CN1152316A - 具有烯丙基的甾族化合物的氧化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氧化含有烯丙基的化合物方法，即在氢过氧化物存在下使用钌基催化剂，将含有烯丙基氢或烯丙基醇基的化合物氧化成相应的烯酮。特别是，Δ-5-甾族烯烃能被氧化成相应的Δ-5-7-氧化烯烃。

Description

具有烯丙基的甾族化合物的氧化
发明领域
本发明涉及用钌基催化剂催化氧化含有烯丙基的化合物的新方法。该方法一般用于氧化含有烯丙基氢或醇的化合物，且特别适用于氧化Δ-5甾族化合物。
发明背景
在一些靶器官，例如前列腺中，雄激素活性的主要介体是5α-二氢睾甾酮(“DHT”)，它是通过将睾甾酮转化成DHT的5α-还原酶的作用，在靶器官中本位生成。一些不期望的生理表现，如普通粉刺，皮脂溢，女性多毛症，包括女性和男性类型脱发的雄激素性脱发症，和良性前列腺增生，是代谢系统中睾甾酮(“T”)或类似雄激素的过量积累而产生的雄激素过量刺激的结果。5α-还原酶抑制剂将用来防止或减少在这些器官中雄激素过量刺激作用的症状。特别参见1983年3月22日颁布的美国专利Nos.4377584，和1988年7月26日颁布的美国专利Nos.4760071。两份专利均授权于Merck & Co.，Inc.。现在已知第二种5α-还原酶同功酶存在，其特别是在头皮组织中与皮肤组织相互作用。参见，例如，G.Harris，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.89，pp.10787-10791(1992年11月)。主要在皮肤组织中相互作用的同功酶常规上被认为是5α-还原酶1(或1型5α-还原酶)，而主要在前列腺组织中相互作用的同功酶被认为是5α-还原酶2(或2型5α-还原酶)。
将Δ5-甾族烯烃氧化成相应的烯酮是合成用作5α-还原酶抑制剂甾族终产物中的一个重要步骤。以铬基氧化作用先前用于氧化烯丙基，但是环保所不能接受的且需要硅胶层析。本发明提供了一种改进的氧化Δ-5-甾族烯烃的替代方法，反应容易进行，且对环境无害。而且用本发明方法获得的氧化中间体的产率和纯度相当或超过使用其它先前已知的氧化方法得到的氧化中间体的产率和纯度。
发明概述
本发明新方法涉及在氢过氧化物存在下，使用以钌基催化剂，将含有烯丙醇基或烯丙基氢的化合物氧化成相应的烯酮。特别是，本发明涉及在氢过氧化物存在下，使用钌基催化剂，将Δ-5-甾族-烯烃转化为Δ-5-7-氧代-甾族烯烃。该新方法可用下面具体反应式举例说明：
Figure A9519404300091
式II化合物用作制备7β-取代的3-氧代-4-氮杂甾族化合物，如5α-还原酶抑制剂化合物的中间体。5α-还原酶抑制剂用于治疗雄激素过量疾病，如良性前列腺增生，普通粉刺，皮脂溢，女性多毛症，雄激素性脱发，男性类型秃发，和预防和治疗前列腺癌。本发明详细描述
本发明新方法涉及发现在钌基催化剂的存在下用氢过氧化物处理，能将含有C5-C6双键(即Δ-5-甾族烯烃)的甾族化合物氧化成相应的7-氧代化合物。用相同的方法，同样可将含有烯丙醇基的化合物氧化成其相应的酮。为了参考，未取代核心甾族化合物结构标准碳原子编号和环的字母定义如下：
出人意料地发现，本发明氧化方法使用任何钌基催化剂都可以进行。很多钌基催化剂是本领域已知的，且任何这样的钌基催化剂能用于本发明方法。可用在本发明方法中的钌基催化剂的例子包括但不限于下面的催化剂：RuW11O39SiNa5，RuCl3，RuCl2(PPh3)3，Ru(acac)3，Ru(二甲基乙二肟合(dimethylglyoximato))2(PPh)2，RuO2，Ru(TPP)(CO)(THF)，Ru(bipy)2Cl2，Ru(TPP)(CO)(THF)，Ru/C和K5SiRu(H2O)W11O39。“TPP”是四苯基卟吩；“acac”是乙酰丙酮(acetylacetonate)，“bipy”是联吡啶。钌基催化剂公开于，例如，R.Neuman，J.Am.Chem.Soc.，Vol.112，6025(1990)；S-I.Murahashi，Tetrahedron Letters，Vol.34，1299(1993)。
特别是使用钨酸钠钌基催化剂，更特别的是RuW11O39SiNa5。本发明反应中使用催化量的钌化合物。本领域技术人员熟悉使用催化量的反应催化剂并懂得所使用的催化剂量随反应的规模和具体使用的钌基催化剂而变化。例如钌基催化剂的量的范围是每摩尔％起始物使用大约0.05至5mol％催化剂，特别是大约0.5mol％催化剂，但在该范围之外的变化也是可以接受的。
烯烃起始物在钌基催化剂存在下，用氢过氧化物处理，转化成相应的烯酮。很多氢过氧化物是本领域公知的。且任何这样的氢过氧化物可用于本发明方法。可用于本发明方法的氢过氧化物包括但不限于叔丁基过氧化氢(t-BuOOH)，氢过氧化枯烯，过氧化氢，和过氧化苯甲酰，优选t-BuOOH。应该使用足以完成氧化作用的氢过氧化物量，例如每摩尔初始物至少大约2摩尔，优选大约8至10摩尔氢过氧化物。
任何市售的溶剂或其混合物可以用于本发明方法的步骤中，如烷烃，醚，醇，卤化溶剂，水等。可使用的各种溶剂的例子包括但不限于甲苯，乙酸乙酯，己烷，氯代苯，庚烷，叔丁基甲基醚(MTBE)，苯，乙腈，环己烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和叔丁醇(t-BuOH)，或者它们的混合物。当使用RuW11O39SiNa5作为催化剂时，庚烷是优选溶剂。对于RuCl2(PPh3)3，氯代苯或苯是优选的溶剂。
本发明氧化方法可以在大约-20℃至高至所用溶剂的回流温度之间的温度下进行，例如大约100℃，特别是在大约5℃和50℃之间，更特别是在大约15℃。反应可在任何pH值下进行，且特别是在酸性pH，更特别在pH大约为1时进行。反应混合物的pH可以在加入t-BuOOH之前通过加入酸水溶液如硫酸来调节。尽管不是必须的，但反应优选在惰性气氛中进行，如氮气或氩气。
能用于本发明方法中的Δ-5-甾族烯烃是本领域已知的，例如，参见Sigma Chemical Co.产品目录并可购得。
本发明的一个具体实施方案包括在溶剂中在钌基催化剂的存在下，用氢过氧化物处理式I化合物
Figure A9519404300111
生成式II化合物的步骤，
Figure A9519404300112
其中Y是羟基，酯化羟基，氧代(keto)或乙二醇缩酮，X是-CH2-，-NH-，或-N(CH3)-或-N-2，4-二甲氧苄基，且Z是
本发明氧化反应不受甾族化合物16-或17-位取代基的影响，因此“A”可以是任何合成上可行的取代基。本发明方法的灵活性和宽的应用性被一个事实所证实，即其不受甾族起始物16-和17-位取代基的选择限制。
