CN115025062B - 增强内皮细胞通透性的仿生纳米载体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种增强内皮细胞通透性的仿生纳米载体及其制备方法和应用，涉及生物医药技术领域。本发明的制备方法包括以下步骤：制备外泌体：取可表达CD63‑VEGF的间充质干细胞株，培养，取含有外泌体的培养液，提纯，得到VEGF工程化外泌体；制备冰片脂质体：以卵磷脂、胆固醇和冰片为原料制备冰片脂质体；融合：将VEGF工程化外泌体和冰片脂质体混合均匀，经数次冷冻和解冻循环，即得仿生纳米载体。本发明的仿生纳米载体具有增强内皮细胞通透性的作用。

Description

增强内皮细胞通透性的仿生纳米载体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种增强内皮细胞通透性的仿生纳米载体及其制备方法和应用。
背景技术
血管内皮细胞是血液中物质从血液到达组织的一道屏障，其允许小分子药物从血液进入到组织中，而大分子药物通常无法穿过内皮屏障，除非发生了渗漏。因此，现在很多药物递送策略仅能针对于实体肿瘤的治疗。
静脉给药是一种非常重要和有效的给药方式，但因为血管内皮细胞的存在，导致大分子量的物质无法渗透出血管，只有当血管内皮的通透性显著增强时，蛋白质、核酸、纳米药物等才能大量穿过内皮进入组织。而大多数疾病状态下，病灶处血管内皮都保持着完整的结构和功能，导致大分子药物难以大量递送至病灶区。因此，克服血管内皮障碍是药物递送要解决的一大难题。
发明内容
基于此，有必要针对上述问题，提供一种增强内皮细胞通透性的仿生纳米载体的制备方法，制得的仿生纳米载体具有增强内皮细胞通透性的作用。
一种增强内皮细胞通透性的仿生纳米载体的制备方法，包括以下步骤：
制备外泌体：取可表达CD63-VEGF的间充质干细胞株，培养，取含有外泌体的培养液，提纯，得到VEGF工程化外泌体；
制备冰片脂质体：以卵磷脂、胆固醇和冰片为原料制备冰片脂质体；
融合：将VEGF工程化外泌体和冰片脂质体混合均匀，经数次冷冻和解冻循环，即得仿生纳米载体。
上述制备方法将VEGF工程化外泌体和冰片脂质体融合得到具有增强内皮细胞通透性的仿生纳米载体。VEGF工程化外泌体中的VEGF有促进细胞迁移和增强通透，可促进细胞迁移，增强通透性；冰片脂质体不仅具有透皮、增强通透的作用，还可解决载体不溶于水、易挥发的问题。
本发明制备的仿生纳米载体具有促进内皮细胞迁移，扰乱内皮细胞紧密连接的作用，有助于靶向增强特定区域血管内皮的渗透性，增强系统给药在特定部位的输送效率。
在其中一个实施例中，所述制备外泌体步骤中，采用完全培养基进行培养，所述完全培养基以MEM-a培养基为基底液，并包含FBS、双抗、ITS细胞培养添加物、成纤维细胞生长因子、干细胞生长因子和莫能菌素钠。
在其中一个实施例中，所述制备外泌体步骤中，培养周期为25～35天，培养过程中，当检测到培养液中葡萄糖含量下降至初始完全培养基中葡萄糖含量的一半时更换培养基。
在其中一个实施例中，所述制备冰片脂质体步骤中，所述卵磷脂、胆固醇和冰片的质量比(18～22)：(4～6)：(1～3)。
在其中一个实施例中，所述制备冰片脂质体步骤具体为：取卵磷脂、胆固醇和冰片，溶于乙醇中，混合均匀，旋转蒸发除去乙醇，48～52℃水化28～32min，超声分散8～12min，过0.22μm滤膜，得到冰片脂质体。
在其中一个实施例中，所述融合步骤中，所述VEGF工程化外泌体和冰片脂质体的用量体积比为1：(0.8～1.2)，每次冷冻置于液氮中冷冻8～12h，每次解冻置于20～30℃下解冻10～20min。
本发明还提供一种采用本发明所述的制备方法得到的仿生纳米载体。
上述仿生纳米载体具有促进内皮细胞迁移，扰乱内皮细胞紧密连接的作用，有助于靶向增强特定区域血管内皮的渗透性，增强系统给药在特定部位的输送效率。
在其中一个实施例中，所述仿生纳米载体的粒径为80～140nm。
本发明还提供一种本发明所述的仿生纳米载体在装载核苷酸类药物和/或蛋白质类药物中的应用。本发明的仿生纳米载体可应用于装载蛋白质、核酸等药物，并穿过内皮进入组织。
本发明还提供一种本发明所述的仿生纳米载体在制备静脉给药药物中的用途。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明将VEGF工程化外泌体和冰片脂质体融合得到具有增强内皮细胞通透性的仿生纳米载体。VEGF工程化外泌体中的VEGF有促进细胞迁移和增强通透，可促进细胞迁移，增强通透性；冰片脂质体不仅具有透皮、增强通透的作用，还可解决载体不溶于水、易挥发的问题。
本发明的仿生纳米载体具有促进内皮细胞迁移，扰乱内皮细胞紧密连接的作用，有助于靶向增强特定区域血管内皮的渗透性，增强系统给药在特定部位的输送效率。
附图说明
图1为实施例1中仿生纳米载体的制备示意图。
图2为实施例1中外泌体、冰片脂质体和仿生纳米载体的透射电镜图。
图3为实施例1中仿生纳米载体对内皮细胞迁移的影响结果。
图4为实施例1中仿生纳米载体对内皮细胞紧密连接蛋白表达的影响结果。
具体实施方式
为了便于理解本发明，以下将给出较佳实施例对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
以下实施例和对比例中，除非特殊说明，试剂、材料、设备为市售购得，实验方法为本领域的常规实验方法。稳定表达CD63-VEGF的人间充质干细胞株的构建方法可参考Engineering of Human Mesenchymal Stem/Stromal Cells with Vascular EndothelialGrowth Factor-Encoding Minicircles for Angiogenic Ex Vivo Gene Therapy.Serra,Joana et al.Human gene therapy vol.30,3(2019):316-329。
实施例1
1、材料来源
可稳定表达CD63-VEGF的人间充质干细胞株保存于微纳核酸生物医药(广东)有限公司。血管内皮细胞购自普诺赛生物。MEM-a、双抗试剂购自Gibco公司。ITS细胞培养添加物、无外泌体血清购自赛业生物公司。成纤维细胞生长因子、干细胞生长因子和莫能菌素钠购自SIGMA-ALDRICH公司。ZO-1,Occudin和GAPDH一抗购自santa cruz，二抗购自碧云天。
2、VEGF工程化间充质干细胞外泌体的制备
(1)稳定表达CD63-VEGF的人间充质干细胞株的复苏及扩增培养
从液氮中取可稳定表达CD63-VEGF的人间充质干细胞，在37℃水浴锅中1min内解冻。加入10ml MEN-a培养基在300×g离心5min，去上清，接种在细胞瓶培养，当细胞汇合度达90％，消化细胞，转移至fibercell中空纤维细胞培养系统中培养。
中空纤维生物反应器(FiberCell Systems,Inc.，New Market,MD)，配备了一个具有20kDa分子阻隔滤膜，可用于高密度培养细胞采集外泌体。用PBS、无血清MEM-a和专用完全培养基依次清洗灌流系统24h。然后将2×108个细胞植入培养筒中。每天监测培养基中的葡萄糖水平，以评估细胞的生长速度，当葡萄糖水平降至原来的一半时，更换培养基。每天从培养筒中提取含有外泌体的培养液，持续30天。
专用完全培养基体系的组分如下：
表1 专用完全培养基的组分
组分 体积(ml)
MEM-a 850
FBS(无外泌体) 100
双抗(100×) 10
ITS细胞培养添加物(100×) 10
成纤维细胞生长因子(100×) 10
干细胞生长因子(100×) 10
莫能菌素钠(200μM) 10
(2)外泌体的制备
收集培养液置于在4℃，300×g离心机中离心10min以除去细胞；小心收集上清后在4℃，10000×g离心30min除去细胞碎片；小心收集上清后，转移至38.5ml的超速离心管，底部加入100μl外泌露(微纳核酸，EXO-008)，在100000×g离心70min后吸取最底部500μl。转移至5.5ml的超速离心管内，底部加入500μl外泌露提纯外泌体，加PBS补齐。100000×g离心70min后，弃底部200μl，再吸取200μl为纯外泌体。置于-80℃保存，备用。
3、冰片脂质体的制备
采取薄膜分散法制备冰片脂质体，称取适量的卵磷脂、胆固醇和冰片(质量比20：5：2)加入无水乙醇中搅拌溶解，50℃旋转蒸发30min，去除残留乙醇，在50℃中水化30min后，将悬液超声处理10min，随后加压过0.22μm滤膜，即可得到冰片脂质体。
4、VEGF工程化外泌体和冰片脂质体融合形成仿生纳米载体
采取反复冻融法融合制备仿生纳米载体。将VEGF工程化外泌体和冰片脂质体按体积比1:1充分混合，混合物在液氮中冷冻过夜，并在室温下解冻15min。冻融循环重复多次，形成外泌体-脂质体融合体，即得仿生纳米载体。仿生纳米载体的制备制备过程如图1所示。
5、仿生纳米载体的表征
(1)透射电镜观察：吸取样品10μl滴加于铜网上沉淀1min，滤纸吸去浮液。醋酸双氧铀10μl滴加于铜网上沉淀1min，滤纸吸去浮液。常温干燥数分钟，100kv进行电镜检测成像，获得透射电镜成像结果，如图2a所示。
(2)粒径分析：取出样品适量稀释至合适倍数。先用标准品进行仪器性能测试合格后，再进行样品上样，注意进行梯度稀释避免样本堵塞进样针。待样本完成检测即可获得仪器检测外泌体、冰片脂质体、仿生纳米载体的粒径信息，如图2b所示。
6、仿生纳米载体对内皮细胞迁移的影响
将ibidi culture Insert插件置于24孔板正中间，往每孔加入70μl内皮细胞悬液，置于37℃、5％CO2培养箱中培养至细胞达100％汇合；用无菌镊子取出插件，用PBS清洗细胞2遍；更换含有100μg/ml仿生纳米载体的培养液，加样完毕8h后进行拍照记录。
结果如图3所示，结果显示仿生纳米载体具有显著促进内皮细胞迁移的功能。
7、仿生纳米载体对内皮细胞间紧密连接蛋白表达的影响
内皮细胞消化后接种至6孔板中，待细胞长满至75％左右时；更换含有100μg/ml仿生纳米载体的培养液；继续培养24h后胰酶消化细胞；提取细胞总蛋白，定量至1mg/ml；SDS-PAGE电泳分离蛋白后，转映到PVDF(聚偏二氟乙烯)膜；将PVDF膜放入5wt％脱脂奶粉溶液中封闭2h；用PBST(磷酸缓冲液)洗3遍，PBS洗1遍，每次10min；将PVDF膜放入适宜浓度的一抗(ZO-1,Occudin和GAPDH)溶液中，4℃轻摇过夜；用PBST洗3遍，PBS洗1遍，每次10min；放入浓度适宜的二抗溶液中，37℃孵育2h；用PBST洗3遍，PBS洗1遍，每次10min；显影，拍照。
结果如图4所示，结果显示仿生纳米载体具有显著抑制内皮细胞紧密连接蛋白表达的功能。
结果表明本发明的仿生纳米载体可用于核酸药和蛋白药的装载。
对比例1
一种仿生纳米载体，其制备方法与实施例1基本相同，区别在于，将VEGF工程化外泌体替换为等质量的未工程化的外泌体。该未工程化的外泌体为正常间充质干细胞分泌的外泌体，其收集方法与实施例1中的工程化外泌体一致，命名为仿生纳米载体VEGF-。
取该仿生纳米载体，测试对内皮细胞迁移的影响，结果显示实施例1的仿生纳米载体比对比例1的仿生纳米载体VEGF-有更好的促进细胞迁移作用(图3)。
对比例2
一种仿生纳米载体，其制备方法与实施例1基本相同，区别在于，采用等质量的未添加冰片的脂质体(空脂质体)(卵磷脂和胆固醇的质量比20：5)代替冰片脂质体，命名为仿生纳米载体Borneol-。
取该仿生纳米载体，测试对内皮细胞间紧密连接蛋白表达的影响，结果显示实施例1的仿生纳米载体比对比例2的仿生纳米载体Borneol-有更好的抑制内皮细胞紧密连接蛋白的作用(图4)。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一种增强内皮细胞通透性的仿生纳米载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
制备外泌体：取可表达CD63-VEGF的间充质干细胞株，培养，取含有外泌体的培养液，提纯，得到VEGF工程化外泌体；所述培养采用完全培养基进行培养，所述完全培养基以MEM-a培养基为基底液，并包含FBS、双抗、ITS细胞培养添加物、成纤维细胞生长因子、干细胞生长因子和莫能菌素钠；
制备冰片脂质体：以卵磷脂、胆固醇和冰片为原料制备冰片脂质体；所述卵磷脂、胆固醇和冰片的质量比（18~22）：（4~6）：（1~3）；
融合：将VEGF工程化外泌体和冰片脂质体混合均匀，经数次冷冻和解冻循环，即得仿生纳米载体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备外泌体步骤中，培养周期为25~35天，培养过程中，当检测到培养液中葡萄糖含量下降至初始完全培养基中葡萄糖含量的一半时更换完全培养基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备冰片脂质体步骤具体为：取卵磷脂、胆固醇和冰片，溶于乙醇中，混合均匀，旋转蒸发除去乙醇，48~52℃水化28~32min，超声分散8~12min，过0.22μm滤膜，得到冰片脂质体。
4.根据权利要求1~3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述融合步骤中，所述VEGF工程化外泌体和冰片脂质体的用量体积比为1：（0.8~1.2），每次冷冻置于液氮中冷冻8~12h，每次解冻置于20~30℃下解冻10~20min。
5.一种采用权利要求1~4任一项所述的制备方法得到的仿生纳米载体。
6.根据权利要求5所述的仿生纳米载体，其特征在于，所述仿生纳米载体的粒径为80~140nm。
7.一种权利要求5或6所述的仿生纳米载体在制备装载核苷酸类药物和/或蛋白质类药物中的应用。
8.一种权利要求5或6所述的仿生纳米载体在制备静脉给药药物中的用途。
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Zhao et al. Islet Transplantation in Mice

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