CN115089695A - 一种具有治疗子宫内膜癌功效的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合物领域，具体的，涉及一种具有治疗子宫内膜癌功效的组合物及其制备方法。所述组合物包括质量比为(1‑4):250的促性腺激素释放激素激动剂和中药提取物；所述中药提取物的原料包括以下重量份组分：40‑50份紫丹参、20‑30份莪术、20‑30份竹叶柴胡、12‑17份三七、20‑30份赤芍、20‑30份当归、15‑20份三棱、12‑17份香附、15‑20份延胡索、8‑13份甘草。在本发明中，中药提取物可以降低促性腺激素释放激素激动剂的使用量，从而提高用药的安全性，减少毒副作用；而促性腺激素释放激素激动剂的添加，大大提高了治疗的效率，缩短单纯中药治疗的周期。

Description

一种具有治疗子宫内膜癌功效的组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物组合物领域，具体的，涉及一种具有治疗子宫内膜癌功效的组合物及其制备方法。
背景技术
子宫内膜癌是起源于子宫内膜腺体的恶性肿瘤，又称子宫体癌，绝大多数为腺癌，为女性生殖器三大恶性肿瘤之一。子宫内膜癌高发年龄为58-61岁，约占女性癌症总数的7％，占生殖道恶性肿瘤20％-30％，近年发病率有上升和年轻化的趋势，与宫颈癌比较，已趋于接近甚至超过。其发病原因目前还未有明确结论，多数学者认为与长期持续的雌激素刺激，肥胖，高血压，糖尿病，不孕或不育及绝经等体质因素及遗传因素有关。
子宫内膜癌目前治疗手段以手术治疗为主，还可以配合放疗、化疗及激素治疗。其中，手术治疗无论是对0期、Ⅰ期还是Ⅱ期癌症都需要切除子宫，无法适用于需要保留剩余功能患者。放疗适用于有手术禁忌证或病情已不适宜手术者，或作为于术前、术后的辅助治疗手段，并不是主要的治疗手段。对于癌症晚期不能手术或治疗后复发若可应用化疗，常用的药有氟尿嘧啶(5-fu)、环磷酰胺(ctx)等，一般会出现恶心、呕吐、脱发、食欲减退、躯体疼痛等副作用。孕激素治疗对晚期或复发癌、或年轻患者、早期癌、或要求保留生育功能者，可用孕激素治疗，用药注意两点:一是剂量要大；二是用药时间要长。而孕激素类药物治疗早期会有恶心、呕吐、头晕、乏力、乳房胀痛等；个别的患者会有阴道不规则流血或者闭经；长期应用孕激素会导致患者肥胖，体内脂肪过度堆积，甚至会影响肝功能，还可导致血糖不稳，有罹患糖尿病的风险，还可以导致患者骨组织疏松，容易引发骨折。可见，目前的医疗手段对于子宫内膜癌均无法实现有效且安全的治疗效果。
因此，国内有诸多学者将治疗的突破口转向传统的中医。中医通常将子宫内膜癌分为肾虚型、血瘀型、血热型以及气虚型，针对不同的病症进行针对性治疗。例如专利CN103285172B公开了一种治疗子宫肌瘤和子宫内膜癌的中药组合物，由下列重量份的原料药制成：紫草15-30份、白花蛇舌草15-30份、夏枯草10-20份、墨旱莲10-20份、寒水石15-30份、半枝莲10-20份。该中药组合物具有清热利湿，散瘀止血，平肝益肾，断经消瘤之功效，可显著抑制子宫内膜癌小鼠的肿瘤生长，可用于子宫内膜癌的防治。但是中药发挥药效较慢，需要较长的周期才能起到良好的效果，而癌症病程发展一般较快，通常单纯的中药治疗并不能赶上癌症的发展速度，从而无法起到良好的治疗效果。
发明内容
基于上述现有技术的缺陷，本发明提供一种具有治疗子宫内膜癌功效的组合物及其制备方法，通过中西药结合的方法，既可保证用药的安全性，又可提高治疗的效率。
为此，本发明提供一种具有治疗子宫内膜癌功效的组合物，包括质量比为(1-4):250的促性腺激素释放激素激动剂和中药提取物，
所述中药提取物的原料包括以下重量份组分：40-50份紫丹参、20-30份莪术、20-30份竹叶柴胡、12-17份三七、20-30份赤芍、20-30份当归、15-20份三棱、12-17份香附、15-20份延胡索、8-13份甘草。
优选的，所述促性腺激素释放激素激动剂选自醋酸曲普瑞林、醋酸亮丙瑞林、醋酸戈舍瑞林中的一种。
本发明还提供一种上述组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)紫丹参、莪术、三七、当归、延胡索干燥、粉碎后加入乙醇浸泡、按照渗漉法提取，渗漉液浓缩，得稠膏1备用，药渣备用；
(2)步骤(1)药渣与竹叶柴胡、赤芍、三棱、香附、甘草加水煎煮，煎煮液浓缩，得稠膏2备用；
(3)步骤(1)和(2)稠膏混合，加水溶解，调节pH5.0-6.0，用大孔树脂柱进行吸附，水、乙醇依次洗脱，收集洗脱液，浓缩、干燥，得到中药粗提物；
(4)中药粗提物加水溶解，通过葡聚糖凝胶色谱LH-20层析柱，水-甲醇洗脱，收集洗脱液，浓缩、干燥，得到中药提取物；
(5)制备得到的中药提取物与促性腺激素释放激素激动剂混合，即得。
优选的，所述步骤(1)中乙醇的体积百分数为65-75％。
优选的，所述步骤(1)中紫丹参、莪术、三七、当归、延胡索的总质量与乙醇体积的比例为1:1.5-2，所述质量与体积的比值关系为g/mL。
优选的，所述步骤(1)中浸泡时间为20-30h，收集7-9倍药材质量的渗漉液。
优选的，所述步骤(1)中浓缩至相对密度为1.30(50℃)稠膏。
优选的，所述步骤(2)中药渣、竹叶柴胡、赤芍、三棱、香附、甘草的总质量与水的比例为1:8-12。
优选的，所述步骤(2)中煎煮时间为1.5-2.5h，煎煮2-3次。
优选的，所述步骤(2)中浓缩至相对密度为1.30(50℃)稠膏。
优选的，所述步骤(3)中大孔树脂选自D101、HP-20、AB-8、XAD-4中的一种或多种。
优选的，所述步骤(3)依次用水、5％乙醇、20％乙醇、40％乙醇、85％乙醇洗脱，收集40％和85％乙醇洗脱液。
优选的，所述步骤(4)依次用水、30％甲醇、60％甲醇、100％甲醇洗脱，分别收集30％甲醇洗脱液和100％甲醇洗脱液。
本发明进一步提供一种具有治疗子宫内膜癌功效的注射液的制备方法，包括：上述组合物和乙酸钠加水溶解，调节pH至5.0-6.0，经微孔滤膜除菌过滤。
优选的，所述注射液中组合物浓度为4-6mg/mL，乙酸钠浓度为0.1-0.3mg/mL。
本发明的有益效果为：
1、本发明通过将促性腺激素释放激素激动剂和中药提取物组合使用，可以实现对子宫内膜癌的治疗，一方面中药提取物可以降低促性腺激素释放激素激动剂的使用量，从而提高用药的安全性，减少毒副作用；另一方面促性腺激素释放激素激动剂，大大提高了治疗的效率，缩短单纯中药治疗的周期。
2、本发明提供的中药提取物包括以下重量份组分：40-50份紫丹参、20-30份莪术、20-30份竹叶柴胡、12-17份三七、20-30份赤芍、20-30份当归、15-20份三棱、12-17份香附、15-20份延胡索、8-13份甘草。其具有活血化瘀、疏肝理气之功效，常用于月经不调、痛经、经期不适等症状，在本发明中与促性腺激素释放激素激动剂合用，可以有效减缓小鼠肿瘤的增长速率，具有潜在的子宫内膜癌治疗功效。
3、促性腺激素释放激素激动剂口服不能发挥其生物学效应，本发明提供了一种含有中药提取物和促性腺激素释放激素激动剂的注射剂，为保证注射剂的安全性，本发明在制备过程中对中药提取物依次进行大孔树脂和葡聚糖凝胶色谱纯化，提高了药物纯度，经毒理学考察，本发明提供的注射剂安全可靠。
附图说明
图1为实验例3中不同药物对于裸鼠肿瘤体积增长速率的抑制效果。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种具有治疗子宫内膜癌功效的组合物，包括2mg醋酸曲普瑞林和250mg中药提取物；
其中，中药提取物的原料包括以下重量份组分：450g紫丹参、250g莪术、250g竹叶柴胡、150g三七、250g赤芍、250g当归、175g三棱、150g香附、175g延胡索、100g甘草。
所述组合物的制备方法，包括：
(1)紫丹参、莪术、三七、当归、延胡索干燥、粉碎后加入70％乙醇2300mL浸泡24h，按照渗漉法提取，不断向渗漉柱中添加70％乙醇，收集10L渗漉液，渗漉液浓缩至相对密度为1.30(50℃)，得稠膏1备用，药渣保留备用；
(2)步骤(1)药渣与竹叶柴胡、赤芍、三棱、香附、甘草加22kg水煎煮2h，煎煮两次，煎煮液浓缩至相对密度为1.30(50℃)，得稠膏2备用；
(3)步骤(1)和(2)稠膏混合后，加水溶解，调节pH至5.5，用D101大孔树脂柱进行吸附，依次用水、5％乙醇、20％乙醇、40％乙醇、85％乙醇洗脱，收集40％和85％乙醇洗脱液，浓缩、干燥，得到中药粗提物；
(4)中药粗提物加水溶解，通过葡聚糖凝胶色谱LH-20层析柱，依次用水、30％甲醇、60％甲醇、100％甲醇洗脱，分别收集30％甲醇洗脱液和100％甲醇洗脱液，浓缩、干燥，得到中药提取物；
(5)制备得到的中药提取物250mg与醋酸曲普瑞林2mg混合，即得。
本实施例进一步提供一种具有治疗子宫内膜癌功效的注射液的制备方法，将上述252mg的组合物和10mg乙酸钠用注射用水溶解后，调节pH至5.5，继续加注射用水至50mL，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装为1ml/支，避光低温保存。
实施例2
本实施例提供一种具有治疗子宫内膜癌功效的组合物，包括1mg醋酸戈舍瑞林和250mg中药提取物；
其中，中药提取物的原料包括以下重量份组分：500g紫丹参、300g莪术、200g竹叶柴胡、120g三七、300g赤芍、300g当归、200g三棱、170g香附、150g延胡索、80g甘草。
所述组合物的制备方法，包括：
(1)紫丹参、莪术、三七、当归、延胡索干燥、粉碎后加入65％乙醇2100mL浸泡30h，按照渗漉法提取，不断向渗漉柱中添加65％乙醇，收集10L渗漉液，渗漉液浓缩至相对密度为1.30(50℃)，得稠膏1备用，药渣保留备用；
(2)步骤(1)药渣与竹叶柴胡、赤芍、三棱、香附、甘草加19kg水煎煮1.5h，煎煮三次，煎煮液浓缩至相对密度为1.30(50℃)，得稠膏2备用；
(3)步骤(1)和(2)稠膏混合后，加水溶解，调节pH至6.0，用HP-20大孔树脂柱进行吸附，依次用水、5％乙醇、20％乙醇、40％乙醇、85％乙醇洗脱，收集40％和85％乙醇洗脱液，浓缩、干燥，得到中药粗提物；
(4)中药粗提物加水溶解，通过葡聚糖凝胶色谱LH-20层析柱，依次用水、30％甲醇、60％甲醇、100％甲醇洗脱，分别收集30％甲醇洗脱液和100％甲醇洗脱液，浓缩、干燥，得到中药提取物；
(5)制备得到的中药提取物与醋酸戈舍瑞林混合，即得。
本实施例进一步提供一种具有治疗子宫内膜癌功效的注射液的制备方法，将上述251mg的组合物和10mg乙酸钠用注射用水溶解后，调节pH至6.0，继续加注射用水至50mL，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装为1ml/支，避光低温保存。
实施例3
本实施例提供一种具有治疗子宫内膜癌功效的组合物，包括4mg醋酸亮丙瑞林和250mg中药提取物；
其中，中药提取物的原料包括以下重量份组分：400g紫丹参、200g莪术、300g竹叶柴胡、170g三七、200g赤芍、200g当归、150g三棱、120g香附、200g延胡索、130g甘草。
所述组合物的制备方法，包括：
(1)紫丹参、莪术、三七、当归、延胡索干燥、粉碎后加入70％乙醇2300mL浸泡20h，按照渗漉法提取，不断向渗漉柱中添加70％乙醇，收集10L渗漉液，渗漉液浓缩至相对密度为1.30(50℃)，得稠膏1备用，药渣保留备用；
(2)步骤(1)药渣与竹叶柴胡、赤芍、三棱、香附、甘草加24kg水煎煮2.5h，煎煮两次，煎煮液浓缩至相对密度为1.30(50℃)，得稠膏2备用；
(3)步骤(1)和(2)稠膏混合后，加水溶解，调节pH至5.0，用AB-8大孔树脂柱进行吸附，依次用水、5％乙醇、20％乙醇、40％乙醇、85％乙醇洗脱，收集40％和85％乙醇洗脱液，浓缩、干燥，得到中药粗提物；
(4)中药粗提物加水溶解，通过葡聚糖凝胶色谱LH-20层析柱，依次用水、30％甲醇、60％甲醇、100％甲醇洗脱，分别收集30％甲醇洗脱液和100％甲醇洗脱液，浓缩、干燥，得到中药提取物；
(5)制备得到的中药提取物与醋酸亮丙瑞林混合，即得。
本实施例进一步提供一种具有治疗子宫内膜癌功效的注射液的制备方法，将上述254mg的组合物和10mg乙酸钠用注射用水溶解后，调节pH至5.0，继续加注射用水至50mL，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装为1ml/支，避光低温保存。
对比例1
市售醋酸曲普瑞林注射液，长春金赛药业股份有限公司，0.1mg/支。
对比例2
市售丹莪妇康颗粒，广东罗浮山国药股份有限公司，10g/袋。
实验例1
小鼠皮下注射急性毒性试验
本实验采用雌性小白鼠(18-22g)80只，分为4组，每组20只，设置15、30、50mg/kg剂量给药组和对照组。给药组皮下注射实施例1注射液，对照组给予同剂量的生理盐水溶液，给药后观察并记录1h，2h，4h，1d，2d，3d至14d时间内动物死亡数，对死亡动物随即进行解剖观察各主要脏器情况，存活动物在第14天进行解剖。将各剂量组动物死亡数用新药统计程序中bliss法计算出LD50(95％可信限)值。
结果表明小鼠LD50为38mg/kg(相当于小鼠有效剂量的58倍)。
实验例2
大鼠皮下注射长期毒性试验
本实验采用SD雌性大鼠(180-220)80只，分为4组，每组20只，设置2.5、5、10mg/kg/week剂量给药组和对照组。给药组皮下注射实施例1注射剂，对照组给予同剂量的生理盐水溶液。进行3个月长期毒性实验，结果表明，大鼠一般状况(外观体征、行为活动、粪便性状、饮食饮水、腺体分泌、体重)、血液学、血清生化、尿常规、系统尸检、脏器系数及组织病理学等检查均未见与药物有关的明显毒性反应。停药4周后的血液学、血清生化、尿常规、系统尸检及脏器系数等检查也均未见与药物相关的明显毒性反应。
大鼠连续皮下注射实施例1注射剂3个月，其无毒性剂量为10mg/kg/week(相当于大鼠有效剂量的20倍)。
实验例3
实验材料：实施例1-3注射液，对比例1注射液以及对比例2颗粒；人子宫内膜癌细胞HEC-1B；雌性裸鼠，4-5周龄。
建立裸鼠皮下成瘤模型：
用含10％胎牛血清的MEM培养基培养人子宫内膜癌细胞HEC-1B，至对数期时用含0.01％EDTA的胰酶(质量分数为0.25％)进行消化，消化收集HEC-1B细胞，以800r/min离心5-8min，弃上清液，计数细胞总量，然后用并以含10％胎牛血清的MEM培养液调整细胞密度至4×107个/mL，于消毒裸鼠左下肢近腹股沟处皮下注射，每只注入200μL(即8×106个细胞)。观察裸鼠成瘤情况，并测量皮下瘤的最长径(L)和最短径(S)，待肿瘤体积(V＝L×S2/2)达到50-100mm3，即可进行后续实验。
选取120只建模成功裸鼠，随机分为6组，分别为空白对照组、实施例1-3组，对比例1-2组，其中空白对照组给予等体积的实施例1注射剂溶剂；实施例1-3组分别给予实施例1-3注射液0.65mg/kg/week(以60kg人体重量折算，下同)，皮下注射；对照组1给予对比例1注射液0.013mg/kg/day，皮下注射；对比例2给予对比例2颗粒溶解为0.1g/mL溶液，1.3g/kg，灌胃，每天两次。然后每3天测量一次裸鼠肿瘤体积，4周后处死裸鼠。
结果见图1，其中实施例1-3裸鼠肿瘤体积显著低于空白对照组以及对比例1-2组，说明本发明提供的组合物具有显著的抑制子宫内膜肿瘤生长的效果。促性腺激素释放激素激动剂和中药提取物的联合应用，比单独使用促性腺激素释放激素激动剂效果更佳，并且联合应用时，促性腺激素释放激素激动剂用量少于其单独使用。中药提取物单独应用效果欠佳，主要是因为中药药效慢，短时间内难以实现有效的治疗，而本发明在中药提取物中加入极少量促性腺激素释放激素激动剂，可以大大提高治疗的效率，并且降低药物的毒物作用，实现安全有效的治疗，具有潜在的开发价值。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有治疗子宫内膜癌功效的组合物，其特征在于，包括质量比为(1-4):250的促性腺激素释放激素激动剂和中药提取物，
所述中药提取物的原料包括以下重量份组分：40-50份紫丹参、20-30份莪术、20-30份竹叶柴胡、12-17份三七、20-30份赤芍、20-30份当归、15-20份三棱、12-17份香附、15-20份延胡索、8-13份甘草。
2.根据权利要求1所述的具有治疗子宫内膜癌功效的组合物，其特征在于，所述促性腺激素释放激素激动剂选自醋酸曲普瑞林、醋酸亮丙瑞林、醋酸戈舍瑞林中的一种。
3.一种权利要求1或2所述的具有治疗子宫内膜癌功效的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)紫丹参、莪术、三七、当归、延胡索干燥、粉碎后加入乙醇浸泡，按照渗漉法提取，渗漉液浓缩，得稠膏1备用，药渣备用；
(2)步骤(1)药渣与竹叶柴胡、赤芍、三棱、香附、甘草加水煎煮，煎煮液浓缩，得稠膏2备用；
(3)步骤(1)和(2)稠膏混合，加水溶解，调节pH5.0-6.0，用大孔树脂柱进行吸附，水、乙醇依次洗脱，收集洗脱液，浓缩、干燥，得到中药粗提物；
(4)中药粗提物加水溶解，通过葡聚糖凝胶色谱LH-20层析柱，水-甲醇洗脱，收集洗脱液，浓缩、干燥，得到中药提取物；
(5)制备得到的中药提取物与促性腺激素释放激素激动剂混合，即得所述具有治疗子宫内膜癌功效的组合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中紫丹参、莪术、三七、当归、延胡索的总质量与乙醇体积的比例为1:1.5-2。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中药渣、竹叶柴胡、赤芍、三棱、香附、甘草的总质量与水的比例为1:8-12。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中大孔树脂选自D101、HP-20、AB-8、XAD-4中的一种或多种。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中洗脱步骤，依次用水、5％乙醇、20％乙醇、40％乙醇、85％乙醇进行洗脱，收集40％和85％乙醇洗脱液。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中洗脱步骤，依次用水、30％甲醇、60％甲醇、100％甲醇进行洗脱，分别收集30％甲醇洗脱液和100％甲醇洗脱液。
9.一种具有治疗子宫内膜癌功效的注射液的制备方法，其特征在于，将权利要求1或2所述组合物和乙酸钠加水溶解，调节pH至5.0-6.0，经微孔滤膜除菌过滤。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述注射液中组合物浓度为4-6mg/mL，乙酸钠浓度为0.1-0.3mg/mL。
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