CN115087631A - FormII型的还原型辅酶Q10结晶的制造方法 - Google Patents

FormII型的还原型辅酶Q10结晶的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供用于得到作为稳定型晶型的还原型辅酶Q10的FormII型结晶的高效的制造方法。本发明的制造方法包括：在含有乙醇和还原型辅酶Q10的混合液中添加FormII型结晶的晶种的工序、以及使FormII型结晶析出，添加晶种前的还原型辅酶Q10的溶解浓度Ci为添加晶种时的温度Ti下的FormII型结晶的饱和浓度以上且低于FormI型结晶的饱和浓度，结晶析出工序包括：对上述混合液的温度Tp进行调节，使得还原型辅酶Q10的溶解浓度Cp为FormII型结晶的饱和浓度以上且低于FormI型结晶的饱和浓度。

Description

FormII型的还原型辅酶Q10结晶的制造方法
技术领域
本发明涉及稳定性优异的FormII型的还原型辅酶Q10结晶的制造方法。
背景技术
辅酶Q是从细菌至哺乳动物广泛分布在生物体中的必需成分，已知是生物体内的细胞中的线粒体的电子传递体系构成成分。已知辅酶Q通过在线粒体内反复进行氧化和还原而作为电子传递体系中的传递成分发挥功能，此外还原型辅酶Q还具有抗氧化作用。对于人而言，辅酶Q的侧链具有10个重复结构的辅酶Q10为主成分，在生物体内，通常40～90％左右以还原型的形式存在。作为辅酶Q的生理作用，可以列举：由线粒体活化作用带来的能量生产的活性化、心功能的活性化、细胞膜的稳定化效果、由抗氧化作用带来的细胞的保护效果等。
目前制造/销售的多数辅酶Q10为氧化型辅酶Q10，近年来，比氧化型辅酶Q10显示出更高的口服吸收性的还原型辅酶Q10也已上市，开始使用。
得到还原型辅酶Q10的通常的方法已经公开(专利文献1)。另外，对于以结晶的形式得到还原型辅酶Q10的方法，也已知有若干方法。例如，报告了在醇溶液和/或酮溶液中使还原型辅酶Q10析出而制造结晶的方法(专利文献2)、通过将还原型辅酶Q10的高浓度液相添加至不良溶剂中而进行结晶化的方法(专利文献3)等。
另一方面，专利文献4中记载了还原型辅酶Q10中观察到多晶型现象，与现有的还原型辅酶Q10(以下，将该结晶称为FormI型的还原型辅酶Q10结晶或FormI型结晶)相比，报告了新发现的晶型(以下，将该结晶称为FormII型的还原型辅酶Q10结晶或FormII型结晶)非常稳定、且其它物理特性也优异。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平10-109933号公报
专利文献2：WO2003/006409号公报
专利文献3：日本特开2003-089669号公报
专利文献4：WO2012/176842号公报
发明内容
发明要解决的课题
在专利文献4中，作为FormII型的还原型辅酶Q10结晶的获得方法，虽然记载了在特定条件下进行晶析的方法，但存在需要长时间且回收量少的情况，在工业上未必是最优的方法。另外，根据初步研究的结果可知，晶析时一旦析出FormI型结晶，则随后FormI型结晶会优先于FormII型结晶析出，FormII型结晶的回收率降低。因此，为了以高回收率高效地获得FormII型的还原型辅酶Q10结晶，需要仅使FormII型结晶选择性地析出。
因此，本发明的目的在于提供用于得到作为稳定型晶型的FormII型的还原型辅酶Q10结晶的高效的制造方法。
解决课题的方法
本发明人等发现，在乙醇中，FormII型的还原型辅酶Q10结晶的饱和浓度低于FormI型的还原型辅酶Q10结晶的饱和浓度。由此，基于该见解发现了可以通过以下的方法高效地得到FormII型的还原型辅酶Q10结晶。
(1)一种FormII型的还原型辅酶Q10结晶的制造方法，该方法包括：
在含有乙醇和还原型辅酶Q10的混合液中添加FormII型的还原型辅酶Q10结晶作为晶种；以及
在添加上述晶种后的上述混合液中使FormII型的还原型辅酶Q10结晶析出，
在添加上述晶种的时刻的上述混合液的温度Ti下，添加上述晶种前的上述混合液中的还原型辅酶Q10的溶解浓度Ci为FormII型结晶的饱和浓度以上且低于FormI型结晶的饱和浓度，
