CN100464759C - 一种具有抗癌活性的中药提取物和它的制备工艺及其应用 - Google Patents
一种具有抗癌活性的中药提取物和它的制备工艺及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有抗癌活性的中药提取物。它是从中药萝摩科植物乌骨藤中提取、精制而得的含皂苷的提取物，其中皂苷含量在10%以上。经药效学及毒理学试验证明，该中药提取物具有较好的抗癌作用，毒副作用较小；其有效成分明确，服用量较少，在一定程度上也可减小毒副作用，更有利于保证药物的安全性和有效性。本发明还公开了上述具有抗癌活性的中药提取物的制备工艺及其应用。
Description
所属技术领域
本发明涉及一种中药提取物，更具体地说，本发明涉及一种从中药乌骨藤中提取的有效部位。本发明还涉及该中药提取物的制备方法及其应用。
背景技术
随着医学的进步，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤——癌症，成为常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。从1996年以来全球每年新确诊的肿瘤病人都在1000万以上，死亡700多万人，到1999年底全球肿瘤病人总数已逾4000万人。我国的肿瘤发病率同样十分惊人，已成为我国人口死亡的第2大原因。据卫生部统计九十年代我国肿瘤发病率已上升为0.127％。过去20年中肿瘤发病率总体呈上升之势(当然也有少数癌症的发病率比较稳定或下降)。近几年来国内每年新增肿瘤病人200多万人，死亡130多万人左右，目前全国肿瘤患者总数估计在450万人左右。
现有的抗肿瘤化学药物较多，如环磷酰胺、5-氟脲嘧啶、阿糖胞苷、博来霉素、长春碱、三尖杉酯碱、顺铂、卡铂等，但它们不仅仅杀死局部的癌细胞，而且会杀伤骨髓中的白细胞，引起白细胞减少，导致病人易患感染性疾病，化疗药也会影响骨髓造血细胞和产生血小板的能力，使病人碰到很轻微的损伤，也会造成出血或内出血，另外，化疗引起的继发性肿瘤可能会在许多年以后出现；现有化疗药物尚具有以下的一些副作用，如:恶心、呕吐、厌食、脱发、口腔炎、过敏性皮疹、肝功能损害和机体抵抗力下降，容易继发各种感染等情况，某些化疗药物还会损害心脏、肾脏、膀胱、肺和神经系统的细胞等，这些均会增加病人的痛苦，影响病人的生活质量，故其应用有较大的限制。
现有中药用于肿瘤治疗时分为两类，一类为治疗类用药，如某些复方，但存在作用成分不明确，机理不清楚，效价不高等缺点，甚至有的复方中含有巨毒性成分，如砒霜、天仙子、斑蝥，应用不当，容易产生严重的毒副作用，甚至生命危险；而中药抗肿瘤多糖类成分如香菇多糖、人参多糖等虽然毒性作用低，但由于是大分子外来物质，进入血液容易发生超敏反应，产生严重后果，人参皂苷Rg3等抑制新生血管类制剂，对正常血管的新生亦有抑制作用。另一类治疗肿瘤药为肿瘤辅助用药，用以减轻放、化疗的副作用，但不具备直接治疗肿瘤的作用。
中药乌骨藤，为萝摩科植物乌骨藤Marsdenia tenocissima(Roxb) Wightet Arn的藤茎。曾有同名植物番荔枝科白叶瓜馥木有关抗癌作用的报道。目前尚未见萝摩科植物乌骨藤的含皂苷提取物具有抗癌作用的报道。
发明内容
本发明的目的就是提供一种高效低毒的具有抗癌活性的中药提取物。
本发明的另一个目的是提供一种上述具有抗癌活性的中药提取物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述具有抗癌活性的中药提取物在制备治疗癌症的药物的应用。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:一种具有抗癌活性的中药提取物，它是从中药乌骨藤中提取的含皂苷的提取物，其中皂苷含量在10％以上。
本发明具有抗癌活性的中药提取物中皂苷含量以在30％以上较好。
