HU223613B1 - Új eljárás delta5 szteroidok 7-oxo-származékká történő oxidálására - Google Patents
Új eljárás delta5 szteroidok 7-oxo-származékká történő oxidálására Download PDFInfo
- Publication number
- HU223613B1 HU223613B1 HU9603187A HU9603187A HU223613B1 HU 223613 B1 HU223613 B1 HU 223613B1 HU 9603187 A HU9603187 A HU 9603187A HU 9603187 A HU9603187 A HU 9603187A HU 223613 B1 HU223613 B1 HU 223613B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- process according
- reaction
- tert
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
- B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
- B01J23/46—Ruthenium, rhodium, osmium or iridium
- B01J23/462—Ruthenium
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
- B01J23/54—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals combined with metals, oxides or hydroxides provided for in groups B01J23/02 - B01J23/36
- B01J23/56—Platinum group metals
- B01J23/64—Platinum group metals with arsenic, antimony, bismuth, vanadium, niobium, tantalum, polonium, chromium, molybdenum, tungsten, manganese, technetium or rhenium
- B01J23/652—Chromium, molybdenum or tungsten
- B01J23/6527—Tungsten
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű ?5-szteroid-alkén-származékok oxidálására (II) általános képletű ?5-7-oxo-szteroid-alkén-származékokká, amely képletekben Y jelentése hidroxi-,észterezett hidroxi-, oxo- vagy etilén-ketál-csoport; X jelentése–CH2–, –NH– vagy –N(CH3) képletű csoport vagy –N-2,4-dimetoxi-benzil-csoport; Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol Ajelentése hidrogénatom, oxo-, védett hidroxil-, acetát-, hid- roxil-,védett amino-, amino-, alkil-, arilcsoporttal helyettesített alkil-,aril-karbamoil-csoporttal helyettesített alkil-, alkil-karbonil-,aril-karbonil-, alkoxicsoporttal helyettesített alkilcsoport,oxocsoporttal helyettesített alkil-, heteroaril- csoporttalhelyettesített alkilcsoport, karbonsavészter-, karboxamid-, karbamát-,helyettesített vagy nem helyettesített anilidszármazékok, karbamid-,alkil-karbonil-amino-, etilén-ketál-, alkilcsoport, amelyben egy vagykét szénatom oxigénatommal van helyettesítve, vagy helyettesített vagynem helyettesített aril-oxi-csoport, ahol egy (I) általános képletű?5-szteroid-alkén-származékot egy hidroperoxiddal reagáltatnakruténiumalapú katali- zátor jelenlétében, oldószerben. ŕ
Description
A találmány tárgya új eljárás allil típusú láncrészt tartalmazó szteroldszármazékok katalitikus oxidációjára ruténiumalapú katalizátor jelenlétében. Az eljárás általában alkalmas allil típusú láncrészben hidrogénatomokat vagy hidroxicsoportokat tartalmazó vegyületek, különösen (I) általános képletű A5-szteroidszármazékok oxidálására.
Az 5a-dihidro-tesztoszteron (DHT) az androgénaktivitás fó közvetítője bizonyos kiemelt szervekben, például a prosztatában, ahol helyileg képződik az 5areduktáz hatására, ami a tesztoszteront átalakítja DHT-vé. Az anyagcsere során a tesztoszteron (T) vagy hasonló androgén hormonok emelkedett szintje által okozott hiperandrogén stimuláció nemkívánatos fiziológiai megnyilvánulásokkal jár, mint például a közönséges acne, a seborrhoea, a nők rendellenes szőrösödése, az androgén kopaszodás mind a női, mind a férfikopaszodás és a jóindulatú prosztatahiperplázia. Az 5areduktáz-inhibitorok szerepe a hiperandrogén stimuláció megakadályozása vagy csökkentése ezekben a szervekben. A fentiek a szakirodalomból ismertek, lásd különösen a 4 377 584 számú és a 4 760 071 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat (mindkettő Merck & CO., Inc. szabadalom). Ismeretes, hogy létezik egy második 5a-reduktáz-izozim, amely a bőrszövetekre, különösen a fejbőrszövetekre hat. Ezt ismertetik például Harris, G. és munkatársai a Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 10 787-10 791 (1992. november) irodalmi helyen. A bőrszövetekben ható izozimet általában 5a-reduktáz 1 (vagy 5a-reduktáz 1 típusnévvel), míg a prosztataszövetekben ható izozimet 5a-reduktáz 2 (vagy 5a-reduktáz 2 típus) névvel jelölik.
Az 5a-reduktáz inhibitorként alkalmazható szteroid végtermékek szintézisének fontos lépése a Δ5szteroidszármazékok oxidációja a megfelelő enonszármazékokká. Korábban az allil típusú láncrészt tartalmazó vegyületek oxidációjára krómalapú oxidálószereket alkalmaztak, azonban ezek környezetszennyező hatásúak, és az eljárás során szilikagél-kromatográfiás elválasztást kell végezni. A találmányunk szerinti javított alternatív eljárás a A5-szteroidok oxidálására kényelmesen végrehajtható és környezetbarát, továbbá az oxidált köztitermék kitermelése és tisztasága eléri vagy meghaladja a korábban ismert oxidációs eljárással kapott termékekét.
Neumann és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 112 (16) 6025-6031 (1990)] egy ruténiummal helyettesített heteropolianion, a SiRu(H2O)W11O39 5- szintézisét és tulajdonságait ismertették. Neumannék a [(C6H13)4N]5SiRuIII(H2O)W11O39 heteropolianion hidrofób kvatemer ammóniumsóját használták katalizátorként alkánok terc-butil-peroxiddal, káliumperszulfáttal, jodozo-benzollal és nátrium-perjodáttal mint primer oxidálószerekkel végzett oxidációjában katalizátorként. Azt találták, hogy a reaktivitás és a szelektivitás függ a használt oxidálószertől, alliloxidáció, epoxidáció és oxidatív hasítás lejátszódását figyelték meg.
WO 93/23419 számú nemzetközi közzétételi irat a 73-helyettesített 4-aza-5alfa-kolesztán-3-on-származékokra mint 5alfa-reduktáz-inhibitorokra vonatkozik. A 31. oldalon és az F folyamatábrán látható, hogy Bakshiék a szintézisben terc-butil-hidroperoxidos oxidációt alkalmaztak egy krómkatalizátor [Cr(CO)6] jelenlétében, így állították elő a 7-ketoszármazékot.
Neumann és munkatársai korábbi eredményeiket [J. Chem. Soc. Chem. Comm. 18, 1324-1325 (1989)] alaposabban és pontosabban foglalták össze a később publikált fenti iratukban. Az előbbi irat szerint Neumann és munkatársai SiRu(H2O)W||O39 5 képletű ruténiumheteropolianiont állítottak elő, és használtak alkánok és alkének különböző primer oxidálószerekkel, például kálium-perszulfáttal, nátrium-perjodáttal, terc-butilhidroperoxiddal és jódoszil-benzollal végzett folyadékfázisú oxidációjának katalizálására, és azt állapították meg, hogy az aktivitás és a szelektivitás az alkalmazott oxidálószertől függően változott.
A találmányunk szerinti új eljárás lényege enonszármazékok előállítása adott esetben hidroxicsoporttal helyettesített allil típusú láncrészt tartalmazó vegyületek oxidációjával ruténiumalapú katalizátor és egy hidroperoxid jelenlétében. Az eljárás különösen alkalmas A5-7-oxo-szteroid-származékok előállítására A5-szteroidokból ruténiumalapú katalizátorok és egy hidroperoxid jelenlétében. A találmányunk szerinti új eljárást az A) reakcióvázlatban mutatjuk be.
A (II) általános képletű vegyületek 7P-helyettesített
3-oxo-4-aza-szteroid-vegyületek, például 5a-reduktáz inhibitorokként ható vegyületek előállításának köztitermékei. Az 5a-reduktáz-inhibitorok hiperandrogén rendellenességek, mint a közönséges acne, a seborrhea, a női rendellenes szőrösödés, az androgén kopaszodás, férfiak jellegzetes kopaszodása és a prosztatarák megelőzésére és kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti új eljárás azon a felismerésen alapul, hogy a C5-C6 kettős kötést tartalmazó szteroid vegyületek (például a A5-szteroidok) a megfelelő 7oxovegyületekké oxidálhatok hidroperoxiddal ruténiumalapú katalizátor jelenlétében. Hasonló eljárást alkalmazva az allil típusú láncrészt tartalmazó vegyületek a megfelelő ketonokká oxidálhatok. A helyettesítetlen szteroidváz szokásos számozása és a gyűrűk betűjelzése az (A) képletben megadott.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a jelen oxidációs eljárás bármilyen ruténiumalapú katalizátor alkalmazásával lefolytatható. Számos ruténiumalapú katalizátor ismert a szakirodalomban, és bármelyik ruténiumalapú katalizátor alkalmazható a jelen eljárásban. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható ruténiumalapú katalizátorok például a következők lehetnek, de a találmány nem korlátozódik ezek alkalmazására: RuWHO39SiNa5, RuC13, RuCl2(PPh3)3, Ru(acac)3, Ru(dimetil-glioximáto)2(PPh3)2, RuO2, Ru(TPP)(CO)(THF), Ru(bipy)2Cl2, Ru(TPP)(CO)(THF), Ru/C és K5SiRu(H2O)WHO39. A TPP jelentése tetrafenil-porfin; az acac acetilacetonát; a bipy bipiridin. Ruténiumalapú katalizátorokat ismertetnek például az alábbi szakcikkekben: Neuman, R., J. Am. Chem. Soc. 112, 6025 (1990); Murahashi, S-I., Tetrahedron Letters, 34, 1299 (1993).
HU 223 613 Β1
Előnyösen ruténium-nátrium-volframát-alapú katalizátort használunk, előnyösebben RuWnO39SiNa5-t. Katalitikus mennyiségű ruténiumvegyületet alkalmazunk. Az átlagos szaktudású ember számára nyilvánvaló, a katalizátor mennyisége attól függ, hogy milyen méretekben végzik a reakciót és melyik ruténiumalapú katalizátort alkalmazzák. A ruténiumalapú katalizátor alkalmazásának szélső értékei 0,05-5 mol%, előnyösen 0,5 mol% katalizátor per mol% kiindulási anyag, de ezen a tartományon belül bármilyen variációk elfogadhatóak.
Az alkén kiindulási anyagot hidroperoxiddal reagáltatjuk ruténiumalapú katalizátor jelenlétében a megfelelő enonszármazék előállítására. A szakirodalomban számos hidroperoxidszármazék ismert, ezek bármelyike alkalmazható a jelen eljárásban. Az eljárásban alkalmazott hidroperoxidszármazékok például a következők lehetnek, de a találmány nem korlátozódik ezekre: terc-butil-hidrogén-peroxid (terc-BuOOH), kumil-hidrogén-peroxid, hidrogén-peroxid vagy benzoil-peroxid, előnyösen terc-BuOOH. Annyi hidroperoxidot alkalmazunk, amennyi a reakció teljes lejátszódásához szükséges, például legalább körülbelül 2 mol-t, előnyösen körülbelül 8-10 mol-t a kiindulási anyag mol-nyi mennyiségére számítva.
A kereskedelemben beszerezhető bármilyen oldószer vagy ezek elegye alkalmazható az eljárásban, mint alkánok, éterek, alkoholok, halogénezett oldószerek, víz stb. Például a következő oldószerek alkalmazhatók, de a találmány nem korlátozódik ezekre: toluol, etil-acetát, hexán, klór-benzol, heptán, terc-butil-metil-éter (MTBE), benzol, acetonitril, ciklohexán, metilén-klorid, 1,2-diklór-etán és terc-butil-alkohol (terc-BuOH), vagy ezek elegye. Ha RuW11O39SiNa5-katalizátort használunk, előnyösen heptánoldószerben dolgozunk. RuCl2(PPh3)3 esetén előnyös oldószerek a klór-benzol és a benzol.