在使上述结晶析出的工序中包括：对上述混合液的温度Tp进行调节，使得上述混合液中的还原型辅酶Q10的溶解浓度Cp为FormII型结晶的饱和浓度以上且低于FormI型结晶的饱和浓度。
(2)根据(1)所述的制造方法，其中，乙醇任选含有水，相对于水和乙醇的总量，乙醇浓度为Z(v/v)％，上述Z为90～100，
在将上述Ci及上述Cp的单位设为重量％、上述Ti及上述Tp的单位设为K时，
在上述Ci及上述Cp为1.5重量％以上的情况下，满足全部的下述条件：
(式1)AII·Ti+BII≤logCi＜AI·Ti+BI
(式2)AII·Tp+BII≤logCp＜AI·Tp+BI
(式3)AI＝0.0089·Z-0.6754
(式4)BI＝-2.3607·Z+172.70
(式5)AII＝0.0086·Z-0.6844
(式6)BII＝-2.3178·Z+178.26。
(3)根据(1)或(2)所述的制造方法，其中，上述Ti为20℃以上且43℃以下。
(4)根据(1)或(2)所述的制造方法，其中，上述Ti为20℃以上且低于32℃。
(5)根据(1)～(4)中任一项所述的制造方法，其中，上述Tp为5℃以上且43℃以下。
(6)根据(1)～(5)中任一项所述的制造方法，其中，使上述结晶析出包括将上述Tp保持为一定的温度。
(7)根据(1)～(6)中任一项所述的制造方法，其中，使上述结晶析出包括使上述Tp经时地降低。
(8)根据(1)～(7)中任一项所述的制造方法，其中，使上述结晶析出包括：
将上述Tp保持为20℃以上且43℃以下范围的一定温度、以及
接着，以-15℃/小时以下的速度使上述混合液的温度降低至25℃以下且低于上述一定温度的温度。
本说明书包含作为本申请的优先权的基础的日本专利申请2020-021358号的公开内容。
发明的效果
根据本发明的方法，可以高效率地制造FormII型的还原型辅酶Q10结晶。
附图说明
图1是以温度(K)为x轴，以还原型辅酶Q10结晶的溶解度(重量％)为y轴，绘制FormI型结晶及FormII型结晶在99.5(v/v)％、95(v/v)％、90(v/v)％的各乙醇浓度的含水乙醇中的溶解度而得到的图表。
图2是以温度(K)为x轴，以还原型辅酶Q10结晶的溶解度(重量％)的自然对数为y轴，绘制FormI型结晶及FormII型结晶在99.5(v/v)％含水乙醇中的溶解度而得到的图表。
图3是以温度(K)为x轴，以还原型辅酶Q10结晶的溶解度(重量％)的自然对数为y轴，绘制FormI型结晶及FormII型结晶在95(v/v)％含水乙醇中的溶解度而得到的图表。
图4是以温度(K)为x轴，以还原型辅酶Q10结晶的溶解度(重量％)的自然对数为y轴，绘制FormI型结晶及FormII型结晶在90(v/v)％含水乙醇中的溶解度而得到的图表。
图5是为了确认温度T(K)与FormI型结晶的溶解度(饱和浓度)CI(重量％)的关系式(式7)logCI＝AI·T+BI中的常数AI与乙醇浓度的相关关系而以乙醇浓度为x轴、以AI的值为y轴所绘制的图表。
图6是为了确认上述式7中的常数BI与乙醇浓度的相关关系而以乙醇浓度为x轴、以BI的值为y轴所绘制的图表。
图7是为了确认温度T(K)与FormI型结晶的溶解度(饱和浓度)CI(重量％)的关系式(式8)logCII＝AII·T+BII中的常数AII与乙醇浓度的相关关系而以乙醇浓度为x轴、以AII的值为y轴所绘制的图表。
图8是为了确认上述式8中的常数BII与乙醇浓度的相关关系而以乙醇浓度为x轴、以BII的值为y轴所绘制的图表。
具体实施方式
以下，详细对本发明进行说明。
＜还原型辅酶Q10＞
本说明书中的“还原型辅酶Q10”只要以还原型辅酶Q10作为主成分即可，其一部分可以包含氧化型辅酶Q10。需要说明的是，这里，主成分是指例如包含50重量％以上、通常包含60重量％以上、优选包含70重量％以上、更优选包含80重量％以上、进一步优选包含90重量％以上、特别优选包含95重量％以上、尤其优选包含98重量％以上。这里，上述比例是还原型辅酶Q10相对于辅酶Q10总量的比例。
