CN115197166A - 一种4-甲基-2-肼基苯并噻唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑甲基‑2‑肼基苯并噻唑的合成方法，包括：将4‑甲基‑2‑氨基苯并噻唑在酸试剂下，与亚硝酸盐进行重氮反应，得到4‑甲基苯并噻唑重氮盐；再将所述4‑甲基苯并噻唑重氮盐与亚硫酸盐或氯化亚锡‑盐酸进行还原反应，即得到所述4‑甲基‑2‑肼基苯并噻唑。本发明提出的一种4‑甲基‑2‑肼基苯并噻唑的合成方法，在避免使用昂贵有毒的水合肼原料前提下，可以高收率地制备出高纯度的4‑甲基‑2‑肼基苯并噻唑，整个合成方法绿色环保，安全，简单，易操作。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体技术领域，尤其涉及一种4-甲基-2-肼基苯并噻唑的合成方法。
背景技术
三环唑(tricyclazole)属于细胞黑色素生物合成抑制剂(melaninbiosynthesisinhibitors)，是一种作用机理非常独特的杀菌剂，通常对病原菌直接毒性较低。并且是专用于防治水稻稻瘟病的内吸性杀菌剂，特别对穗颈瘟防治效果良好，用于防治水稻稻苗瘟、稻叶瘟、穗颈稻瘟等病虫害。
三环唑常用的合成方法是以4-甲基-2-氨基苯并噻唑和水合肼为原料，在溶剂乙二醇中高温反应制得(美国专利US3937714和中国专利CN86104926美国礼来公司(EliLilly and Company)，浙江工业大学学报，2010年第2期，4-甲基-2-肼基苯并噻唑合成工艺研究)。虽然也有用1，6-己二醇、苯甲醇等作为溶剂的报道(日本专利JP59007179)，但并无成本等优势。
4-甲基-2-肼基苯并噻唑作为合成三环唑的重要中间体，如何能够高效获得4-甲基-2-肼基苯并噻唑，是获得三环唑的关键。最近杨建瑜等(四川化工，2008年第11卷第1期，4-甲基-2-肼基苯并噻唑合成工艺研究)提出了一种4-甲基-2肼基苯丙噻唑的合成方法，其是以4-甲基-2-氨基苯并噻唑和水合肼为原料，以水代替乙二醇作为反应介质，并加入适当比例无机盐来提高反应温度，但是水合肼的摩尔用量也在6倍以上。
由上可知，目前4-甲基-2-肼基苯并噻唑的合成工艺存在主要问题：
一、用到了过量的(3.0-9.0eq)的水合肼，水合肼本身就是易制爆且有毒产品，使用有一定风险，并且这几年市场价格波动比较大，价格相对比较高，导致最终产品居高不下；
二、使用到醇类物质作为助溶剂，造成后期的回收套用成本高，能耗高等问题；
三、目前在售的4-甲基-2-肼基苯并噻唑含量均在97.0-98.5％之间，导致最终的三环唑原药绝大部分含量都在95.0-97.0％之间，还没有99.0％含量的高品质的货物。
发明内容
基于上述技术问题，本发明提出了一种4-甲基-2-肼基苯并噻唑的合成方法，在避免使用昂贵有毒的水合肼原料前提下，可以高收率地制备出高纯度的4-甲基-2-肼基苯并噻唑，整个合成方法绿色环保，安全，简单，易操作。
本发明提出的一种4-甲基-2-肼基苯并噻唑的合成方法，包括：
将4-甲基-2-氨基苯并噻唑在酸试剂下，与亚硝酸盐进行重氮反应，得到4-甲基苯并噻唑重氮盐；再将所述4-甲基苯并噻唑重氮盐与亚硫酸盐或氯化亚锡-盐酸进行还原反应，即得到所述4-甲基-2-肼基苯并噻唑。
本发明在将4-甲基苯并噻唑重氮盐还原成肼基苯并噻唑时，选择亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、保险粉等常规还原剂时，容易导致重氮盐分解，并产生沥青状的黑色焦油副产物，产率都不高；但是当选择亚硫酸盐还原剂时，尤其是选择新鲜制备的亚硫酸盐作为还原剂，其产物收率和纯度都得到了明显提升，推测可能是因为新制的亚硫酸盐不容易导致重氮盐分解，且还原活性更高；与此同时，本发明中选择氯化亚锡-盐酸作为还原剂时，其酸性特性和4-甲基苯并噻唑重氮盐酸性特性一致，因而避免了二者接触时候放热而造成重氮盐分解，还原产物收率和纯度亦相对其他还原剂有明显提升。
优选地，所述酸试剂为盐酸、硫酸、醋酸或四氟硼酸中的至少一种；
优选地，所述酸试剂为四氟硼酸。
本发明中，当4-甲基-2-氨基苯并噻唑在四氟硼酸的酸试剂下，重氮反应形成4-甲基苯并噻唑四氟硼酸重氮盐时，一旦选用氯化亚锡-盐酸作为还原剂，就可以大大提升所得还原产物的收率和纯度，这可能是因为亚锡离子可以四氟硼酸根离子形成络合，增强了氯化亚锡-盐酸的还原活性，从而获得更高的产品收率和纯度。
优选地，所述4-甲基-2-氨基苯并噻唑与亚硝酸盐的摩尔比为1:1.01-1.20；
优选地，所述4-甲基-2-氨基苯并噻唑与亚硝酸盐的摩尔比为1:1.05。
优选地，所述重氮反应的温度为0-5℃，反应时间为0.5-2h。
优选地，所述亚硫酸盐为新制的亚硫酸钾或新制的亚硫酸钠。
优选地，所述4-甲基-2-氨基苯并噻唑与亚硫酸盐或氯化亚锡的摩尔比为1:2-5。
优选地，所述还原反应的温度为90-95℃，反应时间为1-3h。
优选地，所述合成方法的合成路线如下所示：
本发明还提出一种三环唑的合成方法，包括：将4-甲基-2-氨基苯并噻唑按照上述合成方法合成得到4-甲基-2-肼基苯并噻唑，再将所述4-甲基-2-肼基苯并噻唑与甲酸进行环合反应，得到所述三环唑。
优选地，所述环合反应采用的环合试剂为甲酸。
本发明有关4-甲基-2-肼基苯并噻唑的合成方法中，以水作溶剂，后处理简单，污染少，成本低；相比于以往工艺，避免了水合肼的使用，大大降低了能耗和物料采购的便利性。并且所得4-甲基-2-肼基苯并噻唑的产品品质也得到了大大提升，含量都可以稳定在99.0％以上，对于高品质的三环唑的合成有着重要的指导意义。该制备方法整体来说，原材料简单易得，操作简单，符合绿色化学发展理念，适宜工业化推广。
附图说明
图1为实施例中所采用的4-甲基-2-氨基苯并噻唑的核磁氢谱图；
图2为实施例10中所得4-甲基-2-肼基苯并噻唑的核磁氢谱图；
图3为实施例中所采用的4-甲基-2-氨基苯并噻唑的高效液相色谱图；
图4为实施例10中所得4-甲基-2-肼基苯并噻唑的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面，本发明通过具体实施例对所述技术方案进行详细说明，但是应该明确提出这些实施例用于举例说明，但是不解释为限制本发明的范围。
实施例
一种4-甲基-2-肼基苯并噻唑的合成方法，包括：
将16.423g 4-甲基-2-氨基苯并噻唑(0.1mol)加入到100mL两口烧瓶中，再加入10.139g浓盐酸(12mol/L，0.3mol)，搅拌溶解完全后，控制温度为0-5℃，滴加7.245g亚硝酸钠的水溶液(0.105mol溶于21.735g水中)，继续搅拌反应1h后，得到4-甲基苯并噻唑重氮盐的反应液；
将39.565g亚硫酸钾(0.25mol)加入250mL的两口烧瓶中，再加入80mL水，加热至70-75℃后，滴加上述4-甲基苯并噻唑重氮盐的反应液，20min内滴完，再加入10.139g浓盐酸(12mol/L，0.3mol)，升温至90-95℃反应2h，再降温至0℃后析出晶体，过滤，所得滤饼用30mL水洗2次，80℃下真空干燥，得到5.37g 4-甲基-2-肼基苯并噻唑盐酸盐产品，对应4-甲基-2-肼基苯并噻唑的收率和纯度如下表1中实施例6所示。
按照上述方法，设置16组平行试验组，分别采用不同的反应物配比、以及同摩尔量的不同还原剂，由此得到的4-甲基-2-肼基苯并噻唑的产品收率如下表1所示：
表1不同反应条件下4-甲基-2-肼基苯并噻唑的反应产率和纯度对照表
注：n1:n2为4-甲基-2-氨基苯并噻唑、硝酸钠的摩尔比；n3:n4为4-甲基-2-氨基苯并噻唑、还原剂的摩尔比；K2SO3(新制，KOH+H2SO3)是通过将H2SO3加入氢氧化钾中，再滴定含量得到；K2SO3(新制，KOH+SO2)是通过二氧化硫气体通入氢氧化钾中，再滴定含量得到；实施例1-4反应过程中出现大量焦油，实施5-16反应过程中出现少量焦油甚至无焦油。
实施例
一种4-甲基-2-肼基苯并噻唑的合成方法，包括：
将16.423g 4-甲基-2-氨基苯并噻唑(0.1mol)加入到100mL两口烧瓶中，再加入43.907g四氟硼酸水溶液(60wt％，0.3mol)，搅拌溶解完全后，控制温度为0-5℃，滴加7.245g亚硝酸钠的水溶液(0.105mol溶于21.735g水中)，继续搅拌反应1h后，得到4-甲基苯并噻唑重氮盐的反应液；