Az oxidációs eljárás -20 °C és az alkalmazott oldószer refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten végezhető, például körülbelül 100 °C-on, előnyösen körülbelül 5 °C és 50 °C között, előnyösebben körülbelül 15 °C-on. A reakció bármilyen pH-η végezhető, előnyösen savas pH-η, előnyösebben körülbelül pH 1-en. A reakcióelegy pH-ját a terc-BuOOH hozzáadása előtt állítjuk be, vizes savoldattal, mint például a kénsav. Bár nem követelmény, a reakciót előnyösen iners atmoszférában végezzük, például nitrogénben vagy argonban.
Az eljárásban alkalmazható A5-szteroidok ismertek a szakirodalomból. Lásd például a Sigma Chemical Co. katalógust.
A találmány szerinti eljárás során, melyet az A) reakcióvázlaton mutatunk be, az (I) általános képletű vegyületet hidroperoxiddal reagáltatjuk ruténiumalapú katalizátor jelenlétében, oldószerben. A keletkező (II) általános képletű vegyületben Y jelentése hidroxi-, észterezett hidroxi-, oxo- vagy etilén-ketál-csoport, X jelentése —CH2—, -NH- vagy -N(CH3)- képletű csoport, vagy =N-2,4-dimetoxi-benzil-csoport, és Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport.
Az oxidációs reakciót nem befolyásolja a szteroid
16-os vagy 17-es helyzetű szubsztituense, így A jelentése tetszőleges szintetikus úton előállított szubsztituens lehet. A jelen eljárás rugalmasan és széleskörűen alkalmazható, ezt támasztja alá az a tény is, hogy az eljárást nem korlátozza a szteroid kiindulási anyag 16-os és 17-es helyzetű szubsztituensének megválasztása.
Az A szubsztituens jelentése például a következő lehet, de a találmány nem korlátozódik ezekre a csoportokra : hidrogénatom; oxo- (=0); védett hidroxil-, például dimetil-terc-butil-szilil-oxi-, trimetil-szilil-oxi-, trietil-szilil-oxi-, tri-i-propil-szilil-oxi-, trifenil-szililoxi-; acetát-; hidroxil-; védett amino-, például acetilamino-; amino-; 1-7 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, 1,5-dimetil-hexil-, 6-metil-hept-2-il; -kolesztán
17-es helyzetű oldallánc, pregnán vagy sztigmaszterin
17-es helyzetű oldallánc; 6-10 gyűrűatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkil-, például omega-fenil-propil-, l-(klór-fenoxi)-etil-; 6-10 gyűrűatomot tartalmazó aril-karbamoil-csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkil-, például 2-(4-piridinil-karbamoil)-etil; 1-7 szénatomos alkil-karbonil-, például izobutil-karbonil-; 6-10 gyűrűatomot tartalmazó aril-karbonil-, például fenil-karbonil-; 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, például 1-metoxi-etil-, 1-etoxi-etil-; oxocsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkil-, például 1-oxo-etil-; 6-10 gyűrűatomot tartalmazó heteroarilcsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkil-, például omega-(4-piridil)-butil-; karboxicsoport; karbonsavészter-, például 1 -7 szénatomos alkil-karboxil-észter-, például karbo-metoxi-; karboxamid-, például 1-7 szénatomos alkil-karboxamid- vagy aralkilkarboxamid-, például Ν,Ν-diizopropil-karboxamid-, N-terc-butil-karboxamid- vagy N-(difenil-metil)-karboxamid-; karbamát-, például 1-7 szénatomos alkil-karbamát-, különösen terc-butil-karbamát-; helyettesített vagy nem helyettesített anilid-, ahol a fenilcsoport 1-2 szubsztituenssel, nevezetesen etil-, metil-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal (F, Cl, Br, I) lehet helyettesítve; karbamid-, például 1-7 szénatomos alkil-karbonil-amino-karbamid-, például terc-butil-karbonil-amino-karbamid-; 1-7 szénatomos alkilkarbonil-amino-, például terc-butil-karbonil-aminocsoport; 1-7 szénatomos alkoxicsoport, például n-butil-oxi-, etilén-ketál-; helyettesített vagy nem helyettesített 6-10 gyűrűatomot tartalmazó aril-oxi-, például klór-fenil-oxi-, metil-fenil-oxi-, fenil-oxi, metil-szulfonil-fenil-oxi-, pirimidinil-oxi-csoport és hasonlók.
A fenti A helyettesítőket tartalmazó vegyületek az alábbi szabadalmi leírásokból ismertek:
EP 0 663 924; US 5 380 728, EP 0 664 812,
WO 95/00147, EP 0 724 592, WO 93/23051,
WO 93/23419, WO 93/23040, WO 93/23041,
WO 93/23048, WO 93/23038, WO 93/23050,
WO 95/12398, WO 93/23420, US 5 215 894,
EP 01 155 096, US 4 377 584, US 5 763 361 és US 5 512 555.
Az „alkil” kifejezés magában foglalja mind az egyenes, mind az elágazó láncú alkilcsoportokat és „6-10 gyűrűatomot tartalmazó aril” kifejezésen például a fenil-, piridinil- és pirimidinilcsoportokat értünk.
HU 223 613 Bl
A hidroxi- és amino-védőcsoportok az átlagos szaktudású ember számára ismertek, és bármelyik alkalmazható. Megfelelő védőcsoportok például az acetát-, benzoát-, éter- és szilil-védőcsoportok. A szokásos szilil-védőcsoportok általános képlete -Si(Xa)3, ahol mindegyik Xa csoport egymástól függetlenül alkilvagy arilcsoport, ilyenek például a trimetil-szilil-, a trietil-szilil-, a tri-i-propil-szilil-, a trifenil-szilil vagy a terc-butil-di-(Xb)-szilil-, ahol Xb jelentése metil-, etil-, i-propil- vagy fenilcsoport (Ph). A szokásos amino-védőcsoportok általános képlete -C(O)-Xc, ahol Xc jelentése alkil-, aril-, O-alkil- vagy O-aril-csoport, ilyen például az N-terc-butoxi-karbonil-csoport. A védőcsoportok ismertetését lásd még Green, T. W. és munkatársai Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, John and Sons, 1991) című munkájában.
Az átlagos szaktudású ember számára nyilvánvaló, hogy ha Y észterezett hidroxicsoportot jelent, akkor ezek a szubsztituensek a (III) általános képlettel írhatók le, ahol Xd jelentése tetszőleges szintetikus úton előállított észtercsoport. Az eljárás nem korlátozódik Y szubsztituens valamelyik észter formájának alkalmazására. Xa jelentése például az alábbi lehet, de nem korlátozódik az egyenes vagy az elágazó alkilcsoportra: 1-18 szénatomos alkil-, fenil-, vagy mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens például halogénatom, alkoxi- és aminocsoport lehet.
A (II) általános képletű vegyületekből 7βhelyettesített 4-aza-szteroid-vegyületek, különösen az 5a-reduktáz-inhibitorok állíthatók elő. Ilyen vegyületeket ismertetnek például az alábbi szabadalmi leírásokban, de a találmány nem korlátozódik ezekre a vegyületekre: 4 377 584 és 4 760 071 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak; WO 93/23419 és WO 93/23420 nemzetközi közzétételi iratok. A (II) általános képletű vegyületek köztitermékként alkalmazhatók, elsősorban a (IV) általános képletű vegyületek előállításánál. A (IV) általános képletben
R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és Alk jelentése 1-25 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport, például metil- (Me), etil- (Et), propil(Pr), izopropil- (i-Pr), n-butil (n-Bu), sec-butil-, izobutil-, terc-butil-(terc-Bu) és hasonlók; 3-6 szénatomos cikloalkil-, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexil-; és allilcsoport.
A fenti vegyületek előállítását ismertetik például az
237 064 számú amerikai szabadalmi leírásban, a WO 93/23419 és WO 93/23420 nemzetközi közzétételi iratokban és a PCT/US94/12071 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben.
A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok például a B) reakcióvázlat szerinti eljárással.
Kiindulási anyagként a szakirodalomból ismert 3acetoxi-androszt-5-én-származékok alkalmazhatók.
Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport.
Az A szubsztituens jelentését korábban megadtuk, ez bármilyen helyettesítő lehet, előnyösen olyan csoport, mely nem lép reakcióba a fenti reakcióvázlat egyes lépéseinél alkalmazott reakciókörülmények között.
Az A csoport lehet védett hidroxi- vagy aminocsoport is, melyet a reakciósorozat végén vagy valamelyik reakciólépés közben eltávolítunk, feltéve, hogy az nem zavarja a reakciót. Például, ha A jelentése -O-TBDMS, azaz terc-butil-dimetil-szilil-oxi-csoport, a szilil-oxi-védőcsoport eltávolítható a gyűrűzárási lépésben, melynek során a (6) általános képletű szekosavból (7) általános képletű 4-aza-szteroidot állítunk elő, majd az ezt követő lépéseket már a 16- vagy 17-OH származékon hajtjuk végre, A kiindulási A csoport az előállítani kívánt A csoport prekurzora is lehet, melyet párhuzamos reakcióval alakítunk ki az egyik reakciólépésben. Például ha A egy kettős kötést tartalmaz, ilyenek a sztigmaszterinanalóg vegyületek, az (5) általános képletű vegyületből keletkező (6) képletű szekosavszármazék előállításával egyidejűleg oxidálható a 16-os vagy 17-es helyzetű oldallánc kettős kötése is.
A fenti reakcióvázlatból látható, hogy a 4-azaszteroid B gyűrűje „Alk” szubsztituenssel helyettesíthető fémorganikus karboniladdíciós reakcióban, azaz Grignard-reakcióban, melynek során a 7-karbonilcsoportot Grignard-reagenssel reagáltathatjuk, melynek RMgX általános képletében R jelentése „Alk” csoport. A Grignard-reakció körülményei a szokásosak, például metil-, allil- vagy cikloalkil-magnézium-kloridot, etil-magnézium-bromidot, ciklopropil-magnézium-bromidot és hasonlókat használunk. A Grignardreagenst előnyösen CeCl3-dal együtt alkalmazzuk. Vízmentes oldószerek alkalmazhatók, mint például tetrahidrofürán (THF), dietil-éter, dimetoxi-etán vagy di-nbutil-éter. A reakciót vízmentes körülmények között végezzük, általában 0 °C és 40 °C hőmérséklethatárok között. A reakció teljes lejátszódásához általában 6-24 órára van szükség. Más fémorganikus reagensek is alkalmazhatók ebben a lépésben, például lítiumot és cinket tartalmazó fémorganikus reagensek a szakirodalomból ismertek.
A következő lépésben a (3) adduktumot például alumínium-izopropoxiddal és ciklohexanonnal oxidáljuk (Oppenauer-oxidációs körülmények), például toluololdószerben refluxálva, melynek során (4) általános képletű 7-alkil-4,6-dién-3-on keletkezik. Más reagensek is alkalmazhatók, például aluminíum-etoxid vagy alumínium-terc-butoxid. Oldószerként alkalmazható még például metil-etil-keton (MEK) és xilol. A reakciót általában 60-120 °C hőmérséklet-tartományban végezzük, vízmentes körülmények között, és általában 2-24 óra alatt megy végbe.
A (4) általános képletű dién-3-on-t ezután (5) általános képletű 4-én-származékká alakítjuk Pd/csontszenes kezeléssel DBU és ciklohexén jelenlétében, például etanololdószerben.
Ezután a gyűrűt például kálium-permanganáttal vagy nátrium-perjodáttal hasítjuk, például butil-alkoholban, 80 °C-on, melynek során (6) általános képletű szekosav keletkezik. Más oxidálószerek is alkalmazhatók, például ruténium-tetroxid vagy ózon. Más oldószerek is alkalmazhatók, például CH3CN, CC14, metanol (MeOH) vagy CH2C12. A reakció általában 2-4 óra alatt megy végbe.
