は、（ａ）水中に懸濁された中空ホウケイ酸塩微粒子を含む腸内造影媒体を含む。様々な実施形態では、この中空ホウケイ酸塩微粒子は、かかる投与を必要としている対象への製剤の腸内投与に適合性のある薬剤により、水性媒体中に懸濁される。本発明は、腸管腔への中空ホウケイ酸塩微粒子造影材料の送達と同時のＣＴ画像化により、腹部及び骨盤を画像化する方法も提供する。

Description

発明の背景
[0001] 医用コンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像化は、腹痛を含む幅広い臨床適応疾患の評価、悪性腫瘍の可能性の評価、腫瘍の進展度診断及びモニタリング、腸の傷害又は炎症の判定に用いられており、腸疾患及び非腸疾患を更に評価するために用いられている。ＣＴ画像化時、画像化する組織のＸ線減弱度（ＣＴ値）がハウンズフィールド単位（ＨＵ）で測定され、ＨＵは、－１０００ＨＵ（空気又は真空、これは、無視できる程度のＸ線減弱のみを示す）から０ＨＵ（水、これは、定義上、０ＨＵである）に至り、３０００超（Ｘ線減弱度が極めて高い金属を含む、極めて高密度の材料）に至るまでの範囲をとる。

[0002] ＣＴ画像化時、患者などの対象の画像化に種々のＸ線スペクトルが用いられ得る。現在のＣＴスキャナは、臨床上の要件に応じて７０ｋＶｐ～１５０ｋＶｐに設定することのできるＸ線管電圧によって発生するＸ線スペクトルを用い得る。Ｘ線管電圧を低く設定すると、高い管電圧設定と比べて比較的低いエネルギーのＸ線スペクトルが発生する。任意の所与のＸ線管電圧について、水のＣＴ値は、０ＨＵと定義され、空気／真空のＣＴ値は、－１０００ＨＵと定義される。ヒトにおける実際の測定値は、画像ノイズ及び他のアーチファクトに起因して、約２０ＨＵほどのばらつきが見られることが多い。従って、他の材料について、水と比べた相対的なＸ線減弱度が測定される。

[0003] 筋肉、固形臓器実質及び血液など、主に原子番号が２０未満の原子で構成されるヒト非脂肪性軟部組織は、Ｘ線管電圧（ｋＶｐ）の低値対高値でそのＣＴ値が大きく変化しない点に限り、水に類似している。ヒト非脂肪性軟部組織は、管電圧設定に関係なく、概して２０～７０ＨＵのＣＴ値を示す。同様に、概して小さい原子番号の分子で構成される室内空気の気体分子は、ＣＴ管電圧設定に関係なく、約－１０００ＨＵのＣＴ値を示す傾向がある。

[0004] 解剖学的構造をよりよく描出するため、ＣＴ画像化時に陽性造影剤が静脈内又は経口的に送達されることが一般的である。臨床で用いられる全ての静脈内造影剤及び陽性経口造影剤のほとんどは、現在、ヨード（ｚ＝５３）をベースとしており、ヨードは、特に低いｋＶｐで画像化されるとき、軟部組織又は水よりもはるかに強くＸ線を減弱させる。一部の陽性経口造影剤は、バリウム（ｚ＝５６）をベースとしており、バリウムは、その原子番号が類似していることに起因して、ヨードと極めて類似したＸ線減弱特性を有し、そのため、画像化技法に関係なく、マルチエナジーＣＴを含むＣＴ画像化時にヨードシグナルとバリウムシグナルとを区別することができない。

[0005] 陽性造影媒体が、概して水性の溶液又は懸濁液中にあることを所与として、こうした陽性造影剤は、水性希釈に関係なく、概して０より大きいＣＴ値を示す。陽性造影材料が濃縮すると、ＣＴ画像化時点でそれが存在する体液又は組織のＣＴ値が増加する。典型的には、１ｍｇヨード／ｍＬは、造影剤で強調した組織におけるヨードのほぼ検出限界であり、この閾値は、概して、最も一般的なＣＴ ｋＶｐ設定である１２０ｋＶｐで造影したときの約２０～２５ＨＵの強調を指す。視覚的に納得できるものであるために、陽性造影材料は、概して、造影剤使用後のＣＴ画像上のＣＴ値を造影剤使用前のＣＴ画像と比較して５０ＨＵ以上増加させる必要があり、これは、約２ｍｇヨード／ｍＬ以上に対応する。１ｍｇヨード／ｍＬ未満の造影剤強調の定量的検出は、０．８ｍｇヨード／ｍＬなどの更に低い閾値の検出も信頼できる可能性があると考える向きもあるが、概して、臨床ＣＴでは画像ノイズ又はアーチファクトに起因して信頼できない。同様に、造影剤使用前から使用後の臨床ＣＴの２０ＨＵ以下の変化の視覚的検出は、信頼できないと見なされる。

[0006] ＣＴにおける一部の経口造影剤は、「中性」又は「陰性」と呼ばれ、ＣＴにおける水又は軟部組織のＣＴ値（０～５０ＨＵ）によく類似している。こうした薬剤は、水又は腸が水を急速に再吸収することを防ぐ賦形剤を有する水の溶液を含む。こうした経口造影剤により、陽性経口造影剤を与えたときに描出が困難な腸壁毛細血管強調の陽性静脈内造影剤による可視化が可能になる。しかしながら、こうした中性造影剤は、医用ＣＴ画像化に使用されるあらゆるｋＶｐで水及び非強調軟部組織のＣＴ値に類似しているため、こうした薬剤では、膿瘍、貯留液、血腫及び乏血管性又は壊死腫瘍など、ＣＴ画像化時に医用画像化に用いられるＣＴ ｋＶｐの全範囲にわたって同じく０～５０ＨＵ又はそれより僅かに高いＣＴ値を主に示す、隣接する軟部組織ＣＴ減弱病変部から腸を描出することが一層困難になり得る。

[0007] ＣＴ造影剤のＸ線減弱度は、従来、水性溶媒中におけるレポーター原子／材料の濃度に全面的に基づいて決定される。ヨード造影剤は、ヨードのｍｇ数／ｍＬに基づいて記載される。硫酸バリウム造影剤は、ｗ／ｗ％硫酸バリウムとして記載される。中性造影剤は、水と比べてＣＴ減弱度を実質的に変化させるいかなる材料も有しない（従って０±２０ＨＵ、これは、水のＣＴ減弱度である）。

[0008] ヒトが異なると知覚できる濃淡は、約３０階調に過ぎないが^１、医用ＣＴ値は、－１０００～３０００ＨＵ超の範囲にわたるため、医用ＣＴ画像は、異なる構造（骨、肺、軟部組織等）の判定に合わせて絞り込んだＣＴ値ウィンドウ及びレベルを用いて観察される。軟部組織を評価するために、「レベル」（中間レベルの濃淡階調）は、軟部組織の予想ＣＴ値（４０又は５０ＨＵ）に設定され、「ウィンドウ」は、脂肪及び中輝度～高輝度の陽性造影剤強調の典型的な範囲（それぞれ－１００及び２００ＨＵ）を捕捉するように設定される。重要な軟部組織を評価するために、腹部ＣＴ観察の表示に最も一般的なウィンドウ／レベル設定は、３５０／５０ＨＵ（これは、－１２５ＨＵを下回るボクセルを純黒色として、及び２２５ＨＵを上回るボクセルを純白色として表示し、－１２５～２２５ＨＵのボクセルを、徐々に輝度が増すシグナルとして表示する）又は４００／４０ＨＵ（これは、－１６０ＨＵを下回るボクセルを純黒色として、及び２４０ＨＵを上回るボクセルを純白色として表示し、－１６０～２４０ＨＵのボクセルを、徐々に輝度が増すシグナルとして表示する）である。

[0009] 陽性及び中性経口造影剤の使用に関する大きい問題は、観察ウィンドウ／レベル設定に関係なく、腸管腔内容物の外観が一様でないことである。腸管腔は、区間毎にばらつきが見られることが多く、一部の区間にはガスが含まれ、一部には体液が含まれ、一部には固形物が含まれ、及び一部にはこれらの材料が混じり合ったものが含まれる。腸内ガスは、濃染のＣＴ値（－５０～－１０００ＨＵ、混じり合った材料の量に依存する）を有する。そのため、使用される経口造影剤が陽性（１００～４００ＨＵ）であるか又は中性（０～４０ＨＵ）であるかに関係なく、著しく濃染するガスシグナルが経口造影剤と混合した範囲に起因して、腸管腔の不均一性がほぼ常に存在する。この不均一性により、人間又は機械による画像解釈に関して複雑性が生じる。

[0010] 濃染経口造影剤についての先行技術の記載では、室内空気又は二酸化炭素などの吹送ガスが挙げられているが、これは、管腔において－１０００ＨＵに近い極端に濃染度の高いＣＴ値をもたらし、吹送ガスは、患者にとって物理的に不快である。こうした薬剤は、概して、腸内挿管及び腸の吹送が必要となり、これは、侵襲的である。代わりに、経口摂取された造影材料は、腸内で化学反応を経て二酸化炭素などのガスを放出し得る。こうしたガスを放出する薬剤もガスによる膨満感又は化学物質の関与から不快感を引き起こし得る。他の提案されている濃染経口造影剤としては、パーフルオロカーボンが挙げられ、これは、腸内で体積が膨張することも又はしないこともあり、腸管腔で極めて濃染するシグナルを引き起こし得るが^２、肛門からの漏出及び腹部の不快感と関連付けられた。

[0011] 濃染腸内造影剤についての他の記載では、直腸投与用^３又は経口投与用^４（米国特許出願公開第２０２０００００９４２号）など、濃染ＣＴ値（－１００～－８００ＨＵ）を与えるように製剤化され得る泡状の液体が挙げられている。こうした薬剤は、気泡の周囲に硬質シェルがなく、従って安定性に問題があり得るため、それを小腸に使用することができず^３、又は数百ＨＵに及ぶ範囲の不均一なＣＴ値を呈し得る^４。更なる制約は、こうした製剤を現場で調製するのに特別な機械が必要とされ得ることである^４。

[0012] 他の記載されている濃染造影剤としては、Calogen^５又はコーン油エマルション^６～８などの油性エマルション及びパラフィン懸濁液^９が挙げられる。こうした濃染造影剤は、－２０～－６０ＨＵの弱く濃染する有用なＣＴ値を有し得るが、基礎となる造影用材料は、全ｋＶｐ及びｋｅＶにわたってヒト脂肪と同様のＸ線減弱度を示す脂質／炭化水素でできているため、従来のＣＴ又はデュアルエナジー／マルチエナジーＣＴでも画像化時に造影剤を天然の体脂肪と区別することができなくなる。

[0013] マイクロバブル造影剤は、水性懸濁液中に製剤化したときに強度に陰性のＣＴ値を与えるポリマーシェル剤（米国特許出願公開第００５７２６１２１Ａ号、米国特許出願公開第５２０５２９０Ａ号）を含めて、ＣＴ向けに記載されている。こうした造影剤は、市販のＣＴ用途に開発されたわけではなかった。更に、かかる材料中の粒子の物理的安定性は、少なくとも１時間安定している必要がある小腸画像化での使用に不十分であるものと見込まれる。

[0014] フォトンカウンティングＣＴ（ＰＣＣＴ）を含むデュアルエナジーＣＴ（ＤＥＣＴ）及びマルチエナジーＣＴ（ＭＥＣＴ）スキャナが臨床画像化のために開発されている。これらのスキャナは、画像化される対象のＸ線減弱度を異なるＸ線スペクトルで同時に評価することにより、従来の単色エネルギースペクトルＣＴを改良する。ＤＥＣＴについて、エネルギー低値対高値のＸ線スペクトルによる画像化対象の相対的な減弱度が比較される。Ｘ線エネルギースペクトル低値対高値は、概して、ＣＴ管電圧（ｋＶｐ）をそれぞれ低値（例えば、８０ｋＶｐ）又は高値（例えば、１４０ｋＶｐ）に設定することによって入手される。Ｘ線ビームのスズ及び金によるフィルタリング、又はより低い若しくはより高いエネルギーのＸ線を優先的に検出するスプリットレイヤーＸ線検出器の使用、又は検出されたＸ線のエネルギーをより良好に定量化し、分類するフォトンカウンティング検出器を含む様々な他の実装形態も利用される。

[0015] こうしたＤＥＣＴ、ＭＥＣＴ及びＰＣＣＴスキャナは、画像化される対象の原子が、異なるエネルギーのＸ線を、原子番号に基づく特徴的な程度まで減弱させるという事実を活用する。水又は空気の画像化に使用されるＸ線エネルギーに関係なく、水は、０ＨＵのＣＴ値を割り当てられるため、真空／室内空気は、－１０００ＨＵのＣＴ値を割り当てられ、他の全ての材料のＣＴ値は、これらの２つの基準との相対で決定される。

[0016] Ｈ_２Ｏの実効原子番号は、約７．５であり、これは、成分原子である酸素（ｚ＝８）及び水素（ｚ＝１）の加重平均である。プロトンのサイズ及びそれが水の全体的なＸ線減弱度に及ぼす効果は小さいため、水の実効原子番号は、酸素の実効原子番号にはるかに近い。水のＣＴ値は、ｋＶｐ設定に関係なく、定義上、０ＨＵであるため、低い及び高いｋＶｐ設定における他の材料のＣＴ値は、水との相対で決定される。概して、実効原子番号が水より小さい分子（炭素ｚ＝６及び水素ｚ＝１でできている脂肪／炭化水素など）は、低ｋＶｐで高ｋＶｐと比べて比較的低いＣＴ値を示すことになる（図２）。及び実効原子番号が水より大きい分子（ヨード、ｚ＝５３など）は、高ｋＶｐと比べて低ｋＶｐで比較的高いＣＴ値を示すことになる（図２）。主に炭素、水素、酸素及び窒素で構成される軟部組織は、約２０～５０ＨＵの、水よりやや高いＣＴ値を有するが、実効原子番号が水と同様であるため、高ｋＶｐ ＣＴ設定と比べて低ｋＶｐではるかに高いＣＴ値を示すわけではない。

