CN111018936A - 一种氟维司群有关物质e的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种的氟维司群有关物质E的合成方法,包括以下步骤:式Ⅱ所示结构的化合物发生脱氢反应生成式Ⅲ所示结构的化合物;式Ⅲ所示结构的化合物的甾体母核芳香化生成式Ⅳ所示结构的化合物;式Ⅳ所示结构的化合物在碱性条件下发生水解反应脱去乙酰基生成式Ⅴ所示结构的化合物;式Ⅴ所示结构的化合物在氧化剂的作用下反应生成式Ⅰ结构式所示的化合物。本发明合成方法以价格低廉的氟维司群原料药合成关键中间体化合物Ⅱ为起始原料合成氟维司群有关物质E,降低了有关物质E的合成成本,路线工艺短,操作简便,同时通过改进脱氢反应的条件,提高了反应的总收率,为氟维司群原料药质量的控制提供了廉价、易得的杂质对照品。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域,具体涉及一种氟维司群有关物质E的合成方法。
背景技术
氟维司群(Fulvestrant)首先由阿斯利康公司开发成功,2002年获得美国FDA批准,商品名称为Faslodex,用于抗雌激素疗法治疗无效、病情进展、雌激素受体呈阳性的绝经后转移性晚期乳腺癌治疗。
氟维司群(Fulvestrant)化学名称为:7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(化合物2),分子式C32H47F5O3S,分子量606.77,其结构式如下式Ⅵ所示:
目前,原研厂家阿斯利康的合成氟维司群的路线公开在专利CN01820270中,具体的路线如Scheme 1:
其中有关物质E是在制备式Ⅶ所示结构化合物的过程中,溴化亚铜脱去了6,7位的氢而引起的杂质。有关物质E带入成品中后需要多次重结晶纯化才能达到合格要求,严重影响成品的质量和成本。有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性,而目前有关物质E的合成方法只在中国专利申请CN107474095A中有报道,其以式Ⅷ所示结构的化合物为起始原料,经过还原、脱保护、消除和氧化反应得到有关物质E,其具体路线如Scheme 2:
上述方法中涉及的起始原料化合物Ⅷ可以通过专利WO2009/039700A1的合成方法制备,以雌二醇为原料制备得到样品,化合物Ⅷ的制备方法如Scheme 3:
但是经分析上述合成化合物Ⅷ的方法可知,化合物Ⅷ需要从雌二醇开始经过上保护、硼烷化氧化、氧化和亲和取代共4步共价键反应。且化合物Ⅸ的合成实际上为3步反应(需要使用LDA做碱拔氢、硼酸酯化和氧化),反应温度需要控制在-78℃,整个反应需要严格做到无水无氧。因此造成起始原料化合物Ⅷ的获得极其困难,且目前市场上无法低成本的购得化合物Ⅷ,其毫克级别价格甚至高于有关物质E的价格。且鉴于有关物质E已经定入欧洲药典和美国药典中,氟维司群的有关物质研究必须含有有关物质E,而目前采购有关物质E对照品价格昂贵,且无法满足氟维司群中有关物质E的定性、定量研究。因此开发一条行之有效、成本低廉、能够放大制备有关物质E的合成路线迫在眉睫。
发明内容
本发明旨在提供一种氟维司群有关物质E的合成方法及其应用。该合成路线相较于现有合成路线具有成本低廉,路线短,收率高,操作简便的优点。
为了实现上述发明目的,本发明采用以下解决技术方案:一种如式Ⅰ结构式所示的氟维司群有关物质E的合成方法,包括以下步骤:
步骤1):式Ⅱ所示结构的化合物发生脱氢反应生成式Ⅲ所示结构的化合物;
步骤2):式Ⅲ所示结构的化合物的甾体母核芳香化生成式Ⅳ所示结构的化合物;
步骤3):式Ⅳ所示结构的化合物在碱性条件下发生水解反应脱去乙酰基生成式Ⅴ所示结构的化合物;
步骤4):式Ⅴ所示结构的化合物在氧化剂的作用下反应生成式Ⅰ结构式所示的化合物;
进一步地,所述步骤1)具体反应过程为:式Ⅱ所示结构的化合物在催化剂及乙酰化试剂作用下生成式Ⅱ-1所示结构的化合物;式Ⅱ-1所示结构的化合物在溴化剂作用下发生溴化反应,溴化反应产物经碱性试剂作用得到式Ⅲ所示结构的化合物;
进一步地,所述步骤1)中所述催化剂为高氯酸或对甲苯磺酸;所述乙酰化试剂为乙酸酐或乙酸异丙烯酯;所述式Ⅱ所示结构的化合物、催化剂和乙酰化试剂的摩尔比为1:0.02-0.1:1.8-2.6;更进一步地,摩尔比为1:0.05:2.3。