HU 223 613 Bl
A szekosavat 2-4 szénatomos alkánsavban, például ecetsavban (HOAc) ammónium-acetáttal kezeljük, körülbelül 15-30 DC-on, majd refluxhőmérsékletre melegítjük 2-4 órára. Körülbelül 50-70 °C-ra visszahűtve az elegyhez vizet adunk, és a (7) általános képletű énlaktám kristályosodásának megindítására beoltjuk.
Az én-laktám hidrogénezését nemesfém-katalizátorral végezzük, mint például Pd(OH)2, PtO2, Pd/csontszén, Rh/csontszén vagy Rh/Al2O3. Előnyösen Rh/csontszenet vagy Rh/Al2O3-dot használunk, 2-4 szénatomos alkánsavban, mint például ecetsav, vagy alkoholban, mint például etanol, vagy etil-acetátban, körülbelül 345-485 kPa hidrogénatmoszférában. A reakcióelegyet körülbelül 15-25 °C-on tartjuk 8-12 órán át, aztán a hőmérsékletet körülbelül
50-70 °C-ra emeljük, míg a reakció teljesen végbemegy. A katalizátort szűréssel távolítjuk el, és a szűrletet szárazra pároljuk. A (8) általános képletű terméket például átkristályosítással tisztítjuk.
Az utolsó lépést, az N-metilezést úgy hajtjuk végre, hogy a (8) általános képletű laktámot aromás oldószerben, mint benzol vagy toluol, tetrabutil-ammóniumhidrogén-szulfát jelenlétében vizes alkálioldatban, mint kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid, metil-klorid10 gáz bevezetése közben gyorsan kevertetjük 40-60 °Con a reakció lejátszódásáig, ez általában körülbelül 20-30 óra.
A találmány tárgyát képező új eljárást az alábbi kísérleti példákon mutatjuk be. A találmány szerinti eljá15 rás nem korlátozódik ezekre a példákra.
1. példa
4,7P-Dimetil-4-aza-5a-kolesztán-3-on előállítása 1. lépés [C) reakcióvázlat]
| Anyagok | Mennyiség | Mól | Móltömeg (MT) |
| Koleszteril-acetát (95% Aldrich) | 78,1 g | 0,173 | 428,7 |
| Terc-BuOOH (70 tömeg%, Aldrich) | 189 g | 1,46 | 90,12 |
| Na2WO4-2H2O | 3,3 g | 0,010 | 329,9 |
| RuC13-xH2O | 0,24 g | 0,00116 | 207,43 |
| Nátrium-metaszilikát (Na2SiO3) | 0,315 g | 0,00258 | 122,06 |
| Kénsav (d= 1,84 g/ml, 18 mol/1) | 0,45 ml | 0,0081 | 98,08 |
| Nátrium-szulfit (Na2SO3) | 39 g | 0,309 | 126,04 |
| Heptán | 300 ml | ||
| MEK (metil-etil-keton) | 550 ml | ||
| Víz | 460 ml |
Egy 2000 ml-es háromnyakú lombikba nátriumvolframát-dihidrátot (3,3 gm), nátrium-metaszilikátot (0,315 gm) és 70 ml vizet adtunk, és addig kevertettük, míg homogén oldatot nem kaptunk. Az oldatot koncentrált kénsavval (0,45 ml) semlegesítettük (pH=6-7). A sav hozzáadásakor az elegy 4 °C-ot melegedett. Az elegyhez ruténium-triklorid-hidrátot adtunk (240 mg), és 10 percig kevertettük. A katalizátort tartalmazó elegyhez koleszteril-acetátot (78,1 g) és heptánt (300 ml) adtunk. Felülről bemerített keverőlapátot alkalmaztunk, keverési sebesség 225-275 fordulat/perc.
5-10 perc alatt 70% terc-BuOOH-t (189 g) adtunk az elegyhez. A lombikot vízfürdővel hűtöttük, 15-20 °C belső hőmérsékletet tartottunk fent.
5-15 perces indukciós szakasz után az elegy hőmérséklete lassan emelkedni kezdett. A reakciót körülbelül 20-24 órán át folytattuk, míg 1,5 tömeg%-nál kevesebb k.a. (kiindulási anyag) és 2%-nál kevesebb 7-hidroxi-koleszteril-acetát-köztitermék maradt vissza.
A reakciót YMC oszlopon követtük (90:10 acetonitril: víz, 1,5 ml/perc áramlási sebesség, 200 nm UVdetektor). Retenciós idők: tR koleszteril-acetát = 17,0 perc, tR 7-oxo-koleszteril-acetát=7,8 perc, tR én-dion=4,5 perc, tR 7-hidroperoxidok, 7-hidroxi- 60 köztitermékek=6,8; 6,9; 7,0; 8,2 perc. Később, a 18. és
19. percben eluálódó szennyeződések: 7-terc-BuOOkoleszteril-acetátok.
A reakcióelegyhez 550 ml MEK-et, 390 ml vizet és 40 39 g nátrium-szulfitot adtunk. Az elegyet körülbelül 3 órán át 70 °C-on tartottuk, míg az én-dionszennyeződések elbomlottak. A reakcióelegyet lehűtöttük, és választótölcsérbe töltöttük, a vizes réteget elválasztottuk, és a szerves réteget 100 ml 1%-os sós 45 vízzel mostuk. Ezután a MEK-et és a terc-BuOH-t azeotrop desztillációval heptánnal eltávolítottuk (300 ml kezdeti koncentráció után 800 ml heptánt adtunk), míg együttesen kevesebb mint 0,7% MEK és terc-BuOH maradt vissza, melyet gázkromatográfiá50 val (GC) határoztunk meg.
(GC-körülmények: HP-5 GC oszlop, 35 °C 0,5 ml áramlási sebesség.) Retenciós idők: tR MEK=4,9 perc, tR terc-BuOH=5,3 perc, tR heptán=7,7 perc. A térfogatot 350 ml-re egészítettük ki, -5 °C-ra hűtöttük, szűr55 tűk, és kétszer mostuk 150 ml 0 °C-os heptánnal. Szárítás után a terméket 62% kitermeléssel kaptuk (51,5 g, 94 tömeg%, 97 A%), színe nyersfehér. Az A% jelentése terület%. Olvadáspont (op.): 155-157 °C.
NMR (1H, 300 Mhz, CDC13): 5,70 (s, 1H), 4,7 (m,
1H), 2,5-0,8 (m, 43 H), 0,6 (s, 3H).
HU 223 613 Bl
2. lépés [D) reakcióvázlat]
| Anyagok | Mennyiség | Mól | Móltömeg (MT) |
| 7-Oxo-koleszteril-acetát (95%-os tisztaság) | 60 g | 0,13 | 442 |
| Metil/magnézium-klorid (3,0 mol/1) | 160 ml | 0,48 | |
| CeCl3 (vízmentes) | 16,6 g | 0,068 | 245 |
| THF (KF=50 pg/ml) | 300 ml | ||
| Citromsav | 115 g | 0,60 | 192 |
| Víz | 500 ml | ||
| Toluol | 600 ml | ||
| Telített NaHCO3 | 240 ml |
Vízmentes cérium-klorid (16,6 g) és THF (150 ml) szuszpenzióját 20 °C-on nitrogéngázban 2 órán át kevertettük.
A cérium-klorid heptahidrátot kaptuk, három-négy napig vákuumban szárítottuk 170 °C kemencehőmérsékleten. Termogravimetriás analízissel (TG) kimutattuk, hogy a szárított cérium-klorid tömegvesztesége 0,7%. Két óra múlva a szuszpenzióból mintát vettünk, mikroszkóppal vizsgálva finom tű alakú kristályokat kaptunk.
A szuszpenzióhoz Grignard-reagenst adtunk (160 ml), és a keletkező világoslila színű elegyet 30 percig állni hagytuk.
A lehűtött elegyhez (20 °C) 50 perc alatt hozzáadtuk a THF-ben (150 ml) oldott ketont (60 g, 95% tisztaság, 57 g elemzéssel meghatározva), miközben az elegy 30 °C-ra melegedett. A keton hozzáadása a Grignardreagenshez hőfelszabadulással járt, melyet az adagolás sebességével szabályoztunk. A THF-es ketonoldatot célszerű 30 °C-ra felmelegíteni, teljes feloldódás biztosítására, mielőtt a Grignard-reagenshez adjuk. A reakció előrehaladását HPLC-vel (nagynyomású folyadékkromatográfia) követtük. 0,5 ml mintát adtunk 10 ml 0,1 mol/1 HOAc-oldathoz, és CH3CN-nel 50 ml-re hígítottuk. (HPLC körülményei: Zorbax® phenil oszlop, CH3CN: víz: foszforsav 75:25:0,1 és 90:10:0,1 közötti térfogatarányú elegyeivel gradienseluálás 18 percen át, áramlási sebesség= 1,5 ml/perc, UV-detektálás 200 nm). Retenciós idők: 3,7-diol tR=5,6 és 5,9 perc, kiindulási keton tR=10,9 perc, köztitermék 7-OH, 3-OAc tR=9,8 és 10,8 perc. Körülbelül 95 terület% 3,7-diol (körülbelül 85 mg/ml). (Megjegyzés: A megmaradó kiindulási anyag vagy köztitermék további Grignard-reagens adagolásával termékké alakítható).
Amikor a reakció végbement, úgy állítottuk le, hogy 0 °C-os citromsavoldathoz (115 g 300 ml vízben) és toluolhoz (300 ml) adtuk. A reakció leállítása hőfelszabadulással járt. (Megjegyzés: Az adagolást gondosan szabályozni kell, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjen 10 °C fölé.)
A kétfázisú keveréket 30 percig kevertettük, majd 10-15 percig pihentettük, hogy a fázisok megfelelően elkülönüljenek. A vizes réteg pH-ja körülbelül 2. A szerves fázist elkülönítettük, vízzel (200 ml, pH=3, mosás után), majd telített NaHCO3-oldattal mostuk (240 ml, pH = 8, mosás után). Ezzel az eljárással 750 ml szerves réteget kaptunk, mely 66 mg/ml dióit tartalmazott, ez 49,5 g (93%) kitermelést jelent. A vizes réteg 1%-nál kevesebb terméket tartalmazott.
Az elegyet vákuumban (100-200 mm) 300 ml-re betöményítettük, 600 ml toluollal hígítottuk és újra betöményítettük 360 ml-re. Az oldószer cseréjét toluolra akkor tekintettük teljesnek, amikor a THF GC-területe %-ban <2% a toluol terület%-ra vonatkoztatva. (Megjegyzés: Az első 200 ml ledesztillálása előtt az elegy kis nyomáson habosodik, ezért célszerű a vákuumot ennek ledesztillása után csökkenteni 13,3 kPa alá. A desztilláció hőmérséklete 20 °C-ról lassan 45 °C-ra emelkedett, ahogy az oldószer toluolra cserélődött.) A desztillátum maradék THF-tartalmát GC-elemzéssel határoztuk meg. A körülbelül 0,1 ml-es mintát metanollal 1 ml-re hígítottuk. [GC-körülmények: HP-5 oszlop (25 M, 0,32 pm ID) fűtött blokkinjektor, 35 °C állandó hőmérséklet, áramlási sebesség =0,5 ml/perc]. Retenciós idők: MeOH tR=5,5 perc, THF tR=6,2 perc, toluol tR= 10,1 perc. Az elegyből vett mintán végső analízist végeztük.
A szerves fázis 134,4 mg/ml dióit tartalmazott, mely 48,4 g (90%) kitermelést jelent, (Megjegyzés: Az elegy KF-értékének 100 pg/ml alatt kell maradnia a következő lépés előtt.)