[0017] ＤＥＣＴ、ＭＥＣＴ及びＰＣＣＴの一義的な価値は、非強調ＣＴスキャンを別途取得する必要なく、画像のボクセルにおける静脈内造影材料の強調の大きさを定量化する能力である。ヨードは、高ｋＶｐ ＣＴ設定と比べて低ｋＶｐで著しく高いＣＴ値を示す。水溶液中では、ヨードの８０：１４０ｋＶｐ ＣＴ値比は、約１．７５であるのに対して、水は、１．０（定義上）であり、軟部組織は、１．０５であるなどである。ＤＥＣＴでは、この差を用いてヨードを定量化し、ヨードマップにすることができる。ヨード造影剤強調のＭＥＣＴ及びＰＣＣＴ定量化についても、非造影ＣＴスキャンを別途必要とすることなく同様の方法が用いられる。多くの理由に起因してＣＴ画像アーチファクトを示す生体におけるＣＴデータのノイズに起因して、約１ｍｇヨード／ｍＬを下回ると、ヨードの定量化は、信頼できなくなる。ＣＴアーチファクトは、量子モトル、厚い身体部位、骨、動き、金属及び画像化対象の非円形の形状における質量減衰に起因して生じることが一般的である。典型的には、ヨードマップ画像は、仮想非造影（ＶＮＣ）又は仮想非強調（ＶＵＥ）画像としても知られる水マップ画像との対として再構成される。ヨードマップは、水マップの逆と見なすことができる。低ｋＶｐ及び高ｋＶｐの親画像からのＣＴ値の値は、ヨードの値がヨードマップに割り当てられ、他の値が水マップに割り当てられるように分割される。

[0018] 検出器に当たったＸ線エネルギーの総和を積分する検出器を使用する従来のＣＴと異なり、ＰＣＣＴスキャナは、検出器に当たったそれぞれの個別のＸ線のエネルギーを決定する特別なＸ線検出器を使用する。Ｘ線源によって生成されるＸ線エネルギースペクトルは、既知であるため、従って、フォトンカウンティングＣＴは、画像化対象によって優先的に減弱されたＸ線がいずれであるかを決定することができる。これにより、画像化される元素／材料の区別は、デュアルエナジーＣＴで可能であるよりも一層良好に可能となる。デュアルエナジーＣＴ及びフォトンカウンティングＣＴは、まとめてマルチエナジーＣＴと称される。

[0019] ＤＥＣＴ、ＭＥＣＴ及びＰＣＣＴ画像は、異なるモノエナジーＸ線エネルギーでのＣＴスキャンの外観を模擬するように再構成することができる。ヨードマップと水マップとの対を使用して、通常、４０ｋｅＶ～２００ｋｅＶで選択される任意の所与のｋｅＶでの模擬したモノエナジーＣＴスキャンのボクセル強度が決定される。異なる材料は、ｋｅＶに対してプロットすると、特徴的なＣＴ値曲線を示す（図２）

発明の簡単な概要
[0020] 本発明は、従来のＣＴ及びマルチエナジーＣＴで小腸が造影されたとき、これまで表されていたものと比べて、本発明の薬剤が小腸の解剖学的構造をより精密な方法で描出することが可能となるように、通常の中空ホウケイ酸塩微粒子（ＲＨＢＭ）経口造影剤の製剤を実質的に改良する。有利な薬剤の実現には、幾つかの予期しない技術革新と、ＣＴ画像化時に意外にも通常の中空ホウケイ酸塩微粒子（ＲＨＢＭ）と異なる高ケイ素中空ホウケイ酸塩微粒子（ＨＳＨＢＭ）の有益な特性の好運な発見とが関わった。更に、腸内造影剤について特定のＣＴ値範囲を目標とすることにより、従来のＣＴ若しくはＤＥＣＴ又はマルチエナジーＣＴが使用されるか否かに関係なく、腸の解剖学的詳細の描出を意外にも改善することが可能になる。

[0021] 多くの中空ホウケイ酸塩微粒子、即ちＲＨＢＭのシェル材料は、二酸化ケイ素（ＳｉＯ_２、概して６０％超、Ｓｉ ｚ＝１４）と酸化ホウ素（Ｂ_２Ｏ_３、５％超、Ｂ ｚ＝５）とのブレンドに、酸化ナトリウム（Ｎａ_２Ｏ、Ｎａ ｚ＝１１）、酸化アルミニウム（Ａｌ_２Ｏ_３、Ａｌ ｚ＝１３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ、Ｍｇ ｚ＝１２）、酸化カルシウム（ＣａＯ、Ｃａ ｚ＝２０）及び酸化亜鉛（ＺｎＯ、Ｚｎ ｚ＝３０）を含む他の複数の酸化物並びに原子番号が更に高い他の痕跡材料を少量加えたものを含む。ＣＴ時、従来の造影剤のＸ線減弱度は、概して、最も多く見られる原子及び高原子番号の原子に左右される。先行技術のホウケイ酸ガラス粒子は、高ｋＶｐと比べて低ｋＶｐのＣＴで画像化したときに実質的により大きいＸ線減弱度を示した。この相対的な減弱度は、水（Ｈ_２Ｏ）と比べた減弱度であり、水は、ＣＴでの画像化に使用されるｋＶｐに関係なく、定義上、０ＨＵのＣＴ値を割り当てられる。米国特許出願公開第２０１８０１１０４９２Ａ１号は、バリウム（ｚ＝５６）又は他の高原子番号の酸化物を加えて、８０：１４０ｋＶｐ ＣＴ値比を更に増加させると、それによりＭＥＣＴ時のヨードマップ上における計算値であるものの、アーチファクトとなるヨード濃度が更に増加することを更に開示している。

[0022] 経口ＣＴ造影剤としての純二酸化ケイ素に関する先行研究では（米国特許出願公開第２０１４０２７６０２１Ａ１号）、８０：１４０ｋＶｐ ＣＴ値比が１．２５～１．５６であったと示されたが、これは、即ち、１４０ｋＶｐと比べて８０ｋＶｐで画像化したとき、二酸化ケイ素についてＣＴ値が２５～５６％高いという実質的な差があったと共に、この比が１．０からほど遠いことを意味している。

[0023] このように、二酸化ケイ素の量が極めて多く、ホウ素及び他の酸化物の量が極めて少ない高ケイ素中空ホウケイ酸塩微粒子（ＨＳＨＢＭ）を、低ｋＶｐ対高ｋＶｐでＣＴ画像化時のＲＨＢＭと比較したＸ線減弱度が最小限だけ高くなるような、１．０に近い８０：１４０ｋＶｐ ＣＴ値比を示す造影剤となるように操作できることが分かったのは、意外であり、直観に反した驚きであった。

[0024] 実効原子番号に基づき、ＨＳＨＢＭのシェル材料がより高い実効原子番号を有し、従ってＲＨＢＭのシェルと比較して高ｋＶｐよりも低ｋＶｐでより高い相対的ＣＴ値を示すであろうと予測し得るが、その逆が真であることが分かった。例示的高ケイ素ホウケイ酸塩は、ケイ素（ｚ＝１４）の酸化物を９２％以上有し、ホウ素（ｚ＝４）三酸化物（これは、比較的小さい実効原子番号を有する）が２％未満である。比較すると、通常のホウケイ酸塩は、ケイ素酸化物が約７０％～８０％に過ぎず、三酸化ホウ素の量が多く（約１５％）、組成の残りのほとんどがＮａ、Ｍｇ及びＡｌ（それぞれｚ＝１１、１２及び１３、これらの原子は、それぞれケイ素ｚ＝１４よりも小さい）の酸化物に起因している。

[0025] 更なる評価時に限り、ケイ素の酸化物は、ＳｉＯ_２の２つの酸素原子当たりケイ素原子を１つのみ有する（モル比１：２）ことが一層明確になり、従って、ＳｉＯ_２の実効原子番号は、実際には、酸素と比べた相対的なモル比が２：１、１：１及び２：３とそれぞれより高いＮａ、Ｍｇ及びＡｌの酸化物の実効原子番号と同様であるか又はそれより小さい。同様に、更なる分析時、高ケイ素ホウケイ酸塩は、カルシウムの酸化物（ｚ＝２０）及び亜鉛（ｚ＝３０）酸化物並びに原子番号がより高い他の原子を含む、標準的なホウケイ酸塩で見られる他の低比率の材料の量が比較的少ない。

[0026] ＨＳＨＢＭを医用画像化目的で使用することは、新規である。概して、ＨＳＨＢＭは、航空宇宙又は海洋用途向けなどのために、他の材料とブレンドしてそうした材料を物理的に軽くするために使用されるか、又はＨＳＨＢＭは、低い誘電効果が必要なエレクトロニクス及びデバイスに使用されるか、又はＨＳＨＢＭは、熱アブレーション製品（熱遮蔽）に使用される。医療機器のためのＨＳＨＢＭについてのある記載では、こうした材料を、乳房インプラントの重量を物理的に軽くするために、ＨＳＨＢＭをシリコーンポリマーゲルに配合することによって使用している（米国特許出願公開第２０１２０２７７８６０Ａ１号）。この乳房インプラント特許の記載では、ＨＳＨＢＭを診断医用画像化造影材料として使用することが提案されていない。そのため、診断医用画像化目的でのＨＳＨＢＭの使用は、自明ではない。

[0027] 本発明者らの発明の更なる革新性は、ＲＨＢＭ造影剤について過去に試験されたものよりも低い真密度のホウケイ酸塩中空粒子の使用である。米国特許出願公開第２０１８０１１０４９２Ａ号は、造影材料に使用されるある範囲の可能な比重の粒子を開示したが、これは、水と同様の比重（１ｇ／ｍＬに近い）の粒子を使用することについて、かかる粒子が水性製剤に容易に懸濁され得るという理由で価値があると記載した。この開示は、比重が０．４５ｇ／ｃｍ^３より低いホウケイ酸塩中空粒子に関して言及していない。ホウケイ酸塩中空粒子の濃度が２０％ｗ／ｗを下回る水性製剤は、明示的に開示されていない。意外にも、本発明は、ＨＢＭの濃度が約０．５～約１０％ｗ／ｗである水性製剤を使用したその効果的な結果を実現する。

[0028] 例示的実施形態では、本発明は、低濃度の低密度中空ホウケイ酸塩微粒子の滅菌水性医薬製剤を提供する。本発明の例示的製剤は、製剤の約１０％以下、例えば約９％以下、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％又は約１％以下（ｗ／ｗ）の濃度の低密度中空ホウケイ酸塩微粒子を含む。例示的製剤は、対象の腹部（例えば、腸）の少なくとも一断面から画像を取得する直前、取得と同時（又はこれらの組み合わせ）の対象への腸内投与に適切である。製剤は、安定しており、「安定している」とは、製剤の調製及び対象への投与並びに画像の取得に必要な時間が続く間、粒子の実質的な部分（例えば、約５０％超、６０％、７０％、８０％、９０％又は約９５％超）が、薬学的に許容可能な水性溶媒中の懸濁液に残っているような本発明の製剤を指す。造影材料の経口摂取と画像取得との間にかかる典型的な時間（製剤が安定している時間）は、食道及び胃の画像化について数分（例えば、２０分未満）から、小腸の画像化について約２０～約１２０分、結腸の画像化について約１時間～約２日に及ぶ範囲であり得る。

[0029] 様々な実施形態では、粒子は、少なくとも部分的に、懸濁剤の製剤中に配合することにより懸濁状態で維持される。例示的懸濁剤は、製剤中に約０．１％～約２０％、例えば約０．５％～約１５％、例えば約１％～約１０％、例えば約３％～約８％の量で配合される。本発明の例示的製剤は、単位投薬量製剤として調製され、投薬量は、個別の患者について薬剤の投与前に決定され、製剤は、臨床セッティングにおいて対象へのその投与直前に調製される。

[0030] 様々な実施形態では、本発明は、低真密度中空ホウケイ酸塩微粒子を低濃度、例えば約１～約１０％ｗ／ｗで使用して、約－２０～約－７０ＨＵ又は約－１６０～約－３００ＨＵの目標ＣＴ値範囲の製剤を実現するための製剤及び方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、デュアルエナジーＣＴ又はマルチエナジーＣＴ画像再構成時、最小ヨード濃度計算値が約１ｍｇヨード／ｍＬ未満である製剤を実現するための、低濃度の低真密度中空ホウケイ酸塩微粒子の使用を提供する。低真密度中空ホウケイ酸塩微粒子のこうした低濃度は、様々な実施形態では、水性懸濁液の約０．２％～約１２％ｗ／ｗの範囲である。代わりに、低真密度中空ホウケイ酸塩微粒子のこうした低濃度は、様々な実施形態では、水性懸濁液の約０．５％～約９％ｗ／ｗ又は水性懸濁液の約０．５％～約４％若しくは約５％～約９％の範囲である。本発明の低真密度中空ホウケイ酸塩微粒子は、様々な実施形態では、約０．１０～約０．４０ｇ／ｃｍ^３の真密度の範囲である。他の実施形態では、本発明の低真密度中空ホウケイ酸塩微粒子は、真密度が約０．２～約０．３５ｇ／ｃｍ^３の範囲である。

[0031] 様々な実施形態では、本発明者らの発明は、腸管腔を約－１６０ＨＵ未満に濃染するため、ＣＴに典型的な軟部組織ウィンドウレベル観察設定（例えば、４００／４０ＨＵのウィンドウ／レベル設定、これは、目に見える濃淡階調スケールを－１６０～＋２４０ＨＵのボクセルシグナルに割り当て、純黒色を、約－１６０ＨＵを下回るボクセルシグナルに割り当て、純白色を、約＋２４０ＨＵを上回るボクセルシグナルに割り当てる）のすぐ範囲外にあるＣＴ値となるような濃染ＨＳＨＢＭ経口造影材料の製剤について記載する。様々な実施形態では、本発明は、ＨＳＨＢＭ製剤の情報に基づく選択を取り入れて、典型的な軟部組織観察ウィンドウ及びレベル設定で腸管腔がＣＴ値の点ではるかに一様に見える（全て濃染）ことを可能にし（図９及び図１４）、それにより一層淡染となる疾患の知覚及び描出を容易にする方法を、本発明者らのＨＳＨＢＭ製剤で入手されたスキャンの結果として得られるＣＴ画像の人工知能セグメンテーション又は評価を含めて提供する。