进一步地,所述步骤1)中所述溴化剂为NBS;所述碱性试剂为碳酸锂/溴化锂体系;所述式Ⅱ-1所示结构的化合物、NBS、碳酸锂和溴化锂的摩尔比为1:1.1-1.5:2.5-3.0:1.2-1.6;更进一步地,摩尔比为1:1.25:2.8:1.6。
进一步地,所述步骤1)中所述式Ⅲ所示结构的化合物生成式Ⅳ所示结构的化合物的反应过程为:将溴化铜、溴化锂和醋酸酐的乙腈溶液滴加到含式Ⅲ所示结构的化合物的乙腈溶液中,反应一段时间后淬灭反应,用碱性试剂调节pH。
进一步地,所述步骤2)中反应温度为20~30℃,调节pH为7.0,用硫脲淬灭反应;所述碱性试剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠或乙酸钠;所述式Ⅲ所示结构的化合物、溴化铜、溴化锂和醋酸酐的摩尔比为1:1.5-2.4:1.2-1.6:2.0-2.5。更进一步地,所述碱性试剂为磷酸二氢钾;所述式Ⅲ所示结构的化合物、溴化铜、溴化锂和醋酸酐的摩尔比为1:2.34:1.5:2.1。
进一步地,其中,所述步骤3)中所述水解反应中使用的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂;使用的溶剂为甲醇/水、乙醇/水或四氢呋喃/水体系;反应温度为10~30℃。
更进一步地,所述碱性试剂为氢氧化钠;使用的溶剂为乙醇/水体系,反应温度为10~20℃。
进一步地,其中,所述步骤4)中所述氧化剂为双氧水、双氧水/醋酸体系、高碘酸钠或间氯过氧苯甲酸;使用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯;反应温度为10~30℃。
更进一步地,所述氧化剂为双氧水;使用的溶剂为乙酸乙酯,反应温度为20~30℃。
本发明另一目的在于提供上述的合成方法合成的氟维司群有关物质E在制备氟维司群有关物质E对照品及在氟维司群有关物质E质量控制中的用途。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
1)本发明合成方法以氟维司群原料药合成的关键中间体化合物Ⅱ为起始原料合成氟维司群有关物质E,该中间体化合物Ⅱ合成方法成熟,制备工艺简单,且目前已经能够百公斤级别生产,成本低廉,降低了有关物质E的合成成本,路线工艺短,操作简便。
2)本发明合成方法总共四步反应,通过改进脱氢反应的条件,使得化合物Ⅲ的收率由最初的37.5%升至90%以上,芳香化反应、水解反应和氧化反应每一步合成反应收率均能达到90%以上,因此提高了氟维司群有关物质E的整体收率和纯度,其四步骤总收率从26.3%提高到70%以上,最高可达78.8%,纯度最高可达99.2%,为氟维司群原料药质量的控制提供了廉价、易得的杂质对照品。
附图说明
图1为本发明式Ⅰ结构式所示的氟维司群有关物质E的合成路线图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方法,对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例中,所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法,所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例一、氟维司群有关物质E的合成
具体包括以下步骤:
步骤(1):7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊巯基)壬烷基]雌甾-3-酮-4,6-二烯-17β-羟基醋酸酯(化合物Ⅲ)的合成:
将31.75g(50mmol)化合物Ⅱ和0.43g(2.5mmol)对甲苯磺酸溶于100ml乙酸异丙酯中,室温滴加15g(150mmol)乙酸异丙烯酯,加热至回流反应3小时,TLC监控化合物反应完全;随后滴入200ml水,萃取分层,有机层用100ml饱和食盐水洗涤一次,有机层无水硫酸镁干燥,过滤浓缩后得淡黄色粉末32.65g(化合物Ⅱ-1)。