需要说明的是，如上所述，还原型辅酶Q10中存在目前已知的FormI型和最近新发现的FormII型这2种多晶型。具体而言，熔点为48℃附近、且在粉末X射线(Cu-Kα)衍射中在衍射角(2θ±0.2°)3.1°、18.7°、19.0°、20.2°、23.0°显示出特征峰的还原型辅酶Q10的晶型为FormI型，熔点为52℃附近、且在粉末X射线(Cu-Kα)衍射中在衍射角(2θ±0.2°)11.5°、18.2°、19.3°、22.3°、23.0°、33.3°显示出特征峰的还原型辅酶Q10的晶型为FormII型。在本说明书中，将满足以下1项的还原型辅酶Q10的结晶称为“FormII型的还原型辅酶Q10的结晶”：通过差示扫描量热测定(DSC)，在以5℃/分的速度升温时，在54±2℃具有吸热峰；或者在升温速度1℃/分下同样地进行测定时，在52±2℃具有吸热峰；或者在粉末X射线(Cu-Kα)衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)11.5°、18.2°、19.3°、22.3°、23.0°及33.3°显示出特征峰。当然，也可以满足全部条件。
另外，本说明书中的“结晶性固体”是指，其中包含具有晶体结构的部分和不具有晶体结构的非晶质成分的固体。
＜乙醇＞
本发明人等发现，在乙醇中，FormII型结晶的饱和浓度小于FormI型结晶的饱和浓度，并且进一步发现，通过调节乙醇与还原型辅酶Q10的混合物的温度，使得乙醇中的还原型辅酶Q10的溶解浓度为FormII型结晶的饱和浓度以上且低于FormI型结晶的饱和浓度，能够使FormII型结晶高效地析出。
在本发明中，乙醇只要是以乙醇为主成分的溶剂即可，可以是包含水的含水乙醇。出人意料的是，在同一温度条件下，乙醇中的含水量越低，乙醇中的FormII型结晶的饱和浓度与FormI型结晶的饱和浓度之差越大，容易进行FormII型结晶的选择性析出。因此，对于乙醇而言，相对于水和乙醇的总量，乙醇浓度例如优选为80(v/v)％以上、90(v/v)％以上、95(v/v)％以上，另外，优选为100(v/v)％以下、99.8(v/v)％以下、99.5(v/v)％以下。
＜FormII型的还原型辅酶Q10结晶的制造方法＞
本发明的一个以上实施方式的FormII型的还原型辅酶Q10结晶的制造方法包括：
在含有乙醇和还原型辅酶Q10的混合液中添加FormII型的还原型辅酶Q10结晶作为晶种；以及
在添加上述晶种后的上述混合液中使FormII型的还原型辅酶Q10结晶析出，
在添加上述晶种的时刻的上述混合液的温度Ti下，添加上述晶种前的上述混合液中的还原型辅酶Q10的溶解浓度Ci为FormII型结晶的饱和浓度以上且低于FormI型结晶的饱和浓度，
在使上述结晶析出的工序中包括：对上述混合液的温度Tp进行调节，使得上述混合液中的还原型辅酶Q10的溶解浓度Cp为FormII型结晶的饱和浓度以上且低于FormI型结晶的饱和浓度。
在以下的说明中，有时将添加晶种的工序称为“晶种添加工序”，将使FormII型的还原型辅酶Q10结晶析出的工序称为“结晶析出工序”。
含有乙醇和还原型辅酶Q10的混合液只要含有乙醇和还原型辅酶Q10即可，没有特别限定，可以是还原型辅酶Q10溶解于乙醇而成的均匀溶液，也可以是还原型辅酶Q10的一部分溶解于乙醇、一部分未溶解而悬浮的浆料，优选为还原型辅酶Q10溶解于乙醇而成的均匀溶液。
作为含有乙醇和还原型辅酶Q10的混合液所使用的还原型辅酶Q10，无论结晶、非晶状态，而且也无论其多晶型。因此，也可以使用现有公知的FormI型的还原型辅酶Q10。另外，由于能够在结晶析出中提高其纯度，因此也可以是具有杂质的物质、未纯化/粗纯化的还原型辅酶Q10。另外，也可以直接使用通过现有公知的方法得到的还原型辅酶Q10的提取液、通过公知的还原方法由氧化型辅酶Q10得到的含有还原型辅酶Q10的反应液、或者将它们根据需要进行纯化和/或溶剂置换而得到的溶液作为上述混合液。
含有乙醇和还原型辅酶Q10的混合液可以进一步包含乙醇(包括含水乙醇)以外的其它有机溶剂，单位溶剂成分总量的乙醇含量优选为95(v/v)％以上、97(v/v)％以上、99(v/v)％以上，作为上限，优选为100(v/v)％以下。最优选为100(v/v)％。作为其它有机溶剂，可以示例出选自乙醇以外的醇、烃、脂肪酸酯及氮化合物中的至少1种。