[0032] 様々な実施形態では、本発明は、腸壁のＣＴ値を約５０～約３００ＨＵ下回る値に腸管腔を濃染するため、腸壁の厚さをより正確に測定し、知覚できるようになる濃染経口造影材料の製剤を提供する（図４、図１５及び図１６）。本発明の様々な実施形態の情報に基づく濃度は、腸壁のＣＴ値と脂肪のＣＴ値との間にある腸管腔造影材料のＣＴ値を提供するか、又は脂肪のＣＴ値を下回るが、典型的な腹部ＣＴウィンドウ及びレベル設定で純黒色としてレンダリングされる最も高いＨＵ値を、約１００ＨＵを超えて下回ることのない腸管腔造影材料のＣＴ値を提供する。

[0033] 様々な実施形態では、本発明は、典型的な軟部組織腸で観察したときに腸のひだのより高い空間分解能を提供するような濃染経口造影材料の製剤を提供する（図１５）

[0034] 様々な実施形態では、本発明は、約－２０ＨＵ未満のＣＴ値を有し、及び８０：１４０ｋＶｐ ＣＴ値比が約０．９０～約１．００である、経口造影材料としてのＨＳＨＢＭの製剤を提供する。様々な実施形態では、本発明は、デュアルエナジーＣＴ、マルチエナジーＣＴ及びフォトンカウンティングＣＴスキャンからのヨード画像再構成時、約１．０ｍｇヨード／ｍＬ未満の見かけのヨード濃度を示すＨＳＨＢＭ造影材料の製剤を提供する。様々な実施形態では、本発明者らの発明は、デュアルエナジーＣＴ、マルチエナジーＣＴ及びフォトンカウンティングＣＴスキャンからのヨード画像再構成時（図１７）、約０．８ｍｇヨード／ｍＬ未満の見かけのヨード濃度を示すＨＳＨＢＭ造影材料の製剤について記載する。

[0035] 様々な実施形態では、糖アルコール類、水酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、セルロース又は腸通過速度を増加させることが公知の他の材料は、単独又は組み合わせで水性医薬製剤に加えられ得る。

[0036] 様々な実施形態では、製造時又は粉末製品（即ち中空粒子又は中空粒子及び１つ以上の懸濁剤又は水性医薬製剤の生産において水和前に有用な他の添加剤の粉末分散を改善するため、リン酸三カルシウム、粉末セルロース、ステアリン酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、フェロシアン化ナトリウム、フェロシアン化カリウム、フェロシアン化カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸ナトリウム、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルカムパウダー、アルミノケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウムアルミニウム、アルミノケイ酸カルシウム、ベントナイト、ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸、ポリジメチルシロキサンシリカ又は他の流動剤の１つ以上が加えられ得る。

[0037] 様々な実施形態では、腸の膨満感の程度を改善するため、賦形剤が加えられ得る。この目標を達成するために、キサンタンガム、ジェランガム、グアーガム、ポリエチレングリコール、水酸化マグネシウム、セルロース、シリカ、糖アルコール類又は他の充填剤などの賦形剤を導入して、製剤の濃厚さ（例えば、粘度又は容量オスモル濃度）を改変し得る。様々な実施形態では、濃厚な製剤ほど、粘度の低い製剤と比較して腸管腔、特に近位の小腸及び胃の圧潰が防止される。様々な実施形態では、重量オスモル濃度が高い製剤ほど、腸管腔からの水の吸収が防止され、従って容量オスモル濃度が低い製剤と比較して腸管腔の膨満感が維持される。様々な実施形態では、重量オスモル濃度は、１キログラム当たり約９０～約４５０ミリオスモル、又は１キログラム当たり約１２０～約１８０ミリオスモル、又は１キログラム当たり約１８０～約２９５ミリオスモルの範囲である。様々な実施形態では、造影剤の粘度は、約１５０～約２０００センチポイズ（ｃＰ）、又は３００～約１５００ｃＰ、又は約６００～約１５００ｃＰの範囲である。

[0038] 本発明の陰性腸内造影剤は、ＣＴ画像化のための静脈内造影剤あり又はなしのいずれでも使用され得る。本発明の陰性腸内造影剤は、腸壁及び隣接する血管が発達した構造の静脈内造影材料強調の明瞭さを改善するＣＴ値をもたらすように製剤化され得る。

[0039] 様々な実施形態では、本発明の腸内造影剤は、模擬胃液と共に４時間インキュベートしたとき、１つ以上の溶出性ヒ素（Ａｓ）、カドミウム（Ｃｄ）、鉛（Ｐｂ）及び水銀（Ｈｇ）レベルが１用量当たりそれぞれ１５、５、５及び３０マイクログラム未満であることを示す。様々な実施形態では、本発明の腸内造影剤は、模擬胃液と共に４時間インキュベートしたとき、溶出性ヒ素（Ａｓ）、カドミウム（Ｃｄ）、鉛（Ｐｂ）及び水銀（Ｈｇ）レベルが１用量当たりそれぞれ１．５、０．５、０．５及び３．０マイクログラム未満であることを示す。

[0040] 様々な実施形態では、本発明は、非腸構造からの腸の描出、腸の中心線の描出、腸の区間長さの測定及び異常に肥厚した腸壁、異常に過剰強調若しくは低強調される腸壁又は腸若しくはその周囲の限局性病変部の同定を含めて、ＣＴ及び画像解釈時における腸のセグメンテーションのための人工知能又は深層学習を含むソフトウェアと併せて使用される、本発明の濃染ＨＳＨＢＭ腸内造影剤強調ＣＴスキャンのＣＴ画像を提供する。

[0041] 例示的実施形態では、本発明は、腸内造影媒体製剤である水懸濁液中のＨＳＨＢＭを提供する。この材料は、粒子が懸濁される薬学的に許容可能な水性溶媒中に製剤化される。例示的実施形態では、シェル材料は、水性媒体中の分散を改善するため、ポリマー、有機材料又はヒドロゲルに共有結合的に又はより弱い分子間力によって結合している。例示的実施形態では、溶媒は、腸管腔に流体を保持するための添加剤を含有する。例示的実施形態では、水性溶媒は、腸運動を促進する薬剤を含有する。例示的実施形態では、シェル材料は、高いＣＴ ｋＶｐ設定と比較して低いＣＴ ｋＶｐでの製剤全体のＣＴ値を低下させるポリマー、有機材料又はヒドロゲルに共有結合的に又はより弱い分子間力によって結合している。

[0042] 様々な実施形態では、製剤に利用されるＨＳＨＢＭは、非浮遊粒子、例えば壊れた又は破損した微粒子並びに小さい内部空隙及び高密度の外側シェルを備えた微粒子を５重量％未満含有する。

[0043] 等静圧破砕強度は、指定の圧力を加えたときに潰れるか又は壊れるＨＢＭの体積パーセンテージを決定する。ＨＢＭが壊れると、造影剤中に望ましくない小さい不規則な粒子が生じる恐れがあり、結果として得られる製剤の有用性が低下し得る。様々な実施形態では、本発明は、製剤中に利用されるＨＳＨＢＭの体積の約１０％未満が５００ｐｓｉの圧力で壊れるようなＨＳＨＢＭの使用を提供する。様々な実施形態では、製剤中に利用されるＨＳＨＢＭの体積の３％未満が５００ｐｓｉの圧力で壊れる。正確な破壊測定を目的としたＨＳＨＢＭの破壊は、液体製剤中にあるときよりむしろ、ＨＳＨＢＭが単離された乾燥粉末形態であるときに行われる。例示として、例示的実施形態では、体積とは、製剤前の乾燥粉末ＨＳＨＢＭの体積を指し、ピクノメーターで測定される。

[0044] 非浮遊粒子は、壊れた又は破損した微粒子及び内部空隙が小さく、外側シェルが高密度の微粒子を含み得るため、水性懸濁液中のＨＢＭの非浮遊粒子が望ましいとは言えない。かかる粒子は、腸管腔に望ましくない層状化を生じさせ得る。本発明者らの発明の様々な実施形態では、本発明の製剤に使用されるＨＳＨＢＭの体積の約５％未満が非浮遊である。本発明の様々な実施形態では、ＨＳＨＢＭ粒子の体積の約３％未満が非浮遊である。非限定的な例示として、非浮遊体積画分のこの測定は、試料の質量を真の重力で除すことにより決定したときの既知の体積のＨＳＨＢＭの水中における単純な浮遊、次に依存端にメスシリンダーを備えた分液フラスコを使用して非浮遊画分の体積をｍＬ単位で測定することによって行われ得る。代わりに、非浮遊体積画分の測定は、浮遊及び非浮遊画分を単離して乾燥させて、ガスピクノメーターによって各々の体積を測定することによって行われ得る。

[0045] 例示的実施形態では、本発明は、消化器系及び膣若しくは膀胱などの天然であり得る他の体腔、又は代用膀胱などの外科的に作られた体腔、又はチューブ、カテーテル、パウチ、リザーバ若しくはポンプなどの人工的な医療機器にも送達され得る造影媒体製剤を提供する。

[0046] 本発明の更なる例示的利点、目的及び実施形態を以下の説明に示す。

[0047] 本発明の腸内造影剤は、超音波画像化に使用されるマイクロバブル造影剤と実質的に異なる。超音波におけるマイクロバブルは、通常、超音波によってバブルの拡大及び収縮が生じ、それにより超音波画像化に際したシグナルの増幅を可能にするアルブミン、炭水化物、脂質又は生体適合性ポリマーなどの可撓性材料によって表面がコーティングされたパーフルオロカーボンガス又は窒素ガスのガスマイクロバブルである。超音波造影剤マイクロバブルの平均粒径は、通常、２～６ミクロン範囲であり、よく使用される濃度レベルは、１ｍＬ当たり約１０００万マイクロバブルである。従って、マイクロバブル型の超音波造影剤製剤の体積の１％未満がガス入り又は中空であると計算され、ガス又は空隙空間の体積画分がこのように小さいと、ＣＴ画像化時に陰性造影剤として有用となるのに十分に低いシグナルが生じない。バブルが純粋なガスであったとしても（－１０００ＨＵ、これは、ＣＴ値スケール上で最も低いＨＵ ＣＴ値である）、水（ＣＴ時に０ＨＵ）の懸濁液中にあるマイクロバブルが１％の体積であれば、約－１０ＨＵのＣＴ値を与えることになり、これは、水自体とあまり差がない。超音波マイクロバブル造影剤に関する２件の最近のレビュー論文をここに挙げる。
１）Ultrasound microbubble contrast agents: Fundamentals and application to gene and drug delivery By: Ferrara, Katherine; Pollard, Rachel; Borden, Mark. Book Series: ANNUAL REVIEW OF BIOMEDICAL ENGINEERING Volume: 9 Pages: 415-447 Published: 2007；
２）Microbubbles in medical imaging: current applications and future directions. By: Lindner, JR. NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY, Volume: 3 Issue: 6 Pages: 527-532 Published: JUN 2004

[0048] 本発明の腸内ＣＴ造影材料は、ＣＴ及びＭＲ及びＸ線画像化に提案されたこれまでのパーフルオロカーボン経口造影材料と実質的に異なる。こうしたこれまでの薬剤は、乳化されていることも又はされていないこともあるパーフルオロカーボン液を含み；このパーフルオロカーボンは、臭素化されていることも又はされていないこともある。こうしたこれまでの薬剤では、体温でパーフルオロカーボンが膨張してガスになり、陰性造影シグナル及び更なる腸の膨満感を生じさせる。パーフルオロカーボン剤の欠点は、それが投与しにくいものであり得ること、油状の質感を呈するため、患者にとって受け入れ難いものであり得ること及びその膨張力があるという特性が、罹患している腸区間に投与したときに安全性の懸念を伴うことである^２（同様に米国特許第５，２０５，２９０号；同第４，９５１，６７３号）。臭素化されたパーフルオロカーボンがＣＴ造影剤として記載されており、これは、陽性ＣＴ値シグナルを生成し得る。

