CN102028924B

CN102028924B - 一种用于晚期胃癌的药物组合物

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Publication number: CN102028924B
Application number: CN2009100755458A
Authority: CN
Inventors: 张士舜
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2009-09-25
Filing date: 2009-09-25
Publication date: 2012-11-14
Anticipated expiration: 2029-09-25
Also published as: CN102028924A

Abstract

本发明公开了一种用于治疗晚期胃癌的药物组合物，它包括有以下重量份比的原料：人参10～30份，藤梨根50～150份，乌骨藤50～100份，珍珠菜50～120份，白首乌10～30份，三七10～20份，黄芪10～30份，干姜5～15份。本发明药物对于各种癌细胞所致胃癌均具有显著的疗效，且毒副作用小，便于患者服用。

Description

一种用于晚期胃癌的药物组合物

技术领域

本发明涉及医药配制品，具体地说是一种用于晚期胃癌的药物组合物。

背景技术

胃癌是消化道恶性肿瘤中最多见的癌肿，胃癌的发病率在不同国家，不同地区差异很大。我国属胃癌高发区，其中以西北地区最高。在全球范围内，胃癌发病率在男性恶性肿瘤中仅次于肺癌占第二位，在女性恶性肿瘤中居第四位。在我国是最常见的恶性肿瘤之一，死亡率居恶性肿瘤首位，年平均死亡率为每10万人口中有25.53人，好发年龄在50岁以上，男女比率为2∶1。对于这些中晚期胃癌，单纯的手术化疗疗效并不理想。尽管早期通过手术、放疗、化疗等可取得一定的疗效，但是仍存在诸多不尽如意之处，如：毒副作用大、并发症多；杀死癌细胞的同时杀死正常细胞；生存质量很差；并且对于多数中晚期、年高体弱、不能手术、不能放化疗的广泛转移的病人，没有一个较好的治疗方法。目前许多医药研究专家都在积极寻找疗效好、、毒副作用小、便于患者接受的抗胃癌药物。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种疗效好、毒副作用小、便于患者接受的用于治疗晚期胃癌的药物组合物。

本发明的目的是这样实现的：

本发明所提供的用于治疗晚期胃癌的药物组合物包括有以下重量份比的原料：

人参10～30份，藤梨根50～150份，乌骨藤50～100份，珍珠菜50～120份，白首乌10～30份，三七10～20份，黄芪10～30份，干姜5～15份。

其优选的药物组合物的重量份比是：

人参10～20份，藤梨根100～150份，乌骨藤50～100份，珍珠菜100～120份，白首乌10～30份，三七15～20份，黄芪15～30份，干姜5～15份。

为了进一步增强本发明的临床疗效，在上述药物组合物中可添加以下重量份比的原料：

两头尖10～30份，香茶菜50～100份。

或添加以下重量份比的原料：

香菇15～30份，灵芝50～100份；

为了加强抗腺癌的力度以进一步提高抗肿瘤的作用，在上述组方中最好加入菝葜15～20份，也可用白英20～50份或重楼30～50份代替菝葜。

本发明最为优选的药物组合物的组分及重量份比是：

人参10～20份，藤梨根100～150份，乌骨藤50～100份，珍珠菜100～120份，白首乌10～30份，三七15～20份，黄芪15～30份，干姜5～15份，两头尖10～30份，香茶菜50～100份，半枝莲80～120份，白花蛇舌草60～100份。

本发明人对许多中药的抗癌药理活性作了进一步的研究，发现其单独应用时其抗癌活性不够理想，特别是用于中晚期胃癌，其疗效更差。而许多具有抗癌作用的单味中草药即使组合在一起，也并无明显的协同作用。本发明人经大量的临床实践和实验研究，发现依据三辨治癌理论，从多层次、多靶点、多角度、多方位对抗癌药物组分进行筛选、组合，再伍以扶正固本的成分，由此可构成疗效显著、配伍合理、毒副作用低且可整体调节机体平衡的现代抗癌中药。

本发明组分中的人参(Panaxginseng C.A)为五加科多年生草本植物，主要活性成分为人参皂苷和人参多糖，在癌症的预防和治疗方面具有较强的活性，可影响和调节免疫功能，增强机体对疾病的抵抗能力，从而抑制肿瘤的生长，诱导癌细胞凋亡抑制肿瘤的生长或诱导癌细胞分化使其逆转；可抑制肿瘤的浸润和转移及肿瘤细胞新生血管的形成；还可逆转肿瘤细胞的耐药性、增强抗癌药的药效。