含有乙醇和还原型辅酶Q10的混合液中的添加晶种前的还原型辅酶Q10的溶解浓度Ci只要是达到该温度Ti下的FormII型结晶的饱和浓度以上且低于FormI型结晶的饱和浓度的浓度即可。添加晶种前的还原型辅酶Q10的溶解浓度Ci例如为2重量％以上，优选为3重量％以上，更优选为5重量％以上，更优选为7重量％以上，更优选为9重量％以上，更优选为10重量％以上，例如为50重量％以下，优选为45重量％以下，更优选为30重量％以下。
在含有乙醇和还原型辅酶Q10的混合液中，在添加晶种的时刻的上述混合液的温度Ti下，还原型辅酶Q10的溶解浓度Ci为FormII型结晶的饱和浓度以上且低于FormI型结晶的饱和浓度，因此是FormII型结晶的饱和或过饱和溶液，是FormI型结晶的不饱和溶液。这样的溶液可以通过以下方式得到：将含有乙醇和还原型辅酶Q10的原料混合物加热至42℃以上的温度、进一步优选为70℃以下、特别优选为55℃以下的温度而使还原型辅酶Q10溶解；以及将加热后的上述溶液冷却至温度Ti而制备FormII型结晶的饱和或过饱和溶液。
作为成为晶种的FormII型还原型辅酶Q10结晶的添加量(晶种添加量)，没有特别限定，相对于添加晶种前的上述混合液中的还原型辅酶Q10的量优选为0.1重量％以上、更优选为0.5重量％以上、进一步优选为0.8重量％以上、特别优选为1重量％以上。上限没有特别限制，相对于添加晶种前的上述混合液中的还原型辅酶Q10的量优选为20重量％以下、更优选为4重量％以下、特别优选为2重量％以下。需要说明的是，用于晶种的还原型辅酶Q10结晶只要包含FormII型的还原型辅酶Q10结晶即可，包含FormI型的还原型辅酶Q10结晶、非晶体也没有问题，优选为FormII型的还原型辅酶Q10结晶的纯度高者。作为晶种，可以使用FormII型的还原型辅酶Q10结晶为例如50重量％以上、优选为75重量％以上、进一步优选为80重量％以上、更优选为90重量％以上的结晶。
添加晶种的时刻的上述混合液的温度Ti优选为20℃以上且43℃以下的范围。在温度Ti为20℃以上的情况下，FormII型结晶的饱和浓度与FormI型结晶的饱和浓度之差大、且FormI型结晶的饱和浓度高，因此，适合于FormII型结晶的选择性析出。在温度Ti为43℃以下的情况下，结晶形成速度快。在温度Ti进一步优选为25℃以上、进一步优选为30℃以上、进一步优选为32℃以上、进一步优选为35℃以上的情况下，FormII型结晶的饱和浓度与FormI型结晶的饱和浓度之差更大、且FormI型结晶的饱和浓度高，因此，FormII型结晶的选择性析出更容易。温度Ti的上限更优选为40℃以下。另外，在Ti为20℃以上且低于32℃的情况也是优选的方式之一。
结晶析出工序包括：对添加晶种后的上述混合液的温度Tp进行调节，使得上述混合液中的还原型辅酶Q10的溶解浓度Cp为FormII型结晶的饱和浓度以上且低于FormI型结晶的饱和浓度。
温度Tp可以根据该时刻的还原型辅酶Q10的溶解浓度Cp而适当调节。例如，温度Tp可以为5℃以上且43℃以下。在结晶析出工序中，温度Tp可以为一定的温度，随着结晶的析出，还原型辅酶Q10的溶解浓度Cp降低，因此，为了促进结晶化，优选进行使上述混合液的温度Tp经时降低的冷却晶析。“使温度Tp经时降低”包括使温度Tp经时地阶段性或连续性降低。
在结晶析出工序中，优选控制每单位时间的结晶的析出量，控制过饱和的形成。优选的每单位时间的析出量例如为每单位时间析出总析出量的约50％的量的速度以下(即，最大为50％量/时间)，优选为每单位时间析出总析出量的25％的量的速度以下(即，最大为25％量/时间)。
在结晶析出工序的优选一例中包括：将温度Tp保持为一定的温度，例如，保持为作为添加晶种时的温度Ti的优选范围而列举的温度范围、例如20℃以上且43℃以下的范围的一定的温度。特别是更优选包括：在添加晶种后1小时以上将温度Tp保持为作为添加晶种时的温度Ti的优选范围而列举的温度范围、例如20℃以上且43℃以下的范围的一定的温度。将上述混合液保持为上述温度范围的时间没有特别限定，优选为1小时以上、优选为2小时以上、更优选为4小时以上、特别优选为10小时以上。将上述混合液保持为上述温度范围的时间的上限没有特别限定，但24小时左右可获得足够的效果。需要说明的是，保持为一定的温度是指优选保持为给定温度(设定温度)±3℃，更优选保持为给定温度(设定温度)±1℃，进一步优选保持为给定温度(设定温度)±0.5℃。