3. lépés: Oppenauer-oxidáció [E) reakcióvázlat]
| Anyagok | Mennyiség | Mmol | Móltömeg (MT) |
| 7-Metil-7-hidroxi-koleszterin | 30,2 g | 72,6 | 416 |
| 2-Butanon (d=0,805, KF=480 pg/ml) | 126 ml | 1404 | 72,11 |
| Alumínium-izopropoxid | 18,9 g | 93 | 204,25 |
| 3 mol/1 HCI | 120 ml |
HU 223 613 Bl
3. lépés: Oppenauer-oxidáció [E) reakcióvázlat] (folytatás)
| Anyagok | Mennyiség | Mmol | Móltömeg (MT) |
| 5% NaCl-oldat | 120 ml | ||
| Konc. HCI | 3,5 ml | 42 | |
| Desztillált víz | 60 ml | ||
| Telített NaHCO3 | 60 ml |
A diói (256 ml, 118 mg/ml) toluolos oldatához 2butanont (126 ml) és alumínium-izopropoxidot (18,9 g) adtunk. Az oldatot nitrogénatmoszférában refluxhőmérsékletre melegítettük (92 °C). A reakció előrehaladását HPLC-vel követtük.
Az elegy 2-butanontartalmát az alumínium-izopropoxid hozzáadása előtt analizáltuk. Körülbelül 0,1 ml mintát MeOH-dal 1 ml-re hígítottunk. [GCkörülmények: HP-5 oszlop (25 m, 0,32 pm ID),
250 °C-ra fütött blokkinjektor, 35 °C állandó oszlophő- 20 mérséklet, áramlási sebesség=0,5 ml/perc]. Retenciós idők: 2-butanontR=6,l perc, MeOH tR=5,5 perc, toluol tR= 10,1 perc. A kiindulási elegy KF-értéke 70 pg/ml.
A reakcióelegyből 0,1 ml-es mintát vettünk,
0,1 mol/1 HOAc-oldathoz (2-3 ml) adtuk és mérőlom- 25 bikban 10 ml-re töltöttük fel CH3CN-nel. HPLCkörülmények (25 cm-es Zorbax® Phenil oszlop, CH3CN:H2O 0,1%-os foszforsavval, 75:25 és 90:10 közötti térfogatarányú elegyeivel gradienseluálás 18 percen át, 90:10 értéken tartva 22 percig, 30 áramlási sebesség=l,5 ml/perc, UV-detektálás 210 nm.) Kiindulási diolok tR=5,4, 5,8 perc, köztitermék Δ-4-enon tR=6,4 perc, dienon tR= 12,1 perc.
A reakciót akkor tekintettük befejezettnek, mikor a kiindulási diolszint <3 terület% (8 óra). Az elegyet 15-20 °C-ra hűtve 3 mol/1 HCl-ba öntve (120 ml) állítottuk le a reakciót. A kétfázisú keveréket 20 percig ke15 vertettük, aztán ülepedni hagytuk. Az alsó, vizes fázist eltávolítottuk, és a szerves réteget 5%-os NaCl-oldattal (120 ml) mostuk. Ezután az elegyet vákuumban féltérfogatra betöményítettük (40-60 °C 150 mm). A 2butanon teljes mennyiségét desztillációval távolítottuk el az elegyből. A végső elegy 2-butanontartalma <2% a toluolra vonatkoztatva (GC-vel), és a KF-értéke 60 pg/ml.
A toluolos oldatot koncentrált HCl-dal (3,5 ml) kezeltük 25 °C-on, nitrogénatmoszférában. A reakciót HPLC-vel követtük, míg a tercier-alkohol-köztitermék teljesen átalakult dienonná (körülbelül 1 óra). Az oldatot desztillált vízzel (60 ml) és telített NaHCO3-mal (60 ml) mostuk. A mosó bikarbonátoldat pH-ja 8,5. (Megjegyzés: A bomlási reakció visszafordul, ha 8 óránál tovább tart.) A keletkező vörös oldat (128 ml) 202 mg/ml dienont tartalmazott, ez 25,9 g (90%) kitermelésnek felel meg.
4. lépés: Transzfer hidrogénezés [F) reakcióvázlat]
| Anyagok | Mennyiség | Mmol | Móltömeg (MT) |
| Dienon (toluolos oldat) | 31,5 g | 79,5 | 396,7 |
| 5% palládium/csontszén (száraz) | 4,5 g | ||
| Ciklohexén (0=0,811) | 120 ml | 1,18 mól | 82,15 |
| 1,8-Diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) | 0, 63 m | 4,2 | 152,2 |
| Abszolút etanol | 495 ml | ||
| 3 mol/1 HCI | 150 ml | ||
| Félig telített NaHCO3 | 100 ml | ||
| Solka Fiók hexánok | 250 ml | ||
| Terc-butanol | 175 ml |
A dienon toluolos oldatát (150 ml 214,6 mg/ml) etanollal (120 ml) ciklohexénnel (120 ml) és DBU-val (0,62 ml) hígítottuk. Az elegyhez 5% palládium/csontszenet adtunk (9,0 g, 50% víz nedvesség). Az elegyet vákuumban/nitrogén átbuborékoltatással gáztalanítottuk (3x). A szuszpenziót ezután refluxhőmérsékletre melegítettük (72 °C). A reakciót HPLC-vel követtük.
A reakcióelegyből 2 ml-es mintát vettünk, és Solka Flokon szűrtük. A szűrletet (0,1 ml) 10 ml-re hígítottuk CH3CN-nel és HPLC-vel elemeztük: (25 cm Zorbax® phenil oszlop; acetonitril:víz 1% foszforsavval 75:25 és 90:10 közötti térfogatarányú CH3CN:víz eleggyel eluensgradiens 18 percen át, 90:10 22 percig; áramlási sebesség 1,5 ml/perc; UV-detektálás 200 nm).
Retenciós idők: dienon tR=12,l perc, Δ-4-enon tR= 13,2 perc, Δ-5-enon tR= 14,1 perc, túlredukált keton tR= 14,4 perc, etil-enol-éter tR=20,9 perc. A túlredukált ketont 192 nm-en mérhető.
A reakciót akkor tekintjük teljesnek, ha a dienon mennyisége <2 A% alá csökken és a Δ-5-enon 5% (kö7
HU 223 613 Bl rülbelül 10 óra). Amikor a reakció lejátszódott, az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük. A palládiumot Solka Flokon szűrtük ki, a szűrt csapadékot etanollal mostuk (150 ml).
Az elegy 51 mg/ml enont tartalmazott (Megjegy- 5 zés: A reakcióidőt nem szabad nyújtani, mert túlredukálhatjuk a terméket. Ha a kiindulási anyag elfogyott és a Δ-5-enon 10 óra reakcióidő után >5%-ra csökkent, akkor a palládiumot leszűrtük, és az izomerizálódást katalizátor nélkül fejeztük be.)
Az oldatot csökkentett nyomáson (10 kPa) körülbelül 150 ml-re betöményítettük, majd az elegyet etanollal (225 ml) hígítottuk, és újra betöményítettük 150 ml-re.
Az oldószer etanolra történő lecserélését akkor tekintettük teljesnek, mikor az etanolban a toluol GC-vel meghatározott mennyisége <2%, és detektálható mennyiségű ciklohexén nincs jelen. (Megjegyzés:
A ciklohexén eltávolítása azért fontos, mert a következő oxidatív hasítást zavarja, mivel peroxidot fogyaszt.) Ciklohexénmeghatározás céljából 0,1 ml-es mintát vettünk, és 1 ml-re hígítottuk etanollal (és 1,1,1-triklór-etánnal a toluol meghatározására). [GCkörülmények: HP-5 (25 Mx0,32 pm ID), 250 °C-ra fűtött blokkinjektor, 35 °C állandó oszlophőmérséklet, áramlási sebesség=0,5 ml/perc]. Retenciós idők: etanol tR=5,6 perc, ciklohexén tR=7,7 perc, triklór-etán tR=7,7 perc, toluol tR= 10,2 perc. Az oldatban a ciklohexén jelenléte Ή-NMR-spektroszkópiával (CDC13) is detektálható: ciklohexén-vinil-protonok δ = 5, 64 ppm, enon-vinil-proton δ=5, 69 ppm.
A koncentrátumot hexánnal (250 ml) és 3 mol/1 HCl-dal (150 ml) hígítottuk. A kétfázisú keveréket 40 °C-ra melegítettük az enol-éter hidrolízisének befejeződéséig. A fázisokat elkülönítettük, és a szerves fá10 zist félig telített nátrium-bikarbonát-oldattal mostuk (100 ml). A 291 ml térfogatú hexános fázis 5%-nál kevesebb etanolt (térfogatra vonatkoztatva) és 92 mg/ml enont tartalmazott.
Az oldatot csökkentett nyomáson (13,3 kPa/15 °C) 15 100 ml-re betöményítettük, majd terc-butanollal hígítottuk (175 ml) és ismételten betöményítettük 100 ml-re (13,3 kPa/40 °C). Az elegy 260 mg/ml 7p-metil-enont tartalmazott, ami 26,8 g (85%) kitermelést jelent. (Megjegyzés : A fenti vegyületek GCMS-technikával is de20 tektálhatók. A fenti reakció után a GC-analízis kerülendő, mivel az enon az oszlopon diszproporcionálódik. [GCMS-körülmények: HP-5 (25 M) oszlop, injektálás 285 °C állandó hőmérsékleten]. Retenciós idők: túlredukált enon tR= 12,8 perc, 7a-epimer tR= 15,7 perc, ter25 mék tR= 17,3 perc, k.a. tR=21,3 perc.)
5. lépés: oxidatív hasítás ]G) reakcióvázlat]
| Anyagok | Mennyiség | Mól | Móltömeg (MT) |
| 7-Metil-koleszt-4-én-3-on | 300 g | 0,75 | 398 |
| Terc-butanol | 6,61 | ||
| Nátrium-karbonát | 159 g | 1,5 | 106 |
| Nátrium-perjodát | 1550 g | 7,2 | 213,9 |
| Kálium-permanganát | 11,1 g | 0,07 | 158 |
| Desztillált víz | 14,21 | ||
| Diatomit | 50 g | ||
| Etil-acetát (d=0,902) | 2,61 | ||
| Heptán (d=0,684) | 5,01 | ||
| Konc. sósav | 250 ml | ||
| 5% vizes NaCl | 2,51 | ||
| Ecetsav (d= 1,049) | 9,01 |
Egy 5 literes gömbölyű fenekű lombikba desztillált vizet (4,93 1), nátrium-peijodátot (1,55 kg) és káliumpermanganátot (11,1 g) mértünk be. A szuszpenziót 65 °C-on kevertettük 30 percig, míg teljesen feloldódott.
Az enon (300 g) terc-butanollal (4,60 1) készült oldatához nátrium-karbonát (159 g) vizes (2,3 1) oldatát adtuk. A kétfázisú keveréket 65 °C-ra melegítettük. Az enon nem tartalmazhat toluolt, etanolt és ciklohexént. (Megjegyzés: A szerves fázisban az enonkoncentráció körülbelül 56 mg/ml.) A nátrium-peijodát-oldatot 3 óra alatt adtuk az enonoldathoz gyors kevertetés mellett, közben a reakció-hőmérsékletet 65 °C-on tartottuk. A szuszpenziót további 2 órán át 65 °C-on tartottuk. A perj ódát oldatot fűtött csepegtetőtölcsérből adagoltuk.
A reakció folyamán szén-dioxid-gáz fejlődött. A gázfejlődést lassú adagolással szabályoztuk. A eljárás során hőfejlődést nem észleltünk. A reakcióban lila/bama szuszpenzió keletkezett.
A reakció előrehaladását HPLC-vel követtük. A reakcióelegyből 2 ml-es mintát vettünk, 15 °C-ra lehűtöttük, és szűrtük. A szűrletet (0,1 ml) 10 ml-re hígítottuk víz/CH3CN eleggyel (1:3). [HPLCkörülmények: YMC Basic 25 cm χ 4,6 mm, CH3CN :0,01 M H3PO4; 90:10 térfogatarányú elegy, állandó áramlási sebesség=l,5 ml/perc, UV-detektálás 200 nm] Retenciós idők: enon tR= 11,5 perc, szekosav tR=5,5 perc.
