CN115003389A

CN115003389A - 金属氧化防晒制剂

Info

Publication number: CN115003389A
Application number: CN202180011409.1A
Authority: CN
Inventors: 克里斯塔·琳娜·马里亚诺; 拉姆亚·维斯瓦纳坦
Original assignee: Amyris Inc
Current assignee: Amyris Inc
Priority date: 2020-01-30
Filing date: 2021-01-29
Publication date: 2022-09-02
Also published as: JP2023512046A; WO2021155115A1; KR20220131538A; US20230092433A1; EP4096795A1; AU2021214568A1; MX2022009293A; CA3166576A1; EP4096795A4

Abstract

本发明提供了含有金属氧化物防晒剂、角鲨烷和抗氧化剂的防晒制剂。与含有金属氧化物但并不添加角鲨烷和抗氧化剂的防晒制剂相比，所提供的防晒制剂每单位质量金属氧化物具有更高的SPF。本发明还提供了预防皮肤UV损伤的方法，其涉及防晒剂制剂的涂敷。

Description

金属氧化防晒制剂

背景技术

众所周知，过度暴露于阳光会引起许多健康问题，包括各种皮肤癌的发病率增高和皮肤老化加速。紫外线(UV)范围(200nm至400nm)的辐射与日光暴露的大多数有害影响相关联。为减轻日光的有害影响，人们开发出了许多阻挡或衰减紫外线能量的产品。这些产品阻挡UV辐射，以其相对有效性表征，使用的是所谓的“防晒指数(SPF)”衡量指标。人们开发了两种不同类型的UV滤光剂：金属氧化物防晒剂和化学防晒剂。金属氧化物是非常有用的防晒剂，但其特点是干式或粉状涂敷，通常会留下白色残留物。与此相比，化学防晒剂的涂敷效果更佳，通常会被吸收，没有明显的残留物。但最近的研究表明，化学防晒剂可能有令人担忧的健康影响。

紫外线根据能量分为三种不同的类别。能量最高的辐射称为UVC(200nm至290nm)。不过，幸运的是，UVC会被大气层吸收，不会构成重大暴露风险。紫外线的第二个类别是UVB(290nm至320nm)，UV暴露的大部分急性影响都是由其造成的，如免疫抑制、红斑的出现和皮肤癌的诱发。紫外线的第三个类别是UVA(320nm至400nm)，这是能量最小的射线。然而，UVA在三者中对真皮层的穿透最深。

在过去，UVA并不被认为会损伤皮肤。根据这种观念，SPF的衡量指标重点关注的是UVB辐射的影响，其通过衡量产品阻断红斑形成的能力进行表征。然而，人们现在已普遍认识到UVA是皮肤光老化的影响因素之一，并会导致某些类型的肿瘤。因此，具有高SPF但提供UVA保护较低的产品可能会让用户面临风险，因为它们会促使人们并未有效阻挡UVA射线就更长时间暴露在日光下。如今，具有更广谱保护的产品受到青睐。这种广谱防晒产品通常是含有两种或以上UV滤光化合物的混合物。然而，广谱防晒产品的开发也引起了其他问题，因为它们往往含有据认为会因使用而带来健康风险的化学防晒剂的混合物。因此，人们需要另外的基于金属氧化物的广谱防晒制剂，其没有传统金属氧化物的防晒剂的负面缺点，也没有化学防晒剂的有害健康影响。