“A”有代表性的例子包括但不限于：-H；氧代(＝O)；保护的羟基，例如二甲基叔丁基甲硅烷氧基，三甲基甲硅烷氧基，三乙基甲硅烷氧基，三异丙基甲硅烷氧基，三苯基甲硅烷氧基；乙酸基(acetate)；羟基；保护的氨基，例如乙酰氨基；氨基；C1-10烷基，例如甲基，乙基，1，5-二甲基己基，6-甲基庚-2-基胆甾烷基17-位侧链，孕甾烷或豆甾醇17-位侧链；芳基取代的C1-10烷基，例如，ω-苯基丙基，1-(氯代苯氧基)乙基；芳基氨基甲酰基取代的C1-10烷基，例如2-(4-吡啶基-氨基甲酰基)乙基；C1-10烷基羰基，例如，异丁基羰基；芳基羰基，例如苯基羰基；醚取代的C1-10烷基，例如1-甲氧基-乙基，1-乙氧基乙基；氧代取代的C1-10烷基，例如1-氧代-乙基；杂芳基取代的C1-10烷基，例如ω-(4-吡啶基)-丁基；羧基；甲酸酯类，例如甲酸C1-10烷基酯如甲酯基；甲酰胺类，例如C1-10烷基甲酰胺或芳烷基甲酰胺，如N，N-二异丙基甲酰胺，N-叔丁基甲酰胺或N-(二苯基甲基)-甲酰胺，氨基甲酸基(carbamate)，如C1-10烷基氨基甲酸基，尤其是叔丁基氨基甲酸基；其中苯基可以被1至2个选自乙基，甲基，三氟甲基或卤代(F，Cl，Br，I)的取代基取代的或未取代的酰苯胺衍生物(anilide derivatives)；脲类，例如C1-10烷基羰基氨基脲，如叔丁羰基氨基脲；C1-10烷基羰基氨基，例如叔丁羰基氨基；醚类，例如正丁氧基，乙二醇缩酮；取代的或未取代的芳基醚如氯代苯氧基，甲苯氧基，苯氧基，甲基磺酰基苯氧基，嘧啶氧基；等等。
术语“烷基”包括直链和支链烷基，“芳基”包括苯基，氮茚基和嘧啶基。
羟基和氨基的保护基团是本领域普通技术人员公知的，可以使用任何这种基团。例如，乙酸基(acetate)，苯甲酸基(benzoate)，醚和甲硅烷基保护基团是合适的羟基保护基。常规甲硅烷基保护基具有通式-Si(Xa)3，其中每个Xa基团独立地是一个烷基或芳基，且包括，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基以及叔丁基-二-(Xb)-甲硅烷基，其中Xb是甲基，乙基，异丙基或苯基(Ph)。常规的氨基保护基具有通式-C(O)-Xc，其中Xc是烷基，芳基，O-烷基或O-芳基，包括，例如N-叔丁氧羰基。也可参见描述保护基团的Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Green等(John Wiley and Sohs，1991)。
正如那些本领域普通人员所懂得的，当Y是酯化的羟基时，成为如式III的那些取代基其中Xd能形成任何合成上可行的酯基。该方法不受生成Y的任何具体的酯的选择的限制。Xa有代表性的例子包括但不限于直链或支链烷基，例如C1-18烷基，苯基，一取代或二取代苯基，其中取代基包括，例如卤原子，烷氧基，和氨基。
中间体化合物II用来制备7β-取代的4-氮杂甾族化合物，特别是那些是5α-还原酶抑制剂的化合物。这种化合物的例子包括但不限于美国专利Nos.4377584和4760071；WO 93/23419；和WO 93/23420中公开的那些化合物。更特另地，能由中间体II制备的化合物包括通式IV化合物：其中R是H或甲基，Z是
Figure A9519404300133
且Alk选自C1-25直链或支链烷基，例如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(Pr)，异丙基(i-Pr)，正丁基(n-Bu)，仲丁基，异丁基，叔丁基(t-Bu)等等；C3-6环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基和环己基；和烯丙基。制备这些化合物的方法在例如美国专利No.5237064，WO 93/23419和WO 93/23420和申请号为US 94/12071的PCT申请中公开。
进一步举例说明如何制备式IV化合物的合成路线如下：
               反应路线
该方法的起始物一般是本领域已知并可得的3-乙酰氧基-雄甾-5-烯。
Z是
术语“A”是上面所描述的并可以是任何取代基，优选在上述反应路线图中所述的每-步骤的具体反应条件下惰性和不干扰的取代基。
A基团也可以是保护的羟基或保护的氨基，其经过指定的反应顺序，然后接着除去保护，或者其也可在特定的步骤中除去保护，条件是其不干扰指定的反应。例如，其中A是-O-TBDMS，即叔丁基二甲基甲硅烷氧基时，甲硅烷基保护基团可以在例如开环酸6生成4-氮杂甾族化合物7的闭环步骤期间去保护，使下面的步骤在16-或17-OH化合物上进行。起始A基团也可以是最后所期A基团的前体，在其中一个步骤中被同时转化。例如，其中A具有双键，例如，豆甾醇类似物，在16-或17-侧链中的双键也可以在由5或6的开环酸生成期间被氧化。
正如上文反应路线图中所示的，一般通过使用有机金属羰基加合反应，例如其中7-羰基能与含有“Alk”为RMgX中的R基的格利雅试剂反应的格利雅反应，能将“Alk”取代基引入4-氮杂甾族化合物的B环上。格利雅反应的条件是常规的，且包括使用，例如甲基，烯丙基或环烷基氯化镁，乙基溴化镁，环丙基溴化镁，等等。优选格利雅试剂与CeCl3一起使用。可使用的无水溶剂包括，例如，四氢呋喃(THF)，乙醚，二甲氧基乙烷，和二正丁醚。反应一般在0℃至40℃温度范围在无水条件下进行。一般情况下，反应需要大约6至24小时完成。其它有机金属羰基加合反应也能用于该反应步骤，如那些本领域公知的使用锂和锌的有机金属试剂的反应。
加成物3接着在例如回流甲苯溶剂中用例如异丙氧化铝和环己酮(奥盆诺尔氧化条件)进行氧化生成7-烷基-4，6-二烯-3-酮4。其它可以使用的试剂是，例如，乙醇铝或叔丁醇铝。其它可以使用的溶剂包括，例如，甲乙酮(MEK)和二甲苯。温度一般在大约60至120℃的范围内，反应在无水条件下进行，且一般需要大约2至24小时反应完全。
接着，二烯-3-酮4通过在溶剂如乙醇中用Pd/炭，DBU和环己烯处理转化成4-烯5。
A环接着在例如叔丁醇中在80℃，通过用例如高锰酸钾，高碘酸钠处理进行裂解，生成相应的开环酸6。其它可用的氧化剂包括四氧化钌和臭氧。其它可使用的溶剂是：CH3CN，CCl4，甲醇(MeOH)和CH2Cl2。反应一般需要进行大约2至4小时才能完全反应。
在C2-4链烷酸如乙酸(HOAc)中的开环酸在大约15-30℃下用乙酸铵处理，接着升温至回流，反应大约2至4小时。冷却至大约50-70℃后，加入水，向混合物中加入晶种，使烯-内酰胺7的结晶出来。