[0049] 本発明の他の実施形態、目的及び利点は、以下の詳細な説明から明らかであろう。

[0050]非強調ＣＴ及び静脈内造影剤で強調したＣＴに典型的に見られる軟部組織、脂肪、中性経口造影剤（ＯＣ）及び陽性ＯＣのＣＴ値の範囲を示す。水と脂肪との間（－２０～－７０ＨＵ）及び脂肪（－１２０ＨＵ）を下回る範囲に空白が見られる。この図の右側には、４００／４０ＨＵの典型的な軟部組織ウィンドウ／レベル観察設定で表示されるＣＴ値の範囲を示す括弧も図示される。－１０００～－１６０ＨＵのボクセルは、黒色として表示され、次に徐々に白い階調になって２４０ＨＵに至り、それを上回ると、ボクセルは、純白色として表示される。本発明の例示的実施形態は、脂肪と水との間のＣＴ値（－７０ＨＵ～－２０ＨＵ）を提供するＨＳＨＢＭ製剤を含むことにより、脂肪及び水との区別を可能にする。本発明の例示的実施形態は、脂肪を下回るＣＴ値及び軟部組織観察ウィンドウ／レベル設定の下限を下回るＣＴ値（－１６０ＨＵ及び－３００ＨＵ）を示すＨＳＨＢＭ製剤を含むことにより、典型的な腹部ウィンドウ及びレベル設定で観察したときに腸管腔のほぼ一様な濃染の外観を提供する。 [0051]様々な材料のＣＴ値（ｙ軸）及び仮想単色エネルギー画像ｋｅＶ（ｘ軸）のグラフ。ヨード溶液は、低ｋｅＶで特徴的に高いＣＴ値を示し、ｋｅＶが高くなるとＣＴ値が小さくなる。逆に、水は、０ＨＵで変化しないままである。筋肉又は他の固形臓器実質などの軟部組織は、低いｋｅＶでＣＴ値が僅かに上昇することを除いて、全ｋｅＶでＣＴ値がほとんど変化しないままである。標準的な中空ホウケイ酸塩微粒子の水性懸濁液は、高ｋｅＶで陰性ＣＴ値を示し、低ｋｅＶでＣＴ値が増加する。通常の中空ホウケイ酸塩微粒子（ＲＨＢＭ）のこれらの水性懸濁液の曲線の傾きは、ヨード溶液に類似しているため、かかる懸濁液は、ヨードマップで実質的な望ましくない見かけのヨードシグナルを示すように見える。ヨードと異なり、脂肪は、ｋｅＶの増加に伴ってＣＴ値の傾きが右上がりになることを示す。本発明の様々な実施形態は、高ケイ素中空ホウケイ酸塩微粒子（ＨＳＨＢＭ）の水性懸濁液を利用し、これは、低ｋｅＶの画像再構成で最小限のＣＴ値の上昇のみを示す。このように負の傾きが最小限であるため、本発明のこれらの様々な実施形態は、脂肪と容易に区別することが可能であり、傾きの程度が小さいことにより、本発明の様々な実施形態がヨードマップ上で偽のヨード濃度として現れることが回避される。ｋｅＶ＝キロ電子ボルト。 [0052]水性高ケイ素中空ホウケイ酸塩微粒子（ＨＳＨＢＭ）腸内ＣＴ造影材料製剤で入手されたＣＴを示す。Ａ）４００／４０ＨＵの軟部組織ウィンドウ／レベルで表示されるＣＴスキャン。Ｂ）１５００／－６００ＨＵの肺ウィンドウ／レベルで表示される同じＣＴスキャン画像。ＨＳＨＢＭ ＣＴ造影材料のＣＴ値は、腸後部において－２００ＨＵであり（細い矢印）、右のＣＴ画像上の周囲の脂肪（－１００ＨＵ）よりも濃染される中間的な階調として見られる。ＨＳＨＢＭ腸内ＣＴ造影材料の腸壁は、周囲の脂肪よりもやや濃染度が高いＣＴ値であるものとして右の軟部組織ウィンドウ／レベルＣＴ画像上に明確に見ることができる（細い矢印）。逆に、空気を含有する腸について（太い矢印）、腸壁は、見えない。空気が充満した腸について腸壁の可視化が失われるのは、軟部組織腸壁（ＣＴ値５０ＨＵ）と隣接する空気（ＣＴ値－１０００ＨＵ）の体積が平均化され、それにより、界面ボクセルが、－１６０ＨＵを下回るＣＴ値を示すものとレンダリングされ（軟部組織ウィンドウ／レベル外）、従って標準的な軟部組織観察ウィンドウで観察したとき、腸壁がＣＴスキャン上で黒色としてレンダリングされることが原因である。 [0053]インビトロでの異なる経口造影剤による腸壁測定の正確さを実証するため、腸壁のＣＴ値及び厚さを模擬する２ｍｍ厚プラスチックシートに対する異なる材料のＣＴスキャン。開口しているプラスチックシリンダーを、非強調腸壁のＣＴ値を模擬するように特異的に操作した斜めに置いたプラスチックシート（CIRS phantom）に取り付けた。シリンダーにReadi-Cat 2（商標）硫酸バリウム陽性経口造影剤（ＣＴ値３７５ＨＵ）、室内空気（ＣＴ値－１０００ＨＵ）、VoLumen（商標）中性経口造影剤（ＣＴ値２３ＨＵ）、９％ｗ／ｗ被験物質ＨＳＨＢＭ腸内ＣＴ造影剤（水性懸濁液中の真密度０．２９の９％ｗ／ｗ ＨＳＨＢＭ、ＣＴ値－１８５ＨＵ）及び４％ｗ／ｗ被験物質ＨＳＨＢＭ腸内ＣＴ造影剤（水性懸濁液中の真密度０．２９の４％ｗ／ｗ ＨＳＨＢＭ、ＣＴ値－８５ＨＵ）を充填し、このセットアップをキャノーラ油に部分的に浸漬して、周囲の腸間膜脂肪ＣＴ値を模擬した。画像は、標準的な軟部組織ウィンドウ／レベルで観察した。ImageJを使用して、２ｃｍ長さの関心領域全体におけるバックグラウンドノイズからゼロ±３標準偏差以内であるボクセルの数により腸壁の厚さを測定した。模擬プラスチックシート腸壁の測定された厚さは、硫酸バリウム陽性経口造影剤について１．４ｍｍ、空気について０．９ｍｍ、VoLumen中性経口造影剤について６ｍｍ、９％ｗ／ｗ被験物質ＨＳＨＢＭ腸内ＣＴ造影剤について２．０及び４％ｗ／ｗ被験物質ＨＳＨＢＭ腸内ＣＴ造影剤について２．０であった。これらの結果は、例示的ＨＳＨＢ水性懸濁液が、陽性、中性及びガスＣＴ造影剤と比較してインビトロで腸壁の高度に正確な描出を提供することを示している。 [0054]ＨＳＨＢＭを摂取したボランティアのＣＴ腹部画像を示し、ここでは、過剰な濃度のＨＳＨＢＭが望ましくない偽のヨードシグナルを作り出している。Ａ）１５％ｗ／ｗ被験物質ＨＳＨＢＭ腸内ＣＴ造影剤の水性懸濁液１２００ｍＬ（水性懸濁液中真密度０．３５の１５％ｗ／ｗ ＨＳＨＢＭ、ＣＴ値－１９５ＨＵ）を摂取した後、水、同じＨＳＨＢＭ造影材料（小さい白色の矢印）及びヨード造影剤（太い白色の矢印）を収容するバイアルを腹部の上に置き、患者をデュアルエナジーＣＴスキャナでスキャンした。Ｂ）同じスキャンのヨードマップオーバーレイ上では、ヨード造影剤バイアルに特徴的に異なるヨードシグナル（赤色）が見られ、及びＨＳＨＢ造影剤バイアルに望ましくない偽のヨードシグナルが見られた。同様に、ＨＳＨＢ造影材料を含んだ腸に望ましくない偽のヨードシグナルが見られた（小さい黒色の矢印）。 [0055]異なるウィンドウ及びレベル観察設定で表示される造影材料のバイアルのＣＴ画像（上段２列）及びヨードマップ（下段）を示す。少量のヨードを収容するバイアル（列Ａ及びＢ）が示され、列Ｂは、ヨードをデュアルエナジーＣＴで検出可能であるヨードの閾値である１ｍｇヨード／ｍＬのヨードを含む。比較のため、ヨードを収容していない水のバイアルを列Ｃに示す。注記：このインビトロスキャンは、はるかに高いノイズ及びアーチファクトを有することが多く見られる臨床ＣＴスキャンと比べてノイズがはるかに低い。０．２７ｇ／ｃｍ^３ ＨＳＨＢＭ水性懸濁液のバイアルを列Ｄ、Ｅ及びＦに示す。これらのうち、９、５及び３％ｗ／ｗ ＨＳＨＢＭのバイアルは、１ｍｇヨード／ｍＬ未満の見かけのヨード濃度を示した一方、より高い濃度のＨＳＨＢＭバイアルは、１ｍｇヨード／ｍＬより高い望ましくない見かけのヨード濃度を示した。比較のＲＨＢＭ水性懸濁液は、高い望ましくない見かけのヨード濃度を示した（列Ｉ、Ｊ及びＫ）。このＣＴ実験の数値結果を図７に示す。 [0056]様々な造影剤のＣＴ値、８０：１４０ｋＶｐ ＣＴ値比及び見かけのヨード濃度を示すＣＴ実験。ＨＳＨＢＭ剤は、270TA及び350TAである。ＲＨＢＭ剤は、45P25、60P18、iM30K及び34Pである。－２０～－７０ＨＵの経口造影剤についての目標ＣＴ値は、水性懸濁液中３％ｗ／ｗのそれぞれ350TA及び270TAにより実現した。－１６０ＨＵ～－２９０ＨＵの経口造影剤についての目標ＣＴ値は、水性懸濁液中９％ｗ／ｗの270TAを使用することにより実現した。バイアルＡ～Ｋは、図６のＣＴ画像に対応する。ｎ．ａ＝該当なし。Ｙ＝イエス。Ｎ＝ノー。 [0057]デュアルエナジーＣＴを使用しない静脈内ヨード化及び腸内ＨＳＨＢＭ造影材料のＣＴ処理後表示の実証。１２００ｍＬの９％ｗ／ｗ被験物質ＨＳＨＢ腸内ＣＴ造影剤（水性懸濁液中の真密度０．２９の９％ｗ／ｗ ＨＳＨＢＭ、ＣＴ値－１８０ＨＵ）を摂取した後の患者で入手された静脈内陽性造影剤強調ＣＴ。Ａ）ボリュームレンダリング画像は、血管及び一部の臓器を示す。腸内管腔は、その放射線透過性に起因して不透明に表示されない。Ｂ）同じ画像であり、ここでは、腸のシード成長セグメンテーションに基づいて腸内造影もボリュームレンダリングしている。静脈内及び腸内の両方の造影材料のこの種の表示は、現在の中性又は陽性腸内造影剤では不可能である。 [0058]デュアルエナジーＣＴを使用した静脈内ヨード化及び腸内ＨＳＨＢＭ造影材料のＣＴ処理後表示の実証。Ａ）軟部組織ウィンドウ／レベル観察設定で表示される、１２００ｍＬの９％ｗ／ｗ被験物質ＨＳＨＢＭ腸内ＣＴ造影剤（水性懸濁液中の真密度０．２９の９％ｗ／ｗ ＨＳＨＢＭ、ＣＴ値－１８０ＨＵ）を摂取した後の及び静脈内造影剤のない腹部のＣＴ。Ｂ）軟部組織ウィンドウ／レベル観察設定で表示される、続く静脈内ヨード化陽性造影剤強調ＣＴによる２分後に入手されたデュアルエナジーＣＴスキャン。矢印は、腸壁の明瞭な静脈内強調による胃及び空腸の解剖学的構造の優れた詳細を示す。腸管腔は、この軟部組織ウィンドウ／レベル観察設定では、それが濃染造影剤（黒色の矢印）を含有するか又はガス（白色の矢印）を含有するかに関係なく、予想どおり黒色であり、従って腸管腔の一様な外観が提供されている。Ｃ）ヨードマップオーバーレイは、腸管腔における望ましくない偽のヨードシグナルを示さない。経口造影剤の種類に関係なく、あらゆるＤＥＣＴスキャンに典型的であるように、幾らかの望ましくない偽のヨードシグナルが筋肉に見られる。Ｄ）１５００／－６００ＨＵの肺ウィンドウ／レベル観察設定により、胃及び空腸の腸管腔に濃染造影剤が含まれることが明らかになり、これは、脂肪ＣＴ値と比べてやや濃染度の高い中間的な階調として見える（矢印）。Ｅ）ヨードマップは、腸管腔に望ましくない偽のヨードシグナルを示さない。注記：結腸には便が一部存在し、これは、結腸のそれらの区間にＨＳＨＢＭ造影剤が依然として到達していないためである。この便材料は、軟部組織観察設定では中間的なシグナルのように見え、及び偽のヨードシグナルのように見える。 [0059]デュアルエナジーＣＴを用いた静脈内ヨード化及び腸内ＨＳＨＢＭ造影材料についてのＣＴ処理後表示の実証。Ａ）１２００ｍＬの９％ｗ／ｗ被験物質ＨＳＨＢＭ腸内ＣＴ造影剤（水性懸濁液中の真密度０．２９の９％ｗ／ｗ ＨＳＨＢＭ、ＣＴ値－１８０ＨＵ）を摂取した後の及び軟部組織ウィンドウ／レベル観察設定で表示した静脈内ヨード化陽性造影剤による腹部のＣＴ。腸管腔が濃染される。Ｂ）ヨードマップ、ここで、ヨードシグナルは、オレンジ色として示される。腸管腔に望ましくない偽のヨードシグナルは見られない（しかし、筋肉には、臨床デュアルエナジーＣＴでよく見られるとおりの幾らかの望ましくない偽のヨードシグナルが存在する）。Ｃ）ＣＴ上紫色のオーバーレイとしての腸管腔ＨＳＨＢＭ造影レンダリング及びオレンジ色のオーバーレイとしての静脈内ヨード造影レンダリングによるデュアルエナジーＣＴ再構成。軟部組織からの経口から静脈内までの造影のこの種のソフトウェア描出を実現するのは、従来の経口造影剤では、陽性経口造影剤のＣＴ値が陽性ＩＶ造影に類似しており、中性経口造影剤のＣＴ値が軟部組織及び生体液に類似しているために容易ではない。 [0060]様々な中空微粒子水性懸濁液によるＣＴ結果の表。ＨＳＨＢＭ剤は、ＣＴでの脂肪からの描出を可能にするＣＴでの－１６０ＨＵ未満を実現する。更に、ＨＳＨＢＭ剤は、０．９０を上回り及び１．０を下回る８０：１４０ｋＶｐ ＣＴ値比を実現し、これは、デュアルエナジーＣＴで脂肪及び真のヨードシグナルの両方からの描出に理想的である。注記：ポリマーフェノール系中空微小球もこれらの範囲を実現することができるが、潜在的に毒性があり、安定性が低く、水性懸濁液への可溶化が困難である。 [0061]様々な中空ホウケイ酸塩微粒子（ＨＢＭ）からの溶出性重金属の表。クラス１元素不純物ヒ素（Ａｓ）、カドミウム（Ｃｄ）、鉛（Ｐｂ）及び水銀（Ｈｇ）の経口許容１日曝露量（ＰＤＥ）を本表の第２行に示し、それを１４５グラムの用量のＨＢＭに推定して、本表の第３行に示す。元素不純物の毒性は、その曝露程度に関係する。中空ホウケイ酸塩微粒子中の溶出性元素不純物のレベルを２つの方法によって評価した。第１の方法は、試料の７５％王水消化を用いた後、続いてＩＣＰ－ＭＳ分析した。この表では、結果を百万分率（ｐｐｍ）で報告する。第２の方法は、胃と同様の酸性環境を模倣した模擬胃液溶液中摂氏４０度で８時間の試料インキュベーションを用いた。ろ過後、ろ液をＩＣＰ－ＭＳによって分析する。以下の表では、通常のレギュラーＨＢＭ（ＲＨＢＭ）及び代表的な高ケイ素ＨＢＭ（ＨＳＨＢＭ）材料並びに経口水性製剤について、結果をマイクログラム（ｕｇ）として報告する。 [0062]ＸＲＦ（Ｘ線蛍光）により決定したときの、ＲＨＢＭ（通常の中空ホウケイ酸塩微粒子）及びＨＳＨＢＭ（高ケイ素中空ホウケイ酸塩微粒子）の酸化物シェル組成の比較を示す表。 [0063]４００／４０ＨＵの標準的な軟部組織ウィンドウ／レベル設定を用いて観察した、陽性経口造影剤（左）及びＨＳＨＢＭ経口造影剤（右の画像）で入手された腹部の冠状ＣＴスキャン。陽性経口造影剤スキャンにおける腸管腔（左）は、ＣＴ値が－１０００（ガス）～＋３５０の範囲であり、黒色～純白色のグレースケール全体にわたるため、腸の濃淡階調の極めて大きいばらつきに起因して、腸を他の構造と区別するのが紛らわしいことがあり得る。濃染ＨＳＨＢＭ経口造影剤スキャンの腸管腔は、標準的な軟部組織ウィンドウレベル観察設定で黒色として表示されるであろうＣＴ値をごく僅かに下回る－１８０ＨＵとなるようにＨＳＨＢＭを製剤化したため、腸管腔は、一様に黒色又はほぼ黒色であるため、描出がはるかに容易である。更に、両方のスキャンについて、血管は、２００ＨＵ超である陽性血管内造影剤で強調され、陽性経口造影剤で強調した腸との区別が困難であり得るが（左の画像）、ＨＳＨＢＭ経口造影剤で強調した腸と区別することが極めて容易である（右の画像）。これは、本発明者らの発明のＨＳＨＢＭ造影剤が精密に製剤化されていることにより、人間の読影者及び人工知能の両方にとって画像解釈がいかに簡単になるかを例示している。 [0064]ＣＴで１２０ｋＶｐにおいてスキャンした空間分解能ＣＴファントム。空間分解能ＣＴファントムは、１グループ４本のプラスチックバーを５つの同じ厚さの中空スリット間に備えたプラスチックのブロックである。中空スリット及びプラスチックカラムは、１．７、１．３、１．０、０．９０、０．７３及び０．５７ｍｍ厚さである（ｘ軸に示す）。プラスチックは、１５０ＨＵである。プラスチックバーは、ＣＴ時の腸ひだを模擬しており、このひだは、厚さが３ｍｍ未満、薄ければ１ｍｍ厚さ以下まであり得る。スリットに空気（－１０００ＨＵ）、ＨＳＨＢＧＭ ９％ｗ／ｗ（－１８０ＨＵ）、水（０ＨＵ）及びイオヘキソール希釈液９％Ｉ／ｍＬ（２２０ＨＵ）の異なる種類の経口造影剤を充填する。ＣＴ画像は、４００／４０ＨＵの典型的な腹部ウィンドウ／レベル設定を用いて表示させる。ファントムスリットにＨＳＨＢＧＭを充填したとき、最良の空間分解能が見られた。ＨＳＨＢＧＭを充填したとき、０．９０ｍｍ厚さ／間隔に至るまであるグループの４本全てのプラスチックバーを見ることができた一方、水を充填すると、４本全てのバーを見ることが可能であったのは、１．０ｍｍまでであり、イオヘキソール陽性経口造影剤では１．３ｍｍまで及び空気では１．７ｍｍまでであった。典型的な腹部ウィンドウ／レベル設定のグレースケールから懸け離れることなく、ＨＳＨＢＧＭとプラスチックバーとの間のＨＵの大きい差により、ＨＳＨＢＧＭではプラスチックバーを最良に描出することが可能である。 [0065]「腸壁」ＣＴファントムの厚さ測定値は、－５０～－３００ＨＵで測定する腸管腔内容物が、異なるＣＴスキャナ及び異なる視野で腸壁厚さの最も正確な決定を提供することを示している。図４のものと同様のファントムを豚脂に部分的に浸漬し、次に空気（－１０００ＨＵ）、－７００～－５０ＨＵのＨＵ値を実現するための様々なＨＳＨＢＧＭ水性懸濁液、キャノーラ油（－１１０ＨＵ）、水（０ＨＵ）、生理食塩水（５ＨＵ）、５０～６００ＨＵのＨＵ値を実現するためのイオヘキソールの水中希釈液及び市販の経口造影剤Breeza（０ＨＵ）、VoLumen（商標）（２０ＨＵ）、Omnipaque １２％Ｉ／ｍＬ（３００ＨＵ）又はReadi-Cat 2（商標）（４００ＨＵ）（ｘ軸を参照されたい）を含む異なる造影剤又は材料を充填した。２ｍｍ厚プラスチックプレートを、４０ＨＵの非強調腸壁ＣＴ減弱度（図１６Ａ）又は１６５ＨＵの５ｍｇ Ｉ／ｍＬ造影剤強調腸壁（図１６Ｂ）を模擬するように操作した。ファントムを２つの異なるＣＴスキャナ（Philips IQon及びGeneral Electric Revolution 256）において２つの異なる視野（０．４３ｍｍ^２のボクセルサイズを与える２２ｃｍ及び０．９８ｍｍ^２のボクセルサイズを与える５０ｃｍ）でスキャンした。各スキャナ及び視野について画像を分析して、プラスチックプレート上に矩形の関心領域を定め、プラスチックプレートのＨＵ測定値の３標準偏差以内である全てのボクセルをカウントし、次にボクセル面積を乗じることにより、プラスチックプレートの見かけの厚さを測定した。非強調腸壁ファントムについて（図１６Ａ）、－５０～－３００ＨＵの腸管腔造影剤について腸壁厚さの測定値が真の２ｍｍ厚さを最良に近似した。腸管腔内容物が－３００ＨＵより低く及び１００ＨＵより高くなると、腸壁厚さが過度に過小評価された一方、腸管腔内容物が０～１００ＨＵであると、腸壁厚さが過度に過大評価されたが、後者は、腸壁ＣＴ減弱度が腸管腔ＣＴ減弱度に近過ぎたことが理由である。ＩＶ造影剤強調腸壁ファントムについて（図１６Ｂ）、この場合にもやはり－５０～－３００ＨＵの腸管腔造影剤について腸壁厚さ測定値が真の２ｍｍ厚さを最良に近似した。腸管腔内容物が－３００ＨＵより低く及び１００ＨＵより高くなると、腸壁厚さが過度に過小評価された一方、腸管腔内容物が０～１００ＨＵであると、腸壁厚さが過度に過大評価されたが、後者は、腸壁ＣＴ減弱度が腸管腔ＣＴ減弱度に近過ぎたことが理由である。両方の実験とも、ＣＴ視野が広くなるほど、結果としてボクセルサイズが大きくなり、従って一層多くの体積が平均化されたため、腸壁厚さ測定値の乱れが悪化した。 ４００／４０ＨＵの典型的な腹部ウィンドウ／レベル設定で示された、異なる濃度及び真密度のＨＳＨＢＭによる患者のＤＥＣＴスキャン。上段：350TA ＨＳＨＢＭ １５％ｗ／ｗの経口投与後に入手されたＤＥＣＴスキャンは、１２０ｋＶｐ様画像上で胃管腔（Ｓ）において－２００ＨＵのＣＴ減弱度を示す（左上）。胃管腔造影材料は、純黒色として示されるために必要な典型的な腹部ウィンドウ／レベルのＨＵをごく僅かに下回るため、胃壁は、１２０ｋＶｐ様画像上でよく描出されている。残念ながら、対応するヨードマップ上では（右上）、黒色でない階調のシグナルとして描出される（黄色の矢印）、２．１ｍｇヨード／ｍＬという受け入れ難い偽のヨード濃度が見られ、これは、真のヨードシグナルと誤解される恐れがあるか、又はその画像再構成上の隣接するヨード造影剤強調構造の真のヨードシグナルを隠す恐れがある。下段：270TA ＨＳＨＢＭ ９％ｗ／ｗの経口投与後に入手されたＤＥＣＴスキャンは、１２０ｋＶｐ様画像上で胃管腔（Ｓ）において－１８０ＨＵのＣＴ減弱度を示す（左下）。このスキャンについて、静脈内ヨード造影剤も提供する。この場合にもやはり、胃管腔造影材料は、純黒色として示されるために必要な典型的な腹部ウィンドウ／レベルのＨＵをごく僅かに下回るため、胃壁は、よく描出されている。加えて、対応するヨードマップ（右下）は、胃管腔に目に見えるヨードシグナルがないことを示しており（黄色の矢印）、胃管腔における定量的測定値は、１ｍｇヨード／ｍＬ未満を示すことから、実質的なヨードシグナルアーチファクトがないことが指摘される。高輝度のヨード造影剤による腸壁の強調が美しく示されている。ＨＳＨＢＭ真密度を個々に合わせて調整した適切な濃度の経口造影材料を情報に基づいて製剤化することにより、腸壁の適切なＤＥＣＴヨードマップ評価が可能となる。 General Electric 750 HD DECTスキャナで入手された、異なるホウケイ酸塩中空微小球懸濁液によるファントムのＤＥＣＴスキャンであり、１２０ｋＶｐ様再構成画像（左の画像）及びヨードマップ（右の画像）である。ＣＴファントムは、７本の空のシリンダーを豚脂で取り囲んで構築し、後者は、ヒト脂肪を模擬するためのものであった。中央のシリンダー内には、水（Ｗ）（中央左上）及び水溶液中２ｍｇ Ｉ／ｍＬを含有するヨードの１つ（Ｉ）（中央右下）のバイアルがある。外側のシリンダーには、右上から出発して時計回りに進んで、270TA ＨＳＨＢＭ ９％ｗ／ｗ（右上）、270TA ＨＳＨＢＭ ７．５％、270TA ＨＳＨＢＭ ３％、４５Ｐ ＲＨＢＭ ３０％ｗ／ｗ、４５Ｐ ＲＨＢＭ ２０％ｗ／ｗ及び350TA １５％ｗ／ｗ（左上）を充填する。270TAは、真密度０．２７ｇ／ｃｍ^３の被験物質高ケイ素中空ホウケイ酸塩微粒子を指し、４５Ｐは、真密度０．４５ｇ／ｃｍ^３の通常の中空ホウケイ酸塩微粒子を指す。350TAは、真密度０．３５ｇ／ｃｍ^３の被験物質高ケイ素中空ホウケイ酸塩微粒子を指す。ＲＨＢＭ及びＨＳＨＢＭ懸濁液の全ては、それぞれ－１７８、－１４３、－６８、－２０９、－１５８及び－２１３ＨＵのＨＵ値で１２０ｋＶｐ様ＣＴ画像上において濃染するように見え、予想どおり、水は、－９ＨＵであり、２ｍｇ Ｉ／ｍＬは、３８ＨＵである。270TA ＨＳＨＢＭ ９及び７．５％ｗ／ｗ懸濁液は、脂肪よりも濃染され、270TA ＨＳＨＢＭ ３％ｗ／ｗ懸濁液は、－９５ＨＵと測定されて、脂肪よりも輝度が高く、従って１２０ｋＶｐ画像上で脂肪と区別できることに留意されたい。ヨード画像再構成上では、予想どおり、水は、－０．４ｍｇ Ｉ／ｍＬと測定され、ヨードは、１．７ｍｇ Ｉ／ｍＬと測定される。270TA ＨＳＨＢＭ懸濁液は、それぞれ０．７ｍｇ Ｉ／ｍＬ未満と測定され、これは、ヨードの存在の確認となる０．８ｍｇ Ｉ／ｍＬの閾値を下回るため、ヨードシグナルと誤解されることもなく、隣接構造のヨードの検出を妨げることにもならないであろう。270TA ＨＳＨＢＭは、９、７．５及び３％ｗ／ｗ懸濁液について、それぞれ０．６６、０．４５及び０．１５ｍｇＩ／ｍＬと測定される。しかしながら、４５Ｐ ＲＨＢＭ ２０及び３０％ｗ／ｗ懸濁液は、実際のヨード溶液バイアルより高くても極めて輝度の高いシグナルを示し、それぞれ３．１及び３．９ｍｇ Ｉ／ｍＬのヨード濃度測定値を示す。350TA ＨＳＨＢＭ １５％ｗ／ｗも１．２ｍｇ Ｉ／ｍＬのアーチファクト的に高いヨード濃度を示し、これは、実際のヨード含有量との誤解が生じ得るか、又は隣接構造のヨードの存在を不明瞭にし得る。

ＩＩ．定義
[0066] 特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、概して、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。概して、本明細書で使用される命名法及び有機化学の実験室手順、薬学的に許容可能な製剤並びに医用画像化は、当技術分野で周知の一般的に用いられているものである。

[0067] 冠詞「１つの（a）」及び「１つの（an）」は、本明細書では、その冠詞の文法上の指示対象の１つ又は２つ以上（即ち少なくとも１つ）を指して使用される。例として、「要素」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。

[0068] 「疾患」は、動物が恒常性を維持できず、及び疾患が改善しなければ動物の健康が悪化し続けるような動物の健康状態である。

[0069] 「同時」投与は、対象に対して実施される医用画像化手順と併せた造影剤の使用を指す。当業者が理解するとおり、対象への造影剤の同時投与は、対象の医用画像において造影剤が目に見えるようにするための医用画像化手順を実施する間又は実施する前の投与を含む。

[0070] 用語「半減期」又は「ｔ_１／２」は、本明細書において本発明の腸内造影媒体を患者に投与することに関連して使用されるとき、患者における薬物の有効腸内濃度が２分の１に低下するまでに必要な時間として定義される。造影媒体に関連する半減期は、複数のクリアランス機構、再分布及び当技術分野で周知の他の機構に依存して２つ以上あり得る。造影材料の有効性が中空空隙の完全性に依存する中空粒子造影材料について、有効濃度は、インビボでの水性製剤中の粒子の中空空隙体積の濃度に直接関係している。「半減期」についての更なる説明は、Pharmaceutical Biotechnology (1997, DFA Crommelin and RD Sindelar, eds., Harwood Publishers, Amsterdam, pp 101 - 120)が参照される。

[0071] 「腸内造影媒体製剤」は、本明細書において使用されるとき、特に指定されない限り、対象への投与のための薬学的に許容可能な液体又はペースト製剤であって、少なくとも１つの腸内造影媒体を含み、その媒体を懸濁する少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を伴うことも又は伴わないこともあり、例えば粉末、エマルション又はマッシュの形態における、本明細書に記載されるとおりの腸内造影媒体を、対象への投与に使用する前に薬学的に許容可能な溶媒中に溶解、乳化又は懸濁させることによって調製される製剤を意味する。好ましくは、懸濁媒体は、水である。

[0072] 用語「中空ホウケイ酸塩微粒子」、略して「ＨＢＭ」は、本明細書では、外径が５００ミクロン未満であり、及びガス又は部分真空を含有し得る内部空隙を備えた、ホウケイ酸塩で構成された粒子を記載して使用される。用語「通常のＨＢＭ」、略して「ＲＨＢＭ」は、本明細書では、約６０～８５％のＳｉＯ_２でシェル材料が構成され、及び原子番号が１０より大きい原子の酸化物（例えば、酸化ナトリウム又は酸化アルミニウム等）を２％超有するような一部のＨＢＭを指して使用される。用語「高ケイ素ＨＢＭ」、略して「ＨＳＨＢＭ」は、本明細書では、約９２％を超える二酸化ケイ素及び約２％未満の原子番号が１０より大きい原子の酸化物でシェル材料が構成されるようなＨＢＭを指して使用される。