发明内容

在一个方面，本公开信息涉及一种金属氧化物防晒制剂，所述制剂不为粉状，不留下白色残留物，并具备广谱作用和高防晒指数(SPF)。

在一个实施例中，防晒剂含有金属氧化物、角鲨烷和一种或多种抗氧化剂。在另一个实施例中，防晒制剂按单位质量计算具有比单纯金属氧化物更高的SPF。在再另一个实施例中，金属氧化物选自氧化锌和氧化钛。在一个进一步的实施例中，抗氧化剂是阿魏酸乙酯。在另外的实施例中，防晒制剂含有溶剂。在一个优选实施例中，溶剂是水。在另一个实施例中，防晒制剂含有螯合剂。在一个优选实施例中，螯合剂选自葡萄糖酸钠、植酸钠、EDTA、谷氨酸二乙酸四钠、乙二胺二琥珀酸三钠。在再另一个实施例中，防晒制剂含有表面活性剂。在优选实施例中，表面活性剂选自癸基/辛基葡糖苷、椰油基葡糖苷、异硬脂酸、鲸蜡硬脂基葡糖苷和花生醇葡糖苷。在再另一个实施例中，防晒制剂含有湿润剂。在一个优选实施例中，湿润剂选自甘油、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、己二醇、丁二醇、山梨醇和木糖醇。在一个进一步的实施例中，防晒制剂含有乳液稳定剂。在优选实施例中，乳液稳定剂选自阿拉伯树胶、黄原胶、纤维素胶、微晶纤维素。在另一个实施例中，防晒制剂含有增稠剂。在优选实施例中，增稠剂选自棕榈酸鲸蜡酯、鲸蜡硬脂醇、二氢枞酸甲酯、山嵛醇、芸苔油醇、花生醇、椰油醇、失水山梨醇棕榈酸酯。在另一个实施例中，防晒制剂含有乳化剂。在优选实施例中，乳化剂选自失水山梨醇橄榄油酸酯、聚甘油-3聚蓖麻醇酸酯、卵磷脂、硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇橄榄油酸酯。在另一个实施例中，防晒制剂除角鲨烷之外还含有其他的润肤剂。在优选实施例中，除角鲨烷之外的其他润肤剂选自三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯。在再另一个实施例中，防晒制剂含有分散剂。在一个优选实施例中，分散剂选自聚羟基硬脂酸。在一个实施例中，防晒制剂含有皮肤调理剂。在优选实施例中，皮肤调理剂选自棕榈酰脯氨酸钠和白睡莲花提取物。在另一个实施例中，防晒制剂含有防腐剂。在一个优选实施例中，防腐剂选自苯氧乙醇、苯甲醇、羟基苯乙酮、氯苯甘醚、山梨酸钾。在另一个实施例中，防晒制剂含有调节剂。在一个优选的实施例中，调节剂是乙基己基甘油。

在某些实施例中，金属氧化物约占制剂的5％w/w至25％w/w。在其它实施例中，角鲨烷约占制剂的1％w/w至25％w/w。在另一些实施例中，抗氧化剂约占制剂的0.1％w/w至2％w/w。在本发明的实施例中，金属氧化物约占制剂的14％w/w，角鲨烷约占5％w/w，抗氧化剂约占0.7％w/w。

在另一个方面，本发明提供一种预防紫外线损伤受试者皮肤的方法，其包含在受试者皮肤上涂敷有效数量本发明公开的防晒制剂。在一个方法的实施例中，在暴露于紫外线之前将防晒制剂涂敷在皮肤上。

附图说明

图1是示出空白(对照)板取得的平均吸收光谱的曲线图。

图2是示出测试板在紫外线暴露之前涂敷防晒研究样品时UV波段平均吸收光谱的曲线图。

图3是示出测试板在紫外线暴露之后涂敷时UV波段平均吸收光谱的曲线图。

图4是示出广谱保护分析中空白(对照)测试板平均吸收光谱的曲线图。

图5是示出广谱保护分析和临界波长计算中防晒研究样品所提供保护的曲线图。

具体实施方式

本发明公开的防晒制剂依赖于作为制剂当中活性剂的金属氧化物(也称为矿物氧化物UV剂)。适合的金属氧化物包括氧化锌和氧化钛。氧化锌是所述制剂的优选金属氧化物。

除了金属氧化物防晒剂之外，公开的基于金属氧化物的防晒制剂还包括一种或多种抗氧化剂和角鲨烷。已发现与缺少抗氧化剂和角鲨烷的制剂相比，组合有角鲨烷的抗氧化剂提高了制剂的SPF。此外，还发现抗氧化剂和角鲨烷组分增强了金属氧化物的UV阻断能力。抗氧化剂是抑制氧化的化合物。优选的抗氧化剂是阿魏酸乙酯。

如本发明中所用，“角鲨烷”是指具有下化学式的化合物：

本发明的防晒制剂包括角鲨烷。角鲨烷在制剂中起到润肤剂的作用，可减轻金属氧化物防晒化合物令人不悦的特性，包括：减少稠重或粘腻感，以及减少或消除涂敷时的粉状表面。出人意料的是，还发现角鲨烷和抗氧化剂的组合增加了金属氧化物防晒剂相对于防晒剂中金属氧化物量的SPF。在某些实施例中，角鲨烷约占制剂的1％w/w至25％w/w。在另一个实施例中，角鲨烷约占制剂的5％w/w至20％w/w。在一个优选实施例中，防晒制剂约占制剂的5％w/w。

本发明公开的防晒制剂可能还含有一种或多种溶剂。溶剂用来溶解制剂中各种具有一种或多种功能的溶质。溶剂溶解的溶质可能发挥螯合剂、表面活性剂、湿润剂、乳液稳定剂、增稠剂、乳化剂、除角鲨烷之外的额外润肤剂、分散剂、皮肤调理剂、防腐剂和调节剂的功能。本发明的优选溶剂是水。

本发明公开的制剂可能含有一种或多种螯合剂。螯合剂是与金属离子反应以形成稳定水溶性络合物的化合物。典型螯合剂包括葡萄糖酸钠、植酸钠、EDTA、谷氨酸二乙酸四钠、乙二胺二琥珀酸三钠。本发明的优选螯合剂是葡萄糖酸钠。