烯-内酰胺的氢化作用用贵金属催化剂，如Pd(OH)2，PtO2，钯/炭，铑/炭或Rh/Al2O3，优选使用铑/炭或Rh/Al2O3，反应在C2-4链烷酸，如乙酸，或醇如乙醇，或乙酸乙酯中，在大约50-70psi氢气压下进行。反应在大约15-25℃进行大约8至12小时，然后可以升高温度，例如，至50-70℃，直至反应基本完全。过滤去除催化剂，且滤液浓缩至干。然后例如通过重结晶纯化产物8。
最后步骤，N-甲基化是通过在芳香溶剂如苯或甲苯中，在四丁铵硫酸氢盐和碱金属水溶液如氢氧化钾或氢氧化钠的存在下，在大约40-60℃快速搅拌下，用氯甲烷气体处理内酰胺8溶液，直至反应基本完全而完成，一般反应大约是20-30小时。
下文详细说明使用本发明新方法的代表性的实验方法。这些方法只作为例子，不应该认为是对本发明新方法的限制。
                   实施例14，7β-二甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮的制备步骤1
Figure A9519404300171
原料                       Amt      Mole      MW胆甾醇乙酸酯(95％Aldrich)  78.1gm   0.173     428.7t-BuOOH(70wt％，Aldrich)   189gm    1.46      90.12Na2WO4-2H2O            3.3gm    0.010     329.9RuCl3-xH2O              0.24gm   0.00116   207.43硅酸钠(Na2SiO3)         0.315gm  0.00258   122.06硫酸(d＝1.84g/mL，18M)     0.45mL   0.0081    98.08亚硫酸钠(Na2SO3)        39gm     0.309     126.04庚烷                       300mLMEK(甲乙酮)                550mL水                         460mL
向一2000mL三颈瓶中加入二水合钨酸钠(3.3gm)，硅酸钠(0.315gm)和70mL水，并搅拌均匀。溶液用浓硫酸(0.45mL)中和(pH＝6-7)。酸的加入引起4℃温升。加入三氯化钌水合物(240mg)，将混合物搅拌10分钟。向催化剂混合物中加入胆甾醇乙酸酯(78.1gm)和庚烷(300mL)。用高架浆式搅拌器，搅拌速度是225-275rpm。
在5-10分钟内加入70％t-BuOOH(189gm)。通过用水浴冷却保持15-20℃的内部温度。5-15分钟诱导期后，母液温度开始慢慢升温。搅拌反应直至s.m(起始物)少于1.5wt％且使剩下的7-羟基胆甾醇乙酸酯中间体少于2％，大约用20-24小时。
反应用YMC碱性柱监测，90∶10乙腈∶水，流速＝1.5mL/min，用200nm进行UV测定。保留时间：tR胆甾醇乙酸酯＝17.0min，tR7-酮胆甾醇乙酸酯＝7.8min，tR烯二酮4.5min，tR7-氢过氧化物，7-醇中间体＝6.8，6.9，7.0，8.2min。在18和19min较后洗脱杂质是7-t-BuOO-胆甾醇乙酸酯。
向反应混合物中加入550mLMEK，390mL水，和39g亚硫酸钠。反应混合物加热至70℃直至烯二酮杂质消失，大约需三小时。冷却反应混合物，然后转移到分液漏斗中并分出水层，有机层用100mL1％盐水洗涤。通过与庚烷(开始浓缩至300mL后加入800mL庚烷)共沸蒸馏作用去除MEK和t-BuOH，直至如GC(气相色谱)测试的，所剩混合的MEK和t-BuOH少于0.7％。
通过使用HP-5柱在35℃以0.5mL的流速的GC检测庚烷以测定MEK和tBuOH含量。tR MEK＝4.9min，tR tBuOH＝5.3 min，tR庚烷＝7.7min。体积调至350mL，冷却至-5℃并过滤，用150mL 0℃庚烷洗涤两次。干燥后，得到产物，产率为62％(总量51.5g，94wt％，97A％)，为灰白色固体。“A％”是面积％。熔点(m.p.)：155-157℃。NMR(1H，300MHz，CDCl3)：5.70(s，1H)，4.7(m，1H)，2.5-0.8(m，43H)，0.6(s，3H).步骤2：原料                          Amt          Mole    MW7-氧代-胆甾醇乙酸酯(95％纯)   60gm(原样)   0.13    442甲基氯化镁(3.0M)              160mL        0.48CeCl3(无水)                  16.6gm       0.068   245THF(KF＝50μg/mL)             300mL柠檬酸                        115gm        0.60    192水                            500mL甲苯                          600mL饱和NaHCO3                   240mL
在20℃氮气氛下在THF(150mL)中搅拌浆状无水氯化铈(16.6gm)2小时。
得到七水合物的氯化铈，并在高于170℃下真空干燥3至4天。T.G.分析表明干燥的氯化铈失重0.7％。两小时后取出浆状样品，显微镜下呈细针状体。向浆状液中加入格利雅试剂(160mL)，所得浅紫色混合物老化30分钟。
向冷却的混合物(20℃)中加入溶于THF(150mL)中的酮(60g，纯度95％，测定为57g)，历时50分钟，同时让反应物反应放热温升至30℃。向格利雅试剂中加入酮的作用是放热的，通过控制加入速度来控制温升。在将酮加入到格利雅试剂中之前，酮的THF溶液应该升至30℃以保证充分溶解。
反应过程用HPLC(高压液相色谱)监测。0.5mL样品加入到10mL0.1N HOAc中，然后用CH3CN稀释至50mL。HPLC条件[Zorbax苯基柱，CH3CN，水，磷酸；75∶25∶0.1梯度洗脱至90∶10∶0.1(18分钟时)，流速＝1.5mL/min，用200nm UV检测]。保留时间，3，7-二醇tR＝5.6和3.9min，起始酮tR＝10.9min，中间体7-OH，3-OAc tR＝9.8和10.8min。大约有95面积％的3，7二醇(大约85mg/mL)。(注：任何残余的起始物或反应中间体用另外的格利雅试剂能转化成产物。)
反应一旦完全，通过将其加入到柠檬酸溶液(115gm的300mL水溶液)和甲苯(300mL)的0℃混合物中使反应中止。中止是放热的。(注：加入速度应小心控制以保持内部温度低于10℃。)
两相混合物被搅拌30分钟并让其静止10-15分钟进行适当的相分离。水层的pH大约是2。分离有机相，用水(200mL，洗后pH＝3)和饱和NaHCO3溶液(240mL，洗后pH＝8)洗涤。这样得到750mL有机层，其中含有66mg/mL二醇，产率49.5gm(93％)。水层含有少于1％的产物。
母液在真空(100-200mm)下浓缩至300mL，用甲苯稀释至600mL，并再浓缩至360mL。当G.C.分析THF的面积％小于甲苯面积％的2％时，溶剂转换成甲苯被认为是完全的。(注：在低压下，蒸馏作用的先期200mL趋向起泡沫。一旦该相完全，应将真空降至100mm。在溶剂变换成甲苯接近完全时，蒸馏作用的温度由20℃缓慢升至大约45℃。)
用G.C.测试馏出液样品中残余THF。用甲醇将大约0.1mL样品稀释至1mL。G.C.条件：[HP-5柱(25M，0.32μmID)，用加热的封端注射器，35℃等温，流速＝0.5mL/min]，MeOH tR＝5.5min，THF tR＝6.2min，甲苯tR＝10.1min。从母液中取样品进行最终测试。
有机层含有134.4mg/mL二醇，总产量为40.4gm(90％)(注：在进行下步骤之前，母液的KF应该低于100μg/mL。)步骤3：奥盆诺尔氧化作用
Figure A9519404300201
原料                             Amt     MMole    MW7-甲基-7-羟基-胆甾醇             30.2g   72.6     4162-丁酮(d＝0.805，KF＝480μg/mL)  126mL   1404     72.11异丙醇铝                         18.9g   93       204.253N HCl                           120mL5％NaCl溶液                      120mL浓HCl                            3.5mL   42D.I.水                           60mL饱和NaHCO3                      60mL
向二醇的甲苯溶液(256mL，118mg/mL)中加入2-丁酮(126mL)和异丙醇铝(18.9g)。氮气氛下将溶液加热回流(92℃)。反应过程用HPLC监测。
在加入异丙醇铝之前，用G.C.测定母液的2-丁酮含量。用MeOH将大约0.1mL样品稀释至1mL。G.C.条件：[HP-5柱(25M，0.32μmID)用在250℃加热的封端注射器，柱温度在35℃等温，流速＝0.5mL/min]2-丁酮tR＝6.1min，MeOH tR＝5.5min，甲苯tR＝10.1min。起始混合物的KF是70μg/mL。
将0.1mL反应混合物样品加到0.1N HOAc溶液(2-3mL)中使骤冷，然后在容量瓶中用CH3CN稀释至10mL。HPLC条件[25cmZorbax苯基柱；含有0.1％磷酸的CH3CN∶H2O∶75∶25，梯度洗脱至90∶10(18分钟)。保持90∶10直至22min；流速＝1.5mL/min，用210nm UV检测]起始二醇tR＝5.4，5.8 min，中间体Δ-4烯酮tR＝6.4min，二烯酮tR＝12.1min。
当起始二醇的含量＜3面积％(8小时)时，反应被认为已完成。一旦反应完全，将母液冷却至15-20℃，并用3N HCl(120mL)使骤冷。将两相混合物搅拌20分钟，然后静置，去除较低的水层，有机层用5％NaCl(120mL)洗涤。将母液真空浓缩成一半体积(40-60℃，150mm)。蒸馏除去母液中过量的2-丁酮。最后母液中2-丁酮含量＜2％甲苯(使用G.C.)且KF是60μg/mL。
在25℃，氮气氛下，用浓HCl(3.5mL)处理甲苯溶液。反应用HPLC分析直至中间体叔醇完全转化成二烯酮(大约1小时)。溶液用蒸馏水(60mL)和饱和NaHCO3(60mL)洗涤。碳酸氢盐洗液的pH是8.5(注：如果反应进行8小时以上，分解反应将变为黑色)。所得红色溶液(128mL)含有202mg/mL二烯酮，产量为25.9gm(90％)。步骤4：转移氢化作用原料                         Amt     MMole     MW二烯酮(甲苯溶液)            31.5g    79.5      396.75％钯/炭(无水)              4.5g环己烯(d＝0.811)            120mL    1.18mole  82.151，8二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)                  0.63mL   4.2       152.2无水乙醇                    495 mL3N HCl                      150mL半饱和NaHCO3               100mLSolka  Flok己烷                        250mLt-丁醇                      175mL
用乙醇(120mL)和环己烯(120mL)和DBU(0.62mL)稀释二烯酮的甲苯溶液(150mL，214.6mg/mL)。向混合物中加入5％钯/炭(9.0g，50％水湿润)。混合物用真空/氮气清洗(3×)脱气。然后将浆状物加热回流(回流温度＝72℃)。反应用HPLC监测。
通过Solka Floc过滤反应混合物的2mL样品。滤液(0.1mL)用CH3CN稀释至10mL，并用HPLC分析：25cm Zorbax苯基柱；乙腈/含1％磷酸的水∶梯度洗脱由75∶25至90∶10 CH3CN∶水(18分钟)，保持90∶10至22分钟；流速＝1.5mL/min；用200nm UV检测。
二烯酮tR＝12.1min，Δ-4烯酮tR＝13.2min，Δ-5烯酮tR＝14.1min，过还原酮tR＝14.4min，乙基烯醇醚tR＝20.9min。过还原的酮应用192nm测定。
当二烯酮含量＜2A％且Δ-5烯酮含量是5％(大约10小时)时，反应被认为已完成。当反应完成时，混合物被冷却至室温。通过Solka Floc过滤除去钯，用乙醇(150mL)洗涤滤饼。
母液含51mg/mL烯酮。(注：应避免延长的反应时间，因为可能发生过还原。如果10小时后起始物已被消耗掉，且Δ-5烯酮含量＞5％，则应滤掉钯，在无催化剂存在下完成异构化。)
减压下(75mm)将溶液浓缩至大约150mL体积。母液用乙醇(225mL)稀释并再浓缩至150mL。