HU 223 613 Β1
A reakciót akkor tekintjük befejezettnek, ha az enon kiindulási anyag koncentrációja <0,5 mg/ml. Vizet (3,0 1) adtunk a szuszpenzióhoz és refluxáltattuk 2 órán át, míg a KMnO4-maradványok elbomlottak (színváltozás liláról barnára), és az edény falára kicsapódott szilárd anyag feloldódott. A kapott szuszpenziót 15 °C-ra hűtöttük, és dikaliton szűrtük (50 mg). Az edényt és a kiszűrt csapadékot terc-butanol/víz eleggyel mostuk (1:2; 6,01).
A csapadék szekosavtartalmát oly módon vizsgáltuk, hogy 200-400 mg anyagot 50 ml víz és 50 ml acetonitril elegyében oldottunk, aztán diatomiton át kis fiolába szűrtük, hogy eltávolítsuk a kis mennyiségű narancsszínű szilárd manganátot. A szűrletet (pH=9,0-10,5) heptánnal extraháltuk (5,01).
A vizes oldathoz etil-acetátot (2,6 1) adtunk, és a pH-t 2,5±0,3-ra állítottuk be konc. HCl-dal (250 ml). A vizes fázist eltávolítottuk.
6. lépés: NH-én-laktám-képződés [H) reakcióvázlat]
A szerves fázist 5%-os sós vízzel (2x1,2 1) mostuk. Az etil-acetát-oldatot körülbelül 10% térfogatra betöményítettük (20 kPa, 30 °C). Ecetsavat (7,4 1) adtunk az oldathoz és a maradék etil-acetát mennyiségét betö5 ményítéssel 13,3 kPa 60 °C) <l%-ra csökkentettük (térfogatra vonatkoztatva <0,5 terület% HPLC-vel meghatározva). A végső térfogatot 5 1-re állítottuk be ecetsav hozzáadásával. Az etil-acetát-tartalom változását HPLC-vel követtük, a fenti körülményeket alkal10 mazva, azzal az eltéréssel, hogy az áramlási sebesség 0,5 ml/perc és az UV-detektálás hullámhossza 210 nm. Retenciós idők: etil-acetát tR=7,4 perc, ecetsav tR=6,9 perc. Az oldat elemzésével meghatározott kitermelés 275 g, ami 88%-nak felel meg. Az ecetsavoldatot közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben (énlaktám-képződés).
| Anyagok | Mennyiség | Mól | Móltömeg (MT) |
| Szekosav | 265 g | 0,634 | 418 |
| Ammónium-acetát | 488 g | 6,33 | 77,1 |
| 2,6-Di-terc-butil-4-metil-fenol (BHT) | 5,3 g | 0,024 | 220 |
| Desztillált víz | 565 ml | ||
| Ecetsav | 833 ml |
Az előző lépésben előállított ecetsavas szekosavoldathoz (265 g/5,3 1) BHT-t (5,3 g) és ammónium-acetátot (488 g) adtunk 20 °C-on. A szuszpenziót óvatosan felmelegítettük és refluxáltattuk nitrogénatmoszférában 3 órán át. 30 °C-on feloldódtak az anyagok. A reflux közben a belső hőmérséklet 120 °C volt. Az oldat színe sárgáról sötétvörösre/bamára változott. Ha kevesebb ecetsavat alkalmaztunk, a kristályosítási lépésben olajos termék keletkezett.
A reakció előrehaladását HPLC-vel követtük. (HPLC-körülmények: SB Phenil, CH3CN :0,01 M H3PO4 állandó 80:20 térfogatarányú elegy, 30 perc, áramlási sebesség=l,5 ml/perc, UV-detektálás 190/200 nm). Retenciós idők: én-laktám tR=9,4 perc, szekosav tR=5,3 perc. UV-detektálás 190 nm-en a reakció előrehaladásának ellenőrzésekor, 200 nm-en és a termék analízisénél. A reakciót akkor tekintettük befejezettnek, ha <0,05 A% szekosav maradt vissza, ez körülbelül 3-4 órát igényelt.
A reakcióelegyet 60 °C-ra hűtöttük, és vizet (398 ml) adagoltunk hozzá 15 perc alatt. (Megjegyzés : fontos, hogy pontosan 7,5 v/v% vizet adjunk az ecetsavoldathoz.) Ezután az oldatot 50 °C-ra hagytuk hűlni, és én-laktámmal beoltottuk (1,0 g). 50 °C-on lejátszódott a kristályosodás. A kapott szuszpenziót 1 órán át 50 °C-on tartottuk, majd 2 órára 0-2 °C-ra hűtöttük.
A szuszpenziót szűrtük, és a világos sárgásbarna szilárd anyagot 5:1 ecetsav:víz eleggyel (1,0 1) mostuk. A szilárd anyagot 30 °C-on vákuumban szárítottuk egy éjszakán át, 255 g 87 tömeg%-os (elemzéssel) terméket kaptunk (ecetsavmaradvány) melynek kitermelése 88%. A 200 nm UV-hullámhosszon meghatározott HPLC-profil alapterülete 99,4 A %. A szolvát olvadáspontja 112-115 °C. A tiszta anyag olvadáspontja: 175-178 °C, 162 °C-on lágyul.
7. lépés NH-én-laktám átkristályosítása
| Anyagok | Mennyiség | Mól | Móltömeg (MT) | |
| Én-laktám | 20 g | 0,041 | 400 | |
| Desztillált víz | 17 ml | |||
| Ecetsav | 133 ml | |||
| BHT | 0,20 g | 0,00091 | 220 |
HU 223 613 Β1 g 83%-os én-laktámhoz 100 ml ecetsavat adtunk, mely 200 mg BHT-t tartalmazott. A szuszpenziót 60 °C-ra melegítettük nitrogénatmoszférában, oldódásig, majd 50 °C-ra hűtöttük. Ezután 10 ml vizet adtunk a keverékhez, és 1,5 óra alatt lehűtöttük 5 °C-ra. Egy órán át pihentettük, majd a szilárd anyagot leszűrtük. (Megjegyzés: A kristályosítást 50 °C-on kell megkezdeni, mielőtt 5 °C-ra hűl.) A BHT-adagolás után a KFoldat körülbelül 0,2-0,4 tömeg/tömeg%-os.
Az anyalúgot HPLC-vel vizsgáltuk. (HPLCkörülmények: SB Phenyl, CH3CN :0,01 M H3PO4 állandó 80:20 térfogatarányú elegy, 30 perc, áramlási sebesség=l,5 ml/perc, UV-detektálás 200 nm). Retenciós idők: én-laktám tR=9,4 perc. 100 μΐ minta 10 mire hígítva acetonitrillel.
A szuszpenziót szűrtük, majd a világos sárgásbarna 5 szilárd anyagot 5 °C-on 5:1 ecetsav: víz (40 ml) eleggyel mostuk, ezután 30 °C-on vákuumban szárítottuk egy éjszakán át, és 18,5 g 84 tömeg%-os (ecetsavmaradvány) terméket kaptunk 94%-os kitermeléssel. Az UV-detektálással 200 nm-en meghatározott
HPLC-profil alapterülete 99,4 A %.
A szolvát olvadáspontja 112-115 °C. A tiszta anyag olvadáspontja 175-178 °C, 162 °C-on lágyul.
8. lépés: NH-én-laktám redukció [I) reakcióvázlat]
| Anyagok | Mennyiség | Mól | Móltömeg (MT) |
| Én-laktám | 190,0g | 0,475 | 399,64 |
| HOAc (d=l,05) | 3,81 | ||
| ΒΗΤ | 3,8 g | 0,017 | 220,4 |
| 10% Pd/C (50% nedvességt.) | 38 g | 10 tömeg% | |
| Hidrogén | 60 psi | ||
| Heptán | 3,81 | ||
| MEK | 2,651 |
BHT-t (3,8 g) oldottunk ecetsavban (1,71 1) 20 °Con. Az oldatot nitrogénnel gázmentesítettük 30 percig, és az én-laktámot (218 g 87%) egy adagban hozzáadtuk. A keletkező oldatot 15 percen át nitrogénnel tisztítottuk. 10% Pd/C-t (50% nedvességtartalom) (38 g) adtunk hozzá, és a szuszpenziót egy keverővei ellátott 1 gallonos autoklávba töltöttük. A szuszpenziót gáztalanított ecetsavval (190 ml) öblítettük be az autoklávba. (Megjegyzés: a BHT-t az én-laktámot megelőzően kell az ecetsavhoz adni. Az én-laktám oxidatív instabilitása miatt az ecetsavat BHT-vel stabilizáltuk.)
A keveréket vákuumban nitrogénnel tisztítottuk, majd 415 kPa hidrogénatmoszférában 20 °C-on kevertettük.
óra után a reakció-hőmérsékletet 20 °C-ról 60 °C-ra emeltük, ezalatt a reakció >99,9%-ban végbement.
A reakciót HPLC-vel követtük (25,0 cm Zorbax® phenil SB, 90:10 CH3CN :0,01% H3PO4, 1,5 ml/perc,
Dual UV-detektálás 210 és 240 nm). Retenciós idő: én-laktám tR= 12,4 perc, cisz-laktám 18,4 perc. 20 μΐ minta 2 ml-re hígítva acetonitrillel.
Miután a reakció teljesen végbement, (>99,9% átalakulás) a keveréket 20 °C-ra hűtöttük, és Solka Fiókon szűrtük (20 g). A kiszűrt anyagot ecetsavval mostuk (1,9 1). A szűrleteket összeöntöttük és 30 °C-on 1,3 kPa nyomáson betöményítettük 570 ml-re. Heptánt 50 (3,8 1 teljes mennyiségben) adtunk hozzá, és a betöményítést atmoszferikus nyomáson folytattuk (azeotrop forráspont=91-92 °C) az ecetsav eltávolítására. (Megjegyzés: az ecetsav mennyiségének lecsökkentése 30 <2 térfogat%-ra azért nagyon fontos, mert a termék nagyon jól oldódik ecetsavban.) A végső forráspont 98-99 °C. Az ecetsavtartalmat 200 nm-en vizsgáltuk HPLC-technikával (25,0 cm Zorbax® phenil SB oszlop, 90:10 CH3CN:víz eluens, 0,5 ml/perc áramlási se35 besség). 100 μΐ-es mintát vettünk, és acetonitrillel 10 ml-re hígítottuk. Az oldatot 570 ml-re töményítettük be, és MEK-et (2,5 1 teljes mennyiség) adtunk hozzá. A heptánt azeotrop desztillálással távolítottuk el atmoszferikus nyomáson <5 térfogat% mennyiségig, 40 melyet a desztillátumban és az elegyben GC-vel határozunk meg. (GC-körülmények: DB-5 20 m. 0,5 ml/perc hélium, 35 °C állandó hőmérséklet.) Retenciós idők: MEK tR=6,4, heptán tR=8,0 perc.
A térfogatot 600 ml-re egészítettük ki, és az oldatot 45 20 °C-ra hűlni hagytuk 3 órán át. A keletkező szuszpenziót állni hagytuk -10 °C-on 2 órát. Ezután a szilárd anyagot szűrtük, és MEK-val mostuk (150 ml). A szilárd anyagot 20 °C-on vákuumban szárítottuk. Kitermelés 170 g, >99 tömeg%; >99,2 A % 210 nm-en. A lépés kitermelése 89%.