将上述得到的化合物Ⅱ-1的25.0g(40mmol)黄色粉末用50mlDMF溶解,加入0.1ml水后,冷却至-5℃以下;随后滴加8.9g(50mmol)N-溴代丁二酰亚胺(NBS)的25mlDMF溶液,控温0℃以下,滴完后保温反应2小时。随后移至室温下反应30分钟后,加入亚硫酸氢钠5g搅拌10分钟后,体系由棕色变成淡黄色,向反应体系中加入8.3g(112mmol)碳酸锂和5.5g(64mmol)溴化锂,加完后加热至75~85℃反应2小时,TLC监控化合物Ⅱ-1反应完全后,降温至15℃以下,加入10ml醋酸和100ml水,搅拌析出固体,过滤,水洗,减压干燥得23.03g的类白色固体(化合物Ⅲ),收率91%。
步骤(2):7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊巯基)壬烷基]雌甾-1,3,5,(10),6-四烯-3,17β-二醇二醋酸酯的合成(化合物Ⅳ):
将15g(24mmol)化合物Ⅲ用50ml乙腈溶解,控温至20~30℃,随后控温滴加12.55g(56.16mmol)溴化铜、3.12g(36mmol)溴化锂和2.45g(24mmol)乙酸酐的50ml乙腈溶液,滴加1小时以上;滴加完毕后立即加入剩余的2.45g(24mmol)乙酸酐,控温20~30℃反应4小时,TLC监控反应进程。
反应完全后将反应液滴入5.5g(72mmol)的硫脲的100ml水和200ml甲苯溶液中,并用约20g磷酸氢二钾调节pH值至7左右,随后过滤除去固体,甲苯层用100ml水洗涤一次,甲苯层干燥后减压浓缩得油状物15.4g(化合物Ⅳ),收率95.4%。
步骤(3):7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊巯基)壬烷基]雌甾-1,3,5,(10),6-四烯-3,17β-二醇(化合物Ⅴ)的合成:
将15.4g(22.9mmol)化合物Ⅳ用50ml甲醇搅拌溶解,10~20℃下滴入2.56g(64.12mmol)氢氧化钠的5ml水溶液,加完后室温下搅拌反应4小时,TLC监控反应进程。反应完全后,用50ml甲基叔丁基醚萃取反应液除杂。甲醇层用醋酸调节pH值为7左右,随后减压浓缩除去甲醇,残留物中加入25ml水和50ml乙酸乙酯萃取,有机相干燥后过滤减压浓缩得白色泡沫状固体13.28g(化合物Ⅴ),收率98.7%。
步骤(4):7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5,(10),6-四烯-3,17β-二醇(化合物Ⅰ)的合成:
将13.28g(22.5mmol)化合物Ⅴ用150ml乙酸乙酯溶解,加入10ml醋酸,随后20~30℃下滴加10g(51.6mmol)17.5%双氧水,加完后20~30℃下搅拌反应9小时,TLC监控反应进程。反应完全后,反应液用50ml饱和亚硫酸氢钠洗涤。用1M氢氧化钠溶液调节pH值为7。有机相用饱和食盐水洗涤一次,干燥过滤后浓缩得泡沫状固体,柱层析纯化得到白色泡沫状固体12.5g(化合物Ⅰ),收率92%,HPLC纯度:99.2%,四步骤总收率为78.8%。
总收率(%)=步骤1收率(%)×步骤2收率(%)×步骤3收率(%)×步骤4收率(%)。
对上述得到的化合物Ⅰ进行表征:
ESI-MS:[M+H]+=605.38。
1H NMR(400MHZ CDCl3):δH 7.12(d,1H,J=8.4HZ),6.65(dd,1H,J=2.4,8.4HZ),6.48(d,1H,J=2.4HZ),6.12(S,1H),3.12(m,1H),2.5-2.9(m,5H),2.0-2.4(m,8H),1.95(m,1H),1.82(m,3H),1.3-1.6(m,16H),0.8-1.0(m,2H),0.78(s,3H)。
13C NMR(400MHZ CDCl3):δc 155.6,141.4,135.1,132.1,129.5,127.8,126.2,123.4,114.8,111.8,81.8,52.5,47.0,45.6,43.9,36.5,35.8,34.8,31.0,30.0,29.8,29.7,29.6,29.2,28.36,26.9,25.5,24.1,22.4,14.1,12.1。
实施例二、氟维司群有关物质E的合成
步骤(1)化合物Ⅲ的合成:
将31.75g(50mmol)化合物Ⅱ和0.25g(2.5mmol)高氯酸溶于100ml乙酸乙酯中,室温滴加11.73g(115mmol)乙酸酐。室温下搅拌12小时,TLC监控化合物反应完全后,加入16.8g(200mmol)碳酸氢钠搅拌2小时。随后滴入200ml水,萃取分层,有机层用100ml饱和食盐水洗涤一次,有机层无水硫酸镁干燥,过滤浓缩后得淡黄色粉末31.24g(化合物Ⅱ-1)。
将得到的化合物Ⅱ-1的25.0g(40mmol)黄色粉末用50mlDMF溶解,加入0.1ml水后,冷却至-5℃以下,随后滴加8.9g(50mmol)N-溴代丁二酰亚胺(NBS)的25mlDMF溶液,控温0℃以下,滴完后保温反应2小时。随后移至室温下反应30分钟后,加入亚硫酸氢钠5g搅拌10分钟后,体系由棕色变成淡黄色。向反应体系中加入8.3g(112mmol)碳酸锂和5.5g(64mmol)溴化锂,加完后加热至75~85℃反应2小时,TLC监控化合物Ⅱ-1反应完全后,降温至15℃以下,加入10ml醋酸和100ml水,搅拌析出固体,过滤,水洗,减压干燥得22.65g类白色固体(化合物Ⅲ),收率90.6%。
步骤(2)化合物Ⅳ的合成:
将15g(24mmol)化合物Ⅲ用50ml四氢呋喃溶解,控温至20~30℃,随后控温滴加12.55g(56.16mmol)溴化铜、3.12g(36mmol)溴化锂和2.45g(24mmol)乙酸酐的50ml四氢呋喃溶液,滴加1小时以上。滴加完毕后立即加入剩余的2.45g(24mmol)乙酸酐,控温20~30℃反应4小时,TLC监控反应进程。反应完全后将反应液滴入5.5g(72mmol)的硫脲的100ml水和200ml甲苯溶液中,并用约20g磷酸氢二钾调节pH值至7左右。随后过滤除去固体,甲苯层用100ml水洗涤一次,甲苯层干燥后减压浓缩得油状物15.2g(化合物Ⅳ),收率94.2%。
步骤(3)化合物Ⅴ的合成:
将19.8g(29.5mmol)化合物化合物Ⅳ油状物用50ml乙醇搅拌溶解,10~20℃下滴入3.3g(82.6mmol)氢氧化钠的10ml水溶液,加完后室温下搅拌反应4小时,TLC监控反应进程。反应完全后,用50ml甲基叔丁基醚萃取反应液除杂。乙醇层用醋酸调节pH值为7左右,随后减压浓缩除去乙醇,残留物中加入25ml水和50ml乙酸乙酯萃取,有机相干燥后过滤减压浓缩得白色泡沫状固体16.8g(化合物Ⅴ),收率96.8%。
步骤(4)化合物Ⅰ的合成:
将12.38g(21mmol)化合物Ⅴ泡沫状固体用150ml乙酸乙酯溶解,加入10ml醋酸,随后室温下滴加5.47g(48.3mmol)30%双氧水,加完后室温下搅拌反应5小时,TLC监控反应进程。反应完全后,反应液用50ml饱和亚硫酸氢钠洗涤,用1M氢氧化钠溶液调节pH值为7,有机相用饱和食盐水洗涤一次,干燥过滤后浓缩得泡沫状固体,柱层析纯化得到白色泡沫状固体10.8g(化合物Ⅰ),收率89%,HPLC纯度:99.0%,四步反应总收率为73.5%。
实施例三、氟维司群有关物质E的合成
步骤(1)化合物Ⅲ的合成:
将31.75g(50mmol)化合物Ⅱ和0.43g(2.5mmol)对甲苯磺酸溶于100ml乙酸异丙酯中,室温滴加15g(150mmol)乙酸异丙烯酯,加热至回流反应3小时,TLC监控化合物反应完全;随后滴入200ml水,萃取分层,有机层用100ml饱和食盐水洗涤一次,有机层无水硫酸镁干燥,过滤浓缩后得淡黄色粉末32.65g(化合物Ⅱ-1)。
将上述得到的化合物Ⅱ-1的25.0g(40mmol)黄色粉末用50mlDMF溶解,加入0.1ml水后,冷却至-5℃以下;随后滴加8.9g(50mmol)N-溴代丁二酰亚胺(NBS)的25mlDMF溶液,控温0℃以下,滴完后保温反应2小时。随后移至室温下反应30分钟后,加入亚硫酸氢钠5g搅拌10分钟后,体系由棕色变成淡黄色。向反应体系中加入8.3g(112mmol)碳酸锂和5.5g(64mmol)溴化锂,加完后加热至75~85℃反应2小时,TLC监控化合物Ⅱ-1反应完全后,降温至15℃以下,加入10ml醋酸和100ml水,搅拌析出固体,过滤,水洗,减压干燥得23.03g的类白色固体(化合物Ⅲ),收率91%。
步骤(2)化合物Ⅳ的合成:
将20g(32mmol)化合物Ⅲ用60ml乙腈溶解,控温至10~20℃,随后控温滴加16.73g(74.88mmol)溴化铜、4.16g(48mmol)溴化锂和6.53g(64mmol)乙酸酐的60ml乙腈溶液,滴加1小时以上。滴加完毕后控温10~20℃反应4小时,TLC监控反应进程,反应完全后将反应液滴入7.33g(96mmol)的硫脲的100ml水和200ml甲苯溶液中,并用约17g碳酸氢钠调节pH值至7左右。随后过滤除去固体,甲苯层用100ml水洗涤一次,甲苯层干燥后减压浓缩得油状物19.8g(化合物Ⅳ),收率93%。
步骤(3)化合物Ⅴ的合成:
将13.8g(20.6mmol)化合物Ⅳ油状物用50ml四氢呋喃搅拌溶解,10~20℃下滴入3.23g(57.6mmol)氢氧化钾的10ml水溶液,加完后室温下搅拌反应4小时,TLC监控反应进程。反应完全后,用50ml甲基叔丁基醚萃取反应液除杂。甲醇层用醋酸调节pH值为7左右,随后减压浓缩除去甲醇,残留物中加入25ml水和50ml乙酸乙酯萃取,有机相干燥后过滤减压浓缩得白色泡沫状固体11.64g(化合物Ⅴ),收率96%。
步骤(4)化合物Ⅰ的合成:
将16.8g(28.5mmol)化合物Ⅴ泡沫状固体用150ml乙酸乙酯溶解,加入10ml醋酸,随后10-20℃下滴加12.7g(65.6mmol)17.5%双氧水,加完后10-20℃下搅拌反应12小时,TLC监控反应进程。反应完全后,反应液用50ml饱和亚硫酸氢钠洗涤。用1M氢氧化钠溶液调节pH值为7。有机相用饱和食盐水洗涤一次,干燥过滤后浓缩得泡沫状固体。柱层析纯化得到白色泡沫状固体15.46g(化合物Ⅰ),收率89.7%,HPLC纯度:98.4%,四步反应总收率为72.9%。
对比实施例、氟维司群有关物质E的合成
步骤(1):7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊巯基)壬烷基]雌甾-3-酮-4,6-二烯-17β-羟基醋酸酯(化合物Ⅲ)的合成:
将31.75g(50mmol)化合物Ⅱ和15.8g(200mmol)吡啶溶于100ml乙酸乙酯中,室温滴加11.78g(150mmol)乙酰氯,室温搅拌反应12小时,TLC监控化合物反应完全;随后滴入200ml水,萃取分层,有机层用100ml饱和食盐水洗涤一次,有机层无水硫酸镁干燥,过滤浓缩后得淡黄色粉末26.5g(化合物Ⅱ-1)。
将上述得到的化合物Ⅱ-1的25.0g(40mmol)黄色粉末用50mlTHF溶解,加入0.1ml水后,冷却至-5℃以下;随后滴加8.9g(50mmol)N-溴代丁二酰亚胺(NBS)的25mlTHF溶液,控温0℃以下,滴完后保温反应2小时。随后移至室温下反应30分钟后,加入亚硫酸氢钠5g搅拌10分钟后,体系由棕色变成淡黄色,向反应体系中加入8.3g(112mmol)碳酸锂和5.5g(64mmol)溴化锂,加完后加热至75~85℃反应2小时,TLC监控化合物Ⅱ-1反应完全后,降温至15℃以下,加入10ml醋酸和100ml水,搅拌析出固体,过滤,水洗。固体再用乙酸乙酯石油醚重结晶得到14.27g的类白色固体(化合物Ⅲ),收率37.5%。
步骤(2)化合物Ⅳ的合成:
将10g(16mmol)化合物Ⅲ用30ml乙腈溶解,控温至10~20℃,随后控温滴加8.37g(37.44mmol)溴化铜、2.08g(24mmol)溴化锂和3.26g(32mmol)乙酸酐的30ml乙腈溶液,滴加1小时以上。滴加完毕后控温10~20℃反应4小时,TLC监控反应进程,反应完全后将反应液滴入3.66g(48mmol)的硫脲的50ml水和100ml甲苯溶液中,并用约8.5g碳酸氢钠调节pH值至7左右。随后过滤除去固体,甲苯层用50ml水洗涤一次,甲苯层干燥后减压浓缩得油状物9.58g(化合物Ⅳ),收率90%。
步骤(3)化合物Ⅴ的合成:
将6.9g(10.3mmol)化合物Ⅳ油状物用25ml四氢呋喃搅拌溶解,10~20℃下滴入1.62g(28.8mmol)氢氧化钾的50ml水溶液,加完后室温下搅拌反应4小时,TLC监控反应进程。反应完全后,用50ml甲基叔丁基醚萃取反应液除杂。甲醇层用醋酸调节pH值为7左右,随后减压浓缩除去甲醇,残留物中加入25ml水和50ml乙酸乙酯萃取,有机相干燥后过滤减压浓缩得白色泡沫状固体4.8g(化合物Ⅴ),收率87%。
步骤(4)化合物Ⅰ的合成:
将3.36g(5.7mmol)化合物Ⅴ泡沫状固体用30ml乙酸乙酯溶解,加入2ml醋酸,随后10-20℃下滴加2.54g(13.12mmol)17.5%双氧水,加完后10-20℃下搅拌反应12小时,TLC监控反应进程。反应完全后,反应液用10ml饱和亚硫酸氢钠洗涤。用1M氢氧化钠溶液调节pH值为7。有机相用饱和食盐水洗涤一次,干燥过滤后浓缩得泡沫状固体。柱层析纯化得到白色泡沫状固体3.11g(化合物Ⅰ),收率89.7%,HPLC纯度:94.7%,四步反应总收率为26.3%。
可见,本发明在合成化合物Ⅲ过程中采用对甲苯磺酸作为催化剂,采用乙酸异丙烯酯作为乙酰化试剂可使化合物Ⅲ的收率达到90%以上,反应总收率可达78.8%,而对比例一在合成化合物Ⅲ过程中采用吡啶作为催化剂,采用化合物乙酰氯作为乙酰化试剂,化合物Ⅲ的收率仅为37.5%,制备成有关物质E后总收率仅为26.3%,且由于化合物Ⅲ的纯度较差,导致最终合成的有关物质E纯度仅仅为94.7%,还需要进一步的纯化。同时采用本发明合成方法合成氟维司群有关物质E合成成本低,HPLC纯度最高可达99.2%,与现有工艺相比,取得了显著的进步。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效,而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下,对上述实施例进行修饰或改变。因此,举凡所述技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变,仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
3.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于,
所述步骤1)中所述催化剂为高氯酸或对甲苯磺酸;所述乙酰化试剂为乙酸酐或乙酸异丙烯酯;所述式Ⅱ所示结构的化合物、催化剂和乙酰化试剂的摩尔比为1:0.02-0.1:1.8-2.6。
4.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于,所述步骤1)中所述溴化剂为NBS;所述碱性试剂为碳酸锂/溴化锂体系;所述式Ⅱ-1所示结构的化合物、NBS、碳酸锂和溴化锂的摩尔比为1:1.1-1.5:2.5-3.0:1.2-1.6。
5.如权利要求3或4所述的合成方法,其特征在于,所述步骤1)中所述式Ⅱ所示结构的化合物、催化剂和乙酰化试剂的摩尔比为1:0.05:2.3;所述式Ⅱ-1所示结构的化合物、NBS、碳酸锂和溴化锂的摩尔比为1:1.25:2.8:1.6。
6.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤2)具体反应过程为:将溴化铜、溴化锂和醋酸酐的乙腈溶液滴加到含式Ⅲ所示结构的化合物的乙腈溶液中,反应一段时间后淬灭反应,用碱性试剂调节pH。
7.如权利要求6所述的合成方法,其特征在于,所述步骤2)中所述反应温度为20~30℃;所述碱性试剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠或乙酸钠;所述式Ⅲ所示结构的化合物、溴化铜、溴化锂和醋酸酐的摩尔比为1:1.5-2.4:1.2-1.6:2.0-2.5。
8.如权利要求7所述的合成方法,其特征在于,所述碱性试剂为磷酸二氢钾;所述式Ⅲ所示结构的化合物、溴化铜、溴化锂和醋酸酐的摩尔比为1:2.34:1.5:2.1。
9.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤3)中所述水解反应中使用的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂;使用的溶剂为甲醇/水、乙醇/水或四氢呋喃/水体系;反应温度为10~30℃。
10.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤4)中所述氧化剂为双氧水、双氧水/醋酸体系、高碘酸钠或间氯过氧苯甲酸;使用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯;反应温度为10~30℃。
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