在进行冷却晶析的情况下，优选在添加晶种后将上述混合液的温度Tp保持为上述的温度范围，然后使其阶段性或连续性降低。温度Tp的降低速度(冷却速度)可以是恒定的，也可以使其变化。
进行冷却晶析时的冷却速度没有特别限定，例如是每1小时的温度降低幅度更优选为15℃以下(＝以温度变化速度计为-15℃/小时以下)、更优选为10℃以下、更优选为5℃以下、更优选为1℃以上、更优选为2℃以上的冷却速度。作为进行冷却晶析时的一例，可以举出如下方式：在添加晶种后将上述混合液的温度Tp保持为上述的温度范围，然后，以-15℃/小时以下的速度使上述混合液的温度降低至25℃以下且低于上述一定的温度的温度。使上述混合液的温度经时降低时的冷却速度可以为恒定的，也可以变化。特别是，对于上述冷却速度而言，根据上述混合液的温度降低，而连续或分阶段地增加冷却速度，即，根据每1小时的降温幅度增大的实施方式，随着上述混合液的温度降低，可以将液相中的残留量降低的还原型辅酶Q10效率良好地结晶化。例如，在上述混合液的温度达到25℃之前，可以以每1小时的降温幅度优选为5℃以下、更优选为3℃以下的速度将上述混合液冷却，在将上述混合液进一步冷却至低于25℃的温度的阶段，可以以每1小时的降温幅度优选为6℃以上、更优选为8℃以上的速度将上述混合液冷却。进行冷却晶析时达到的终点温度优选为25℃以下，更优选为20℃以下，更优选为10℃以下，更优选为7℃以下，更优选为5℃以下。上述终点温度的下限为上述混合液的体系的凝固温度，优选为0℃以上，更优选为3℃以上。
结晶的析出优选在使添加晶种后的混合液强制流动的同时实施。为了抑制过饱和的形成、顺利地进行成核/结晶成长，或者从高品质化的观点考虑，作为每单位容积的搅拌所需要的动力，通常可以对上述混合液施加约0.01kW/m3以上、优选为0.03kW/m3以上、更优选为0.1kW/m3以上、进一步优选为0.3kW/m3以上的流动。上述的强制流动通常通过搅拌桨的旋转来施加，如果可以获得上述流动，也不必一定使用搅拌桨，例如，也可以利用混合液的循环的方法等。
结晶化工序只要包括对上述混合液的温度Tp进行调节，以便使还原型辅酶Q10的溶解浓度Cp为FormII型结晶的饱和浓度以上且低于FormI型结晶的饱和浓度即可。例如，在从添加晶种至上述混合液中包含的还原型辅酶Q10的总量中优选70重量％以上、更优选80重量％以上、更优选85重量％以上、更优选90重量％以上以结晶的形式析出为止的期间、或者从添加晶种至还原型辅酶Q10的溶解浓度Cp达到1.5重量％以下之前的期间将上述混合液的温度调节为满足上述条件的情况下，大部分的还原型辅酶Q10已经以FormII型结晶的形式析出，因此，随后可以设为脱离上述条件的温度条件。
本发明人等出乎意外地发现，相对于上述混合液中的水和乙醇的总量，乙醇浓度为Z(v/v)％、上述Z为90～100，将上述混合液中的还原型辅酶Q10的溶解浓度C的单位设为重量％、上述混合液的温度T的单位设为K时，在将AI、BI、AII、BII分别设为常数的情况下，温度T(K)下的FormI型结晶的溶解度(饱和浓度)CI(重量％)、以及温度T(K)下的FormII型结晶的溶解度(饱和浓度)CII(重量％)可以分别以式7、式8表示。
(式7)logCI＝AI·T+BI
(式8)logCII＝AII·T+BII
然后发现，对于各常数AI、BI、AII、BII而言，以乙醇浓度Z作为变量，可以分别通过下述的式3、式4、式5、式6来表示。
(式3)AI＝0.0089·Z-0.6754
(式4)BI＝-2.3607·Z+172.70
(式5)AII＝0.0086·Z-0.6844
(式6)BII＝-2.3178·Z+178.26
由此，在晶种添加工序中，在还原型辅酶Q10的溶解浓度Ci及上述混合液的温度Ti满足下述式1的情况下，还原型辅酶Q10的溶解浓度Ci达到FormII型结晶的饱和浓度以上且低于FormI型结晶的饱和浓度。这里，将Ci的单位设为重量％、Ti的单位设为K。需要说明的是，发现了在Ci为1.5重量％以上时，式1成立。