9. lépés: metilezés [J) reakcióvázlat]
| Anyagok | Mennyiség | Mól | Móltömeg (MT) |
| N-Η laktám | 3,0 kg | 7,47 | 401,6 |
| Metil-klorid | 453 g | 8,96 | 50,5 |
| KOH/Alumina [1:1] | 3,0 kg | 22,8 | 56 |
| BnMe3NCl | 150 g | 0,81 | 185,7 |
| Toluol (d=0,867) | 14,01 |
HU 223 613 Bl
Egy 5 gallonos autoklávot szobahőmérsékleten megtöltöttünk laktám (3,0 kg), BnMe3NCl (150 g) és kálium-hidroxid/timföld (1:1, 3,0 kg) toluollal (12 1) készült szuszpenziójával. 20 °C-on, lassú kevertetés mellett metil-kloridot (453 g) adtunk hozzá. A szuszpenziót lassú kevertetés mellett felmelegítettük, és 1 órán át 65 °C-on tartottuk. A hőmérsékletet folyamatosan mértük, 52 °C-on egy körülbelül 3 °C-os exoterm csúcs jelent meg.
A reakció előrehaladását HPLC-vel követtük. (HPLC-körülmények: Zorbax® SB phenil, CH3CN: 0,01 M H3PO4 90:10 állandó összetétel, áramlási sebesség =1,5 ml/perc, UV-detektálás 200 nm-en.) Retenciós idők: laktám tR=12,4 perc, (IV-a) képletű vegyület tR= 15,0 perc. A toluolos fázisból 25 μΐ mintát vettünk, acetonitrillel 2 ml-re hígítottuk. A reakciót a teljes átalakulásig követtük (>99,95%), A reakció 60 °C-on <60 perc alatt megy végbe.
A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtöttük és nitrogéngázzal tisztítottuk (4x), a MeCl eltávolítására. A toluololdatot Solka Flokon szűrtük (100 g), és az edényt és a kiszűrt csapadékot toluollal (2 1) mostuk. A szűrleteket összeöntöttük, és 13,3 kPa nyomáson 20-30 °Con olajos állapotig betöményítettük. Az olaj heptánnal homogén elegyet képez (10 ml/g) zavarosság nélkül.
Az olaj toluoltartalmát GC-vel analizáltuk, állandó 35 °C kemence-hőmérsékleten. A terméket (100 mg) metanolban oldottuk (0,5 ml) és 1 μΐ-t injektáltunk. Retenciós idők: toluol tR=4,4 perc, metanol tR=2,7 perc.
Az olajat vákuumban tartottuk, amíg az oldószerszint a <2%-ra csökkent. Az olajat üvegtálra öntöttük, beoltottuk (IV-a) képletű vegyülettel (1,25 g), és vákuumban (2,7 kPa) tartottuk egy éjszakán át.
A keletkező szilárd anyagot darabokra vágtuk, és 2 °C-os vizet tartalmazó (10 1) WARING keverőben <50 pm méretű részecskékre összetörtük. A szuszpenziót szűrtük, vízzel (5,0 1) mostuk, és egy éjszakán át nitrogénáramban szárítottuk. A termék kitermelé10 se=3,0 kg, 97%.
2. példa
7-Oxo-koleszteril-acetát előállítása Trisz(trifenil-foszfm)-ruténium(II)-klorid-katalizá15 tort (96 mg, 0,1 mmol), majd koleszteril-acetátot (4,3 g, 10,0 mmol) oldottunk klór-benzolban (10 ml). Az elegyet vákuumban nitrogénbevezetéssel gázmentesítettük (3x), aztán +5 °C-ra hűtöttük. Az elegyhez nitrogénatmoszférában 90%-os terc-butil-hidrogén-pe20 roxidot (4,4 ml, 40 mmol) adagoltunk 15 óra alatt. A HPLC-analízis 2,85 g (65%) 7-oxo-koleszteril-acetátot mutatott ki.
Az elegyet Solka Flokon szűrtük, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot metanolban oldottuk, az elegyet lehűtöttük, és +5 °C-on tartottuk 30 percig. Az elegyet szűrtük, és hideg metanollal mostuk. A szilárd anyagot levegőn szárítottuk, 2,26 g (51%) 7-oxo-koleszteril-acetátot kaptunk.
3. példa
7-Oxo-koleszteril-acetát előállítása [K) reakcióvázlat]
| Anyagok | Mennyiség | Mól | Móltömeg (MT) |
| Koleszteril-acetát (95% Aldrich) | 78,1 g | 0,173 | 428,7 |
| Terc-BuOOH (70 tömeg%, Aldrich) | 229 g | 1,77 | 90,12 |
| RuC13-xH2O | 0,24 g | 0,00116 | 207,43 |
| Nátrium-szulfit (Na2SO3) | 39 g | 0,309 | 126,04 |
| Heptán | 310 ml | ||
| MEK (metil-etil-keton) | 550 ml | ||
| Víz | 445 ml |
Egy felülről kevertetett 2000 ml-es 3 nyakú lombikba ruténium-triklorid-hidrátot (240 mg), 55 ml vizet, koleszteril-acetátot (78,1 g) és heptánt (310 ml) mértünk be. 225-275 fordulat/perc keverési sebességet alkalmaztunk.
Lassan, 4 óra alatt 70% terc-BuOOH-t (229 g) adtunk hozzá. 15-20 °C belső hőmérsékletet tartottunk fenn vízfürdővel. 5-15 perc kezdeti szakasz után a hőmérséklet lassan emelkedni kezdett.
A reakciót körülbelül 20-24 órán át folytattuk, míg kevesebb mint 1,5 tömeg% kiindulási anyag és kevesebb mint 2% 7-hidroxi-koleszteril-acetát-köztitermék maradt vissza.
A reakciót YMC oszlopon, követtük (90:10 acetonitril: víz eluens, áramlási sebesség =l,5ml/perc, UV- 60 detektálás 200 nm) Retenciós idők: tR koleszteril-acetát = 17,0 perc, tR 7-oxo-koleszteril-acetát=7,8 perc, tR én-dion=4,5 perc, tR 7-hidroperoxidok, 7-hidroxiköztitermékek=6,8; 6,9; 7,0; 8,2 perc. A később 50 eluálódó szennyeződések, 7-terc-BuOO-koleszterilacetátok a 18. és 19. percben.
A reakcióelegyhez 550 ml MEK-et, 390 ml vizet és 39 g nátrium-szulfítot adtunk. Az elegyet körülbelül 3 órán át 70 °C-on tartottuk az én-dion-szennyeződések 55 eltávolítására. Ezután a reakcióelegyet lehűtöttük, és a ruténiumsókat Solka Fiók betéten leszűrtük. A tiszta oldatot választótölcsérbe töltöttük, a vizes fázist leeresztettük, és a szerves fázis 100 ml 1%-os sóoldattal mostuk. Ezután a MEK-et és a terc-BuOH-t azeotrop desztillációval, heptánnal távolítottuk el (300 ml kiin11
HU 223 613 Β1 dulási koncentráció után 800 ml heptán), míg kevesebb mint 0,7% MEK és terc-BuOH maradt együttesen a GC (gázkromatográfia)-analízis alapján.
A heptán MEK- és terc-BuOH-tartalmának meghatározásánál alkalmazott GC-körülmények: (HP-5 oszlop 35 °C, 0,5 ml/perc áramlási sebesség.) Retenciós idők: tR MEK=4,9 perc, tR terc-BuOH=5,3 perc, tR heptán=7,7 perc.
A térfogatot 350 ml-re egészítettük ki, -5 °C-ra hűtöttük, szűrtük, és kétszer mostuk 150 ml 0 °C-os heptánnal. Szárítás után nyersfehér szilárd anyagot kaptunk, kitermelése 62% (51,5 g össztömeg, 94 tömeg%, 97 A %).
4. példa
A megfelelő (I) általános képletű kiindulási anyagokból (II) általános képletű vegyületeket állítottunk elő az 1. példa 1. lépésében ismertetett eljárással lényegében azonos módon. A képletben
Z jelentése (a) általános képletű csoport,
A, X és Y jelentése a következő:
a) A=6-metil-hept-2-il-, X=-CH2- és Y=-OHcsoport;
b) A=etilén-ketál, X=-CH2- és Y=etilén-ketálcsoport;
c) A=terc-butil-dimetil-szilil-oxi- (TBDMS-O-), X=-CH2- és
Y = -OC(O)CH3-csoport; és
d) A = 6-metil-heptil-2-il-, X = -N(CH3)- és Y=oxocsoport (=O).
A ciklohexanolt lényegében azonos módon oxidáltuk ciklohexanonná, mint az 1. példa 1. lépésében leírtuk.
A b) pont szerinti csoportokat tartalmazó kiindulási anyagot úgy állítottuk elő, hogy a kereskedelemben beszerezhető 4-androszten-3,17-diont etilénglikollal és HCl-dal reagáltattuk szokásos reakciókörülmények között. A c) pont szerinti csoportokat tartalmazó kiindulási anyagot úgy állítottuk elő, hogy a kereskedelemben beszerezhető 5-androszten-3,17-diol-3-acetátot TBDMS-Cl-dal és imidazollal reagáltattuk szokásos reakciókörülmények között. A d) pont szerinti csoportokat tartalmazó kiindulási anyagot szokásos eljárásokkal állítottuk elő; azaz a kereskedelemben beszerezhető kolesztanon oxidatív hasításával (az eljárást az 1. példa 5. lépésében ismertettük), és ezt követően NH2CH3 reakciójával.
5. példa [L) reakcióvázlat]
| Anyagok | Mennyiség | Mól | Mól tömeg (MT) |
| 16-TBS-észter | lOOg* | 0,224 | 447 |
| Hexán | 1000 ml | ||
| Ruténium-klorid-hidrát | 0,46 g | 0,0022 | 207,43 |
| Terc-BuOOH (70 tömeg%) | 432 g | 3,36 | 90,12 |
| Nátrium-szulfit | 20 g | 0,24 | 126 |
| Víz | 600 ml | ||
| Faszén | 10g |
*HPLC-vel meghatározott tömeg
16-TBS-éter (100 g analízissel, 16-terc-butil-szilil-éter) hexánnal (500 ml) készült oldatához 20 °C-on vizet (300 ml) és ruténium-triklorid-hidrátot (0,46 g) adtunk. A kétfázisú keveréket kevertetés közben 10 °C-ra hűtöttük. A keverékhez 5 óra alatt tercBuOOH-t (70 tömeg%) adagoltunk, miközben a reakció-hőmérsékletet 10—15 °C-on tartottuk.
A reakció enyhén exoterm, ezért jeges vízfürdőt alkalmaztunk a hőmérséklet 10 és 15 °C között tartására. A reakciót HPLC-vel követtük, 25 cm ZOBAX Phenil SB oszlopot, acetonitril: víz 30:70-80:20 eluensgradiens 25 perc, aztán utóbbi arány 15 percig. UVdetektálás 200 nm, áramlási sebesség 1,5 ml/perc. Retenciós idők (tR): OTBS-éter 29,4 7-keton 23,8 TBHP 3,25.
A reakciót akkor tekintettük befejezettnek, ha <2% kiindulási anyag maradt (<1,5 mg/ml). A reakcióidő rendszerint 10 óra volt.
Miután a reakció végbement, faszenet (10 mg) adtunk hozzá, majd nátrium-szulfitot (20 g), és a szuszpenziót további 30 percig kevertettük.
A nátrium-szulfit elbontotta a maradék tercBuOOH-t és más peroxidokat. A nátrium-szulfit hozzáadása enyhe, a maradék terc-BuOOH-koncentrációjától függő mértékű hőfelszabadulással járt. A terc-BuOOH teljes elbomlását HPLC-vel ellenőriztük. A kétfázisú keveréket DICALITE-on szűrtük (3” zsugorított üvegszűrő), a csapadékot hexánnal (300 ml) mostuk. A vizes fázist elválasztottuk, és a hexános fázist vízzel mostuk (2x 100 ml).
A fázishatáron lévő kevés szennyeződésréteget acetonitril (20 ml) hozzáadásával elimináltuk.
A hexános fázist kis térfogatra töményítettük, és hexánnal (400 ml) öblítettük. Az oldatot 150 ml végső térfogatra töményítettük (körülbelül 2:1, hexán : szubsztrátum), és ebben a formában használtuk fel a tisztítási lépésben.
A hexánoldatot a szilikagélkezelés előtt szárítottuk.
Szilikagélkezelés
A fenti hexánoldatot szilikagéloszlopra vittük (470 g, 60-230 mesh, hexánban előzetesen szuszpendáltatva). Az oszlopot az el nem reagált kiindulási
HU 223 613 Bl anyag eltávolítására hexánnal (800 ml) eluáltuk. Ezután az oszlopot a 7-keton kinyerésére 10%-os etil-acetátot tartalmazó hexánnal (1000 ml) eluáltuk.
Oszlopadatok: 100 ml frakciók, az oszlop után vagy TLC (20% etil-acetát/hex) vagy HPLC (lásd fent).
A 14-17. frakciókat összeöntöttük, és 100,0 ml-re betöményítettük.
A fenti leírásban a találmány alapelvét ismertettük.
A példákkal a találmány bemutatása volt a célunk. Le kívánjuk szögezni, hogy a találmány minden olyan változatot, alkalmazást és módosítást magában foglal, mely a következő igénypontok oltalmi körébe tartozik, vagy azzal ekvivalens.
6. példa ]M) reakcióvázlat]
10,66 kg 16-bisz-acetát kiindulási anyagból klór-benzollal 219 kg oldatot állítunk elő, egy reakcióedénybe visszük át és 4 kg klór-benzollal átmossuk.
kg vizet, majd 36 g ruténium-kloridot tartalmazó 1 1 20 vizes oldatot adunk hozzá. A hőmérsékletet 15 °C és 18 °C közötti értékre állítjuk be, és 34 kg 70%-os tercbutil-hidroxiperoxidot adunk hozzá, közben a hőmérsékletet 15 °C és 20 °C között tartjuk. A reakciót 17-20 órán át hagyjuk végbemenni 15 °C és 20 °C kö- 25 zötti hőmérsékleten. A reakció végén 1,0 kg DARCOG 60 színtelenítő szenet szuszpendálunk 4 1 vízben és a reakcióelegyhez adjuk. 30 perc múlva 44 kg 10%-os nátrium-szulfit-oldatot adunk hozzá, és a hőmérsékletet °C és 20 °C között tartjuk. Ezután 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a peroxid elfogyását ellenőrizzük. A sarzsot 25 °C-ra hűtjük és 15 percig ülepedni hagyjuk. A keverékből a szén/ruténium szi5 lárd anyagot egy polipropilénbevonatot, szövetet, kartont és HYFLO szűrőanyagot tartalmazó tálcán szűrőn át kiszűijük. A szerves réteget a vizes rétegtől elválasztjuk és vákuumban 80 és 90 °C közötti hőmérsékleten koncentráljuk, körülbelül 25 1 minimális kevert tér10 fogatig. Az oldószert amil-acetátra cseréljük, amíg a GC-vel meghatározott klór-benzol-szint 5 térfogat% alá csökken. A végső térfogat 68 1. Összesen körülbelül 200 1 amil-acetátot használunk. A szuszpenziót 60 °Cról 0 °C-ra hűtjük 3 órán át, egy további órán át állni 15 hagyjuk, majd a szilárd anyagot egy nyitott tetejű szűrőn szűrjük. A szűrőlepényt 8 kg hideg amil-acetáttal mossuk, és az oldószer nagy részét nitrogénáramban eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot tároljuk.
A fent ismertetett módon három sarzsot állítunk elő, ezeket összeöntjük és 380 kg amil-acetátban oldjuk. A keveréket 130 °C-ra hevítjük a teljes oldódás bekövetkeztéig, majd 80 °C-on részleges vákuumban körülbelül 170 1 végső térfogatig koncentráljuk. A sarzsot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni 1 éjszakán át, majd 0 °C-ra hűtjük és 1 órán át állni hagyjuk. A szilárd anyagot rozsdamentes acélszűrőn összegyűjtjük, 8 kg hideg amil-acetáttal mossuk és vákuumban 35 °C-on szárítjuk. A három összeöntött sarzs száraz tömege
20,12 kg, kitermelés 92 tömeg%.
Claims (25)
1. Eljárás az (I) általános képletű A5-szteroidalkén-származékok oxidálására (II) általános képletű A5-7-oxoszteroid-alkén-származékokká, amely képletekben
Y jelentése hidroxi-, észterezett hidroxi-, oxovagy etilén-ketál-csoport;
X jelentése -CH2-, -NH- vagy -N(CH3) képletű csoport vagy -N-2,4-dimetoxi-benzil-csoport;
Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol A jelentése hidrogénatom, oxo-, védett hidroxil-, acetát-, hidroxil-, védett amino-, amino-, 1-7 szénatomos alkil-, 6-10 gyűrűatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkil-, 6-10 gyűrűatomot tartalmazó aril-karbamoil-csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkilkarbonil-, 6-10 gyűrűatomot tartalmazó arilkarbonil-, 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, oxocsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkil-, 6-10 gyűrűatomot tartalmazó heteroarilcsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport, karbonsavészter-, karboxamid-, karbamát-, helyettesített vagy nem helyettesített anilidszármazékok, karbamid-, 1-7 szénatomos alkil-karbonil-amino-, etilén-ketál-, 1-7 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, vagy helyettesített vagy nem helyettesített 6-10 gyűrűatomot tartalmazó aril-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű Δ5szteroid-alkén-származékot egy hidroperoxiddal reagáltatunk ruténiumalapú katalizátor jelenlétében, oldószerben.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 5 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót körülbelül 15 °C hőmérsékleten végezzük.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savas pH-η végezzük.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót pH 1-en végezzük.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért atmoszférában hajtjuk végre.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót víz, toluol, etil-acetát, hexán, klór-ben13
HU 223 613 Bl zol, 1,2-diklór-etán, heptán, terc-butil-metil-éter, benzol, acetonitril, ciklohexán, metilén-klorid vagy terc-butil-alkohol-oldószerben vagy ezek keverékében végezzük.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióban ruténiumalapú katalizátorként ruténium-nátrium-volffamát-alapú katalizátort használunk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ruténium-nátrium-volframát-alapú katalizátorként RuWnO39SiNa5-t használunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ruténiumalapú katalizátorként RuWHO39SiNa5, RuC13, RuC12 (PPh3)3, Ru(acac)3, Ru(dimetilglioximáto)2(PPh3)2, RuO2, Ru/C, Ru(TPP)(CO)(THF), Ru(bipy)2Cl2 vagy K5SiRu(H2O)W11O39-t használunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidroperoxidként terc-butil-hidrogén-peroxidot, kumil-peroxidot, hidrogén-peroxidot vagy benzoil-peroxidot használunk.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidroperoxidként terc-butil-hidrogén-peroxidot használunk.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ruténium-nátrium-volframát-alapú katalizátorként RuWnO39SiNa5-t használunk.
15. Az 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként heptánt használunk.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A szubsztituens jelentése
a) védett hidroxicsoport esetén dimetil-terc-butil-szilil-oxi-, trimetil-szilil-oxi-, trietil-szililoxi-, tri-i-propil-szilil-oxi- vagy trifenil-szililoxi-csoport;
b) védett aminocsoport esetén acetil-amino-csoport;
c) 1-7 szénatomos alkilcsoport esetén metil-, etil-,
1,5-dimetil-hexil-, 6-metil-hept-2-il vagy 1-metil-4-izopropil-hexil-csoport;
d) 6-10 gyűrűatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport esetén omega-fenil-propil- vagy l-(klór-fenoxi)-etü-csoport;
e) 6-10 gyűrűatomot tartalmazó aril-karbamoilcsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport esetén 2-(4-piridinil-karbamoil)-etilcsoport;
f) 1-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport esetén izobutil-karbonil-csoport;
g) 6-10 gyűrűatomot tartalmazó aril-karbonil-csoport esetén fenil-karbonil-csoport;
h) 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport esetén 1-metoxi-etil- vagy 1-etoxi-etil-csoport;
i) oxocsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport esetén 1-oxo-etil-csoport;
j) 6-10 gyűrűatomot tartalmazó heteroarilcsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport esetén omega-(4-piridil)-butil-csoport;
k) karboxil-észter esetén 1-7 szénatomos alkilkarboxil-észter, különösen karbometoxi- vagy karboetoxi-csoport;
l) karboxamid esetén N,N-diizopropil-karboxamid, N-terc-butil-karboxamid vagy N-(difenilmetil)-karboxamid;
m) karbamát esetén terc-butil-karbamát vagy izopropil-karbamát;
n) helyettesített vagy nem helyettesített anilidszármazékok esetén a fenilcsoport 1 vagy 2 etil-, metil-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal (F, Cl, Br, I) lehet helyettesítve;
o) karbamid esetén terc-butil-karbonil-aminokarbamid;
p) 1-7 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport esetén terc-butil-karbonil-amino-csoport;
q) 1-7 szénatomos alkoxicsoport esetén n-butiloxi- vagy etilén-ketál-csoport;
r) a helyettesített vagy nem helyettesített
6-10 gyűrűatomot tartalmazó aril-oxi-csoport esetén klór-fenil-oxi-, metil-fenil-oxi-, fenil-oxi-, metil-szulfonil-fenil-oxi- vagy pirimidinil-oxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése (a) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
18. A 17. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése 6-metil-hept-2-il-, terc-butil-karbamoil-, fenil-karbamoil-, 2,5-ditrifluoro-metil-fenil-karbamoil-, 4-metil-szulfonil-fenoxi-, izobutil-karbonil-, fenil-karbonil-, 1-metoxi-etil-, 1-oxo-etil-, 2-(4-piridinil-karbamoil)-etil- vagy klór-fenoxi-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
19. A 17. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése 6-metil-hept-2-il-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
20. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése (b) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
21. A 20. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése fenoxi-, klór-fenoxi-, metil-fenoxi-, 2pirimidinil-oxi- vagy terc-butil-szilil-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
22. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióban ruténiumalapú katalizátorként ruténium-nátrium-volffamát-alapú katalizátort használunk.
23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ruténium-nátrium-volframát-alapú katalizátorként RuW! !O39SiNa5-t használunk.