本发明公开的制剂可能含有一种或多种表面活性剂。表面活性剂起到降低制剂中一种或多种液体表面张力的功能。典型的表面活性剂包括癸基/辛基葡糖苷、椰油基葡糖苷、异硬脂酸、鲸蜡硬脂基葡糖苷和花生醇葡糖苷。制剂中实用的优选表面活性剂包括癸基/辛基葡糖苷、椰油基葡糖苷和异硬脂酸。

本发明公开的制剂可能还含有一种或多种湿润剂。湿润剂是保持制剂水分的化合物，通常是具有多个亲水性基团的吸湿化合物。本文公开的湿润剂包括甘油、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、己二醇、丁二醇、山梨醇和木糖醇。制剂中优选的湿润剂是甘油。

本发明公开的制剂还可能含有一种或多种乳液稳定剂。乳液稳定剂用于保持组成乳液的液滴不会凝聚。典型的乳液稳定剂包括阿拉伯树胶、黄原胶、纤维素胶、微晶纤维素。所述制剂的优选乳液稳定剂包括阿拉伯树胶和黄原胶。

本发明公开的制剂可能包括一种或多种增稠剂。增稠剂是起到使制剂增稠并由此增加防晒制剂总粘度作用的化合物。典型的增稠剂包括棕榈酸鲸蜡酯、鲸蜡硬脂醇、二氢枞酸甲酯、山嵛醇、芸苔油醇、花生醇、椰油醇、失水山梨醇棕榈酸酯。优选增稠剂包括棕榈酸鲸蜡酯、鲸蜡硬脂醇和二氢枞酸甲酯。

本发明公开的制剂可能包括一种或多种乳化剂。乳化剂是保持不同化学物质(如疏水性和亲水性化合物)在乳液中不会分离的化合物。典型的乳化剂包括失水山梨醇橄榄油酸酯、聚甘油-3聚蓖麻醇酸酯、卵磷脂、硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇橄榄油酸酯。优选乳化剂包括失水山梨醇橄榄油酸酯、聚甘油-3聚蓖麻醇酸酯和卵磷脂。

本发明公开的制剂可能包括除角鲨烷之外的一种或多种润肤剂。润肤剂是通过减缓或防止水分蒸发来软化皮肤的物质。角鲨烷发挥润肤剂的功能。然而，制剂中可能添加了一种或多种其他润肤剂。除角鲨烷之外适合的润肤剂包括三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯。

本发明公开的制剂可能含有一种或多种分散剂。分散剂是改善悬浮或胶体分散体中颗粒的分离并减少特定化合物在制剂中沉降或聚集的化合物。制剂的一种优选分散剂是聚羟基硬脂酸。

本发明公开的制剂可能含有一种或多种皮肤调理剂。适合的皮肤调理剂包括棕榈酰脯氨酸钠、白睡莲花提取物和乙基己基甘油。

本发明公开的制剂可能含有一种或多种防腐剂。典型的防腐剂包括苯氧乙醇、苯甲醇、羟基苯乙酮、氯苯甘醚、山梨酸钾。一种优选的防腐剂是苯氧乙醇。

如本发明所用，“有效量”是指至少部分取得对于所治疗特定症状达到所需缓解效果，或延迟发作或抑制进展，或完全停止发作或进展的必要量。所述量根据接受治疗的受试者健康和身体状况、接受治疗的受试者分类群体、所需保护的程度、组合物的配方、医疗情况的评估以及其他相关因素而有所不同。预计所述量将会落在可通过常规试验确定的相对较大范围内。

如本发明所用，“受试者”或“患者”是使用本公开内容的方法接受治疗的生物体。在一个实施例中，受试者是哺乳动物受试者，如人或家畜。

如本发明所用，术语“约”将按照本领域普通技术人员的理解，并且将根据使用背景在一定程度上变化。如果术语的使用在使用背景下对于本领域普通技术人员来说并不清楚，则“约”指的可能是特定术语加减20％的范围。

如本发明所用，术语“软膏”可为任何普遍公知的市售软膏。

如本文所用，“UV”和“紫外线辐射”是指具有200nm至400nm波长的光线。

如本文所用，“UVA”和“长波紫外线辐射”是指具有320nm至400nm波长的光线。

如本文所用，“UVB”和“中波紫外线辐射”是指具有290nm至320nm波长的光线。

如本文所用，“UVC”和“短波紫外线辐射”是指具有200nm至290nm波长的光线。

实施例

实施例1：体外UVA防晒指数和临界波长确定

研究设计和方法

制备包含金属氧化物防晒剂、角鲨烷和抗氧化剂的防晒研究样品(参见表1)。使用体外分析进行防晒霜防晒指数(SPF)的测量。体外分析基于具有6微米糙化表面的PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)板(由Helioscreen提供的HelioplatesHD6)。

表1：防晒制剂的成分

将防晒研究样品以约1.3mg/cm²的量涂敷在四块PMMA板大小约25cm²的粗糙表面上。将防晒研究样品用先前已蘸满防晒制剂的指尖手动铺展在PMMA板表面。将样品在温度保持在29.1到29.2℃的避光干燥箱静置并干燥30分钟。

除了涂敷的是甘油对照物而不是防晒研究样品外，将对照板进行类似处理。以1nm间隔测量，测定对照板在290nm至400nm范围内的吸收光谱。从每个板上五个不同的位置点取得五个光谱。每个位置点的读取面积为0.79cm²。

使用对照板作为参考值以1nm间隔测量，测定防晒霜研究样品在290nm至400nm范围内的吸收光谱。在板上五个不同位置点取得防晒研究样品的五个光谱。通过每个板的平均吸收光谱，使用以下公式计算初始体外SPF(SPF_体外)：

其中：

E_λ：红斑效应谱；

I_λ：UV范围模拟谱照射；

A_0λ：UV暴露前防晒制剂的平均单色光吸光度；

d_λ：波长的增量。

接下来，确定用来使计算结果与体外SPF的值与体内测试中得到的值相等的调节系数C。迭代计算C值以满足条件：

其中：

E_λ：红斑效应谱；

I_λ：UV范围模拟谱照射；

A_0λ：UV暴露前防晒制剂的平均单色光吸光度；

C：之前在式中确定的调整系数；

d_λ：波长的增量。

根据对照标准，系数C的值必须在0.8至1.6的范围内。如果得到超出确定范围的值，则应准备新的测试板来验证得到的结果。

使用这些数据，通过下式计算产品的初始UVA-PF(UVA-PF₀)：

其中：

P_λ：持久性色素沉着效应谱；

I_λ：UV范围模拟谱照射；

A_0λ：UV暴露前防晒制剂的平均单色光吸光度；

C：之前在式中确定的调整系数；

d_λ：波长的增量。

将含有防晒研究样品的所有四个PMMA板暴露于受控剂量的UV辐射，以将防晒研究样品置于接近真实的条件下。使用配备有UV特种玻璃滤光片的辐照箱UVAtlas(型号为SuntestCPS+)。将防晒研究样品暴露于UVA、UVB和可见光范围内的辐射下，剂量以一种提供UVA范围内能量定量D(J/cm²)的方式计算如下：

D＝UVA-PF₀×D₀

其中D₀由ISO24443定义为1.2J/cm²的UVA辐射剂量。

紫外线暴露箱的温度在整个过程中受到监测并且保持在28.9℃和33.6℃之间。

在将防晒研究样品暴露于UV辐射后，根据上述程序再次测定四个测试板中每一个测试板的吸光度，每个测试板最终获得五个光谱。利用每个测试板的平均吸收光谱，根据下式确定UVA-PF：

其中

P_λ：持久性色素沉着效应谱；

I_λ：UV范围模拟谱照射；

A_0λ：UV暴露后防晒制剂的平均单色光吸光度；

C：之前在式中确定的调整系数；

d_λ：波长的增量。

同样从体内SPF的值计算SPF/UVA-PF的比率。

临界波长(λc)的计算基于UV暴露后的吸收光谱针对涂敷到所有测试板上的防晒研究样品确定。临界波长是防晒制剂UVA保护能力的另一个衡量指标，其按照下式被定义为防晒研究样品吸光度等于总吸光度90％的下限波长：

其中

λc：临界波长；

A_λ：产品在UV暴露后的平均单色光吸光度。

参考材料S2根据上述相同的程序测试。辐照后参考材料的UVA-PF平均值必须在10.7至14.7的范围内。

结果

在四个测试板中重复防晒研究样品UVA-PF的测定。样品的UVA-PF通过每个测试板获得的UVA-PF取平均计算。以相同的方式计算防晒研究样品的SPF/UVA-PF比率和λc。然后，使用下式确定防晒研究样品和参考材料UVA-PF的95％置信区间(CI95％)：

其中，

其中：

平均UVA-PF；

s：平均值的标准差；

CI95％：95％置信区间的下限和上限；

n：测试板数量；

t：n-1自由度和95％置信度的双侧Studentt分布值。

c与UVA-PF之间的比率对应于CI[％]，其根据下式计算：

对于产品和参考材料S2，如果参考S2的平均UVA-PF在预期范围内，并且c值不高于平均UVA-PF的17％(CI[％]<17.0)，可认为测试结果有效。

图1所示为对照测试板得到的平均吸收光谱，而图2所示为涂敷有防晒研究样品的所有测试板得到的平均吸收光谱。表2所示为对于测试板单独计算的体外SPF、调整系数C和UVA-PF₀的各自数值。计算了调整系数C，以将体外SPF调节至体内数值30。

表2：UVA暴露之前的防晒研究样品涂敷量和UVA防晒指数以及辐照UVA剂量的数据。

*C：之前在式中确定的调整系数；

将样品在每18个月校准一次的辐照箱中接受UV暴露。日光模拟箱在320nm至400nm范围(UVA)的光谱辐照度为78.78W/m²。图3所示为UV暴露后用防晒研究样品处理的测试板的平均吸收光谱。表3所示为针对每个测试板单独计算的的各自UVA-PF值，表4所示为防晒制剂的平均UVA-PF和95％置信区间。

表3：最终UVA-PF值、SPF/UVA-PF之间的比率以及防晒制剂的临界波长(λc)。

板号	体外UVA-PF	SPF/UVA-PF	λc(nm)
				1	15.1	2.0	375
2	16.0	1.9	375
				3	15.7	1.9	375
4	15.8	1.9	375
				平均	15.6	1.9	375
标准差	0.4	0.0	0.0

表4：平均UVA-PF和95％置信区间。

*c：根据上式计算得出的系数。

防晒研究样品的平均UVA-PF为15.6，变异系数为2.5％。根据体内SPF计算得出的平均SPF/UVA-PF比率为1.9。平均临界波长(λc)为375nm。c值低于平均UVA-PF值的17％(CI[％]，17.0％)，因此可认为测试有效。参考材料S2得到的平均UVA-PF为14.0。得到的UVA-PF值在预期范围内，并且c值低于平均UVA-PF值的17％(IC[％]<17.0％)。

实施例2：UVA-PF的体内评估

研究设计和方法

招募了10名年龄在20至61岁之间(平均35岁)的女性受试者，且所有受试者皮肤光型均为III至IV型，并在取得知情同意的情况下参与本研究。研究纳入标准包括：健康受试者，测试部位皮肤完好，同意遵守研究程序，有能力就参与研究给予书面同意，年龄在18-70岁，皮肤光型为II至IV型，ITA°在20°和41°之间。研究排除标准包括：妊娠或母乳喂养、涂敷部位存在皮肤病、1型糖尿病、妊娠糖尿病、伴有并发症的糖尿病、胰岛素使用者、存在糖尿病相关皮肤病、先天性低血糖发作、糖尿病酮酸中毒和/或高渗性昏迷、免疫功能不全、在研究开始前两周内使用全身性皮质类固醇或免疫抑制药物、目前使用抗组胺药或抗炎药或打算在研究期间使用这些药物、皮肤病、对研究防晒样品组分的先天性反应、化妆品、卫生用品、防晒霜和/或外用产品的过敏或敏感史、其他疾病或健康风险、在过去四周内测试部位有过日光暴露、在过去两个月内参与过SPF/UVA-PF研究、服用光敏药物、对日光暴露的过敏、光过敏或毒性反应史、在过去一个月内使用过自晒黑产品、正在进行人工晒黑、研究3周内接种过疫苗、个人或家庭皮肤癌史、存在晒伤、疤痕和/或活动性皮肤病变，以及研究者认为可能影响研究评估的任何其他未提及的情况。

让受试者躺在担架床上，在其背上划定三个部位，每个部位约为30cm²。将防晒研究样品涂敷到一个区域，同时将对照品涂敷到剩余区域之一，第三个区域不进行处理。在指套的帮助下涂敷和铺展约60+/-1.5mg(对应于2.0mg/cm²)的防晒制剂。静置15至30分钟后，对这三个部位进行辐照。对于辐照，使用一系列六个长波紫外线辐照(320-400nm)剂量，每个剂量之间有25％的变化。

辐照部位的色素沉着在完成每次暴露后2至24小时的时间内评估。在受保护和无保护区域，观察由接受过培训的技术人员在每次UVA暴露结束后的同一相对时刻进行。最小持久性色素沉着剂量(MPPD)被定义为能够产生在UVA暴露结束后2至24小时观察到的、出现在暴露于紫外线辐照的大多数区域的、具有明确边界的最初反应的最低长波紫外线(320-400nm)剂量。

每个受试者的产品UVA-PF按照受保护皮肤的MPPD(MPPDp)与未受保护皮肤的MPPD(MPPDu)之间的比率计算：

如果在评估过程中任何受辐照区域发生以下情况，则拒绝结果：1)色素沉着没有变化(暴露不足)；2)所有区域都存在色素沉着改变(过度暴露)；或3)如果颜色的变化进展未遵循规则的顺序。

在人数足够得到至少10个有效结果的研究受试者中重复进行了UVA-PF测定。计算了防晒研究样品和对照的平均UVA-PF(x)和标准差(s)。接下来，使用下式确定了防晒研究样品和对照的UVA-PF的95％置信区间：

其中：

其中：

CI95％：95％置信区间的下限和上限；

n：测量次数；

t：n-1自由度和95％置信度的双侧Studentt分布值。

结果

10名研究受试者完成了研究。每个受试者得到的数据值如表5中所示，防晒研究样品和对照的平均UVA-PF、标准差和95％置信区间如表6中所示。

表5：防晒研究样品和对照的单独MPPD和UVA-PF结果

表6：防晒研究样品和对照的平均UVA-PF、标准差和95％置信区间。

实施例3：SPF的体内评估

研究设计和方法

招募了10名年龄在21至49岁之间(平均37岁)的女性受试者，且所有受试者皮肤光型均为I至III型，并在取得知情同意的情况下参与本研究。研究纳入标准包括：健康受试者，测试部位皮肤完好，同意遵守研究程序，有能力就参与研究给予书面同意，年龄在18-70岁，皮肤光型为I至III型，ITAo高于28o。研究排除标准包括：妊娠或母乳喂养、涂敷部位存在皮肤病、1型糖尿病、妊娠糖尿病、伴有并发症的糖尿病、胰岛素使用者、存在糖尿病相关皮肤病、先天性低血糖发作、糖尿病酮酸中毒和/或高渗性昏迷、免疫功能不全、在研究开始前两周内使用全身性皮质类固醇或免疫抑制药物、目前使用抗组胺药或抗炎药或打算在研究期间使用这些药物、皮肤病、对研究防晒样品组分的先天性反应、化妆品、卫生用品、防晒霜和/或外用产品的过敏或敏感史、其他疾病或健康风险、在过去四周内测试部位有过日光暴露、在过去两个月内参与过SPF/UVA-PF研究、服用光敏药物、对日光暴露的过敏、光过敏或毒性反应史、在过去一个月内使用过自晒黑产品、正在进行人工晒黑、研究3周内接种过疫苗、个人或家庭皮肤癌史、存在晒伤、疤痕和/或活动性皮肤病变，以及研究者认为可能影响研究评估的任何其他未提及的情况。

评估开始时，让受试者躺在担架床上，然后在受试者背上划定三个区域，每个约为30cm²。第一个区域用防晒研究样品处理，第二个区域用对照品(具有SPF16的已知防晒霜)处理，第三个区域是未处理的对照。将防晒研究样品和防晒对照品用微量移液器涂敷；两者均涂敷60mg材料，其对应于约2.0mg/cm²。然后在材料涂敷后约15至30分钟对三个部位进行辐照。对于辐照，使用一系列六个紫外线辐照剂量，每个剂量之间有25％(对于SPF最高25的材料)和12％(对于SPF高于25的材料)的变化。根据先前进行的临时测量，使系列以最小红斑剂量的预期值为中心。计算剂量使用的公式为：

D＝1.25ⁿ×_provMEDu×SPF#

其中：

D：辐照的红斑效应UV剂量；

n：整数2、1、0、-1、-2、-3分别代表从1到6的剂量；

_provMEDu：先前确定的受试者临时最小红斑剂量；

SPF#：被测试材料的理论防晒指数(对于未受到防护的皮肤等于1)。

对于SPF值高于25的产品，使用的系数为1.12，而不是1.25。

红斑在辐照后16至24小时内由接受过培训的技术人员评估。最小红斑剂量(MED)被定义为能够产生刚好可感知的清晰红斑的最低紫外线剂量。

每个受试者的产品SPFi按照受保护皮肤的MED(MEDp)与未受保护皮肤的MED(MEDu)之间的比率计算：

在评估任何受辐照区域时，如果没有出现红斑(暴露不足)，或所有子部位均出现红斑(过度暴露)，或红斑的进展未遵循规则的顺序，则拒绝结果。

在人数足够得到至少10个有效结果的研究受试者中重复进行了SPF测定。计算了防晒研究样品和对照的平均SPF(x)和标准差(s)。接下来，使用下式确定了防晒研究样品和对照的SPF的95％置信区间：

CI95％＝X±c其中

其中：

CI95％：95％置信区间的下限和上限；

n：测量次数；

t：n-1自由度和95％置信度的双侧Studentt分布值。

结果

10名受试者中每名受试者所测定的防晒研究样品SPF如表7所示，防晒研究样品的平均SPF如表8所示。

表7：防晒研究样品和对照的单独MED和SPF静态结果

表8：防晒研究样品和对照的平均静态SPF、标准差和95％置信区间。

实施例4：广谱UV分析

根据2011年的FDA标准，应首先获得空白板和产品板的UV透光率，然后换算为吸光度值，以便将其插入用于计算临界波长的方程。以1nm间隔测定在290nm至400nm范围内涂敷甘油的空白PMMA板的吸收光谱。将约0.75mg/cm²的防晒样品量涂敷到有糙化表面的三个PMMA板上，用指尖手动铺展以获得视觉上均匀的膜状涂层。将带有防晒研究样品的测试板在干燥箱内部避光静置至少15分钟，同时将温度控制在28.8℃到29.2℃。

将含有防晒研究样品的所有三个PMMA板暴露于受控剂量的UV辐射，以将产品置于接近真实的条件下。将防晒研究样品暴露于UVA、UVB和可见光范围内的辐射下，提供相当于4MED的800J/cm²的红斑效应能量。

在辐照含有防晒研究样品的测试板之后，使用以甘油处理的测试板作为参考，以1nm的间隔在290nm至400nm的范围内测定三个样品板中每一个板的吸光度。

临界波长(λc)基于UV辐照后的吸收光谱针对涂敷到所有测试板上的防晒研究样品确定。临界波长按照下式被定义为防晒研究样品吸光度等于总吸光度90％的下限波长：

其中：

λc：临界波长；

A_λ：防晒研究样品在波长λ的平均单色光吸光度。

防晒霜研究样品的临界波长值(λc)是三个测试板中各板单独值的平均值。要将防晒产品标记为提供广谱保护，平均临界波长必须大于等于370nm。

结果

图4所示为所有空白板得到的平均吸收光谱，而图5所示为经防晒研究样品处理的测试板在UV辐照后的平均吸收光谱。表9提供了涂有防晒研究样品的每个测试板的防晒研究样品涂敷数据以及临界波长(λc)。

表9：涂有样品的每个测试板的防晒研究样品数据和临界波长。

板号	样品质量(mg)	λc(nm)
			1	18.4	373
2	19.2	373
			3	18.1	373
平均	18.6	373
			标准差	0.6	0.0

计算出防晒研究样品的临界波长为373nm。因此，防晒研究样品制剂提供广谱保护。

实施例5：使用FDA指南《标识和有效性测试：用于非处方人用防晒药物产品》进行的SPF测定。

招募了10名年龄在21至52岁之间(平均38岁)的女性受试者，且所有受试者皮肤光型均为I至III型，并在取得知情同意的情况下参与本研究。研究纳入标准包括：健康受试者，测试部位皮肤完好，同意遵守研究程序，有能力就参与研究给予书面同意，年龄在18-70岁，皮肤光型为I至III型，ITA°高于28°。研究排除标准包括：妊娠或母乳喂养、涂敷部位存在皮肤病、1型糖尿病、妊娠糖尿病、伴有并发症的糖尿病、胰岛素使用者、存在糖尿病相关皮肤病、先天性低血糖发作、糖尿病酮酸中毒和/或高渗性昏迷、免疫功能不全、在研究开始前两周内使用全身性皮质类固醇或免疫抑制药物、目前使用抗组胺药或抗炎药或打算在研究期间使用这些药物、皮肤病、对研究防晒样品组分的先天性反应、化妆品、卫生用品、防晒霜和/或外用产品的过敏或敏感史、其他疾病或健康风险、在过去四周内测试部位有过日光暴露、在过去两个月内参与过SPF/UVA-PF研究、服用光敏药物、对日光暴露的过敏、光过敏或毒性反应史、在过去一个月内使用过自晒黑产品、正在进行人工晒黑、研究3周内接种过疫苗、个人或家庭皮肤癌史、存在晒伤、疤痕和/或活动性皮肤病变，以及研究者认为可能影响研究评估的任何其他未提及的情况。

评估开始时，让受试者躺在担架床上，然后在受试者背上划定五个区域，每个约为30cm²。首先，借助微量移液器涂敷约60mg(对应于2.0mg/cm²)的防晒研究样品，并由接受过培训的技术人员借助指套均匀铺展。在至少15分钟的时间段之后，对涂敷防晒研究样品的部位进行辐照。对未涂敷产品的部位也进行了辐照。在稳定的条件下进行样品的涂敷、UV辐射暴露和MED的确定，室温保持在18℃和26℃之间。

对于SPF最多为8(含8)的产品进行一系列六个剂量的B+A紫外线辐照(290nm到400nm)，每个剂量之间有25％的变化。对于SPF介于SPF8和15之间的产品，使用20％的变化，而对于SPF高于15的产品使用15％的变化。剂量系列取第三输出位于中间，其必须等于初始MEDu(先前确定)乘以预期SPF值。

每个受试者的的防晒研究样品静态SPFi按照下式以受保护皮肤的MED(tpMEDp)与未受保护皮肤的MED(MEDu)之间的比率计算：

在人数足够得到至少10个有效结果的研究受试者中重复进行了SPF测定。计算了防晒研究样品和对照的平均SPF(X)和标准差(s)。接下来，使用下式确定了防晒研究样品和对照的最终SPF：