(式1)AII·Ti+BII≤logCi＜AI·Ti+BI
同样地，在结晶析出工序中，在还原型辅酶Q10的溶解浓度Cp及上述混合液的温度Tp满足下述式2的情况下，还原型辅酶Q10的溶解浓度Cp达到FormII型结晶的饱和浓度以上且低于FormI型结晶的饱和浓度。这里，将Cp的单位设为重量％、Tp的单位设为K。发现了在Cp为1.5重量％以上时，式2成立。作为本发明的优选方式，可以举出满足全部式1～式6的方式。
(式2)AII·Tp+BII≤logCp＜AI·Tp+BI
通过上述方法得到的FormII型的还原型辅酶Q10结晶或结晶性固体例如可以通过专利文献2、3中记载的现有公知的方法经过固液分离/干燥的工序而回收。例如，固液分离可以使用加压过滤、离心过滤等。另外，也可以根据需要将干燥后的结晶、结晶性固体粉碎、分级(筛分)而回收。
在本发明中，作为更优选的方式之一，也可以通过在加热下进行上述固液分离后的FormII型的还原型辅酶Q10结晶或结晶性固体的干燥，从而实现FormII型的还原型辅酶Q10结晶的含有比例的提高。为了该目的，作为干燥温度，优选为46℃以上，更优选为47℃以上，进一步优选为49℃以上。作为上限，通常为52℃以下，优选为51℃以下。在低于46℃的情况下，虽然干燥进行，但FormII型的还原型辅酶Q10结晶的含有比例基本上不提高。另外，在超过52℃的情况下，有时在干燥中还原型辅酶Q10结晶发生熔化。另外，在上述温度条件下进行干燥时的加热时间也没有特别限定，优选为4小时以上，优选为10小时以上，更优选为20小时以上。
需要说明的是，在结晶析出工序中已经实现了作为目标的FormII型的还原型辅酶Q10结晶的含有比例的情况下，可以不受上述限制而在例如25℃以上、优选为30℃以上、更优选为35℃以上实施干燥。
需要说明的是，本发明的方法中的各工序、具体为上述说明的晶种添加工序、结晶析出工序、固液分离、干燥等回收工序、其它的随后处理工序等优选在脱氧气体氛围中实施。脱氧气体氛围可以通过利用气体氛围的非活性气体进行置换、减压、沸腾、或将它们组合而实现。至少利用气体氛围的非活性气体进行置换、即使用非活性气体氛围是合适的。作为上述非活性气体，可以列举例如：氮气、氦气、氩气、氢气、二氧化碳等，优选为氮气。
在得到的还原型辅酶Q10的结晶或结晶性固体中，是否含有FormII型的还原型辅酶Q10结晶及其含有比例例如可以通过利用差示扫描量热仪(DSC)进行测定来判断。
如上述所述，FormII型的还原型辅酶Q10结晶在利用DSC在升温速度1℃/分下进行测定时，在52±2℃附近显示出吸热峰，FormI型的还原型辅酶Q10结晶在相同条件下，在48±1℃附近显示出吸热峰。在处于FormII型的还原型辅酶Q10结晶与现有的FormI型的还原型辅酶Q10结晶或其结晶性固体混合的状态下，也可以通过有无上述52±2℃附近的峰、其吸热峰的高度、吸热量之比来判断有无FormII型的还原型辅酶Q10结晶的存在、其含有比例。根据本发明的方法，可以高效率地得到高纯度的FormII型的还原型辅酶Q10结晶或结晶性固体。
实施例
以下，基于实施例对本发明更详细地进行说明，但本发明并不仅限定于这些实施例。
＜FormII型的还原型辅酶Q10结晶的比率＞
回收的还原型辅酶Q10结晶中的FormII型结晶的比率通过以下方式计算：通过基于下述条件的DSC测定对结晶进行分析，根据得到的FormI型的还原型辅酶Q10结晶的吸热峰的高度(Y差)(以下称为I-Y差)及FormII型的还原型辅酶Q10结晶的吸热峰的高度(Y差)(以下称为II-Y差)，基于下式计算出FormII型的还原型辅酶Q10结晶的比率(FormII比率)。
(DSC测定条件)
装置：SII NanoTechnology制造DSC6220
样品容器：铝制的盘和盖(SSC000C008)
升温速度：1℃/分
样品量：5±2mg
[数学式1]
Figure BDA0003793905150000121
＜液相中的还原型辅酶Q10的溶解浓度的测定＞
液相中的还原型辅酶Q10的溶解浓度可以通过利用下述条件的高效液相色谱法对液相样品进行分析而测定。
(HPLC条件)
色谱柱：SYMMETRY C18(Waters制)250mm(长度)4.6mm(内径)
流动相：C2H5OH∶CH3OH＝4∶3(v∶v)
检测波长：210nm
流速：1ml/min
还原型辅酶Q10的保留时间：9.1min。
＜实验1＞
在单位总容积的乙醇浓度为99.5(v/v)％、95(v/v)％、90(v/v)％的含水乙醇中，求出了在298.15K(25℃)、303.15K(30℃)、308.15K(35℃)、313.15K(40℃)的各温度下的FormI型的还原型辅酶Q10结晶(FormI型结晶)及FormII型的还原型辅酶Q10结晶(FormII型结晶)的溶解度(饱和浓度)(重量％)。
溶解度的测定按照以下步骤进行。
在各含水乙醇约30g中加入FormI型结晶或FormII型结晶约10g，在氮气氛围中搅拌，在25℃、30℃、35℃、40℃的各温度下保持约1小时。在各温度下取样，立即进行过滤，得到了液相样品。将该样品在上述HPLC条件进行分析，计算出溶解度。
将测定结果示于表1～3。另外，以温度(K)为x轴，以还原型辅酶Q10结晶的溶解度(重量％)为y轴，将表1～3所示的结果绘制成的图表示于图1。
表1
99.5(v/v)％乙醇中的溶解度
Figure BDA0003793905150000131
表2
95(v/v)％乙醇中的溶解度
Figure BDA0003793905150000132
表3
90(v/v)％乙醇中的溶解度
Figure BDA0003793905150000141
如表1～3及图1所示可以确认，在任意浓度的含水乙醇中，FormI型结晶的溶解度高于FormII型结晶的溶解度，并且乙醇浓度越高，各形态的结晶的溶解度越高。
因此，以温度(K)为x轴，以还原型辅酶Q10结晶的溶解度(重量％)的自然对数为y轴，将表1、表2、表3所示的各浓度的含水乙醇中的FormI型结晶及FormII型结晶的溶解度绘制成图表分别示于图2、图3、图4。在各图表中示出了回归直线的方程和相关系数。由于相关系数足够大，因此确认了半对数图上的直线回归的合理性。在将AI、BI、AII、BII分别设为常数的情况下，各浓度的含水乙醇中的温度T(K)下的FormI型结晶的溶解度(饱和浓度)CI(重量％)、以及温度T(K)下的FormII型结晶的溶解度(饱和浓度)CII(重量％)可以分别以式7、式8表示。
(式7)logCI＝AI·T+BI
(式8)logCII＝AII·T+BII
各乙醇浓度下的AI、BI、AII、BII的值如下所述。
表4
Figure BDA0003793905150000142
为了确认AI、BI、AII、BII与乙醇浓度的相关关系，以乙醇浓度为x轴，以各常数的值为y轴，将绘制成的图表示于图5、图6、图7、图8。另外，在各图中示出了回归直线及相关系数。
确认了AI及AII与含水乙醇的浓度的变化成正比，BI及BII与含水乙醇的浓度的变化成反比。根据该结果可以确认，常数AI、BI、AII、BII的值与乙醇浓度Z((v/v)％)分别具有以式3、式4、式5、式6表示的关系。
＜实验2＞
将容积500mL的可分离式烧瓶(硼硅酸玻璃制)的内部进行氮气置换后，加入40.0g的还原型辅酶Q10和360g的99.5％乙醇(还原型辅酶Q10浓度：10wt％)，通过搅拌桨进行搅拌(搅拌所需要的动力为0.1kw/m3)，同时加热至42℃，制成了均匀的溶液。将该溶液冷却至35℃后，添加0.4g(1wt％)包含FormII型的还原型辅酶Q10结晶的还原型辅酶Q10结晶作为晶种。
将添加晶种后的混合液在35℃下保持15小时，使结晶析出。然后，以-2℃/小时的恒定的冷却速度用5小时将混合液冷却至25℃，接着，以-10℃/小时的恒定的冷却速度用1.5小时冷却至10℃，使结晶进一步析出。在达到10℃后，对混合液进行过滤、固液分离，将得到的结晶在35℃下减压干燥10小时，由此得到了FormII型的还原型辅酶Q10结晶(FormII比率：100％、回收率97％)。
在本实验中，在即将添加晶种前(0小时后)、添加晶种起3小时后、6小时后、9小时后、12小时后、15小时后(至此为止为35℃)、17.5小时后(30℃)、20小时后(25℃)、20.5小时后(20℃)、21.5小时后(10℃)对混合液的液相进行采样，通过高效液相色谱法测定了液相样品中溶解的还原型辅酶Q10的溶解浓度C(wt％)。将测定结果示于表5。另外，将测得的溶解浓度C的自然对数LogC也示于表5。