本发明具有抗癌活性的中药提取物中皂苷含量以在50％以上更好。
本发明具有抗癌活性的中药提取物中皂苷含量更优选是在80％以上，以在90％以上为更好，100％最好。
上述具有抗癌活性的中药提取物的制备方法包括如下步骤:
(1)制备乌骨藤粗提物:取乌骨藤或粉碎后的乌骨藤，加水或1％-95％的乙醇进行提取，得提取液，将此提取液浓缩成稀浸膏，即得乌骨藤粗提物；
(2)精制:将(1)步制得的乌骨藤粗提物过大孔吸附树脂，先用水或1％-30％的低浓度乙醇洗脱，将该水或低浓度乙醇的洗脱液弃去不用，除去溶于极性溶剂的杂质，再用40％-95％的较高浓度乙醇洗脱，收集此较高浓度乙醇洗脱液，将回收乙醇后的较高浓度乙醇洗脱液干燥，制得含皂苷的乌骨藤提取物，即得具有抗癌活性的中药提取物。
其中，上述(1)步中用水提取制备的乌骨藤粗提物，在进行(2)步过大孔吸附树脂前，可进一步浓缩成相对密度为1.05-1.35的稠浸膏，再在所述稠浸膏中加入乙醇至乙醇浓度为40-95％，静置，取上层清液浓缩成稀浸膏作为乌骨藤粗提物。
如有必要，经上述(2)步精制制得的含皂苷的乌骨藤提取物，可用正丁醇或醋酸乙酯或丙酮-乙醚进一步纯化处理，以制得皂苷含量较高的乌骨藤提取物。
其中(2)步中所述的大孔吸附树脂为中低极性的大孔吸附树脂，如D101、D201、D301、AB-8、X-5等。
其中(2)步中所述的干燥方法可以为烘干或减压干燥或喷雾干燥或冷冻干燥等。
上述具有抗癌活性的中药提取物的应用，将所述的具有抗癌活性的中药提取物用于制备治疗癌症的药物，所述的治疗癌症的药物中含有有效剂量的上述具有抗癌活性的中药提取物。
所述的治疗癌症的药物的剂型可以是注射液、输液、粉针、滴丸、片剂、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂中任何一种现有药物剂型。
含有上述具有抗癌活性的中药提取物的治疗癌症的药物，它所治疗的癌症主要包括胃癌、肝癌、肠癌、食道癌、乳腺癌、白血病、肺癌、宫颈癌等，它还可作为癌症治疗过程中配合化疗、放疗的辅助用药及手术后治疗用药。
与现有技术相比，本发明的有益效果是:经药效学及毒理学试验证明，该中药提取物具有较好的抗癌作用，毒副作用较小；其有效成分明确，即其中所含的皂苷，且皂苷含量越高，其他杂质成分则越少，可减少服用量，在一定程度上也可减小毒副作用，更有利于保证药物的安全性和有效性。
本发明以抗癌活性为先导，对乌骨藤的有效部位进行了追踪，以不同皂苷含量的乌骨藤提取物作为药物进行试验，结果证实了其中的皂苷为乌骨藤提取物中治疗癌症的有效成分。
乌骨藤提取物的有效部位筛选及疗效由以下药效学试验证明:
试验一:对小鼠移植S180的抑制作用
动物:昆明种小鼠，体重18-22g。
药物:乌骨藤提取物(分别含皂苷为0、10％、30％、50％、80％、100％)，分别给药200mg/Kg。阳性对照药环磷酰胺，由上海华联制药有限责任公司生产，批号000103，市售。
瘤株:S180购于四川抗菌素工业研究所。
试验方法:在无菌条件下，取荷瘤动物，处死固定，用碘酊及酒精消毒操作部位皮肤，然后切开，选择生长良好的瘤块组织置组织匀浆器中，按1:2的比例加入无菌生理盐水制成细胞悬液，于试验小鼠腋窝皮下接种0.2ml，每批接种80只，接种后次日随机分组，每组10只，按表1所示剂量灌胃给药，每日1次，连续10日，在末次给药后处死小鼠，称体重，摘瘤称重，计算抑瘤率，试验重复3次。
表1:对小鼠移植S180的抑制作用(X±SD)
由表1三批重复试验结果可知，乌骨藤总皂苷对小鼠移植肿瘤S180有明显的抑制作用，是乌骨藤中抗癌作用的有效成分，且呈量效关系，随提取物中皂苷的含量增高而抗癌作用增强。
试验二:对小鼠移植胃癌的抑制作用
动物:昆明种小鼠，体重18-22g。
药物:乌骨藤提取物(分别含皂苷为0、10％、30％、50％、80％、100％)，分别给药200mg/Kg。阳性对照药环磷酰胺，由上海华联制药有限责任公司生产，批号000103，市售。