[0073] 用語「微小球」は、本明細書で使用されるとき、外形が球状であるような一部の微粒子を指す。用語「微粒子」は、本明細書で使用されるとき、直径が約１～約８００ミクロンの範囲の微小球及び他の粒子を含む。

[0074] 用語「滞留時間」は、本明細書において腸内造影媒体を患者に投与することに関連して使用されるとき、投与後に腸内造影媒体が患者の体に留まる平均時間として定義される。

[0075] 用語「ＣＴ」は、低線量、デュアルエナジー、マルチエナジー及びフォトンカウンティングＣＴを含む任意の種類のコンピュータ断層撮影画像化を指す。

[0076] 本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容可能な担体」は、微小球（粒子）と組み合わせたとき、微小球と適合性があり、及びその微小球とその担体とを配合する医薬製剤の投与対象が忍容性を示す、任意の材料を含む。例としては、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、油／水エマルションなどのエマルション及び各種の湿潤剤など、標準的な医療用担体のいずれかが挙げられる。他の担体としては、滅菌溶液も挙げることができる。典型的には、かかる担体は、デンプン、乳、糖、ソルビトール、メチルセルロース、特定の種類の粘土、ゼラチン、ステアリン酸若しくはその塩、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム、タルク、植物性脂肪若しくは油、ゴム、グリコール類又は他の公知の賦形剤などの賦形剤を含有する。かかる担体としては、香味用、質感用及び着色用添加剤又は他の原料も挙げることができる。かかる担体を含む組成物は、周知の従来方法により製剤化される。

[0077] 本明細書で使用されるとき、「投与すること」は、対象に対する経口投与、局所接触、直腸内、静脈内、腹腔内、病巣内、鼻腔内若しくは皮下投与、髄腔内投与又は外科的に作られた嚢若しくは外科的に設置されたカテーテル若しくは機器への点滴或いは徐放用機器、例えばミニ浸透圧ポンプの植え込みを意味する。

[0078] 用語「腸内造影媒体」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１つのＸ線吸収物質と、任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤であって、それ自体が他の成分、例えば味マスキング剤、抗酸化剤、湿潤剤、流動剤又は抗ケーキング剤、乳化剤等を含み得る賦形剤とを含む乾燥した又は懸濁されていない成分又は成分の混合物を意味すると理解される。「乾燥懸濁混合物」は、後に懸濁媒に溶解又は懸濁されて、本発明の腸内造影媒体製剤を形成し得る。「懸濁媒」及び「薬学的に許容可能な賦形剤」などの用語は、本明細書で使用されるとき、腸内造影媒体の１つ又は複数の成分を乳化又は懸濁させる媒体を指す。

[0079] 用語「コーティング」及び「コートされた」は、本明細書において使用されるとき、酸性、又は中性、又は塩基性ｐＨ値を有する環境内にあるときに生体適合性であるコーティングを含むと理解される。

[0080] 用語「濃染」は、本明細書において造影材料について記載するために使用されるとき、約－２０ＨＵ未満のＣＴ値を有することを指す。

[0081] 用語「粒子（particle）」、「粒子（particles）」及び「微粒子」は、本明細書で使用されるとき、結晶、ビーズ（平滑な、丸い又は球状の粒子）、ペレット、球体及び顆粒など、約１ｎｍより大きい任意の形状の自由流動性の物質を指す。粒子は、中空のバブルであり得るか、又は複数の内部空洞を備え得る。粒子の例示的な具体的粒径としては、それぞれの単一の直径値及びあらゆる端点にわたるより大きい範囲内にある各直径範囲を包含する約１ｎｍ～約５００ミクロン、例えば１ミクロン～約１００ミクロンが挙げられる。様々な実施形態では、粒子は、約５ミクロンより大きい。更に有用な粒径としては、例えば、約５ミクロン～約１００ミクロン、例えば約２０ミクロン～約７０ミクロンが挙げられる。粒子は、ガス又は部分真空を含有し得る。粒子は、固体であり得る。

[0082] 用語「懸濁剤」は、本明細書で使用されるとき、液体（例えば、水性又は油）中への固体の懸濁液の形成及び／又は維持に役立つ、当技術分野で公知の任意の好都合な薬剤を指す。例示的懸濁剤は、キサンタンガム、ジェランガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムから選択され、キサンタンガムが好ましい。懸濁剤は、任意の有用な量で用いられ得る。例示的な有用な量は、粉末製剤の約０～約２０重量％及び経口懸濁液の約０～約１０重量％の範囲内である。例示的懸濁剤は、製剤中に約０．１％～約２０％、例えば約０．５％～約１５％、例えば約１％～約１０％、例えば約３％～約８％の量で配合される。

[0083] 「安定している」は、本発明に関連して、懸濁液の製造と、画像診断において対象へのその投与後に医用画像を取得する時点との間又は薬学的に許容可能な担体中に薬剤を懸濁する時点と、画像診断において対象へのその投与後に医用画像を取得する時点との間に異なる相又は層としてその成分に著しく分離することのない懸濁液を指す。非限定的な例示として、画像化は、食道、胃又は小腸の画像化について造影剤の摂取後約１分～約１８０分の期間が経った後及び結腸の画像化について造影剤の摂取後少なくとも約１時間～約２日に行われ、その時間が経つ間、本発明の懸濁液が異なる層としてその成分に著しく分離することはない。

[0084] 「真密度」は、この用語が本明細書で使用されるとき、ガスピクノメーターを使用して測定され得るなど、大気と自由に連通している周囲ガスを除いた、それが占める体積当たりの材料の質量を指す。「平均真密度」は、この用語が本明細書で使用されるとき、大気と自由に連通している周囲ガス及び材料の粒子間にあるガスを除いた、それが占める体積当たりの材料の所与の試料の質量を指す。平均真密度は、ガスピクノメーターを使用して測定され得る。

[0085] 用語「中空」は、本明細書で使用されるとき、生体使用時の予想される滞留時間中、閉じ込められた空間から放出されるガス又は真空の量が最小限であり、及び閉じ込められた空間に入り込む流体の量が最小限であるような、閉じ込められた、外部環境との連通が高度に制限されているガス又は真空を指す。中空ホウケイ酸塩微粒子内にある任意のガスは、圧力が周囲大気又は懸濁液溶媒より低いか、同じであるか又は高くてもよい。

[0086] 用語「濃染造影剤」は、本明細書で使用されるとき、水よりも低いＣＴ値シグナル（ＣＴ値＜－２０ＨＵ）を生じる材料を指す。

[0087] 「不快な味」は、本明細書で使用されるとき、大多数のヒト患者が、含まれる前記腸内造影媒体を経口摂取時に不快な味がすると判断することを意味する。

ＩＩＩ．例示的実施形態
Ａ．組成物
[0088] 様々な実施形態では、本発明は、ＣＴ画像化時に約－２０ＨＵより低い濃染ＣＴ値を生じる腸内又は非血管造影剤を提供する。様々な実施形態では、本発明は、水のＣＴ値を下回り、及び脂肪のＣＴ値より高い約－２０～約－７０ＨＵの製剤の全体的なＣＴ値を有する中空ホウケイ酸塩微粒子を含有する造影剤を提供する。様々な実施形態では、本発明は、標準的な軟部組織ウィンドウ及びレベル観察設定（４００及び４０のウィンドウ及びレベル）で観察した標準的なＣＴ画像上で黒色として表示されるであろうＣＴ値の範囲を下回るが、腸壁の視認性を過度に喪失させるほど陰性のＣＴ値ではない約－１６０～約－３００ＨＵの製剤の全体的なＣＴ値を有する中空ホウケイ酸塩微粒子を含有する造影剤を提供する。例示的材料としては、ＳｉＯ_２を約９０％より多く含有し、及びｚ＞１０の他の非ケイ素原子の酸化物を約１０％未満含有するシェル材料を備えた中空ホウケイ酸塩微粒子が挙げられる。

[0089] 様々な実施形態では、本発明の造影媒体の粒子のシェルは、主にＳｉＯ_２で形成される。様々な実施形態では、本造影媒体の粒子のシェルは、約９０％を超えるＳｉＯ_２を含有する。様々な実施形態では、本造影媒体の粒子のシェルは、約９０％を超えてＳｉＯ_２を含有し、Ｂ_２Ｏ_３を約５％未満含有し、及び原子番号が１０より大きい原子の酸化物を約４％未満含有する。

[0090] 様々な実施形態では、粒子の真密度は、約０．０５ｇ／ｃｍ^３より高い。様々な実施形態では、本発明の造影媒体の粒子の真密度は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２又は少なくとも約０．２５ｇ／ｃｍ^３である。様々な実施形態では、粒子の真密度は、０．５ｇ／ｃｍ^３未満、０．４ｇ／ｃｍ^３未満又は０．３５ｇ／ｃｍ^３未満である。

[0091] 様々な実施形態では、粒子の内部空間は、本明細書で考察するとおり、少なくとも部分的にガスが充満している。粒子の内部に空気以外のガスが少なくとも部分的に充満しているとき、そのガスは、好ましくは、炭化水素、フッ化炭素、硫黄化合物又はヒドロフルオロカーボンではない。様々な実施形態では、ガスは、元素ガスである。様々な実施形態では、ガスは、二酸化炭素、酸素、窒素、空気又はこれらの組み合わせを含有する。

[0092] 本発明の例示的粒子は、真密度が低いが、実質的な等静圧破砕強度を維持し、医用超音波画像化の力で壊れないため、中空空隙が画像化対象生物の体内にある生理的力によって容易に破壊されなくなる。本発明の例示的粒子は、５００ｐｓｉの等静圧の圧力に供したとき、中空体積の５％以下の損失を示す。本発明の例示的粒子は、従来の超音波バブル造影材料のバーストに使用されるパルスを含めて、超音波画像化及び医用画像化時のパルスに約１５分間供されたとき、中空体積の約２％を超える損失を示さない。

[0093] 本発明の例示的造影媒体は、胃腸管の管腔又は他の体腔のＣＴ値を、軟部組織ウィンドウ／レベル観察設定で純黒色を下回るＣＴ値まで低下させる。本発明の例示的造影媒体は、ＣＴ画像化時における胃腸管の管腔又は他の体腔のＣＴ値を水と脂肪との間のＣＴ値まで低下させる。

[0094] 本発明者らの発明の造影剤は、以下の利益の１つ以上を伴う改良されたＣＴ画像化適用を提供することができる：
１）本発明の造影材料を含有する腸管腔又は非血管構造は、現在利用可能な造影材料を充満させた場合と比べて軟部組織とより容易に区別することができる。
２）腸又は非血管構造を本発明の造影材料で充満させて、ＣＴ画像化時、静脈内陽性ＣＴ造影剤によって強調される血管構造又は軟部組織と区別することができる。
３）ＣＴ画像化のために腸内又は非血管構造を本発明の造影剤で不透明にすることができ、それは、単色エネルギースペクトルＣＴにおけるＣＴシグナルに基づくか、又はデュアルエナジー若しくはスペクトルＣＴでの低エネルギー対高エネルギーのＸ線減弱度相対比による、そうした構造の血管内陽性造影材料に関連する壁の強調（腸壁、膀胱壁、他の壁、炎症又は新生物などの関連疾患を含むもの）の判定を妨げない。

[0095] 様々な実施形態では、本発明は、腸内造影剤中空ホウケイ酸塩微粒子を提供する。様々な実施形態では、本造影剤は、－２０～－７０ＨＵのＣＴ値を提供するように選択することができる。様々な実施形態では、本造影剤は、－１６０～－３００ＨＵのＣＴ値を提供するように選択することができる。様々な実施形態では、本造影剤製剤は、水性媒体中に中空ホウケイ酸塩微粒子を含む。

[0096] 様々な実施形態では、中空ホウケイ酸塩微粒子のシェル材料は、約０．３～約８％、例えば約０．５～約７％、約１％～約６％、例えば約２％～約４％の三酸化ホウ素を含む

[0097] 例示的実施形態では、本粒子の中空ルーメン内容物は、二酸化炭素であるか、又は大部分が酸素、窒素及び二酸化炭素である。様々な実施形態では、本中空粒子の内容物は、硫黄を含有しないか又は本質的に硫黄を欠いている。

[0098] 例示的実施形態では、中空ホウケイ酸塩微粒子は、約０．１～約０．４ｇ／ｃｍ^３の平均真密度を有する。例示的実施形態では、中空ホウケイ酸塩微粒子は、約０．２～約０．３５ｇ／ｃｍ^３の平均真密度を有する。

[0099] １つ又は２つ以上の中空ホウケイ酸塩微粒子タイプを一緒に使用し得る。

[00100] 任意の有用な懸濁剤又は懸濁剤の組み合わせを本発明の製剤に利用することができる。様々な実施形態では、懸濁剤は、チキソトロピー性を示し、静止時にゲル様媒体を形成するが、撹拌に伴って液体を形成する。

[00101] 例示的実施形態では、腸内造影媒体は、薬学的に許容可能な担体中にＨＢＭが懸濁されて製剤化される。

[00102] 例示的実施形態では、中空ホウケイ酸塩微粒子は、コートされることにより、媒体中の懸濁の改善、真密度の増加など、造影材料に有用な特性を提供するか、又はＣＴ値若しくは８０：１４０ｋＶｐ ＣＴ値比を改変するか、又はＣＴ、若しくはＤＥＣＴ、若しくはマルチエナジーＣＴ又はフォトンカウンティングＣＴ画像化時の見かけのヨード濃度を改変する。

[00103] 例示的実施形態では、コーティングは、約３ｋｄ未満、約２ｋｄ未満又は約１．５ｋｄ未満の分子量の有機分子を含む。例示的実施形態では、コーティングは、約３ｋｄ未満、約２ｋｄ未満又は約１．５ｋｄ未満の分子量の有機分子を含み、この有機分子は、有機酸（又はアルコール、アミン）及びその誘導体若しくは類似体、オリゴ糖並びにこれらの組み合わせから選択されるメンバーである。