当甲苯含量用G.C.分析＜2％乙醇，且未检测到环己烯，则认为溶剂替换成乙醇是完全的。(注：除去环己烯是重要的，因为它在下面氧化裂解步骤中反应且白白消费高碘酸盐。)0.1mL样品用乙醇稀释至1mL用于环己烯测定(而1，1，1-三氯乙烷用于甲苯测定)。G.C.条件[HP-5(25M×0.32μm ID)，使用在250℃加热的封端注射器，柱温是35℃等温，流速＝0.5mL/min]，乙醇tR＝5.6min，环己烯tR＝7.7min，三氯乙烷tR＝7.7min，甲苯tR＝10.2min。也可以通过1H NMR(CDCl3)检测溶液中环己烯的存在。环己烯中的乙烯质子在δ＝5.64ppm，烯酮乙烯质子在δ＝5.69ppm。
浓缩物用己烷(250mL)和3N HCl(150mL)稀释。两相混合物升温至40℃直至烯醇醚水解完全。分离各相，用半饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤有机层。环己烷相体积291mL，含有体积少于5％的乙醇且测定有92mg/mL烯酮。
减压下(100mm/15℃)将溶液浓缩至100mL。母液用叔丁醇(175mL)稀释并再浓缩至100mL(100mm/40℃)。母液中含有260mg/mL所需的7-β-甲基烯酮，产量26.8gm(85％)。
(注：这些化合物也可以通过G.C.M.S.检测。应该避免用G.C.追踪该反应，因为烯酮不均匀分布在柱上。G.C.M.S.条件[HP-5(25M)柱，在285℃等温下柱注射]；过还原烯酮tR＝12.8min，7-α-差向立体异构体tR＝15.7min，产物tR.＝17.3min，s.m.tR＝21.3min。步骤5：氧化裂解
Figure A9519404300241
原料                       Amt     Mol     MW7-β-甲基胆甾-4-烯-3-酮    300gm   0.75    398叔丁醇(d＝0.786)           6.6L碳酸钠                     159gm   1.5     106高碘酸钠                   1550gm  7.2     213.9高锰酸钾                   11.1gm  0.07    158蒸馏水                     14.2L硅藻土                     50gm乙酸乙酯(d＝0.902)         2.6L庚烷(d＝0.684)             5.0L浓盐酸                     250mL5％NaCl水溶液              2.5L乙酸(d＝1.049)             9.0L
向一5L圆底烧瓶中加入蒸馏水(4.93L)，高碘酸钠(1.55Kg)和高锰酸钾(11.1gm)。浆状物在65℃下搅拌30分钟得到完全溶液。
向烯酮(300gm)的叔丁醇(4.60L)溶液中加入碳酸钠(159gm)的水(2.3L)溶液。两相混合物升温至65℃。烯酮中应该没有甲苯，乙醇和环己烯。(注：有机层中烯酮的浓度是大约56mg mL-1)。快速搅拌下向烯酮溶液中加入高磺酸钠溶液，历时3小时。同时保持反应温度在65℃。浆状物在65℃老化2小时。高碘酸盐溶液通过加热的添加漏斗加入。
反应过程中放出二氧化碳气体。要缓慢加入以确保控制气体的产生。在添加过程中没有测到温升。在添加过程中生成红紫/棕色浆状物。
反应过程用HPLC监测。将2mL反应混合物样品冷却至15℃并过滤。滤液(0.1mL)用水/CH3CN(1∶3)稀释至10mL。HPLC条件[YMC Basic 25cm×4.6mm，CH3CN，0.01M H3PO4；90∶10异构裂化(isocratic)，流速＝1.5mL/min，用200nm UV检测]；烯酮tR＝11.5min，开环酸tR＝5.5min。
当起始烯酮＜0.5mg/mL时，反应被认为已完成。加入水(3.0L)，并将浆状物加热回流2小时以分解任何残余KMnO4(颜色由红紫变为棕色)，并将沉淀在反应器壁上的大部分固体溶解。将所得的浆状物冷却至15℃，通过代卡利特(dicalite)(50gm)过滤。用叔丁醇/水(1∶2，6.0L)洗涤容器和滤饼。
用50mL水和50mL乙腈溶液200-400mg滤饼，然后通过硅藻土过滤到管形瓶中以去除少量桔红色锰固体，从而测定滤饼的开环酸。滤液(pH＝9.0-10.5)用庚烷(5.0L)萃取。
向含水混合物中加入乙酸乙酯(2.6L)，并加入浓HCl(250mL)将pH调至2.5±0.3。去除水相。
有机相用5％盐水(2×1.2L)洗涤。乙酸乙酯溶液被浓缩(150mmHg，30℃)至大约10％体积。加入乙酸(7.4L)，通过浓缩除去(100mmHg，60℃)残余的乙酸乙酯至＜1％体积(＜0.5面积％，HPLC测定)。加入乙酸将终体积调至5.0L。用HPLC监测乙酸乙酯的去除过程，HPLC使用上述条件，只是流速是0.5mL/min，用210nm进行UV检测。乙酸乙酯tR＝7.4min，乙酸tR＝6.9min。测定产量是275gm，产率88％。该乙酸溶液直接用于下步反应(烯-内酰胺的生成)。步骤6：NH-烯内酰胺的生成
Figure A9519404300261
原料                             Amt      Mole    MW开环酸                           265gm    0.634   418乙酸胺                           488gm    6.33    77.12，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)    5.3gm    0.024   220蒸馏水                           565mL乙酸                             833mL
在20℃，向上步反应中得到的开环酸的乙酸溶液(265gm，5.3L)中加入BHT(5.3gm)和乙酸胺(488gm)。氮气保护下将浆状物加热，缓慢回流3小时。在30℃获得完全溶液。回流时内部温度是120℃。颜色变化由黄至暗红/棕色。使用还原量的乙酸导致产物在结晶阶段油化。
反应过程用HPLC监测。HPLC条件[SB苯基，CH3CN，0.01MH3PO4；异构裂化(isocratic)80∶20，30分钟，流速＝1.5mL/min，用190/200nm进行UV检测]，保留时间：烯-内酰胺tR＝9.4min，开环酸tR＝5.3min。用190nm UV检测反应过程，用200nm UV检测s.m.并进行产物分析。当开环酸残留量＜0.05A％，反应被认为已完成，历时大约3-4小时。