24. A 23. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése -OC(O)CH3 és X jelentése -CH2-cso14
HU 223 613 Β1 port, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
25. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
a) a A5-7-oxo-szteroid-származékot (3’) képletű vegyületté alakítjuk; majd
b) a (3’) képletű vegyületet (4’) képletű vegyületté oxidáljuk; majd
c) a (4’) képletű vegyületet hidrogénezéssel (5’) képletű vegyületté alakítjuk; majd
d) az (5’) képletű vegyületet oxidatív hasítással (6’) képletű vegyületté alakítjuk; majd
e) a (6’) képletű vegyületet (7’) képletű NH-én-laktámmá alakítjuk; majd
5 f) a (7’) képletű NH-én-laktámot (8’) képletű vegyületté redukáljuk; majd
g) a (8’) képletű vegyületet metilezéssel (9’) képletű vegyületté alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24593594A | 1994-05-19 | 1994-05-19 | |
| PCT/US1995/006004 WO1995032215A1 (en) | 1994-05-19 | 1995-05-15 | Oxidation of steroids having allylic groups |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9603187D0 HU9603187D0 (en) | 1997-01-28 |
| HUT75778A HUT75778A (en) | 1997-05-28 |
| HU223613B1 true HU223613B1 (hu) | 2004-10-28 |
Family
ID=22928693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9603187A HU223613B1 (hu) | 1994-05-19 | 1995-05-15 | Új eljárás delta5 szteroidok 7-oxo-származékká történő oxidálására |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6369247B1 (hu) |
| EP (1) | EP0759929B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10500682A (hu) |
| KR (1) | KR970703359A (hu) |
| CN (1) | CN1152316A (hu) |
| AT (1) | ATE195741T1 (hu) |
| AU (1) | AU688513B2 (hu) |
| BR (1) | BR9507663A (hu) |
| CA (1) | CA2190500A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ338896A3 (hu) |
| DE (1) | DE69518515T2 (hu) |
| DK (1) | DK0759929T3 (hu) |
| ES (1) | ES2149365T3 (hu) |
| FI (1) | FI964610A0 (hu) |
| GR (1) | GR3034201T3 (hu) |
| HK (1) | HK1009274A1 (hu) |
| HU (1) | HU223613B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ287230A (hu) |
| PT (1) | PT759929E (hu) |
| RO (1) | RO116550B1 (hu) |
| RU (1) | RU2149875C1 (hu) |
| SK (1) | SK282278B6 (hu) |
| WO (1) | WO1995032215A1 (hu) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5763361A (en) * | 1995-10-23 | 1998-06-09 | Merck & Co., Inc. | 17-alkyl-7-substituted-4-aza steroid derivatives as 5-α-reductase inhibitors |
| ES2160842T3 (es) * | 1995-10-23 | 2001-11-16 | Merck & Co Inc | Derivados de esteroides 17-alquil-4-aza-7-sustituidos. |
| US5872126A (en) * | 1996-09-06 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating preterm labor |
| US6686486B1 (en) | 1997-05-07 | 2004-02-03 | Padma Marwah | Process for effecting allylic oxidation |
| US5869709A (en) * | 1997-05-07 | 1999-02-09 | Humanetics Corporation | Process for effecting allylic oxidation |
| US6252119B1 (en) * | 1997-07-28 | 2001-06-26 | Salvador Jorge Antonio Riberiro | Copper-catalysed allylic oxidation using alkyl hydroperoxide |
| US7012069B2 (en) * | 2001-05-03 | 2006-03-14 | Arch Development Corporation | Liver X receptor agonists |
| US6187925B1 (en) | 1997-12-23 | 2001-02-13 | Merck & Co., Inc. | Intermediates and process for the synthesis of azasteroids |
| US6384251B1 (en) | 1998-03-18 | 2002-05-07 | Humanetics Corporation | Process for effecting allylic oxidation using dicarboxylic acid imides and chromium reagents |
| IL146223A0 (en) | 1999-04-30 | 2002-07-25 | Arch Dev Corp | Steroid derivatives |
| GB0020286D0 (en) * | 2000-08-18 | 2000-10-04 | Univ York | Cobalt catalysed allylic oxidation of unsaturated steroids using alkyl hydroperoxide |
| US7078396B2 (en) * | 2001-05-03 | 2006-07-18 | Arch Development Corporation | Method of treating disorder related to high cholesterol concentration |
| US20070197484A1 (en) * | 2001-05-03 | 2007-08-23 | Ching Song | Method of treating disorder related to high cholesterol concentration |
| WO2003086303A2 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | The University Of Chicago | Farnesoid x-activated receptor agonists |
| US20070032464A1 (en) * | 2004-10-08 | 2007-02-08 | Shutsung Liao | Methods of treating cancers |
| KR20070115939A (ko) * | 2005-03-10 | 2007-12-06 | 제이알 켐, 엘엘씨 | 벤조일 퍼옥사이드 조성물 및 이용 방법 |
| SI1856237T1 (sl) * | 2005-03-10 | 2020-12-31 | Obagi Cosmeceuticals Llc | Stabilne organske sestave peroksida |
| US20070044810A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-03-01 | Jr Chem, Llc | Method of enhanced drug application |
| US20090306023A1 (en) * | 2005-06-29 | 2009-12-10 | Ramirez Jose E | Stable organic peroxide compositions |
| US7556820B2 (en) | 2005-06-29 | 2009-07-07 | Jr Chem, Llc | Stable organic peroxide compositions |
| WO2007005471A2 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-11 | Jr Chem, Llc | Stable organic peroxide compositions |
| CN101619089B (zh) * | 2009-07-28 | 2011-07-20 | 陈大刚 | 抗肿瘤药物cl168、其合成方法及应用 |
| EP2459581A4 (en) * | 2009-07-29 | 2012-12-26 | Univ Chicago | LIVER X RECEPTOR AGONISTS |
| MY163291A (en) * | 2011-01-31 | 2017-09-15 | Asahi Kasei Chemicals Corp | Apparatus for producing mixed solution, method for preparing mixed solution, method for preparing catalyst, and method for producing unsaturated nitrile. |
| US9828326B2 (en) | 2011-12-27 | 2017-11-28 | Northeast Ohio Medical University | Amooranin compounds and analogs thereof and related methods of use |
| WO2014145302A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Florida State University Research Foundation | Synthesis of ent-progesterone and intermediates thereof |
| CN103788163B (zh) * | 2014-01-27 | 2015-11-18 | 浙江大学 | 7-酮基甾类化合物的制备方法 |
| ES2871130T3 (es) | 2015-11-23 | 2021-10-28 | Retrotope Inc | Marcado isotópico específico del sitio de sistemas de 1, 4-dieno |
| CN106008423B (zh) * | 2016-06-24 | 2018-02-02 | 云南民族大学 | 一种苯丙素类化合物及其制备方法和应用 |
| EP4107163A1 (en) | 2020-02-21 | 2022-12-28 | Retrotope, Inc. | Processes for isotopic modification of polyunsaturated fatty acids and derivatives thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8422443D0 (en) * | 1984-09-05 | 1984-10-10 | British Petroleum Co Plc | Oxidation of hydrocarbons |
| DK173704B1 (da) | 1985-04-17 | 2001-07-09 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmåde til katalytisk oxidation af allyliske grupper |
| WO1993023419A1 (en) | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Merck & Co., Inc. | NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-CHOLESTAN-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
| IL111467A0 (en) | 1993-11-12 | 1994-12-29 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions comprising 7 beta -substituted -4-aza 5 alpha -cholestan-3-ones and 5 alpha reductase 1 inhibitors |
-
1995
- 1995-05-15 RU RU96124063/04A patent/RU2149875C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-05-15 JP JP7530344A patent/JPH10500682A/ja active Pending
- 1995-05-15 CA CA002190500A patent/CA2190500A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-15 CN CN95194043A patent/CN1152316A/zh active Pending
- 1995-05-15 HU HU9603187A patent/HU223613B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-15 DE DE69518515T patent/DE69518515T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-15 EP EP95920434A patent/EP0759929B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-15 SK SK1478-96A patent/SK282278B6/sk unknown
- 1995-05-15 RO RO96-02171A patent/RO116550B1/ro unknown
- 1995-05-15 AU AU25885/95A patent/AU688513B2/en not_active Ceased
- 1995-05-15 CZ CZ963388A patent/CZ338896A3/cs unknown
- 1995-05-15 NZ NZ287230A patent/NZ287230A/en unknown
- 1995-05-15 PT PT95920434T patent/PT759929E/pt unknown
- 1995-05-15 WO PCT/US1995/006004 patent/WO1995032215A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-05-15 US US08/718,408 patent/US6369247B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-15 AT AT95920434T patent/ATE195741T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-15 BR BR9507663A patent/BR9507663A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-05-15 ES ES95920434T patent/ES2149365T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-15 DK DK95920434T patent/DK0759929T3/da active
- 1995-05-15 KR KR1019960706509A patent/KR970703359A/ko active IP Right Grant
-
1996
- 1996-11-18 FI FI964610A patent/FI964610A0/fi unknown
-
1998
- 1998-08-12 HK HK98109869A patent/HK1009274A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-24 GR GR20000401775T patent/GR3034201T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2190500A1 (en) | 1995-11-30 |
| BR9507663A (pt) | 1997-10-07 |
| ATE195741T1 (de) | 2000-09-15 |
| FI964610A (fi) | 1996-11-18 |
| FI964610A0 (fi) | 1996-11-18 |
| SK282278B6 (sk) | 2002-01-07 |
| EP0759929A1 (en) | 1997-03-05 |
| AU2588595A (en) | 1995-12-18 |
| US6369247B1 (en) | 2002-04-09 |
| HU9603187D0 (en) | 1997-01-28 |
| DE69518515D1 (de) | 2000-09-28 |
| GR3034201T3 (en) | 2000-11-30 |
| RU2149875C1 (ru) | 2000-05-27 |
| PT759929E (pt) | 2001-01-31 |
| EP0759929B1 (en) | 2000-08-23 |
| JPH10500682A (ja) | 1998-01-20 |
| CN1152316A (zh) | 1997-06-18 |
| AU688513B2 (en) | 1998-03-12 |
| HK1009274A1 (en) | 1999-05-28 |
| EP0759929A4 (en) | 1998-09-30 |
| SK147896A3 (en) | 1997-08-06 |
| HUT75778A (en) | 1997-05-28 |
| DK0759929T3 (da) | 2000-11-13 |
| ES2149365T3 (es) | 2000-11-01 |
| DE69518515T2 (de) | 2001-04-19 |
| CZ338896A3 (en) | 1997-07-16 |
| RO116550B1 (ro) | 2001-03-30 |
| KR970703359A (ko) | 1997-07-03 |
| NZ287230A (en) | 1997-07-27 |
| WO1995032215A1 (en) | 1995-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU223613B1 (hu) | Új eljárás delta5 szteroidok 7-oxo-származékká történő oxidálására | |
| RU2114117C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7β-ЗАМЕЩЕННЫХ 4-АЗАαАНДРОСТАН-3-ОНОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 7β-АЛКИЛ-АНДРОСТ-5-ЕН-3-ОНОВ | |
| JPH0651718B2 (ja) | アザステロイドに１，２二重結合を導入する方法 | |
| JPH0656881A (ja) | ５α−レダクターゼ阻害剤としての新規な７β−置換−４−アザ−５α−コレスタン−オン | |
| AU4250593A (en) | New 17-ester, amide, and ketone derivatives of 3-oxo-4-azasteroids as 5a-reductase inhibitors | |
| CA1064475A (en) | Electrophilic fluorination of organic compounds | |
| Lewbart et al. | Conversion of Steroid-17-yl Glyoxals to Epimeric Glycolic Esters1 | |
| IE893483L (en) | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents¹and their intermediates | |
| US5817802A (en) | Process for the stereoselective reduction of steroid enelactams | |
| US3211726A (en) | Process for the production of 6beta:19-oxido-steroids | |
| EP0528485A1 (en) | 17Beta-acyl-3-androsta-3,5-dienes as testosterone 5alpha-reductase inhibitors | |
| HUT67016A (en) | New method for the preparation of 17beta-substituted-4-aza-5alfa-androstan-3-one derivatives | |
| Hassner et al. | Cycloadditions. 26. Regio-and stereochemistry of the cycloadditions of dichloroketene to 2-methyl-and 3-methyl-2-cholestene | |
| Counsell et al. | Anabolic agents: derivatives of 2-halo-5α-androst-1-ene | |
| US6187925B1 (en) | Intermediates and process for the synthesis of azasteroids | |
| US2530389A (en) | Adducts of bisnor-5, 7, 9(11)-cholatrien-22-al-3-one | |
| US2636031A (en) | Adduct of 5, 7, 9(11)-pregnatrien-20-one | |
| US3535350A (en) | Process for the preparation of 13-alkyl gona-1,3,5(10),8,14-pentaen - 17 - ones from the corresponding 17-ols | |
| KR790001663B1 (ko) | 포화유기화합물의 친전자성 불소치환법 | |
| MXPA96005718A (en) | Oxidation of steroids that have alili groups | |
| NO168807B (no) | Anordning ved brann-redningsline | |
| Chou et al. | Synthesis of Endo, Endo‐2.9‐Dihydroxypentacyclo‐[8.4. 0.03, 8.04, 14.07, 11] Tetradeca‐5, 12‐Diene | |
| JPH0123478B2 (hu) | ||
| NO127192B (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20040906 |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |