CN115047122A - 利福喷丁及其合成过程中所产生的杂质的分析方法 - Google Patents

利福喷丁及其合成过程中所产生的杂质的分析方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于分析化学领域，具体涉及一种利福喷丁及其合成过程中所产生的杂质的分析方法。所述的方法选用苯基键合硅胶为填料的色谱柱，以流动相A和流动相B进行梯度洗脱；所述的流动相A为磷酸二氢氨溶液，所述的流动相B为甲醇；所述的杂质为1‑环戊基‑4‑亚硝基哌嗪。该方法为反相高效液相色谱法，可同时实现利福喷丁和1‑环戊基‑4‑亚硝基哌嗪的分离和检测，且具有优良的分离性能和耐久性，简便可行，重现性好，高效快速，拖尾因子和理论踏板数均能达到非常好的效果，可以有效测定利福喷丁中1‑环戊基‑4‑亚硝基哌嗪的含量，专属性强。

Description

利福喷丁及其合成过程中所产生的杂质的分析方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种利福喷丁及其合成过程中所产生的杂质的分析方法。
背景技术
利福喷丁(Rifapentine)为半合成利福霉素类。对结核杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感杆菌均有抗菌作用。其中，对结核杆菌的MIC为0.02～0.2μg/ml；对淋病奈Chemicalbook瑟菌、大肠杆菌、产气杆菌、痢疾杆菌、沙雷菌也有较强的抗菌活性，对淋病奈瑟菌的MIC为0.02～2.5μg/ml；对病毒、衣原体、支原体等微生物均有活性；抗结核杆菌的作用比利福平强3～6倍。
利福喷丁为新型半合成长效利福霉素类抗生素。其抗菌机理、作用、用途与利福平相同。用于结核病、麻风病、急性肺部感染、化脓性皮肤病等的治疗。作为长效抗结核抗生素，抗结核杆菌的作用比利福平强3～6倍。适用人群广泛，安全、可靠、临床效果显著。
利福喷丁化学名3-(4-环戊基-1-哌嗪基-亚氨甲基)-利福霉素，分子式为C47H64N4O12，结构式如式Ⅱ所示，
Figure BDA0003720701650000011
利福喷丁的合成原料为利福霉素S(SM1)和1-氨基-4-环戊基哌嗪。1-环戊基-4-亚硝基哌嗪为原料1-氨基-4-环戊基哌嗪的亚硝化杂质，是基因毒性杂质，结构式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0003720701650000021
药物合成和制剂过程中需要对利福喷丁中1-环戊基-4-亚硝基哌嗪杂质含量进行严格控制。1-环戊基-4-亚硝基哌嗪为基因毒性杂质，参考FAD规定，限度为20ppm，采用LC-MS检测。故方法灵敏度、分析成本、分析复杂程度成为了药物合成和制剂过程中质量控制的难点和重点，实现利福喷丁中1-环戊基-4-亚硝基哌嗪的高效分离并检测在利福喷丁药物的合成和制剂过程的质量控制方面具有非常重要的社会意义和经济效益。
申请号为202011515313.2的专利公开了一种利福喷丁含量的分析检测方法，采用高效液相色谱法,选用色谱柱YMC-Pack C8检测利福喷丁的含量，该方法对灵敏度要求非常低。
发明内容
本发明通过调整流动相pH值、流动相的比例、适当提高供试品浓度，选用小粒径色谱柱，将灵敏度提高至一般方法的25倍。
本发明的目的之一，在于提供一种分离利福喷丁及其合成过程中所产生的杂质的方法，该方法为分离利福喷丁及其合成过程中所产生的杂质提供了一种新思路。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
所述的方法选用苯基键合硅胶为填料的Ultimate XB-Phenyl色谱柱，以流动相A和流动相B进行梯度洗脱；所述的流动相A为磷酸二氢氨溶液，所述的流动相B为甲醇；所述的杂质为1-环戊基-4-亚硝基哌嗪；所述杂质的结构式如式Ⅰ所示，所述利福喷丁的结构式如式Ⅱ所示，
Figure BDA0003720701650000031
进一步，所述磷酸二氢氨溶液的浓度为0.01mol/L～0.03mol/L，pH值为2.5～4.5。
进一步，作为一种优选，所述磷酸二氢氨溶液的浓度0.02mol/L，pH值为3.6。
进一步，所述梯度洗脱按下表进行，
Figure BDA0003720701650000032
进一步，作为一种优选，所述梯度洗脱按下表进行，
Figure BDA0003720701650000033
进一步，所述色谱柱为Ultimate XB-Phenyl，规格为150×4.6mm，3μm。
进一步，所述流动相流速为0.8ml/min～1.2ml/min，色谱柱柱温为35℃～45℃。
本发明的目的之二，在于提供一种鉴定利福喷丁中是否含有上述杂质的方法。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
所述的方法具体包括：
1)用权利要求1-5中任一所述的方法进行分离；
2)记录色谱图；
3)根据检测品与对照品色谱保留行为的一致性鉴定利福喷丁中是否含有所述杂质。
进一步，步骤3)中所述杂质的单独进样保留时间为5.95min，混合进样的保留时间为6.03min。
本发明的目的之三，在于提供一种判定上述杂质是否合格的方法，该方法为判定上述杂质的是否合格提供了一种新思路。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
所述的方法具体包括：
1)用权利要求1-5中任一所述的方法进行分离；
2)建立色谱模型；
3)根据色谱模型判定所述杂质是否合格。
进一步，步骤2)中建立的色谱模型以所述杂质的峰面积为依据。
进一步，步骤3)中如检测品溶液中所述杂质的峰面积小于对照品溶液中所述杂质的峰面积则判定为合格。
本发明的有益之处在于：
1)本发明提供了一种HPLC法简单、快捷、高效分离测定利福喷丁及其1-环戊基-4-亚硝基哌嗪的方法，采用反相高效液相色谱法对利福喷丁及其1-环戊基-4-亚硝基哌嗪进行分离和检测，选用苯基键合硅胶为填料，该填料经久耐用、环保、毒性小，可在35分钟内将利福喷丁及其1-环戊基-4-亚硝基哌嗪完全分离并进行检测，有优良的分离性能和耐久性。
2)本发明提供的方法分离度好，专属性强，灵敏度高，且操作简单，具有简便、快速的优点，能够确保利福喷丁及其制剂的质量可控，并最终确定产品的安全有效，对于利福喷丁的质量控制具有重要意义。
附图说明
图1为空白溶剂的高效液相色谱图。
图2为1-环戊基-4-亚硝基哌嗪的定位溶液高效液相色谱图。
图3为利福喷丁及1-环戊基-4-亚硝基哌嗪的混合溶液高效液相色谱图。
图4为1-环戊基-4-亚硝基哌嗪定量限测试结果。
图5为1-环戊基-4-亚硝基哌嗪检测限测试结果。
具体实施方式
以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
以下实施例中，如无特殊说明，采用的仪器及色谱条件如下：
高效液相色谱仪：Thermo UltiMate 3000
色谱柱：Ultimate XB-Phenyl(150×4.6mm，3μm)
流动相A：称取磷酸二氢氨2.3g(0.02mol/L磷酸二氢氨)于1000ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，用磷酸调节pH值至3.6±0.1；
流动相B：甲醇
梯度洗脱程序：
Figure BDA0003720701650000051
检测器检测波长：235nm
流动相流速：1.0ml/min
色谱柱柱箱柱温：30℃
进样量：20μl
稀释剂(溶解对照品和待测样品的溶剂)：甲醇
实施例1.专属性测定
1-环戊基-4-亚硝基哌嗪溶液的配制：取1-环戊基-4-亚硝基哌嗪对照品约50mg，置100ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，精密移取该液1ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得1-环戊基-4-亚硝基哌嗪贮备溶液。精密移取上述贮备溶液1ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得1-环戊基-4-亚硝基哌嗪浓度为0.05μg/ml的对照品液。
利福喷丁溶液的配制：分别取利福喷丁对照品约50mg，置10ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得供试品溶液。
混合溶液的配制：称取利福喷丁约250mg，置50ml量瓶中，精密移取1-环戊基-4-亚硝基哌嗪贮备溶液0.5ml，置上述同一量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
分别取稀释剂及混合溶液按上述色谱条件进样，记录色谱图，测定结果如下表1所示，详见附图1、图2和图3。
表1试验测定结果
Figure BDA0003720701650000061
结论：空白稀释剂不干扰样品测定；杂质1-环戊基-4-亚硝基哌嗪与邻近峰及利福喷丁间分离度大于均1.5；上述试验证明利福喷丁与1-环戊基-4-亚硝基哌嗪峰分离良好，专属性强。
实施例2.定量限测定
定量限溶液：精密称取1-环戊基-4-亚硝基哌嗪对照品，配成一定浓度的溶液，并逐级稀释得定量限溶液。
测定方法：取上述定量限溶液连续进样3次，计算主峰峰高与噪声的比值(信噪比)。记录色谱图，试验结果见表2及图4。
Figure BDA0003720701650000071
表2定量限测定结果
Figure BDA0003720701650000072
实施例3.检测限测定
检测限溶液：精密移取定量限溶液7.0ml，置20ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得检测限溶液。
测定方法：取上述检测限溶液连续进样2次，计算主峰峰高与噪声的比值(信噪比)。记录色谱图，试验结果见表3和图5。
Figure BDA0003720701650000073
表3检测限测定结果
Figure BDA0003720701650000074
实施例4.线性关系研究
线性溶液：精密称取1-环戊基-4-亚硝基哌嗪对照品，配成一定浓度的溶液，并稀释制成每1ml含1-环戊基-4-亚硝基哌嗪分别约0.02μg、0.025μg、0.04μg、0.05μg、0.06μg、0.10μg的线性溶液。
测定方法：取上述各线性溶液，按浓度从低到高的次序进样，记录色谱图，以浓度X(μg/ml)对峰面积Y用最小二乘法线性回归，计算回归方程及相关系数。试验结果见表4。
表4线性测定结果
Figure BDA0003720701650000081
结论：1-环戊基-4-亚硝基哌嗪在0.0200～0.1002μg/ml(LOQ～200％)范围内线性关系良好，相关系数为0.9997。
对比实施例1.流动相A选用水
在该对比实施例中，除了采用的流动相A不同，其余条件均与实施例1相同。
取混合溶液按上述色谱条件进样，记录色谱图，测定结果见表5。
表5试验测定结果
Figure BDA0003720701650000082
对比实施例2.流动相A为磷酸二氢钾
在该对比实施例中，除了采用的流动相A不同，其余条件均与实施例1相同。
流动相A：称取磷酸二氢钾2.72g(0.02mol/L磷酸二氢钾)于1000ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，用磷酸调节pH值至3.0±0.1。
取混合溶液按上述色谱条件进样，记录色谱图，测定结果见表6。
表6试验测定结果
Figure BDA0003720701650000091
结论：在与上述实施例其他条件相同仅为流动相A不同的分离试验中，杂质1-环戊基-4-亚硝基哌嗪与邻近杂质峰分离度小于1.5，理论塔板数小于3000，不能满足利福喷丁与1-环戊基-4-亚硝基哌嗪有效分离及测定。
对比实施例3.改变流动相A和色谱柱
在该对比实施例中，采用不同pH值的流动相A和不同填料的色谱柱，其余条件均与实施例3相同。
流动相A：称取磷酸二氢钾2.72g(0.02mol/L磷酸二氢钾)于1000ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，用磷酸调节pH值至7.0±0.1。
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18(150×4.6mm，5μm)
取对照品贮备液按上述色谱条件进样，记录色谱图，测定结果见表7。
表7灵敏度测定结果
Figure BDA0003720701650000092
注：该对比实施例信噪比均值为20，以实施例2下信噪比折算1-环戊基-4-亚硝基哌嗪检测限实际为0.005％。
结论：在与上述实施例其他条件相同，仅为流动相A pH值和色谱柱不同，杂质1-环戊基-4-亚硝基哌嗪的灵敏度与实施3却有显著降低(约25倍)。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.分离利福喷丁及其合成过程中所产生的杂质的方法，其特征在于，所述的方法选用苯基键合硅胶为填料的色谱柱，以流动相A和流动相B进行梯度洗脱；所述的流动相A为磷酸二氢氨溶液，所述的流动相B为甲醇；所述的杂质为1-环戊基-4-亚硝基哌嗪；所述杂质的结构式如式Ⅰ所示，所述利福喷丁的结构式如式Ⅱ所示，
Figure FDA0003720701640000011
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磷酸二氢氨溶液的浓度为0.01mol/L～0.03mol/L，pH值为2.5～4.5。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述梯度洗脱按下表进行，
Figure FDA0003720701640000012
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述色谱柱为Ultimate XB-Phenyl，规格为150×4.6mm，3μm。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相流速为0.8ml/min～1.2ml/min，色谱柱柱温为35℃～45℃。
6.鉴定利福喷丁中是否含有权利要求1所述杂质的方法，其特征在于，所述的方法具体包括：
1)用权利要求1-5中任一所述的方法进行分离；
2)记录色谱图；
3)根据检测品与对照品色谱保留行为的一致性鉴定利福喷丁中是否含有所述杂质。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤3)中所述杂质的单独进样保留时间为5.95min，混合进样的保留时间为6.03min。
8.判定权利要求1中所述杂质是否合格的方法，其特征在于，所述的方法具体包括：
1)用权利要求1-5中任一所述的方法进行分离；
2)建立色谱模型；
3)根据色谱模型判定所述杂质是否合格。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤2)中建立的色谱模型以所述杂质的峰面积为依据。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤3)中如检测品溶液中所述杂质的峰面积小于对照品溶液中所述杂质的峰面积则判定为合格。
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