瘤株:胃癌株购于四川抗菌素工业研究所。
试验方法:在无菌条件下，取荷瘤传代鼠，消毒腹部皮肤，用无菌空注射器抽吸腹水，以无菌生理盐水作1:2倍的稀释，取雌性小鼠80只，每只接种0.2ml，接种后次日随机分组，每组10只，按表2所示剂量灌胃给药，每日1次，连续10日，记录小鼠生存时间，计算生命延长率，试验重复3次。
表2:对小鼠移植胃癌的抑制作用(X±SD)
由表2三批重复试验结果可知，乌骨藤总皂苷对小鼠移植胃癌有明显的抑制作用，能明显延长小鼠生存时间，是乌骨藤中抗癌作用的有效成分，作用随提取物中皂苷的含量增高而抗癌作用增强。
为考察乌骨藤提取物的毒副作用，发明人对乌骨藤提取物进行了急性毒理学考察研究。所采用的研究方法及试验结果如下:
方法:改进寇氏法(参照《中药药理研究方法学》第113页，人民卫生出版社，第1版，陈奇主编)
样品:乌骨藤提取物(含皂苷100％)
结果:LD50为2.55+0.34g/kg，95％的可信限为1.97～2.65g/kg。
由以上药效学及毒理学研究结果，可得出以下结论:乌骨藤皂苷为乌骨藤提取物中抗癌作用的有效成分；对S180及小鼠移植胃癌，在200mg/kg时与环磷酰胺具有相近的药效，乌骨藤皂苷LD50为2.55+0.34g/kg，毒性较低。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。
实施例一
取乌骨藤100kg，加水800kg，煮沸提取1小时，滤过，滤液备用，药渣再加水700kg，煮沸提取1小时，滤过，合并两次滤液，将合并后的滤液浓缩成相对密度为1.08的稀浸膏，将此稀浸膏过D101大孔吸附树脂，先用水洗脱至无色，将此水洗脱液弃去，再用85％乙醇洗脱至无色，收集此85％乙醇洗脱液，将回收乙醇后的85％乙醇洗脱液浓缩成相对密度为1.11的稠浸膏，将此稠浸膏喷雾干燥，得到含皂苷50％的乌骨藤提取物，即得皂苷含量为50％的具有抗癌活性的中药提取物。
实施例二
取乌骨藤100kg，加水900kg，煮沸提取2小时，滤过，滤液备用，药渣再加水900kg，煮沸提取1小时，滤过，合并两次滤液，浓缩至相对密度1.05，加入乙醇至乙醇含量为40％，静置18小时，取上层清液，将此上层清液回收乙醇成相对密度为1.02的稀浸膏，将此稀浸膏过D201大孔吸附树脂，先用15％乙醇洗脱至无色，将此15％乙醇洗脱液弃去，再用60％乙醇洗脱至无色，收集此60％乙醇洗脱液，将回收乙醇后的60％乙醇洗脱液浓缩成相对密度为1.10的稠浸膏，将此稠浸膏减压干燥，得到含皂苷40％的乌骨藤提取物，即得皂苷含量为40％的具有抗癌活性的中药提取物。在此皂苷含量为40％的乌骨藤提取物中，加入5倍量的水，加热使溶解，再加入正丁醇萃取3次，每次正丁醇用量与水量相等，合并萃取液，将合并后的萃取液回收正丁醇后干燥，可得含皂苷为90％的乌骨藤提取物，即得皂苷含量为90％的具有抗癌活性的中药提取物。
实施例三
取乌骨藤100kg，加水1000kg，煮沸提取2小时，滤过，滤液备用，药渣再加水900kg，煮沸提取1小时，滤过，滤液备用，药渣再加水900kg，煮沸提取1小时，滤过，合并三次滤液，浓缩至相对密度1.05，加入乙醇至乙醇含量为95％，静置24小时，取上层清液，将此上层清液回收乙醇成相对密度为1.05的稀浸膏，将此稀浸膏过D201大孔吸附树脂，先用20％乙醇洗脱至无色，将此20％乙醇洗脱液弃去，再用50％乙醇洗脱至无色，收集此50％乙醇洗脱液，将回收乙醇后的50％乙醇洗脱液浓缩成相对密度为1.09的稠浸膏，将此稠浸膏减压干燥，得到含皂苷70％的乌骨藤提取物，即得皂苷含量为70％的具有抗癌活性的中药提取物。
实施例四