藤梨根(Acitinidia deliciosa C.F.liang et A.R.Ferguson)为猕猴桃科软枣猕猴桃植物的根。猕猴桃根提取物对人胃癌细胞株SGC7901的生长有抑制和凋亡的影响，并可导致部分细胞凋亡和死亡。

乌骨藤是萝藦科(Asclepiadaceae)牛奶菜属(Marsdenia R.Br.)植物，该植物中含有一种神秘的抗癌物质——乌骨消癌素(C21-甾体甙和乌骨总碱)，它对癌细胞分裂的根源——微管排列有很强的破坏作用，能阻断癌细胞的有丝分裂，从而有效切断癌细胞扩散、转移，癌症因此而萎缩直至完全消失。珍珠菜对环磷酰胺引起的骨髓抑制亦有一定的保护作用，对HL-60及K562细胞增殖有明显的抑制作用。

白首乌有防瘤抗瘤、清除自由基、增强免疫等功能，亦有保护胃粘膜的功效。

三七能够有效抑制癌细胞，强化人体免疫力。

黄芪多糖可通过增强小鼠细胞免疫水平起到抑制肿瘤的作用。干姜温中散寒，回阳通脉，温肺化饮，主要含有挥发油类成分，具有镇痛抗炎、抗肿瘤、抗病原体、保肝利胆、抗溃疡、改善心血管系统等药理作用。

香菇、灵芝均具有提高机体免疫力，抑制肿瘤细胞增殖的作用，由此可提高本发明扶正祛邪的作用。

本发明正是通过组分的多重抗癌特性筛选、验证，使整体配方具有良好的协同作用，具有杀伤癌细胞、抑制肿瘤血管生成、阻止肿瘤细胞生长及转移、保护胃粘膜、增强免疫力的作用，从整体上提高抗癌的效果，祛邪亦不伤正。

本发明药物组合物可按常规制剂方法，制备成胶囊剂、片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、合剂、口服液等剂型。

本发明药物胶囊剂的商品名亦称为“消胃积胶囊”。

本发明药物的用法用量为：按常规提取方法制备的干浸膏计，成人口服用药，每日2～3次，每次1.0～2.0g，一个月为一疗程。临床医师也可根据病人的具体情况决定药物的用法用量。

本发明药物主要用于治疗中晚期胃癌、贲门癌患者，也可用于胃癌、贲门癌多种肿瘤标志物的检查、指标阳性者，比如：TSGF、CEA、CA199、HCG、CA153、CA724等的治疗。

本发明药物亦可用于胃癌、贲门癌手术后巩固治疗；手术前、化疗前、化疗后的治疗；可用于防止癌症复发、防转移的治疗。

本发明药物在使用期间应注意：本品须在医师指导下服用；肝、肾功能严重障碍者以及妊娠或哺乳期妇女、儿童应用慎用；在服用过程中感觉不适者，应立即停止服药，并及时咨询医师。

本发明药物对于各种癌细胞所致胃癌均具有显著的疗效，且毒副作用小，便于患者服用。

本发明的有益效果通过以下试验得到了进一步的验证：

一、本发明药物对动物移植性肿瘤生长的抑制作用：

受试药物：

本发明药物组合物，即实施例1、2、3、4、5所制药物，在试验中依次称为消胃积胶囊I号、消胃积胶囊II号、消胃积胶囊III号、消胃积胶囊IV号。由石家庄高新区世舜堂医药开发有限公司提供。批号分别为：20081012，20081021，20081106、20081109、20081112。

性状：棕色至棕褐色粉末。规格：0.3g/粒。配制：用蒸馏水配制成所需浓度。

对照组药品：

环磷酰胺(CTX)：江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批号：20080703。

性状：白色结晶，规格：200mg/瓶。配制：用灭菌生理盐水稀释。

平消胶囊(成分：郁金、马钱子粉、仙鹤草、五灵脂、白矾、硝石、干膝(制)、枳壳、麸炒)，西安正大制药有限公司生产。批号：070317。规格：0.23g/粒。配制：用蒸馏水配制成所需浓度。