将56.25g二水氯化亚锡(0.25mol)加入250mL的两口烧瓶中，再加入10.139g浓盐酸(12mol/L，0.3mol)，0-5℃条件下搅拌15min，再滴加上述4-甲基苯并噻唑重氮盐的反应液，再搅拌反应1h，过滤，所得滤饼用30mL水洗2次，80℃下真空干燥，得到16.647g4-甲基-2-肼基苯并噻唑盐酸盐产品，对应4-甲基-2-肼基苯并噻唑的收率和纯度如下表1中实施例6所示。
按照上述方法，设置4组平行试验组，分别采用同摩尔量的不同酸试剂，由此得到的产品收率和纯度如下表2所示：
表2不同反应条件下4-甲基-2-肼基苯并噻唑的反应产率和纯度对照表
| 实施例 | 酸试剂 | 还原剂 | 产率/％ | 含量/％ |
| 17 | HCl | SnCl<sub>2</sub> | 93 | 98.2 |
| 18 | H<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> | SnCl<sub>2</sub> | 85 | 96.8 |
| 19 | HAc | SnCl<sub>2</sub> | 80 | 96.6 |
| 20 | HBF<sub>4</sub> | SnCl<sub>2</sub> | 98 | 99.9 |
实施例
一种三环唑的合成方法，包括：
称量17.92g 4-甲基-2-肼基苯并噻唑盐酸盐(含量99.0％)置于圆底烧瓶中，加入30g甲酸(85％)，加热回流，TLC检测反应进度，反应结束后，减压蒸馏除去多余的甲酸，加入40mL水，将所得反应液降温到0℃，再过滤得到滤饼，滤饼使用50mL水洗2次，100℃条件下真空干燥2h，得到17.69g三环唑，收率为93.5％，含量为99.0％。
实施例中所采用的4-甲基-2-氨基苯并噻唑的核磁氢谱图和高效液相色谱图如下图1、3所示，实施例10所得4-甲基-2-肼基苯并噻唑的核磁氢谱图和高效液相色谱图如下图2、4所示。由图可知，本发明所得4-甲基-2-肼基苯并噻唑具有较高纯度。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种4-甲基-2-肼基苯并噻唑的合成方法，其特征在于，包括：
将4-甲基-2-氨基苯并噻唑在酸试剂下，与亚硝酸盐进行重氮反应，得到4-甲基苯并噻唑重氮盐；再将所述4-甲基苯并噻唑重氮盐与亚硫酸盐或氯化亚锡-盐酸进行还原反应，即得到所述4-甲基-2-肼基苯并噻唑。
2.根据权利要求1所述4-甲基-2-肼基苯并噻唑的合成方法，其特征在于，所述酸试剂为盐酸、硫酸、醋酸或四氟硼酸中的至少一种；
优选地，所述酸试剂为四氟硼酸。
3.根据权利要求1或2所述4-甲基-2-肼基苯并噻唑的合成方法，其特征在于，所述4-甲基-2-氨基苯并噻唑与亚硝酸盐的摩尔比为1:1.01-1.20；
优选地，所述4-甲基-2-氨基苯并噻唑与亚硝酸盐的摩尔比为1:1.05。
4.根据权利要求1-3任一项所述4-甲基-2-肼基苯并噻唑的合成方法，其特征在于，所述重氮反应的温度为0-5℃，反应时间为0.5-2h。
5.根据权利要求1-4任一项所述4-甲基-2-肼基苯并噻唑的合成方法，其特征在于，所述亚硫酸盐为新制的亚硫酸钾或新制的亚硫酸钠。
6.根据权利要求1-5任一项所述4-甲基-2-肼基苯并噻唑的合成方法，其特征在于，所述4-甲基-2-氨基苯并噻唑与亚硫酸盐或氯化亚锡的摩尔比为1:2-5。
7.根据权利要求1-6任一项所述4-甲基-2-肼基苯并噻唑的合成方法，其特征在于，所述还原反应的温度为90-95℃，反应时间为1-3h。
8.根据权利要求1-7任一项所述4-甲基-2-肼基苯并噻唑的合成方法，其特征在于，所述合成方法的合成路线如下所示：
9.一种三环唑的合成方法，其特征在于，包括：将4-甲基-2-氨基苯并噻唑按照权利要求1-7任一项所述合成方法合成得到4-甲基-2-肼基苯并噻唑，再将所述4-甲基-2-肼基苯并噻唑进行环合反应，得到所述三环唑。
10.根据权利要求9所述三环唑的合成方法，其特征在于，所述环合反应采用的环合试剂为甲酸。
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