[00104] 例示的実施形態では、コーティングは、タンパク質、例えばアルブミンである。

[00105] 様々な実施形態では、本発明の粒子は、生体適合性コーティングでコートされる。適切なコーティングは、当技術分野で公知であり、特定の製剤及び／又は適用に適切なコーティングを選択することは、当業者の技能の範囲内にある（例えば、Yeh BM, Fu Y, Desai T、国際公開第２０１４１４５５０９ Ａ１号を参照されたい）。

[00106] 本発明の製剤の懸濁相は、任意の有用な粒径及び粒径範囲の粒子を含み得る。粒子についての例示的な具体的粒径としては、各単一の直径値及びあらゆる端点にわたるより大きい範囲内にある各直径範囲を包含する約１ｎｍ～約５００ミクロン、例えば１ミクロン～約１００ミクロンが挙げられ；様々な実施形態では、粒子は、約５ミクロンより大きい。更に有用な粒径としては、例えば、約５ミクロン～約１００ミクロン、例えば約２０ミクロン～約７０ミクロンが挙げられる。

[00107] 本発明の製剤は、単一の腸内造影媒体又は２つ以上の腸内造影媒体を含み得る。媒体は、任意の有用な濃度尺度によるとき、同様の又は異なる濃度で存在し得る。例示的実施形態は、異なる濃度の１つ以上の粒子又は可溶性薬剤を含み、そのため、造影製剤全体において各々が水と比べたＸ線減弱度に実質的に寄与することになる。このように、様々な実施形態では、前記製剤の重量の約１％（ｗ／ｗ、重量パーセントとして表され、例えば約１グラムの造影剤粒子が約１００グラムの全造影製剤中に含まれる）～約１０％（ｗ／ｗ）が前記粒子である。例示的実施形態では、製剤は、約３％（ｗ／ｗ）～約９％（ｗ／ｗ）の粒子を含む。例示的実施形態では、製剤は、約１％～約３％（ｗ／ｗ）の粒子を含む。

[00108] 例示的実施形態では、本発明は、前記ホウケイ酸塩中空粒子が約１％以上、例えば約２％以上約１０％以下を占める製剤を提供する。

[00109] 本発明の製剤は、薬学的に許容可能な溶媒中に懸濁された本発明の中空ホウケイ酸塩微粒子の集団を含む。溶媒は、任意の他の有用な成分を含む。例えば、一部の実施形態では、溶媒は、水性媒体を含み、それは、製剤に第２の特性を付与する、例えば腸内での前記製剤の脱水を遅らせ、香味を提供し、懸濁液を安定化させ、懸濁液の流動性を亢進させ、懸濁液を増粘し、ｐＨ緩衝を提供し、及びこれらの組み合わせの添加剤を更に含む。

[00110] 本発明の範囲内には、単回投薬量投与のために設計された製剤がある。このような単位投薬量剤形は、それが投与される対象において検出可能なコントラストを提供するのに十分な量の本発明の製剤を含有する。例示的実施形態では、単位投薬量製剤は、その単位投薬量が投与された対象の診断用画像を診断上有意味な方法で強調するのに十分な腸内造影媒体を保持する容器を含む。容器は、バイアル、注入バッグ、ボトル、サシェ又は任意の他の適切なベッセルであり得る。腸内造影媒体は、予め製剤化された液体、濃縮液又は粉末の形態であり得る。例示的実施形態では、対象は、体重が約７０ｋｇである。例示的実施形態では、画像は、対象の腹部、対象の骨盤又はこれらの組み合わせを通して測定される。

[00111] 様々な実施形態では、単位投薬量製剤は、１回の成人ヒト用量当たり約８００～約１５００ｍＬの造影剤を含み、これは、約３００～約６００ｍＬのサイズなど、小型の容器に分割され得る。例示的実施形態では、腸内造影媒体製剤は、約５０～約１００ｍＬの単位投薬量製剤である。例示的実施形態では、腸内造影媒体製剤は、約１００ｍＬ～約８００ｍＬの単位投薬量製剤である。

[00112] 本明細書に記載される製剤のいずれも、種々の経路のいずれかを通した投与のために製剤化して利用することができる。例示的投与経路としては、経口、直腸、膣内、血管内、髄腔内、小胞内などが挙げられる。

[00113] ＣＴ画像化で造影材料として使用するための低濃度のＨＢＭ造影材料については、記載されていない。例示的実施形態では、製剤中のＨＢＭは、低濃度であり、例えば製剤の約０．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、例えば約１％～約４％、例えば約１．５％～約３％である。

[00114] 様々な実施形態では、本発明の腸内造影媒体及び好ましくはその製剤は、広いｐＨ範囲（例えば、約１．５～約１０）にわたって化学安定性を呈する。胃は、腸内内容物を１．５の低ｐＨに曝露し、胆汁及び小腸は、腸内内容物を最高１０に至る高いｐＨに曝露し得る。物理化学的安定性は、安全性の決定的に重要な要素であり、反応又は有害事象のリスクを最小限に抑えることを促進する。有害反応は、胃腸管において材料の過剰な溶解若しくは分解が起こった場合又は分解産物が潜在的に毒性である場合に起こり得る。

[00115] 様々な実施形態では、本発明は、目的の解剖学的構造内に十分に高いＨＢＭ濃度が残っている状態で画像化実験を完了することを可能にするのに十分に長いｔ_１／２の腸内造影媒体及び造影媒体の製剤を提供する。様々な実施形態では、本発明は、対象の身体によって変化する前に（代謝、加水分解、酸性化等）、投与されたＨＢＭの本質的に全てが対象の体外に排出されることを可能にするのに十分に短いインビボ滞留時間を有する腸内造影媒体及び製剤を提供する。

[00116] 様々な実施形態では、製剤の小腸腸内通過時間は、正常な対象において１２時間未満である。例示的実施形態では、製剤は、腸内通過時間を加速させるため、ポリエチレングリコール又はソルビトール、マンニトール及びキシリトールなどの糖アルコール類又は両方を含む。

[00117] 例示的実施形態では、本発明は、溶解が緩徐であるため、投与されたＨＢＭ粒子の大部分が、対象の身体によって変化する前に胃腸管から排出され、及び溶解又は変化した部分が尿路によって排泄されるような腸内造影媒体を提供する。

[00118] 本発明の薬学的に許容可能な製剤は、任意選択で、賦形剤及び他の成分、例えば１つ以上の甘味料、香味料及び／又は苦味若しくは不快な味を隠すための追加的な味覚修飾剤、懸濁剤、流動化剤、抗酸化剤、保存剤及び他の従来の賦形剤などを必要に応じて含み得る。

[00119] 本発明の懸濁液は、任意選択で、必要に応じて１つ以上の抗酸化剤、味覚修飾剤、甘味料、流動化剤、懸濁剤及び保存剤を含み得る。

[00120] 理解されるであろうとおり、上記の任意選択の成分は、本発明の粉末製剤に加えられ得るか、又は本発明の経口懸濁液に加えられ得る。

[00121] 本明細書での使用に好適な抗酸化剤としては、当技術分野でこの目的のために公知の任意の好都合な薬剤が挙げられ、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩酸システイン、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタ重亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナトリウム含有ＥＤＴＡなどが好ましい。

[00122] 抗酸化剤は、当業者に明らかであろうとおり、製剤を酸化から保護するであろう量で利用され得る。

[00123] 本発明の製剤における使用のための甘味料は、当技術分野でこの目的のために公知の任意の好都合な薬剤であり得、スクロース、フルクトース、デキストロース、キシリトール、ソルビトール又はマンニトールのような天然甘味料並びにアスパルテーム、アセスルファムＫ及びスクラロースなどの人工甘味料など、任意の適合性のある甘味料群から選択され得る。スクラロース及びソルビトールが好ましい甘味料である。

[00124] 香味料及び香味修飾剤又は味覚修飾剤も味を更に改善するために使用され得、当技術分野でこの目的のために公知の任意の好都合な薬剤であり得、限定されないが、オレンジフレーバー、バニラフレーバー、タフィーフレーバー、甘草フレーバー、オレンジバニラフレーバー、クレームドマント、チェリーフレーバー、チェリーバニラフレーバー、ベリーミックスフレーバー、パッションフルーツフレーバー、セイヨウナシフレーバー、イチゴフレーバー、マンダリンオレンジフレーバー、風船ガムフレーバー、トロピカルパンチフレーバー、ブドウ用ジューシーコンパウンド、ブドウフレーバー、人工ブドウフレーバー、ブドウ風船ガムフレーバー、トゥッティフルッティフレーバー、柑橘類フレーバー、レモンフレーバー、チョコレートフレーバー、コーヒーフレーバー、抹茶フレーバー及びこれらの組み合わせが挙げられる。

[00125] 懸濁剤は、当技術分野でこの目的のために公知の任意の好都合な薬剤であり得、キサンタンガム、ジェランガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、カルボキシルメチルセルロースナトリウム及びこれらの組み合わせから選択され得、一部の実施形態ではキサンタンガムが好ましい。

[00126] 保存剤は、当技術分野でこの目的のために公知の任意の好都合な薬剤であり得、メチルパラベン及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム並びにこれらの組み合わせなど、薬物活性分と適合性のある任意の化合物からなる群から選択され得、一部の実施形態ではメチルパラベンが好ましい。

[00127] 本発明は、臨床及び／又は研究設定における使用のためのキットも提供する。例示的キットは、（ａ）本発明の腸内造影媒体を収容する第１のバイアル；（ｂ）懸濁剤を収容する第２のバイアル；及び（ｃ）腸内造影媒体を懸濁液として使用及び／又は製剤化するための指示書を含む。様々な実施形態では、本キットは、第２の造影媒体を収容する別のバイアル；及び臨床又は研究設定で第１及び第２の腸内造影媒体を投与及び／又は製剤化するための指示書を更に含む。

Ｂ．方法
[00128] 本発明は、本発明の製剤を利用して、本発明の製剤が投与される対象から臨床的に有意味なＣＴ画像を取得及び強調する方法も提供する。この方法は、対象に診断上有効な量の本発明の前記腸内造影媒体製剤を投与すること；及び対象のＣＴ画像を取得することを含む。

[00129] 本発明は、本発明の製剤が投与される対象から臨床的に有意味なＣＴ画像を取得して強調するために注入又は経口摂取され得るヨード化剤などの追加のＣＴ造影剤と同時に本発明の製剤を利用する方法も提供する。この方法は、対象に診断上有効な量の本発明の腸内造影媒体製剤を投与すること、次に別のＣＴ造影剤を注入すること、次に対象のＣＴ画像を取得することを含む。ＣＴ画像は、従来のＣＴスキャナで又はデュアルエナジーＣＴ、マルチエナジーＣＴ若しくはフォトンカウンティングＣＴスキャナによって取得され得る。

[00130] 例示的実施形態では、本発明は、本発明の腸内造影媒体が分布する対象の領域からの対象の造影剤強調ＣＴ画像を提供する。本発明の前記造影剤強調ＣＴ画像は、従来の単色エネルギースペクトルＣＴ画像であり得るか、又はデュアルエナジー、マルチエナジー若しくはフォトンカウンティングＣＴ技術を活用する関連するＣＴ画像の再構成を伴う若しくは伴わないデュアルエナジー、マルチエナジー若しくはフォトンカウンティングＣＴ画像であり得る。例示的実施形態では、本発明のＣＴ画像は、本発明の腸内造影媒体がヨード化造影材料と共に分布する対象の領域からのヨード画像又はヨードマップを提供する。

[00131] 本発明の画像及び本発明の方法により取得されたものは、本発明の造影媒体を利用する。画像は、対象の身体の任意の断面で撮られる。例示的方法において、画像は、対象の腹部及び／又は骨盤からのものである。

[00132] 以下の実施例は、本発明の例示的実施形態を説明するために提供され、その範囲を定義又は限定するものではない。

実施例１
[00133] ９５％ＳｉＯ_２、２％Ｂ_２Ｏ_３及び３％未満の原子番号が１０より大きい酸化物（ナトリウム、アルミニウム、マグネシウム及び酸化カルシウムなど）で構成されたシェル材料を備えるホウケイ酸ガラス中空微粒子「被験物質」（ＴＡ）を、ヘリウムガスピクノメトリーにより決定したときに０．３５ｇ／ｃｍ^３の真の重力として形成した。中空ホウケイ酸塩微粒子の形成には、硫黄は関わらなかった。この被験物質を350TAと命名した。シェル組成は、Ｘ線蛍光により確認した。次に、350TAを被験物質の３０％、２０％、１５％、１０％、５％及び３％ｗ／ｗ懸濁液として水溶液中に懸濁し、水溶液は、０．２～０．４％ｗ／ｗキサンタンガム及び３％ｗ／ｗソルビトールを含有した。

[00134] ４つの350TA懸濁液をデュアルエナジーＣＴスキャナにおいてインビトロでスキャンし、これは、図７に示す結果を示した。これらの350TA懸濁液のうち、３％及び１０％ｗ／ｗ350TA製剤は、従来のＣＴで水／軟部組織（－２０～５０ＨＵ）及び脂肪（－７０～－１２０ＨＵ）の両方と区別するのに十分なＣＴ値範囲（それぞれ－４３～－４８ＨＵ及び－１２５～－１４３ＨＵ）を提供した一方、検出可能なヨード（１ｍｇＩ／ｍＬ）未満のヨードマップヨード濃度計算値（それぞれ０．３８及び０．９２ｍｇ Ｉ／ｍＬ）も提供した。他の350TA製剤は、いずれも１ｍｇ Ｉ／ｍＬより高いヨードマップヨード濃度計算値を示すか（１５％、２０％及び３０％ｗ／ｗ 350TA製剤）、又は正常な脂肪（５％ｗ／ｗ 350TA製剤）と重なり得るＣＴ値を示した。小型のファントム／インビトロ実験におけるヨードマップ上での計算によるヨード濃度の正確さは、より大きい患者サイズ及び内臓の動きに起因して、インビボで予想し得るよりもはるかに少ないノイズを示すことに留意されたい。インビボでは、更に高いノイズ及び低いヨード濃度検出限界が予想される

[00135] 最高４％の香味料及び２％のスクラロース及び保存剤を含む追加的な賦形剤で製剤を再試験したところ、同様のＣＴ結果となった。

[00136] ４％香味料及び２％スクラロースを含む１５％ｗ／ｗ 350TA懸濁液を健常ボランティアに経口経路により与えた。350TA懸濁液を摂取する前及び摂取した後、ボランティアをＤＥＣＴスキャナでスキャンした。350TA懸濁液の体積は、４００～２０００ｍＬの範囲であった。－１７０ＨＵのＣＴ値平均の350TA懸濁液によって腸がマークされたことが見出され、これにより圧倒的多数の場合に体脂肪から容易に描出することが可能になった。しかしながら、ＤＥＣＴヨードマップ再構成は、筋肉などのバックグラウンド軟部組織と同程度であるか又はそれより高い望ましくない低レベルのヨード濃度計算値を示した（図５）。血中にケイ素の取込みは見られず、270TA製剤を摂取した後の１時間、４時間及び１日の時点でボランティアから尿中ケイ素がバックグラウンドレベルを上回って増加したパターンは見らなかった。重篤有害事象は認められなかった。

実施例２
[00137] 真の重力が０．２７ｇ／ｃｍ^３の、９５％ＳｉＯ_２、２％Ｂ_２Ｏ_３及び２％未満の原子番号が１０より大きい酸化物（例えば、酸化ナトリウム、アルミニウム、マグネシウム、カルシウム）で構成されたシェル材料を有する中空ホウケイ酸塩微粒子「被験物質」（ＴＡ）。中空ホウケイ酸塩微粒子の形成には硫黄は関わらなかった。真の重力は、ヘリウムガスピクノメトリーにより確認した。この被験物質を270TAと命名した。シェル組成物は、Ｘ線蛍光により確認した。次に、270TAを２０％、１５％、９％、５％及び３％ｗ／ｗの被験物質の懸濁液として水溶液中に懸濁し、水溶液は、０．２～０．５％ｗ／ｗキサンタンガム及び３％ｗ／ｗソルビトールを含有した。

[00138] ４つの270TA懸濁液をデュアルエナジーＣＴスキャナにおいてインビトロでスキャンし、これは、図６及び図７に示す結果を示した。これらの270TA懸濁液のうち、３％及び９％ｗ／ｗ 270TA製剤は、従来のＣＴで水／軟部組織（－２０～５０ＨＵ）及び脂肪（－７０～－１２０ＨＵ）の両方と区別するのに十分なＣＴ値範囲（それぞれ－６２．１～－６２．７ＨＵ及び－１５９～－１７１ＨＵ）を提供し、検出可能なヨード（１ｍｇＩ／ｍＬ）未満のヨードマップヨード濃度計算値（それぞれ０．２１及び０．７５ｍｇ Ｉ／ｍＬ）も提供した。他の270TA製剤は、いずれも１ｍｇ Ｉ／ｍＬより高いヨードマップヨード濃度計算値を示すか（１０％、１５％及び２０％ｗ／ｗ 270TA製剤）、又は正常な脂肪（５％ｗ／ｗ 270TA製剤）と重なり得るＣＴ値を示した。小型のファントム／インビトロ実験におけるヨードマップ上での計算によるヨード濃度の正確さは、より大きい患者サイズ及び内臓の動きに起因して、インビボで予想し得るよりもはるかに少ないノイズを示すことに留意されたい。

[00139] 最高４％の香味料及び２％のスクラロース及び保存剤を含む追加的な賦形剤で270TA製剤を再試験したところ、同様のＣＴ結果となった。

[00140] ０．３％キサンタンガム、３％ソルビトール、４％香味料及び２％スクラロースを含む９％ｗ／ｗ 270TAの製剤を１２００ｍＬ用量として３２例の患者ボランティアに経口投与した。ボランティアは、270TA製剤を摂取する前及び摂取した後にＣＴで画像化した。270TA製剤を摂取した後のＣＴスキャンは、デュアルエナジーＣＴを利用し、静脈内造影材料を注入した。例示的画像を図７、図９及び図１０に示す。胃では－１８０ＨＵ並びに遠位回腸及び盲腸では－２２０ＨＵの平均ＣＴ値の270TA製剤によって腸管腔がマークされ、及び膨張し、これにより従来のＣＴ画像でのヨード化造影材料、軟部組織及び脂肪からの270TA造影材料製剤の容易な描出が可能になった（図８及び図９）。ＤＥＣＴヨードマップ画像の再構成時、腸管腔に１ｍｇ Ｉ／ｍＬを上回る目に見える望ましくない偽のヨードシグナル計算値は見られなかった（図９、図１０及び図１７）。ＤＥＣＴ画像は、270TAシグナルから真のヨードシグナルを明瞭に描出することが可能であり、胆嚢及び膀胱のものなど、生体液から並びに脂肪及び筋肉からも270TAシグナルを描出することができる（図９及び図１０）

[00141] 血中にケイ素の取込みは見られず、270TA製剤を摂取した後の１時間、４時間及び１日の時点で270TA製剤を摂取したボランティアに尿中ケイ素がバックグラウンドレベルを上回って増加したパターンは見られなかった。重篤有害事像は認められなかった。

実施例３
[00142] 患者が硫黄に曝露すると、望ましくない反応が生じ得るため、薬物又は医療機器中の硫黄の量は、最小限に抑えるべきである。Leco硫黄分析器で測定したときのＲＨＢＭ（通常の中空ホウケイ酸塩微粒子、iM30K、45P25及び60P18を含む）と、ＨＳＨＢＭ（高ケイ素ホウケイ酸ガラス中空微粒子、真密度が０．２７及び０．３５のものを含む）との間の全硫黄分。方法には、ＨＢＭ試料を誘導炉で試料に酸素流を送り込みながら１３５０℃に加熱することが関わる。試料から放出された二酸化硫黄がＩＲ検出により測定され、全硫黄分が報告される。試験したＨＳＨＢＭは、それぞれ検出可能値を下回る硫黄分（０．０１％未満）を示した一方、ＲＨＢＭのiM30K、45P25及び60P18は、それぞれ０．０８％、０．１５％及び０．１６％の硫黄分を示した。

[00143] 様々な例示的実施形態及び例を参照することにより本発明を説明した。当業者に明らかであろうとおり、当業者により、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の他の実施形態及び変形形態が考案され得る。添付の特許請求の範囲は、かかる実施形態及び均等な変形形態の全てを包含すると解釈されるべきである。

[00144] 本明細書に引用されるあらゆる特許、特許出願及び刊行物の開示は、全体として参照により本明細書に援用される。

実施例４
[00145] 開口しているプラスチックシリンダーを、４０ＨＵである非強調腸壁のＣＴ値（図４及び図１６Ａ）又は約１６５ＨＵであるように選択した静脈内ヨード造影剤強調腸壁（図１６Ｂ）に対応するように操作した２．０ｍｍ厚プラスチックシートに取り付けて、ＣＴファントムを構築した。ファントムをキャノーラ油（図４）又は豚脂（図１６Ａ及び図１６Ｂ）に部分的に浸漬することにより、腹部において典型的に腸を取り囲んでいるヒト脂肪を模擬し、次にシリンダーに、ある範囲のＣＴ値を有する様々な造影媒体を充填した。ＣＴ時の模擬した腸壁の測定された厚さは、－５０ＨＵ～－３００ＨＵのＣＴ値の造影媒体について、操作した腸壁ファントムが強調されていないか、又はヨード静脈内造影材料で強調されているか否かに関係なく、ほぼ緊密に及び一貫して真の２．０ｍｍ厚さを近似した。これらの優れた性能を発揮する例示的造影媒体は、２％～２５％のＨＳＨＢＧＭ濃度を有した。

[00146] ヨード静脈内造影材料で強調したある範囲の厚さの腸壁ひだを模擬する、プラスチックで構築した空間分解能ファントムに異なる市販の経口造影媒体及び例示的ＨＳＨＢＧＭ造影媒体を充填し、このうちの後者は、－１８０ＨＵのＣＴ値を有した（図１５）。標準的なＣＴスキャンパラメータを使用して１２０ｋＶｐでＣＴ画像化し、４００／４０ＨＵの典型的な腹部ウィンドウ／レベル設定で表示したとき、例示的ＨＳＨＢＧＭ造影媒体で入手されたＣＴ画像は、市販のＣＴ経口造影媒体で見られるよりも良好な空間分解能を示した。

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Claims (30)

1. 対象の腹部又は骨盤に対して実施される医用ＣＴ画像化手順と同時の前記対象への経口送達のために製剤化される腸内造影媒体製剤であって、
   ９０％超のＳｉＯ_２及び８％未満の、ｚ＞１０の非酸化ケイ素を含有するシェルを備える中空ホウケイ酸塩微粒子と、水性溶媒成分であって、薬学的に許容可能な水性溶媒である水性溶媒成分との懸濁液を含む腸内造影媒体
   を含み、ＣＴ画像化時、１２０ｋＶｐで画像化されたときに－７０～－２０ＨＵ又は－１６０～－３００ＨＵのＣＴ値を与える腸内造影媒体製剤。
2. 対象の腹部又は骨盤に対して実施されるＣＴ画像化手順と同時の前記対象への経口送達のために製剤化される腸内造影媒体製剤であって、シェル材料及び請求項１に記載のＣＴ画像化特性を備える中空ホウケイ酸塩微粒子を含む腸内造影媒体製剤。
3. 診断上有効な量の前記腸内造影媒体を含む単位投薬量製剤である、請求項１又は２に記載の腸内造影媒体製剤。
4. ４００ｍＬ～６００ｍＬの体積などのより小さい容器に分割され得る、１回の成人ヒト用量当たり約８００ｍＬ～約２０００ｍＬの単位投薬量製剤である、請求項１～３のいずれか一項に記載の腸内造影媒体製剤。
5. 約５０～約１００ｍＬの体積の単位投薬量製剤である、請求項１～４のいずれか一項に記載の腸内造影媒体製剤。
6. 約１００ｍＬ～約８００ｍＬの体積の単位投薬量製剤である、請求項１～５のいずれか一項に記載の腸内造影媒体製剤。
7. デュアルエナジーＣＴ、マルチエナジーＣＴ又はフォトンカウンティングＣＴにおける前記製剤の見かけのヨード濃度は、ヨード画像再構成時に１．０ｍｇヨード／ｍＬ未満である、請求項１～６のいずれか一項に記載の腸内造影媒体製剤。
8. 前記中空ホウケイ酸塩微粒子は、硫黄を含有しない、請求項１～７のいずれか一項に記載の腸内造影媒体製剤。
9. 前記中空ホウケイ酸塩微粒子の少なくとも約０．５％重量／重量百分率（水性製剤中の重量／重量百分率に関して約１．０％～約１５％）を占める、請求項１～８のいずれか一項に記載の腸内造影媒体製剤。
10. 前記懸濁剤は、キサンタンガム、グアーガム、ジェランガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、ポリエチレングリコール鎖及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムから選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の腸内造影媒体製剤。
11. 単位投薬量製剤であり、及び４００ｍＬの水性懸濁液当たり約３ｇ超の前記中空ホウケイ酸塩微粒子を含有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の腸内造影媒体製剤。
12. 前記懸濁剤は、キサンタンガム又はジェランガムを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の腸内造影媒体製剤。
13. 前記薬学的に許容可能な溶媒は、腸内で前記製剤の脱水を遅らせるための添加剤、香味剤、増粘剤、流動剤、ｐＨ緩衝液、緩下剤、浸透圧調整剤、保存剤及びこれらの組み合わせを更に含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の腸内造影媒体製剤。
14. 前記中空ホウケイ酸塩微粒子は、約０．１５～約０．４０の真の重力を有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の腸内造影媒体製剤。
15. 前記中空ホウケイ酸塩微粒子は、約１０～約６０マイクロメートルの平均直径を有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の腸内造影媒体製剤。
16. 前記中空ホウケイ酸塩微粒子は、約６０～約２００マイクロメートルの平均直径を有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の腸内造影媒体製剤。
17. 前記腸内造影媒体は、ＣＴ画像化のための投与時点の近くで水又は他の前記許容可能な医療用水性溶媒と混合される粉末状又は他の濃縮された形態において、投与可能な腸内造影媒体を調製するための説明書及び任意選択で前記投与可能な腸内造影媒体を対象に投与するための１つ以上の機器と共に提供される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の腸内造影媒体製剤。
18. 前記中空ホウケイ酸塩微粒子は、前記製剤の重量の１．０％以上を構成する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の腸内造影媒体製剤。
19. 対象の造影剤強調ＣＴ画像化を取得する方法であって、診断上有効な量の、請求項１～１８のいずれか一項に記載の腸内造影媒体製剤を前記対象に投与することを含む方法。
20. 前記ＣＴ投影データは、ＣＴ画像に再構成される、請求項１９に記載の方法。
21. 前記ＣＴ画像は、前記腸内造影媒体製剤を腹部又は骨盤内の他の材料又は組織から区別するために使用される、請求項１９又は２０に記載の方法。
22. 機械学習又は人工知能は、前記ＣＴ画像内の解剖学的構造をセグメント化するために使用される、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. コンピュータ支援診断、機械学習又は人工知能は、前記ＣＴ画像内のＣＴ所見を同定するために使用される、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の方法。
24. コンピュータ支援診断、機械学習又は人工知能は、前記ＣＴ画像内の診断を同定するために使用される、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記画像は、前記対象の腹部及び骨盤から選択される領域の画像である、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記腸内造影剤は、
    （ａ）口、膣、膀胱、直腸及び尿道から選択される天然の体腔；
    （ｂ）回腸嚢、ハルトマン嚢及び代用膀胱から選択される、外科的に作られた空間；
    （ｃ）瘻、洞管及び膿瘍から選択される、傷害によって作られた空間；又は
    （ｄ）カテーテル、チューブ、リザーバ、パウチ及びポンプから選択される医療機器
    を通した送達によって前記対象に投与される、請求項１９～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. （ａ）請求項１～１７のいずれか一項に記載の腸内造影媒体を収容する第１のバイアル又はバイアルの組；
    （ｂ）第２の造影媒体を収容する第２のバイアル；及び
    （ｃ）前記腸内造影媒体を、前記第２の造影媒体を伴って又は伴わずに製剤化するための指示書
    を含むキット。
28. 前記対象を診断することを含む、請求項１９～２５のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記対象は、悪性腫瘍、炎症、感染及び虚血並びにこれらの組み合わせから選択される傷害を有すると診断される、請求項２８に記載の方法。
30. 前記対象は、腸又は腸に隣接する組織が関わる解剖学的詳細について評価される、請求項２９に記載の方法。
    

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