进一步，将乙醇浓度99.5(v/v)％代入式3、式4、式5、式6的Z而求出常数AI、BI、AII、BII的值。使用这些常数，按照上述式7及式8求出表5所示的各温度(将单位变换为开尔文)下的FormI型结晶的饱和浓度CI(重量％)的对数LogCI、FormII型结晶的饱和浓度CII(重量％)的对数LogCII。
表5
Figure BDA0003793905150000161
在35℃下添加晶种时及将温度保持为35℃后至冷却至25℃的晶析时间20小时为止，液相中的还原型辅酶Q10的溶解浓度C为FormII型结晶的饱和浓度CII以上且低于FormI型结晶的饱和浓度CI。在晶析时间20.5小时(20℃)及21.5小时(10℃)中，溶解浓度C高于FormI型结晶的饱和浓度CI，但在晶析时间20小时的时刻，液相中的还原型辅酶Q10的溶解浓度C降低至1.5重量％。添加晶种时溶解的大部分还原型辅酶Q10的结晶析出在液相中的溶解浓度C为FormII型结晶的饱和浓度CII以上且低于FormI型结晶的饱和浓度CI的条件下进行，因此可以得到FormII比率100％的结晶。
本说明书中引用的全部出版物、专利及专利申请通过直接引用而引入本说明书。

Claims (8)

1.一种FormII型的还原型辅酶Q10结晶的制造方法，该方法包括：
在含有乙醇和还原型辅酶Q10的混合液中添加FormII型的还原型辅酶Q10结晶作为晶种；以及
在添加所述晶种后的所述混合液中使FormII型的还原型辅酶Q10结晶析出，
在添加所述晶种的时刻的所述混合液的温度Ti下，添加所述晶种前的所述混合液中的还原型辅酶Q10的溶解浓度Ci为FormII型结晶的饱和浓度以上且低于FormI型结晶的饱和浓度，
在使所述结晶析出的工序中包括：对所述混合液的温度Tp进行调节，使得所述混合液中的还原型辅酶Q10的溶解浓度Cp为FormII型结晶的饱和浓度以上且低于FormI型结晶的饱和浓度。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
乙醇任选含有水，相对于水和乙醇的总量，乙醇浓度为Z(v/v)％，所述Z为90～100，
在将所述Ci及所述Cp的单位设为重量％、所述Ti及所述Tp的单位设为K时，
在所述Ci及所述Cp为1.5重量％以上的情况下，满足下述全部条件：
(式1)AII·Ti+BII≤logCi＜AI·Ti+BI
(式2)AII·Tp+BII≤logCp＜AI·Tp+BI
(式3)AI＝0.0089·Z-0.6754
(式4)BI＝-2.3607·Z+172.70
(式5)AII＝0.0086·Z-0.6844
(式6)BII＝-2.3178·Z+178.26。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
所述Ti为20℃以上且43℃以下。
4.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
所述Ti为20℃以上且低于32℃。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，
所述Tp为5℃以上且43℃以下。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，
使所述结晶析出包括将所述Tp保持为一定的温度。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，
使所述结晶析出包括使所述Tp经时地降低。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的制造方法，其中，
使所述结晶析出包括：
将所述Tp保持为20℃以上且43℃以下范围的一定温度；以及
接着，以-15℃/小时以下的速度使所述混合液的温度降低至25℃以下且低于所述一定温度的温度。
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