CN104173858A - 一种丹莪妇康颗粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种丹莪妇康颗粒及其制备方法，该方法包括：将90重量份的紫丹参、50重量份的莪术、30重量份的三七、50重量份的当归和35重量份的延胡索，用乙醇提取，减压回收乙醇并浓缩得到浸膏A；将乙醇提取后的药渣与50重量份的滇柴胡、50重量份的赤芍、35重量份的三棱、30重量份的香附、20重量份的甘草加水煎煮二次，合并煎液，滤过浓缩得到浸膏B；合并浸膏A、B，加入辅料制成颗粒。本发明在丹莪妇康煎膏剂的基础上采用较低浓乙醇提取药材，再经过浓缩、制粒等方式制备成颗粒剂的方法。该方法所获得的颗粒剂制剂与高浓度乙醇提取制备的颗粒剂相比提升了药物的水溶解性，使得颗粒剂在溶解后的外观性状得到明显的改善。

Description

一种丹莪妇康颗粒及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药的提取及制剂领域，具体涉及丹莪妇康配方药物提取及其颗粒剂制备方法。 

背景技术

丹莪妇康煎膏是卫生部部颁标准（WS-10227(ZD-0227)-2002）收载品种，由紫丹参、三七、竹叶柴胡、赤芍、当归、三棱、香附、延胡索、甘草等组成。原煎膏剂的制备方法是：以上十味药材，紫丹参、莪术、三七、当归，延胡索照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法（中国药典2000年版一部附录Ⅰo），用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集漉液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30（50℃）的稠膏，药渣与其余竹叶柴胡等五味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30（50℃）的稠膏，合并上述两种稠膏，加入炼蜜、炼糖、山梨酸钾，混匀，即得。 

丹莪妇康煎膏是来源于彝医的民间验方，其功能主治， 彝医：差嫫且凯斯多，海不什色土，哟曼哟罗色。中医：活血化瘀，疏肝理气，调经止痛，软坚化积。用于妇女瘀血阻滞所致月经不调，痛经，经期不适、癥瘕积聚，盆腔子宫内膜异位症见上述症状者。 

子宫内膜异位症是指具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔以外的身体其他部位而引起的疾病，其主要临床表现是继发性进行性加剧的痛经及月经失调、不孕、性交痛等病症。本病的发病率近年呈明显增高趋势，已成为目前妇科常见病、疑难病之一。约有5～15％ 的妇女受累，其中80％ 患者有痛经症状，5％ 合并不孕。内异症虽为良性病变但具有类似恶性肿瘤远处转移和种植生长能力。近年来并有明显的上升趋势。其主要症状表现为盆腔疼痛和不育。子宫内膜异位症的治疗分为手术治疗和药物治疗两种。手术虽然是子宫内膜异 位症首选的也是最好的治疗方法，但手术不能清除所有的病灶，也不能祛除肉眼看不到的病灶，术后复发常在所难免，因此，药物治疗目前占有重要地位。通过临床验证且已被批准生产或进口上市的治疗子宫内膜异位症的化学药物有两大类，即雄激素类衍生物和促性腺激素释放激素激动剂。雄激素类衍生物达那唑是治疗内异症传统的有效的药物，但因有明显的雄激素副反应，发达国家目前已少用。促性腺激素释放激素激动剂是目前公认的治疗内异症最有效的药物，是发达国家最常用的药物，在我国临床应用近年来明显增多。另外，根据临床经验，公认可以缓解子宫内膜异位症疼痛症状有效的药物还有孕激素类和短效口服避孕药类。而其他药物的使用，如芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素拮抗剂及含药物官内节育器等还处于探讨阶段。长期药物卵巢抑制不适于未生育的女性，假孕及假绝经疗法停药后复发率高，而且用药期间不能妊娠；GnRHa类药物治疗的费用较高，引起的围绝经综合征、骨质疏松、夫妻生活质量下降等副作用；而反向添加疗法的剂量又不易掌握。近年来在子宫内膜异位症的药物治疗方面进展较快，新药不断被应用，但临床效果仍不尽人意，如何减轻药物副作用、提高妊娠率、降低复发率，有待更多、更深入的研究。 

经临床验证，丹莪妇康煎膏是目前国内唯一治疗子宫内膜异位症有效的中药制剂。但因制剂落后粗糙，服用量大，口感差，依从性差，运输，贮藏均不方便，影响了该药在临床上的使用。将原煎膏改成服用方便，质量易于控制、高效低毒的剂型，以提高该方剂的实用价值。所以对该品种进行颗粒剂开发，可创造非常好的社会效益和经济效益。 