最终

其中

其中：

SPFi值的平均值；

n：测量次数；

t：n-1自由度和95％置信度的双侧Studentt分布值。

防晒研究样品的标记SPF定义为低于最终SPF值的整数上限。

结果

表10所示为每个个体受试者的研究结果，表11所示为防晒研究样品和对照的平均值。

表10：产品和对照的MED和静态SPF的单独静态结果。

Claims

1.一种防晒制剂，它包含金属氧化物、角鲨烷和一种或多种抗氧化剂。

2.权利要求1的防晒制剂，其中防晒制剂按单位质量计算具有比单纯金属氧化物更高的防晒指数(SPF)。

3.权利要求1或2的防晒制剂，其中所述金属氧化物选自氧化锌和氧化钛。

4.前述权利要求中任一项的防晒制剂，其中所述抗氧化剂是阿魏酸乙酯。

5.前述权利要求中任一项的防晒制剂，其进一步包含溶剂。

6.权利要求5的防晒制剂，其中所述溶剂是水。

7.前述权利要求中任一项的防晒制剂，其进一步包含螯合剂。

8.权利要求6的防晒制剂，其中螯合剂选自葡萄糖酸钠、植酸钠、EDTA、谷氨酸二乙酸四钠、乙二胺二琥珀酸三钠。

9.前述权利要求中任一项的防晒制剂，其进一步包含表面活性剂。

10.权利要求8的防晒制剂，其中表面活性剂选自癸基/辛基葡糖苷、椰油基葡糖苷、异硬脂酸、鲸蜡硬脂基葡糖苷和花生醇葡糖苷。

11.前述权利要求中任一项的防晒制剂，其进一步包含湿润剂。

12.权利要求10的防晒制剂，其中湿润剂选自甘油、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、己二醇、丁二醇、山梨醇和木糖醇。

13.前述权利要求中任一项的防晒制剂，其进一步包含乳液稳定剂。

14.权利要求13的防晒制剂，其中乳液稳定剂选自阿拉伯树胶、黄原胶、纤维素胶、微晶纤维素。

15.前述权利要求中任一项的防晒制剂，其进一步包含增稠剂。

16.权利要求15的防晒制剂，其中增稠剂选自棕榈酸鲸蜡酯、鲸蜡硬脂醇、二氢枞酸甲酯、山嵛醇、芸苔油醇、花生醇、椰油醇、失水山梨醇棕榈酸酯。

17.前述权利要求中任一项的防晒制剂，其进一步包含乳化剂。

18.权利要求17的防晒制剂，其中乳化剂选自失水山梨醇橄榄油酸酯、聚甘油-3聚蓖麻醇酸酯、卵磷脂、硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇橄榄油酸酯。

19.前述权利要求中任一项的防晒制剂，其进一步包含除角鲨烷之外的其他润肤剂。

20.权利要求19的防晒制剂，其中除角鲨烷之外的其他润肤剂选自三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯。

21.前述权利要求中任一项的防晒制剂，其进一步包含分散剂。

22.权利要求21的防晒制剂，其中分散剂选自聚羟基硬脂酸。

23.前述权利要求中任一项的防晒制剂，其进一步包含皮肤调理剂。

24.权利要求23的防晒制剂，其中皮肤调理剂选自棕榈酰脯氨酸钠和白睡莲花提取物。

25.前述权利要求中任一项的防晒制剂，其进一步包含防腐剂。

26.权利要求25的防晒制剂，其中防腐剂选自苯氧乙醇、苯甲醇、羟基苯乙酮、氯苯甘醚、山梨酸钾。

27.前述权利要求中任一项的防晒制剂，其进一步包含调节剂。

28.权利要求27的防晒制剂，其中调节剂选自乙基己基甘油。

29.前述权利要求中任一项的防晒制剂，其中的金属氧化物是所述制剂的约5％w/w至约25％w/w。

30.前述权利要求中任一项的防晒制剂，其中的角鲨烷是所述制剂的约1％w/w至约25％w/w。

31.前述权利要求中任一项的防晒制剂，其中的抗氧化剂是所述制剂的约0.1％w/w至约2％w/w。

32.前述权利要求中任一项的防晒制剂，其中的金属氧化物是所述制剂的约14％w/w，角鲨烷是约5％w/w，抗氧化剂是约0.7％w/w。

33.一种预防紫外线损伤受试者的皮肤的方法，其包括向受试者的皮肤涂敷有效量权利要求1至32中任一项的防晒制剂。

34.权利要求33的方法，其中在暴露于紫外线之前将防晒制剂涂敷在皮肤上。