反应混合物冷却至60℃，并在15分钟内加入水(398mL)。(注：准确加入7.5％v/v水/乙酸溶液是重要的)，让溶液冷却至50℃并用烯-内酰胺(1.0gm)作为晶种。在50℃进行结晶。得到的浆状物在50℃老化1小时，然后冷却至0-2℃，历时2小时。
过滤浆状物，用5∶1乙酸/水(1.0L)洗涤浅褐色固体。固体在真空30℃下干燥过夜得255gm，测定为87wt％(其余的是乙酸)，产率88％。HPLC谱图，200nm UV是99.4A％。溶剂化物熔点(m.p.)＝112-115℃。纯化合物m.p.＝175-178℃，在162℃软化。步骤7：NH-烯内酰胺重结晶
Figure A9519404300271
原料        Amt       Mole       MW烯内酰胺    20gm      0.041      400蒸馏水      17mL乙酸        133mLBHT         0.20gm    0.00091    220
向20gm 83wt％烯内酰胺中加入100mL含200mg BHT的100mL乙酸。氮气下将浆状物升温至60℃使其溶液，然后冷却至50℃。接着加入10mL水。然后经历1.5小时将混合物冷却至5℃，老化1小时，然后滤掉固体。(注：在冷却至5℃前，在50℃时溶液应该开始结晶。)加入BHF后，溶液KF是大约0.2-0.4％w/w。
母液量用HPLC监测。HPLC条件[SB苯基，CH3CN，0.01MH3PO4；异构裂化(isocratic)80∶20，30分钟，流速1.5mL/min，用200nm UV检测]，保留时间：烯-内酰胺tR＝9.4min，100μL样品，并用乙腈稀释至10mL。
过滤浆状物，并在5℃下用5∶1乙酸/水(40mL)洗涤浅褐色固体。固体在30℃真空干燥过夜，得到18.5gm产物，经测定为84wt％(其它的是乙酸)，回收率为94％。HPLC谱图，200nm UV是99.4A％。
溶剂化物溶点是112-115℃，纯产物m.p.是175-178℃，在162℃软化。步骤8：N-H烯内酰胺还原作用原料                  量       Mol      MW烯内酰胺(87 wt％)     190.0gm  0.475    399.64HOAc(d＝1.05)         3.8LBHT                   3.8gm    0.017    220.410％Pd/C(50％wet)     38gm     10wt％氢气                  60psi庚烷                  3.8LMEK                   2.65L
BHT(3.8gm)溶于20℃乙酸(1.71L)中。溶液用氮气清除30分钟脱气，一次加入烯内酰胺(218gm，87wt％)。所得溶液用氮气清除15分钟。加入10％Pd/C(50％湿化)(38gm)，将浆状物转移到1加仑搅拌的高压釜中。用脱气乙酸(190mL)将浆状物冲洗到高压釜中。(注：BHT一定要在加入烯内酰胺之前加入到乙酸中。由于烯-内酰胺的氧化不稳定性，使用BHT稳定化乙酸是必需的。)
用氮气真空清除后，将混合物置于60psi H2中并在20℃搅拌。在20℃反应10小时后，反应温度升至60℃，直到反应完成＞99.9％。
反应用HPLC监测，[25.0cm Zorbax苯基SB，90∶10 CH3CN∶0.01％H3PO4，1.5mL/min，用210nm和240nm Dual UV检测]。保留时间：烯内酰胺8.50min，反式-内酰胺12.4min，顺式-内酰胺18.4min。样品20μL且用乙腈稀释至2mL。
反应完成后(即转化率＞99.9％)，混合物冷却至20℃，并通过Solka-Flok(20gm)过滤。滤饼用乙酸(1.9L)洗涤，合并滤液并在30℃/10mmHg下浓缩至570mL体积。加入庚烷(总量3.8L)在常压下继续浓缩(共沸b.p.＝91-92℃)去除乙酸。(注：由于产物在乙酸中具有非常高的溶解度，去除乙酸至＜0.2％体积是重要的。)，最终b.p.是98-99℃。在200nm用HPLC监测乙酸，使用25.0cmZorbax苯基SB柱，用90∶10CH3CN∶水洗脱，流速0.5mL/min。样品100μL，并用乙腈稀释至100mL。
溶液浓缩至570mL，加入MEK(总计2.5L)。常压下共沸蒸馏去除庚烷，馏出液和母液的G.C.测定表明庚烷＜5％体积。G.C.条件：DB-520m，0.5mL/min Helium，35℃等温；MEK tR＝6.4，庚烷tR＝8.0min。去除庚烷过程中发生结晶。
体积调至600mL，溶液经3小时冷却至20℃。所得浆状物在-10℃老化2小时。在过滤器玻璃料上收集固体，并用冷MEK(150mL)洗涤。20℃真空干燥固体。产量170gm，＞99wt％；210nm处＞99.2A％。步骤产率为89％。步骤9：甲基化作用原料              量       Mol     MWN-H内酰胺         3.0Kg    7.47    401.6氯甲烷            453gm    8.96    50.5KOH/氧化铝[1∶1]  3.0Kg    22.8    56BnMe3NCl         150gm    0.81    185.7甲苯(d＝0.867)    14.0L
室温下向5加仑高压釜中加入内酰胺(3.0Kg)，BnMe3NCl(150gm)和氢氧化钾/氧化铝(1∶1，3.0Kg)的甲苯(12L)浆状物。在20℃在缓慢搅拌下加入氯甲烷(453gm)。缓慢搅拌下将浆状物加热至65℃并老化1h。在52℃时大约3℃温升在温度记录器表现为一脉冲信号。
反应过程用HPLC监测。HPLC条件[ZorbaxSB苯基，CH3CN，0.01MH3PO4，90∶10异构裂化(isocratic)，流速＝1.5mL/min，用200nm UV检测]内酰胺tR＝12.4min，IV-atR＝15.0min。25μL甲苯层样品用乙腈稀释至2mL。监测反应直至获得完全转化(＞99.95％)。反应在60℃进行＜60min时完成。
将反应混合物冷却至20℃并用氮气(4×)清除任何过量的MeCl。通过Solka Floc(100gm)过滤甲苯溶液，并用甲苯(2L)洗涤容器和滤饼。合并的滤液在100mmHg和20-30℃条件下浓缩成残余的油状物。油状物应该均匀地存在于庚烷(10mLg-1)中没有任何混浊物。
用G.C.分析油状物的甲苯。烘箱温度35℃恒温。产物(100mg)溶于甲醇(0.5mL)，注射1μL。甲苯tR＝4.4min，甲醇tR＝2.7min。
油状物保持真空真至溶剂含量＜2％。将油状物倒入玻璃皿中，并用IV-a(1.25gm)为晶种。真空下(20mm.Hg)放置过夜。
将所得固体破碎成块状并在含2℃水(10L)的WARING捣碎机中破碎成颗粒度＜50μm。过滤浆状物，用水洗涤(5.0L)并在氮气氛下干燥过夜。产物产率＝3.0Kg，97％。
                      实施例27-氧代胆甾醇乙酸酯的制备
将催化剂三(三苯基膦)氯化钌(II)(96mg，0.1mmol)溶解于氯苯(10mL)中，接着加入胆甾醇乙酸酯(4.3gm.，10.0mmol)。混合物用真空氮气清除(3×)脱气，然后冷却至+5℃。氮气氛下历时15小时，向混合物中加入90％叔丁基过氧化氢(4.4mL，40mmol)。HPLC分析表明有2.85gm(65％)的7-氧化胆甾醇乙酸酯。
母液通过Solka-floc过滤并真空去除溶剂。残余物溶于甲醇中，然后母液冷却至+5℃并老化30分钟。过滤母液并用冷甲醇洗涤。固体被空气干燥得2.26gm(51％)7-氧代胆甾醇乙酸酯。
                    实施例37-氧代胆甾醇乙酸酯的制备
Figure A9519404300311
原料                          Amt      Mole      MW胆甾醇乙酸酯(95％Aldrich)    78.1gm    0.173     428.7t-BuOOH(70wt％，Aldrich)     229gm     1.77      90.12RuCl3-xH2O                0.24gm    0.00116   207.43亚硫酸钠(Na2SO3)          39gm      0.309     126.04庚烷                         310mLMEK(甲乙酮)                  550mL水                           445mL
向带有高架搅拌器的2000mL三颈瓶中加入三氯化钌的水合物(240mg)，55mL水，胆甾醇乙酸酯(78.1gm)和庚烷(310mL)。高架浆叶搅拌器的搅拌速度是225-275rpm。
缓慢加入70％t-BuOOH(229gm)，历时4小时。水浴冷却保持内部温度为15-20℃。5-15分钟诱导期后，母液温度开始缓慢升高。
搅拌反应直至s.m.(起始物)少于1.5wt％，且剩余的7-羟基胆甾醇乙酸酯中间体少于2％，大约20-24小时。
用YMC碱性柱监测反应，90∶10乙腈∶水，流速＝1.5mL/min。用200nm UV 测定。保留时间：tR胆甾醇乙酸酯＝17.0min，tR7-氧代胆甾醇乙酸酯＝7.8min，tR烯二酮4.5min，tR7-氢过氧化物，7-醇中间体＝6.8，6.9，7.0，8.2min。在18和19min最后洗脱出的杂质是7-tBuOO-胆甾醇乙酸酯。
向反应混合物中加入550mL MEK，390mL水，和39gm亚硫酸钠。混合物加热至70℃直至烯二酮杂质不存在，大约需3小时。冷却反应混合物，然后通过Solka-Flok垫板过滤去除钌盐。澄清溶液转移到分离漏斗中，并去除含水层，有机层用100mL 1％盐水洗涤。然后通过与庚烷(最初浓缩至300mL后加入800mL庚烷)共沸蒸馏除去MEK和t-BuOH，直至GC(气相色谱)分析剩余的合并的MEK和t-BuOH少于0.7％。
用GC检查庚烷的MEK和t-BuOH的含量，使用HP-5柱，35℃，0.5mL流速。tRMEK＝4.9min，tRt-BuOH＝5.3min，tR庚烷＝7.7min。
体积调至350mL，冷却至-5℃，过滤，用150mL 0℃庚烷洗涤两次。干燥后得产物，产率62％(总计51.5gm，94wt％，97A％)，为灰白色固体。
                    实施例4
基本上按照实施例1，步骤1所述的相同方法，从相应的式I起始物制备式II化合物，式I中Z是
Figure A9519404300331
且A， X和Y如下定义：
(a)A＝6-甲基庚-2-基，X＝-CH2-和Y＝-OH；
(b)A＝乙二醇缩酮，X＝-CH2-和Y＝乙二醇缩酮；
(c)A＝叔丁基-二-甲基甲硅烷氧基(TBDMS-O-)，X＝-CH2-且Y＝-OC(O)CH3；和
(d)A＝6-甲基庚-2-基，X＝-N(CH3)-且Y＝氧代(＝O)
另外，基本上使用实施例1，步骤1中所述的相同方法，将环己醇氧化成环己酮。
通过用乙二醇和HCl，用常规反应条件处理可购得的4-雄甾烯-3，17-二酮制备(b)的起始原料。用TBDMS-Cl和咪唑，用常规反应条件，处理可商购的5-雄甾烯-3，17-二醇-3-乙酸酯，制备(c)的起始原料。用常规合成方法制备(d)的起始原料；即氧化裂解市购的胆甾酮(实施例1，步骤5所述的方法)，接着用NH2CH3处理。
                    实施例5原料                Amt      Mole     MW16-TBS醚           100gm*   0.224    447己烷               1000mL氯化钌水合物       0.46gm    0.0022   207.43tBuOOH(70wt％)     432gm     3.36     90.12亚硫酸钠           20gm      0.24     126水                 600mL活性炭             10gm*用HPLC分析的wt
在20℃向16-TBS醚(分析用100gm，16-叔丁基甲硅烷基醚)的己烷(500mL)溶液中加入水(300mL)和三氯化钌水合物(0.46gm)。搅拌两相混合物并冷却至10℃。保持反应温度10-15℃的同时加入tBuOOH(70wt％)(432gm)，历时5小时。
反应温和放热，使用水/冰保持温度在10℃和15℃之间。
用HPLC跟踪反应，使用ZORBAX苯基SB，25.0cm柱，乙腈∶水30∶70至80∶20，历时25min，然后保持15min。用200nm UV检测。1.5mL/min。
  保留时间  Min
  OTBS醚    29.4
  7-酮      23.8
  TBHP      3.25
当起始原料残余＜2％(＜1.5mgmL-1)时，反应被认为已完成。
典型反应时间是10h。
反应完全后，加入活性炭(10gm)，然后加入亚硫酸钠(20gm)，搅拌浆状物30min。
亚硫酸钠分解任何残余的tBuOOH和其它氢过氧化物。亚硫酸钠的加入温和放热，且取决于残余tBuOOH的浓度。用HPLC检测tBuOOH的完全去除。通过DICALITE(3″烧结漏斗)过滤两相混合物，并用己烷(300mL)洗涤滤饼。分离出含水层，用水(100mL×2)洗涤己烷层。
通过加入乙腈(20mL)除去界面上少量的散乱层。
己烷层浓缩减少体积并用己烷(400mL)冲洗。溶液浓缩至150mL最终体积(大约2∶1，己烷∶底物)，“即”可用于纯化步骤中。
在硅胶处理之前干燥己烷溶液。硅胶处理
将上述己烷溶液装载到硅胶柱上(470gm，60-230目，在己烷中预浆化)。用己烷(800mL)洗脱柱子，去除未反应起始物。然后用10％乙酸乙酯的己烷(1000mL)溶液洗脱柱子，得7-酮化合物。
柱Details 100mL级分，用TLC(20％乙酸乙酯/己烷)或另外用HPLC(如上所述)跟踪柱子。
合并级分14-17，并浓缩至100.0mL总体积。
上述具体说明教导了本发明的原理，提供实施例是为说明的目的，应该理解本发明实施包括所有通常的改变，适应，和修饰，正如下文权利要求书和其等价的范围内的内容。

Claims (28)

1.一种将Δ-5-甾族烯烃氧化相应Δ-5-7-氧代-甾族烯烃的方法，包括在钌基催化剂存在下，用氢过氧化物在溶剂中处理Δ-5-甾族烯烃。
2.权利要求1的方法，其中反应温度是大约-20℃至大约100℃。
3.权利要求2的方法，其中温度是大约5℃至大约50℃。
4.权利要求3的方法，其中温度是大约15℃。
5.权利要求1的方法，其中反应在酸性pH下进行。
6.权利要求5的方法，其中pH是大约1。
7.权利要求1的方法，其中反应在惰性气体氛下进行。
8.权利要求1的方法，其中溶剂选自：水，甲苯，乙酸乙酯，己烷，氯苯，1，2-二氯乙烷，庚烷，叔丁基甲基醚，苯，乙腈，环己烷，二氯甲烷，叔丁醇，及其混合物。
9.权利要求1的方法，其中钌基催化剂为钨酸钠钌基催化剂。
10.权利要求9的方法，其中钨酸钠钌基催化剂是RuW11O39SiNa5。
11.权利要求1的方法，其中钌基催化剂选自RuW11O39SiNa5，RuCl3，RuCl2(PPh3)3，Ru(acac)3，Ru(二甲基乙二肟合)2(PPh3)2，RuO2，Ru/C，Ru(TPP)(CO)(THF)，Ru(bipy)2Cl2，和K5SiRu(H2O)W11O39。
12.权利要求1的方法，其中氢过氧化物选自叔丁基过氧化氢，氢过氧化枯烯，过氧化氢，和过氧化苯甲酰。
13.权利要求12的方法，其中氢过氧化物为叔丁基过氧化氢。
14.权利要求13的方法，其中钌基催化剂是RuW11O39SiNa5。
15.权利要求14的方法，其中溶剂是庚烷。
16.权利要求1的方法，其中Δ-5-甾族烯烃和Δ-5-7-氧代甾族烯烃分别具有式I和II：
Figure A9519404300031
其中Z是
Figure A9519404300032
Y选自羟基，酯化羟基，氧代和乙二醇缩酮；X选自-CH2-，-NH-或-N(CH3)-或-N-2，4-二甲氧基苄基；A是任何合成上可行的取代基。
17.权利要求16的方法，其中A选自：-H，氧代，保护的羟基，乙酸基，羟基，保护的氨基，氨基，C1-10烷基，芳基取代的C1-10烷基，芳基氨基甲酰基取代的C1-10烷基C1-10烷基羰基，芳基羰基，醚取代的C1-10烷基，氧代取代的C1-10烷基，杂芳基取代的C1-10烷基，甲酸酯，甲酰胺，氨基甲酸基取代的或未取代的酰苯胺衍生物，脲，C1-10烷基羰基氨基，乙二醇缩酮，醚，和取代的及未取代的芳基醚。
18.权利要求17的方法，其中
(a)保护的羟基选自二甲基叔丁基甲硅烷氧基，三甲基甲硅烷氧基，三乙基甲硅烷氧基，三异丙基甲硅烷氧基，和三苯基甲硅烷氧基；
(b)保护的氨基是乙酰氨基；
(c)C1-10烷基选自甲基，乙基，1，5-二甲基己基，6-甲基庚-2-基，和1-甲基-4-异丙基己基；
(d)芳基取代的C1-10烷基选自ω-苯基丙基，和1-(氯代苯氧基)乙基；
(e)芳基氨基甲酰基取代的C1-10烷基是2-(4-吡啶基氨基甲酰基)乙基；
(f)C1-10烷基羰基是异丁基羰基；
(g)芳基羰基是苯基羰基；
(h)醚取代的C1-10烷基选自1-甲氧基乙基和1-乙氧基乙基；
(i)氧代取代的C1-10烷基是1-氧代-乙基；
(j)杂芳基取代的C1-10烷基是ω-(4-吡啶基)-丁基；
(k)甲酸酯是甲酸C1-10烷基酯，选自甲酯基和乙酯基。
(l)甲酰胺选自N，N-二异丙基甲酰胺，N-叔丁基甲酰胺和N-(二苯基甲基)-甲酰胺；
(m)氨基甲酸基选自叔丁基氨基甲酸基和异丙基氨基甲酸基；
(n)取代的或未取代的酰苯胺衍生物，选自其中苯基可以被1至2个选自乙基，甲基，三氟甲基或卤代(F，Cl，Br，I)的取代基取代的酰苯胺衍生物；
(o)脲是叔丁基羰基氨基脲；
(p)C1-10烷基羰基氨基是叔丁基羰基氨基；
(q)醚选自正丁氧基和乙二醇缩酮；
(r)取代的和未取代的芳基醚选自氯苯氧基，甲基苯氧基，苯氧基，甲基磺酰基苯氧基，和嘧啶氧基。
19.权利要求16的方法，其中Z是
20.权利要求19的方法，其中A选自：6-甲基庚-2-基，叔丁基氨基甲酰基，苯基氨基甲酰基，2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基，4-甲基磺酰基-苯氧基，异丁基羰基，苯基羰基，1-甲氧基乙基，1-氧代-乙基，2-(4-吡啶基氨基甲酰基)乙基，和氯苯氧基乙基。
21.权利要求19的方法，其中A是6-甲基庚-2-基。
22.权利要求16的方法，其中Z是
Figure A9519404300051
23.权利要求22的方法，其中A是：苯氧基，氯代苯氧基，甲基苯氧基，2-嘧啶氧基，和叔丁基甲硅烷氧基。
24.权利要求16的方法，其中钌基催化剂是钨酸钠钌基催化剂。
25.权利要求24的方法，其中钨酸钠钌基催化剂是RuW11O39SiNa5。
26.权利要求25的方法，其中Y是-OC(O)-CH3且X是-CH2-。
27.化合物RuW11O39SiNa5。
28.权利要求21的方法，其中：
(a)产物Δ-5-7-氧代-甾族烯烃被转化成化合物3′：(b)化合物3′经氧化作用生成化合物4′：(c)化合物4′经氢化作用生成化合物5′：(d)化合物5′经氧化裂解生成化合物6′：
Figure A9519404300062
(e)化合物6′经内酰胺化生成NH-烯内酰胺7：
Figure A9519404300063
(f)NH-烯内酰胺7′被还原生成化合物8′：
Figure A9519404300064
(g)化合物8′经甲基化生成化合物9′：
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