取乌骨藤100kg，加1％乙醇700kg，回流提取1.5小时，滤过，滤液备用，药渣再加1％乙醇700kg，回流提取1.5小时，滤过，合并两次滤液，将合并后的滤液浓缩在相对密度为1.05的稀浸膏，将此稀浸膏过AB-8大孔吸附树脂，先用10％乙醇洗脱至无色，将此10％乙醇洗脱液弃去，再用70％乙醇洗脱至无色，收集此70％乙醇洗脱液，将回收乙醇后的70％乙醇洗脱液浓缩成相对密度为1.10的稠浸膏，将此稠浸膏喷雾干燥，得到含皂苷30％的乌骨藤提取物，即得皂苷含量为30％的具有抗癌活性的中药提取物。在此皂苷含量为30％的乌骨藤提取物中，加入1.5倍的水，加热使溶解，再加入20倍的乙醚-丙酮(1:1)混合溶液，静置24小时，收集析出物，晾干，得到含皂苷为90％的乌骨藤提取物，即得皂苷含量为90％的具有抗癌活性的中药提取物。
实施例五
取乌骨藤100kg，加95％乙醇800kg，回流提取1.5小时，滤过，将滤液回收乙醇至无醇味，加水稀释成相对密度为1.06的稀浸膏，将此稀浸膏过D301大孔吸附树脂，先用30％乙醇洗脱至无色，将此30％乙醇洗脱液弃去，再用95％乙醇洗脱至无色，收集此95％乙醇洗脱液，将回收乙醇后的95％乙醇洗脱液浓缩成相对密度为1.35的稠浸膏，将此稠浸膏烘干，得到含皂苷80％的乌骨藤提取物，即得皂苷含量为80％的具有抗癌活性的中药提取物。
实施例六
取乌骨藤100kg，加50％乙醇700kg，回流提取1.5小时，滤过，滤液备用，药渣再加50％乙醇700kg，回流提取1.5小时，滤过，合并两次滤液，将合并后的滤液回收乙醇成相对密度为1.08的稀浸膏，将此稀浸膏过X-5大孔吸附树脂，先用1％乙醇洗脱至无色，将此1％乙醇洗脱液弃去，再用40％乙醇洗脱至无色，收集此40％乙醇洗脱液，将回收乙醇后的40％乙醇洗脱液浓缩成相对密度为1.13的稠浸膏，将此稠浸膏喷雾干燥，得到含皂苷10％的乌骨藤提取物，即得皂苷含量为10％的具有抗癌活性的中药提取物。在此皂苷含量为10％的乌骨藤提取物中，加入5倍量的水，加热使溶解，再加入醋酸乙酯萃取3次，每次醋酸乙酯用量与水量相等，合并萃取液，将合并后的萃取液回收醋酸乙酯后干燥，得到含皂苷为70％的乌骨藤提取物，即得皂苷含量为70％的具有抗癌活性的中药提取物。
实施例七
取乌骨藤100kg，加70％乙醇800kg，回流提取3小时，滤过，滤液备用，药渣再加70％乙醇700kg，回流提取3小时，滤过，合并两次滤液，将合并后的滤液回收乙醇为相对密度为1.08的稀浸膏，将此稀浸膏过D101大孔吸附树脂，先用水洗脱至无色，将此水洗脱液弃去，再用80％乙醇洗脱至无色，收集此80％乙醇洗脱液，将回收乙醇后的80％乙醇洗脱液浓缩成对密度为1.15的稠浸膏，将此稠浸膏冷冻干燥，得到含皂苷50％的乌骨藤提取物，即得皂苷含量为50％的具有抗癌活性的中药提取物。在此皂苷含量为50％的乌骨藤提取物中，加入5倍量的水，加热使溶解，再加入正丁醇萃取3次，每次正丁醇用量与水量相等，合并萃取液，将合并后的萃取液回收正丁醇后干燥，可得含皂苷为100％的乌骨藤提取物，即得皂苷含量为100％的具有抗癌活性的中药提取物。
实施例八
取所述的含有皂苷的乌骨藤提取物3kg，植物油7kg，混匀，用明胶作囊壳材料，压制成软胶囊，即制得含有30％乌骨藤提取物的软胶囊剂型的药物组合物。
实施例九
取所述的含有皂苷的乌骨藤提取物300g，溶于10000ml注射用水中，采用现有粉针剂冻干制备工艺，即制得含有乌骨藤提取物的粉针剂型的药物组合物。
实施例十
取所述的含有皂苷的乌骨藤提取物300g，淀粉700g，混合均匀，采用现有胶囊制备工艺，即制得含有乌骨藤提取物的胶囊剂型的药物组合物。
实施例十一
取所述的含有皂苷的乌骨藤提取物300g，采用滴丸制备工艺，即制得含有乌骨藤提取物的滴丸剂型的药物组合物。
实施例十二
取所述的含有皂苷的乌骨藤提取物300g，蔗糖800g，混合均匀，制粒，过筛，干燥，即制得含有乌骨藤提取物的颗粒剂型的药物组合物；或将制得的颗粒经进一步压片，干燥，即制得含有乌骨藤提取物的片剂剂型的药物组合物。
实施例十三
取所述的含有皂苷的乌骨藤提取物300g，聚乙烯60g，混合均匀，制粒，压片，干燥，即制得含有乌骨藤提取物的缓释片剂型的药物组合物。