中国专利（申请号200910164817.1）——“一种丹莪妇康颗粒”将丹莪妇康煎膏剂改成为颗粒剂，顺应了这种需求。但该项专利由于直接引用丹莪妇康煎膏的配方和提取工艺，将提取获得的浸膏制备成颗粒剂，因此其药材提取使用的乙醇浓度依然为70%。由于丹莪妇康煎膏是煎膏剂在制备过程中加入了大量的炼糖和炼蜜能够对70%乙醇提出的水不溶物起到稳定作用，故在煎膏剂的体系较为稳定。但以70%乙醇作为颗粒剂提取时会使原来浸膏提取存在的大量水不溶性成分—树胶树脂直接带入到颗粒剂中。由于树胶树脂类成分的水溶解性较差， 因此这类物质的带入影响了颗粒剂的溶化性品质。 

发明内容

本发明的目的在于公开一种丹莪颗粒剂的制备方法，本方法采用低浓度乙醇提取药材，在保证了药物的有效成分含量（丹酚酸B、人参皂苷Rg1、Rb1、三七皂苷R1、芍药苷）不降低和药物效果不降低的基础上，降低颗粒剂中的水不溶性成分（无效成分：树胶树脂）含量，大大提升了颗粒剂的水溶解性，改善了产品的品质；同时本申请减少了提取用水的使用量使得在水提取过程中的用水量消耗和能源消耗降低了20%大大降低了产品的成本。本申请与现有专利技术相比具有明显的优势。中国专利申请（200910164817.1）一种丹莪妇康颗粒，该专利主要是针对如何将丹莪妇康煎膏制备成颗粒剂。与上述专利相比，本发明在不降低有效成分含量的基础上降低了水不溶性物质，也是无效物质的溶出，提升了颗粒剂的水溶性；同由于时降低乙醇提取的浓度减少了乙醇的消耗量，减少了提取用水的使用量和能源消耗量，水及能源消耗量降低达20%以上。 

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种丹莪妇康颗粒的制备方法，包括以下步骤：将90重量份的紫丹参、50重量份的莪术、30重量份的三七、50重量份的当归和35重量份的延胡索，用乙醇提取，收集乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩，浓缩得到浸膏A；将乙醇提取后的药渣与50重量份的滇柴胡、50重量份的赤芍、35重量份的三棱、30重量份的香附、20重量份的甘草加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩得到浸膏B；合并上述浸膏A、B，加入辅料制成颗粒，即得。 

作为进一步改进，所述乙醇提取的方式为渗漉提取法或回流提取法。 

所述的紫丹参、莪术、三七、当归和延胡索分别用质量浓度为40%-80%的乙醇提取。 

所述的紫丹参、莪术、三七、当归和延胡索分别用质量浓度为50%-60%的乙醇提取。 

所述加水煎煮的过程中，每次用水量为药材总重量的6-8倍。 

所述辅料为糊精、淀粉、蔗糖、乳糖或其混合物。 

此外，本发明还提供了一种根据述方法制备的丹莪妇康颗粒。 

附图说明

图1  乙醇浓度对丹莪妇康成分提取的影响示意图。 

具体实施方式

实施例1 

配方：紫丹参450重量份、莪术250重量份、三七150重量份、当归250重量份、延胡索175重量份、滇柴胡250重量份、赤芍250重量份、三棱175重量份、香附150重量份、甘草100重量份。以上十味，紫丹参、莪术、三七、当归、延胡索，用40%乙醇回流提取，收集乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩，浓缩得到浸膏A，乙醇提取后的药渣与其余滇柴胡等五味加入药材重量的6倍水，煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩得到浸膏B，合并上述A、B浸膏，加入糊精制成颗粒，即得。 

实施例2 

按照实施例1中的配方配比称取药材，取紫丹参、莪术、三七、当归、延胡索，用50%乙醇回流提取，收集乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩，浓缩得到浸膏A，乙醇提取后的药渣与其余滇柴胡等五味加入药材重量的7倍水，煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩得到浸膏B，合并上述A、B浸膏，加入淀粉制成颗粒，即得。 

实施例3 

按照实施例1中的配方配比称取药材，取紫丹参、莪术、三七、当归、延胡索，用60%乙醇回流提取，收集乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩，浓缩得到浸膏A，乙醇提取后的药渣与其余滇柴胡等五味加入药材重量的8倍水，煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩得到浸膏B，合并上述A、B浸膏， 加入辅料（蔗糖：糊精=3:1）制成颗粒，即得。 

实施例4 

按照实施例1中的配方配比称取药材，取紫丹参、莪术、三七、当归、延胡索，用70%乙醇回流提取，收集乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩，浓缩得到浸膏A，乙醇提取后的药渣与其余滇柴胡等五味加入药材重量的8倍水，煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩得到浸膏B，合并上述A、B浸膏，加入乳糖制成颗粒，即得。 

实施例5 

按照实施例1中的配方配比称取药材，取紫丹参、莪术、三七、当归、延胡索，用40%乙醇渗漉提取，收集乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩，浓缩得到浸膏A，乙醇提取后的药渣与其余滇柴胡等五味加入药材重量的6倍水，煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩得到浸膏B，合并上述A、B浸膏，加入糊精制成颗粒，即得。 

实施例6 

按照实施例1中的配方配比称取药材，取紫丹参、莪术、三七、当归、延胡索，用60%乙醇回流提取，收集乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩，浓缩得到浸膏A，乙醇提取后的药渣与其余滇柴胡等五味加入药材重量的7倍水，煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩得到浸膏B，合并上述A、B浸膏，加入淀粉制成颗粒，即得。 

实施例7 

按照实施例1中的配方配比称取药材，取紫丹参、莪术、三七、当归、延胡索，用70%乙醇回流提取，收集乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩，浓缩得到浸膏A，乙醇提取后的药渣与其余滇柴胡等五味加入药材重量的8倍水，煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩得到浸膏B，合并上述A、B浸膏， 加入辅料（蔗糖：糊精=3:1）制成颗粒，即得。 

实施例8 

按照实施例1中的配方配比称取药材，取紫丹参、莪术、三七、当归、延胡索，用80%乙醇回流提取，收集乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩，浓缩得到浸膏A，乙醇提取后的药渣与其余滇柴胡等五味加入药材重量的8倍水，煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩得到浸膏B，合并上述A、B浸膏，加入乳糖制成颗粒，即得。 

同法将以上药材按照丹莪妇康颗粒（200910164817.1）的制备工艺制备成浸膏干粉（丹莪妇康原颗粒）。分别取代表相同生药含量的新方法获得的浸膏干粉或丹莪妇康原颗粒浸膏粉进行有效成分和水不溶成分的含量比较。 

有效成分的测定方法 

丹酚酸B：可溶于水，乙醇、甲醇。 

色谱条件：色谱柱Dikma Kromasil C18 (5 μm, 100A 250 mm×4.6 mm)；流动相为甲醇-乙腈-甲酸-水(30∶10∶1∶59)；流量为0.8 ml·min^-1；检测波长286 nm；柱温30℃； 

人参皂苷Rg1、Rb1、三七皂苷R1

色谱条件：C18柱(4. 6mm ×250 mm, 5μm) ,流动相A为水; B为乙腈;梯度洗脱条件为: 0～5min (23∶77) , 5～10min(23～25∶77～75) , 10～35min (25～40∶75～60) , 35～36min (40～23∶60～77) , 36～40min (23∶77) ;检测波长203nm 

芍药苷 

色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-O.1%磷酸溶液（14:86）为流动相；检测波长为230nm。理论板数按芍药苷峰计算应不低于2000。对照品溶液的制备 精密称取芍药苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含的60μg的溶液，即得。 

水不溶物量测定 

取代表50g生药量的不同方法制备浸膏，置250ml烧杯中，分别加入200ml沸水，搅拌5分钟溶解，分别以称定重量M1的中性滤纸过滤，过来后的滤纸及残渣置减压干燥箱干燥24小时，再称定重量M2，以M2-M1计算出水不溶物的重量进行比较，结果见表1。 

表1  使用不同浓度乙醇提取对有效成分和水不溶成分量的比较 

参阅图1所示，从上述实验结果可以看出：乙醇浓度在60%以下时对水不溶物的提取率较少，当乙醇浓度大于60%以上时对水不溶物的提取量迅速增加，差异显著。同时有效成分在乙醇中的提取量随乙醇浓度的变化不大，以40-60%区间的提取率较高。为保证颗粒溶解性和有效物质的最大提取率，选择40-60%作为乙醇浓度的浓度区间。其中以55%-60%是最佳的提取浓度区间，结果见表2。 

表2  使用不同浓度乙醇提取对有效成分和水不溶成分量的比较 

以上方案证明本发明丹莪妇康胶囊在同等最大日服用生药量情况下能够保证有效成分提出，同时减少水不溶物的量，颗粒的溶化性得到大幅度的提升， 极大的提升了产品品质。 

丹莪妇康颗粒对大鼠子宫内膜异位症的影响 

造模方法：取健康雌性SD大鼠，体重180～220g。于造模前大鼠灌胃给予己烯雌酚5mg/kg.d，每天1次，连续3天，使手术时大鼠统一处于动情期。造模时用3％戊巴比妥钠30 mg/kg腹腔注射麻醉大鼠，腹部脱毛，常规消毒、铺巾。于大鼠腹中线耻骨联合上1cm处做一 2～3cm长的纵形切口，进入腹腔，寻找并暴露子宫。选左侧子宫角远端切下一节约1cm长的子宫段，并将两端进行结扎。切下的子宫段置于生理盐水无菌培养皿中，切取3mm×3mm 的片段（包括肌层），然后将浆膜层反向对着种植部位，两端用6/0无损伤手术缝线分别固定在右侧子宫旁及回盲部肠系膜上，最后全层缝合腹壁和皮肤。假手术对照组大鼠用镊子牵拉子宫，其余处理同上。 

术后处理：术后连续1wk肌注青霉素钠预防感染。术后第10天灌胃给予己烯雌酚0.3mg/kg.d，连续2wk，以促进异位内膜生长。5wk后，剖腹探查移植物生长情况。用游标卡尺分别测量移植物的长、宽、厚，并计算其体积 ( Vl，V1= 长mm × 宽mm × 厚mm )，记录局部粘连情况。建模成功判断：移植灶体积增大，呈透明的结节状、囊状，有澄清液体积聚（积液高度≥2mm），移植物被结缔组织或脂肪组织覆盖包裹并有血管形成，质地软；或病检有内膜上皮细胞及间质生长，有分泌活动，可见核下空泡者为建模成功。 

分组及给药方法：取造模成功的大鼠50只，称重后随机分为5组，即模型组、假手术组、阳性组、丹莪妇康颗粒组、丹莪妇康煎膏组各10只。灌胃给药，连续45天。 

指标测定：末次给药后1h用30 mg/kg戊巴比妥钠腹腔注射麻醉大鼠，立即解剖观察其异位内膜及周围子宫，用游标卡尺分别测量移植物的长、宽、厚，并计算其体积 ( V2，V2= 长m m × 宽m m × 厚m m )。按下式计算抑制率%： 

实验结果见表3。 

表3  丹莪妇康颗粒对大鼠子宫内膜异位症的影响（ ±SD） 

注： *P < 0.05, **P < 0.01，各给药组与模型组比较(组间t-检验)；▲P<0.05，▲▲P<0.01，各组自身前后比较 (配对t-检验)。 

以上结果显示，术后5周，移植的子宫内膜存活，移植灶体积增大，呈透明的结节状、囊状，有澄清液体积聚（积液高度≥2mm），移植物被结缔组织或脂肪组织覆盖包裹并有血管形成，说明造模成功。 

给药45天后，各给药组与模型组比较，阳性组达那唑胶囊异位子宫内膜明显缩小（P < 0.05），抑制率达72.56%（P < 0.01）；丹莪妇康颗粒与丹莪妇康煎膏组对异位子宫内膜明显缩小（P < 0.05），抑制率达57.36%（P < 0.01）；各组给药前与给药后比较，阳性组达那唑胶囊异位子宫内膜明显缩小（P < 0.01），丹莪妇康颗粒与丹莪妇康煎膏组对异位子宫内膜明显缩小（P < 0.05）。 

通过药效学试验证明，本发明丹莪妇康丹莪妇康颗粒与丹莪妇康煎膏一样可以有效的缩小手术形成的子宫内膜异位症的包块。应用本发明的药物制剂使用方便、快捷。在使用的过程中患者的接受度好、依从性高，使用过程中无任何痛苦，感觉舒适，便于携带和保存。所制备的丹莪妇康颗粒在溶解性方面得到明显的改善，有效的提升了产品的品质。本品具有制备工序简单，成本低等优点。 

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，本领域技术人员利用上述揭示的技术内容做出些许简单修改、等同变化 或修饰，均落在本发明的保护范围内。 

Claims (7)

1.一种丹莪妇康颗粒的制备方法，包括以下步骤： 

将90重量份的紫丹参、50重量份的莪术、30重量份的三七、50重量份的当归和35重量份的延胡索，用乙醇提取，收集乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩，浓缩得到浸膏A； 

将乙醇提取后的药渣与50重量份的滇柴胡、50重量份的赤芍、35重量份的三棱、30重量份的香附、20重量份的甘草加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩得到浸膏B； 

合并上述浸膏A、B，加入辅料制成颗粒，即得。 

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述乙醇提取的方式为渗漉提取法或回流提取法。 

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的紫丹参、莪术、三七、当归和延胡索用质量浓度为40%-80%的乙醇提取。 

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的紫丹参、莪术、三七、当归和延胡索用质量浓度为50%-60%的乙醇提取。 

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述加水煎煮的过程中，每次用水量为药材总重量的6-8倍。 

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述辅料为糊精、淀粉、蔗糖、乳糖或其混合物。 

7.根据权利要求1-6中任一项所述方法制备的丹莪妇康颗粒。