受试动物：

昆明种小鼠，性别：雌雄兼用，每批试验同一性别。体重：18～22g。来源：由河北省实验动物中心提供。许可合格证号：SCXK(冀)2003-1-003。

每组动物数：10只。

移植性肿瘤小鼠：S₁₈₀肉瘤、H₂₂实体瘤，腹水型传代，中国中医科学院中药所唐氏中药研究中心提供。

试验方法：

取生长良好的S₁₈₀及H₂₂实体瘤腹水，用生理盐水1∶4稀释后(细胞浓度约1～2×10⁶个/mL)，分别接种，每只小鼠腋皮下接种0.2mL，随机分组，设以下6组：(1)空白对照组；(2)阳性对照组1：CTX(20mg/kg)，腹腔注射7天)；(3)阳性对照组2：平消胶囊(0.77g/kg，灌胃给药7天)；(4)试验组1：消胃积胶囊I号(1.0g/kg，灌胃给药7天)；(5)试验组2：消胃积胶囊II号(1.0g/kg，灌胃给药7天)；(6)试验组3：消胃积胶囊III号(1.0g/kg，灌胃给药7天)。(7)试验组4：消胃积胶囊IV号(1.0g/kg，灌胃给药7天)。

接种次日起按以上方案开始给药，连续给药7天，给药体积为0.4mL/20g体重。给药结束后24h脱颈处死动物，称动物体重后，解剖取瘤块并称重，根据以下公式计算抑瘤率：

试验结果详见表1、表2。

表1：本发明胶囊对小鼠S₁₈₀移植性肿瘤生长的抑制作用

由表1可以看出，本发明药物对小鼠S₁₈₀肉瘤的生长有明显的抑制作用。以上实验共进行3次，三批实验中试验组1、试验组2、试验组3、试验组4的抑瘤率％分别为57.40、54.43、53.25、52.46；60.61、59.62、54.04、52.38；61.88，55.53、59.22、52.18。

统计分析表明，本发明各组的抑瘤作用与空白对照组之间差异非常显著(P＜0.01)。其效果接近阳性对照组1，优于阳性对照组2。三批实验结果重复性良好。

表2本发明胶囊对小鼠H₂₂移植性肿瘤生长的抑制作用

由表2可以看出，本发明药物对小鼠H₂₂实体瘤的生长有明显的抑制作用。以上实验共进行3次，三批实验中试验组1、试验组2、试验组3、试验组4的抑瘤率％分别为为60.90、54.52、54.99、54.89；59.32、55.29、55.37、54.78；62.76、58.08、57.94、54.94。

统计分析表明，本发明各组的抑瘤作用与空白对照组之间差异非常显著(P＜0.01)。效果接近阳性对照组1，优于阳性对照组2。三批实验结果重复性良好。

二、本发明药物对移植于裸鼠的人体胃癌SCG7901生长的抑制作用

受试药物与上述试验相同；阳性对照组药物与上述试验中的阳性对照组2所用药物相同。

受试动物：BALB/C裸鼠(SPF级)。性别：雌性，每批试验同一性别。体重：16～19g。来源：中国医学科学院肿瘤研究所。许可合格证号：SYXK 11-00-0012。每组动物数：10只。

移植性肿瘤：胃癌SCG7901，中国医学科学院肿瘤研究所提供。

试验方法：

取生长良好的SCG7901瘤块，用生理盐水匀浆制备成约6×10⁶个/mL细胞浓度的细胞悬液，每只小鼠腋皮下接种0.2mL，随机分组，设以下5组：(1)空白对照组；(2)阳性对照组2：平消胶囊(0.77g/kg，灌胃给药10天)；(3)试验组1：消胃积胶囊I号(1.0g/kg，灌胃给药10天)；(4)试验组2：消胃积胶囊II号(1.0g/kg，灌胃给药10天)；(5)试验组3：消胃积胶囊III号(1.0g/kg，灌胃给药10天)。接种后7日全部动物接种部位可见一小肿块，按以上方案开始给药，连续给药10天，给药体积为0.5mL/20g体重。每3天用游标卡尺测瘤块长径(a)和短径(b)，计算肿瘤体积(v＝ab²/2)。接种后18～20日脱颈处死动物，称动物体重后，解剖取瘤块并称重，根据以下公式计算抑瘤率：

以上实验共进行2次。

试验结果见：表3。

表3本发明胶囊对移植于裸鼠的人体胃癌SCG7901生长的抑制作用

本发明胶囊口服给药对移植于裸鼠的人体胃癌SCG7901生长有明显的抑制作用，二批实验中试验组1、试验组2、试验组3的抑瘤率％分别为66.80、57.25、56.54，68.66、63.01、62.14，二批实验结果重复性良好。

统计分析表明，本发明组对移植于裸鼠的人体胃癌SCG7901生长有明显的抑制作用，其抑瘤作用与空白对照组之间差异非常显著，效果优于阳性对照组。

三、本发明药物胶囊配合介入治疗晚期胃癌的临床效果：

临床资料

一般情况：入选共72例病人，随机分为两组，其中治疗组38例，年龄19-72岁，平均年龄48岁，男24人，女14人，临床分期：II期5人，III期22人，IV期11人。胃癌术后复发10人，CT影像学证实并发转移16人，病理低分化腺癌19例，中高分化腺癌8例，印戒细胞癌6例，粘液腺癌4例，未分化癌1例。对照组胃癌34例，年龄23-70岁，平均年龄50岁，男23人，女11人。临床分期：II期3人，III期21人，IV10人。胃癌术后复发8人，CT证实并发转移15人，病理低分化腺癌17例，中高分化腺癌6例，印戒细胞癌6例，粘液腺癌5例，两组患者比较，年龄、性别、病期、病理均无显著差异性(P＞0.05)。

诊断标准：所有病人均经过胃镜及病理诊断确诊，并且均为进展期胃癌。

纳入标准：

1、诊断明确(均为晚期胃癌病人)，符合诊断标准。

2、年龄在19-72岁之间。

3、预计生存期≥3个月。

4、卡式评分≥30分。

排除标准：

1、早中期胃癌病人，未经病理诊断者。

2、治疗期间有配合手术、伽马刀治疗或其它抗癌药物治疗者均不计入本组病例。

3、年龄在19岁以下或72岁以上者。

4、合并有严重心、脑、肝、肾疾病而不能坚持治疗者。

5、未按规定服药，资料不全或中断治疗者。

实验方法：

分组：共观察72例，时间：2006年1月至2008年12月，采用本发明合剂配合介入治疗的病例为治疗组病例，单纯介入治疗的病例为对照组病例。

给药方案：

①治疗组：具体用药为：本发明合剂，每次1袋，每日3次。注意事项为忌食辛辣刺激性食物，忌烟酒。同时在此基础上行介入治疗。介入是采用Seldinger技术经股动脉穿刺插管，在X线电视监视下，超选择性将导管插至肿瘤周围的动脉内，经造影显示后灌注化疗药物。介入方案：胃癌一般用FAP方案：DDP60～100mg，EPI 50～70mg，5-FU 1.0或FAM方案：5-FU 0.75-1.5，EPI50～70mg，MMC12～20mg，伴有肝转移者在肝动脉进行化疗灌注及超液化碘油栓塞，有其他转移者给予相应的动脉化疗。介入后常规抗感染、抗凝、止呕、水化液等治疗。一般4周一次。

②对照组：单纯行介入治疗，方案同治疗组。

③疗程：一个月为一个疗程。

评价有效性和安全性观察指标：

疗效性观测：

近期客观疗效：按照WHO恶性肿瘤疗效评价标准，肿瘤大小完全消失，持续4周以上为CR；部分消失(缩小率大于或等于50％)，症状大部分缓解，持续4周以上为PR；稳定(缩小不足50％)症状部分缓解，持续4周以上为NC；进展(增大25％以上或出现新病灶)症状没有明显改善，且持续4周以上为PD。

安全性观测：(1)一般体格检查(2)血尿便常规(3)肝肾功能(4)心电图。

生存质量(Karnofsky)评定标准：100分能正常活动。80-90分需要特殊护理。50-70分不能正常工作，能在家中生活，多数生活能自理，需要不同程度的帮助。0-40分生活不能自理，需医院或相应机构护理，病情可能迅速恶化。

提高：治疗后评分比治疗前增加≥10分；降低：治疗后评分比治疗前减少≥10分；稳定：治疗后评分与治疗前相比增加或减少不足10分。

实验结果：

治疗组可评价病例38例，对照组可评价病例34例。

治疗组38例中，其中CR10例，PR18例，NC7例，PD3例。CR+PR＝10+18/38＝73.7％。对照组中CR0例，PR11例，NC15例，PD8例，CR+PR＝11/36＝32.4％。治疗组显效率明显高于对照组。与对照组比较P＜0.01。

组别	例数	CR	PR	NC	PD	有效率(CR+PR)(％)
							治疗组	38	10	18	7	3	73.7％
对照组	34	0	11	15	8	32.4％

毒副反应：治疗组在治疗前后未见明显的胃肠道反应、肝肾功能损害、白细胞下降、心电图等反应。

治疗前后生活质量的变化：

组别	例数	提高	稳定	降低
					治疗组	38	17(44.7)	19(50.1)	2(5.2)
对照组	34	8(23.6)	20(58.8)	6(17.6)

由此可见，本发明毒副作用小，且可明显提高抗癌疗效，提高患者的生存质量。

具体实施方式

下面的实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1

称取人参30g，藤梨根100g，乌骨藤100g，珍珠菜100g，白首乌30g，三七20g，黄芪30g，干姜10g。

其中人参、藤梨根、乌骨藤、珍珠菜、三七、黄芪均采用8～10倍量的60％～75％的乙醇回流提取，白首乌采用75％～95％的醇提取有效成分。回收乙醇，减压浓缩，将所得干膏粉碎，加入干姜粉，混匀，制成胶囊剂，0.5g/粒。

实施例2

称取人参20g，藤梨根120g，乌骨藤80g，珍珠菜120g，白首乌20g，三七30g，黄芪20g，干姜5g。

按照实施例1所述方法制备成胶囊剂，0.5g/粒。

实施例3

称取人参30g，藤梨根100g，乌骨藤100g，珍珠菜100g，白首乌30g，三七20g，黄芪30g，干姜10g，两头尖30g，香茶菜100g。

其中两头尖、香茶菜水煎1小时，用50％～60％乙醇沉至，回收乙醇浓缩成膏，与实施例1所得干膏及干姜粉一起粉碎，混匀，制备成胶囊剂，0.5g/粒。

实施例4

称取人参20g，藤梨根100g，乌骨藤100g，珍珠菜100g，白首乌30g，三七20g，黄芪30g，干姜10g，两头尖30g，香茶菜100g，半枝莲120g，白花蛇舌草100g。

将两头尖、香茶菜、半枝莲、白花蛇舌草水煎1.5小时，加75-90％乙醇3倍，放置12小时，回收乙醇，浓缩成膏，与实施例1所得干膏及干姜粉一起粉碎，混匀，制备成胶囊剂，0.5g/粒。

实施例5本发明药物组合物的合剂。

将实施例1所制备的提取液，加入蒸馏水制成1000ml，分装成每袋100ml.

实施例6

按照本领域已知的方法制备胃漂浮片，每片含有下述成分：

实施例2中所制备的干浸膏 300mg

丙烯酸树脂IV 20mg

微晶纤维素 3mg

硬脂酸 3mg

PVP-k30 10mg

HPMC 5mg

实施例7～10

按照本领域已知的制备方法，制成口服液、胶囊及软胶囊等口服制剂，各组分的配比重量如下：

以上制剂实施例，只是药物组分的配比与剂型有所不同，但均具有本发明所述效果。

Claims

1.一种用于晚期胃癌的药物组合物，其特征在于它由以下重量份比的原料组成：人参10～30份，藤梨根50～150份，乌骨藤50～100份，珍珠菜50～120份，白首乌10～30份，三七10～20分，黄芪10～30份，干姜5～15份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它由以下重量份比的原料组成：人参10～20份，藤梨根100～150份，乌骨藤50～100份，珍珠菜100～120份，白首乌10～30份，三七15～20份，黄芪10～30份，干姜5～15份。

3.一种用于晚期胃癌的药物组合物，其特征在于它由以下重量份比的原料组成：人参10～30份，藤梨根50～150份，乌骨藤50～100份，珍珠菜50～120份，白首乌10～30份，三七10～20分，黄芪10～30份，干姜5～15份，两头尖10～30份，香茶菜50～100份。

4.一种用于晚期胃癌的药物组合物，其特征在于它由以下重量份比的原料组成：人参10～30份，藤梨根50～150份，乌骨藤50～100份，珍珠菜50～120份，白首乌10～30份，三七10～20分，黄芪10～30份，干姜5～15份，香菇15～30份，灵芝50～100份。

5.一种用于晚期胃癌的药物组合物，其特征在于它由以下重量份比的原料组成：人参10～30份，藤梨根50～150份，乌骨藤50～100份，珍珠菜50～120份，白首乌10～30份，三七10～20分，黄芪10～30份，干姜5～15份，菝葜15～20份或白英20～50份或重楼30～50份。

6.一种用于晚期胃癌的药物组合物，其特征在于它由以下重量份比的原料组成：人参10～30份，藤梨根50～150份，乌骨藤50～100份，珍珠菜50～120份，白首乌10～30份，三七10～20分，黄芪10～30份，干姜5～15份，半枝莲80～120份，白花蛇舌草60～100份。