实施例十四
取所述的含有皂苷的乌骨藤提取物50g，溶于10000ml注射用水中，采用注射剂制备工艺，即制得5mg/ml的注射液(含输液)。
实施例十五
取所述的含有皂苷的乌骨藤提取物300g，另取人参皂苷Rg3100g，蔗糖3600g，混合均匀，制粒，过筛，干燥，压片，即制得含有乌骨藤提取物和人参皂苷Rg3的片剂剂型的药物组合物。
Claims (10)
1、一种具有抗癌活性的中药提取物，它是从中药乌骨藤中提取的含皂苷的提取物，其特征在于其中皂苷含量在10％以上；而且，该提取物是通过包括以下步骤的方法制得的:
(1)、制备乌骨藤粗提物:取乌骨藤或粉碎后的乌骨藤，加水进行提取，得提取液，将此提取液浓缩成稀浸膏，即得乌骨藤粗提物；
(2)、精制:将(1)步制得的乌骨藤粗提物过大孔吸附树脂，先用水或1％-30％的低浓度乙醇洗脱，将该水或低浓度乙醇的洗脱液弃去不用，除去溶于极性溶剂的杂质，再用40％-95％的较高浓度乙醇洗脱，收集此较高浓度乙醇洗脱液，将回收乙醇后的较高浓度乙醇洗脱液干燥，制得含皂苷的乌骨藤提取物，即得具有抗癌活性的中药提取物。
2、根据权利要求1所述的具有抗癌活性的中药提取物，其特征在于:所述的含皂苷的提取物中皂苷含量在30％以上。
3、根据权利要求2所述的具有抗癌活性的中药提取物，其特征在于:所述的含皂苷的提取物中皂苷含量在50％以上。
4、根据权利要求3所述的具有抗癌活性的中药提取物，其特征在于:所述的含皂苷的提取物中皂苷含量在80％以上。
5、根据权利要求1所述的具有抗癌活性的中药提取物，其特征在于:制得所述提取物的方法中，经(2)步精制制得的含皂苷的乌骨藤提取物，用正丁醇或醋酸乙酯或丙酮-乙醚进一步纯化处理。
6、根据权利要求1所述的具有抗癌活性的中药提取物，其特征在于:制得所述提取物的方法中，(2)步精制中所述的大孔吸附树脂为中低极性的大孔吸附树脂。
7、一种权利要求1或2或3或4所述的具有抗癌活性的中药提取物的应用，将所述的具有抗癌活性的中药提取物用于制备治疗癌症的药物，其特征在于:所述的治疗癌症的药物中含有有效剂量的上述具有抗癌活性的中药提取物。
8、根据权利要求7所述的具有抗癌活性的中药提取物的应用，其特征在于:所述的治疗癌症的药物的剂型可以是注射液、粉针、滴丸、片剂、胶囊剂、颗粒剂中任何一种现有药物剂型。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Owner name: GUIZHOU LIANSHENG PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20101008 Address after: 610041, 2, building 6, building 7, 12, wash Bridge Street, No. 6-11, Sichuan, Chengdu, Wuhou District Co-patentee after: Guizhou Vigour Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee after: Li Wenjun Address before: 610041, 2, building 6, building 7, 12, wash Bridge Street, No. 6-11, Sichuan, Chengdu, Wuhou District Patentee before: Li Wenjun |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090304 Termination date: 20141121 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |