JP2023512046A - 金属酸化物日焼け止め製剤 - Google Patents

Abstract

本発明では、金属酸化物日焼け止め、スクワラン、および１つの酸化防止剤を含む日焼け止め製剤が提供される。提供される日焼け止め製剤により、スクワランおよび酸化防止剤を添加せずに金属酸化物を含む日焼け止め製剤と比較して、金属酸化物の単位質量あたりのＳＰＦが増加した。また、この日焼け止め製剤の塗布を伴う皮膚への紫外線ダメージを防止する方法も提供される。

Description

本発明は、金属酸化物日焼け止め製剤に関するものである。

日光への過度の曝露は、様々な皮膚がんの発生率の増加や皮膚の老化の加速など、多くの健康上の問題を引き起こすことが知られている。紫外線（ＵＶ）領域（２００ｎｍ～４００ｎｍ）の放射は、日光曝露の有害な影響のほとんどに関連づけられている。太陽光の悪影響を和らげるために、紫外光のエネルギーを遮断または減衰させる製品が数多く開発されている。このような製品は紫外線を遮断するもので、紫外線防止指数（ＳＰＦ）と呼ばれる指標によって相対的な有効性が評価される。紫外線濾光剤には金属酸化物日焼け止めおよび化学日焼け止めの２種類が開発されている。金属酸化物は有効な日焼け止めであるが、塗布すると乾燥感や粉っぽさがあり、一般的に白い残留物が残る特徴がある。一方で化学日焼け止めは塗布性が良く、吸収されて目に見える残留物が残らないことが多いという特徴がある。しかし、最近の研究では、化学日焼け止めは健康への影響が懸念されることが示唆されている。

紫外光はエネルギー量によって３種類に区分される。最もエネルギーが強い放射はＵＶＣ（２００ｎｍ～２９０ｎｍ）と呼ばれる。幸運にも、ＵＶＣは大気によって吸収されるため、大きな曝露リスクはない。２種類目の紫外光であるＵＶＢ（２９０ｎｍ～３２０ｎｍ）は、免疫抑制、紅斑の出現、および皮膚がんの誘発など、紫外線への曝露による大半の急性影響の原因である。３種類目の紫外光であるＵＶＡ（３２０ｎｍ～４００ｎｍ）は、最もエネルギーの弱い光線である。しかしながら、この３種類のうち、ＵＶＡが最も深く真皮に浸透する。

歴史的には、ＵＶＡは皮膚にダメージを与えるものではないと考えられてきた。そのため、ＳＰＦの測定は、製品が持つ紅斑の形成を防ぐ能力を測定することで、ＵＶＢ放射の効果に焦点を合わせてきた。しかし現在では、ＵＶＡが皮膚の光老化に関与しており、腫瘍の原因にもなることが広く理解されている。したがって、ＳＰＦが高くてもＵＶＡ保護が低い製品は使用者を危険にさらす可能性がある。それはＵＶＡ線を効果的に遮断しないまま、長時間日光を浴びることを促すためである。現在では、より広い保護スペクトルを持つ製品が好まれている。このような広域スペクトルを持つ日焼け止め製品は、２種類以上の紫外線濾光化合物の混合物を含んでいることが多い。しかし、広域スペクトルを持つ日焼け止めの開発により、新たな問題が生じている。これは、使用による健康上のリスクがあると考えられる化学日焼け止めの混合物が含まれていることが多いためである。したがって、従来の金属酸化物日焼け止めの欠点を克服し、化学日焼け止めの健康への悪影響を持たない、さらなる広域スペクトルを持つ金属酸化物ベースの日焼け止めが求められている。

一態様において、本開示は、粉っぽさがなく、白い残留物を残さず、且つ広域スペクトルおよび高い紫外線防止指数（ＳＰＦ）を持つ金属酸化物日焼け止め製剤に関するものである。

一実施形態では、本発明による日焼け止め製剤は、金属酸化物、スクワラン、および１つまたは複数の酸化防止剤を含有する。別の実施形態では、本発明による日焼け止め製剤は、金属酸化物単体よりも高い、単位質量あたりのＳＰＦを有する。さらに別の実施形態では、その金属酸化物は、酸化亜鉛および酸化チタンから選択される。さらなる実施形態では、その酸化防止剤は、フェルラ酸エチルである。さらなる実施形態では、本発明による日焼け止め製剤は、溶媒を含有する。好ましい実施形態では、その溶媒は水である。別の実施形態では、本発明による日焼け止め製剤は、キレート剤を含有する。好ましい実施形態では、そのキレート剤は、グルコン酸ナトリウム、フィチン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、グルタミン酸二酢酸四ナトリウム、エチレンジアミン二コハク酸三ナトリウムから選択される。さらに別の実施形態では、本発明による日焼け止め製剤は、界面活性剤を含有する。好ましい実施形態では、その界面活性剤は、カプリリル／カプリルグルコシド、ヤシ油アルキルグルコシド、イソステアリン酸、セテアリルグルコシド、およびアラキジルグルコシドから選択される。さらに別の実施形態では、本発明による日焼け止め製剤は、湿潤剤を含有する。好ましい実施形態では、その湿潤剤は、グリセリン、プロパンジオール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール、およびキシリトールから選択される。さらなる実施形態では、本発明による日焼け止め製剤は、乳化安定剤を含有する。好ましい実施形態では、その乳化安定剤は、アカシアセネガルガム、キサンタンガム、セルロースガム、微結晶セルロースから選択される。別の実施形態では、本発明による日焼け止め製剤は、増粘剤を含有する。好ましい実施形態では、その増粘剤は、パルミチン酸セチル、セテアリルアルコール、ジヒドロアビエチン酸メチル、ベヘニルアルコール、ブラシカアルコール、アラキジルアルコール、ココナッツアルコール、パルミチン酸ソルビタンから選択される。さらに別の実施形態では、本発明による日焼け止め製剤は、乳化剤を含有する。好ましい実施形態では、その乳化剤は、オリーブ油脂肪酸ソルビタン、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル－３、レシチン、ステアリン酸グリセリル、オリーブ油脂肪酸セテアリルから選択される。別の実施形態では、本発明による日焼け止め製剤は、スクワランに加えて追加されるエモリエント剤を含有する。好ましい実施形態では、スクワランに加えて追加されるエモリエント剤は、カプリル酸トリグリセリドおよびカプリン酸トリグリセリドから選択される。さらに別の実施形態では、本発明による日焼け止め製剤は、分散剤を含有する。好ましい実施形態では、その分散剤は、ポリヒドロキシステアリン酸から選択される。一実施形態では、本発明による日焼け止め製剤は、皮膚コンディショニング剤を含有する。好ましい実施形態では、その皮膚コンディショニング剤は、パルミトイルプロリンナトリウム、およびニンファエアアルバ花エキスから選択される。別の実施形態では、本発明による日焼け止め製剤は、防腐剤を含有する。好ましい実施形態では、その防腐剤は、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、ヒドロキシアセトフェノン、クロロフェンシン、ソルビン酸カリウムから選択される。別の実施形態では、本発明による日焼け止め製剤は、品質改良剤を含有する。好ましい実施形態では、その品質改良剤は、エチルヘキシルグリセリンである。

特定の実施形態では、金属酸化物の含有量は、製剤の約５ｗ／ｗ％から約２５ｗ／ｗ％である。他の実施形態では、スクワランの含有量は、製剤の約１ｗ／ｗ％～約２５ｗ／ｗ％である。さらに他の実施形態では、酸化防止剤の含有量は、製剤の約０．１ｗ／ｗ％から約２ｗ／ｗ％である。本発明の実施形態では、金属酸化物の含有量は、約１４ｗ／ｗ％であり、スクワランの含有量は、約５ｗ／ｗ％であり、酸化防止剤の含有量は、製剤の約０．７ｗ／ｗ％である。

別の態様では、本発明は、本明細書に開示される日焼け止め製剤の有効量を対象の皮膚に塗布することを含む、対象の皮膚への紫外線ダメージを防止する方法を提供する。本方法の一実施形態では、本発明による日焼け止め製剤は、紫外線への曝露前に塗布される。

ブランク（対照）プレートについて得られた平均吸光度スペクトルを示すグラフである。 紫外線曝露前の、日焼け止め試験試料を塗布したプレートの紫外線領域における平均吸光度スペクトルを示すグラフである。 紫外線曝露後の、試料を塗布したプレートの紫外線領域における平均吸光度スペクトルを示すグラフである。 広域スペクトル保護分析におけるブランク（対照）プレートの平均吸光度スペクトルを示すグラフである。 広域スペクトル保護分析および臨界波長の計算における日焼け止め試験試料による保護を示すグラフである。

本明細書に開示される日焼け止め製剤は、製剤内の活性剤として、鉱物酸化物紫外線吸収剤としても知られる金属酸化物に依存する。適切な金属酸化物としては、酸化亜鉛および酸化チタンが挙げられる。酸化亜鉛は、製剤の好ましい金属酸化物である。

開示される金属酸化物ベースの日焼け止め製剤は、金属酸化物日焼け止めに加えて、１つまたは複数の酸化防止剤およびスクワランを含む。スクワランと組み合わせた酸化防止剤は、酸化防止剤およびスクワランを欠く製剤と比較して、本製剤のＳＰＦを高めることが見いだされた。したがって、酸化防止剤およびスクワランの成分は、金属酸化物の紫外線遮断能力を強めることが見いだされた。酸化防止剤とは酸化を抑制する化合物である。好ましい酸化防止剤は、フェルラ酸エチルである。

本明細書において、「スクワラン」は、以下の式を有する化合物を指す。

本発明の日焼け止め製剤には、スクワランが含まれる。スクワランは、本製剤中でエモリエント剤として作用し、金属酸化物日焼け止め化合物の好ましくない特性を緩和する。これには、重い感触や粘着質な感触を低減し、塗布時の粉っぽい仕上がりを低減または解消することが含まれる。驚くべきことに、スクワランおよび酸化防止剤の組み合わせは、日焼け止め中の金属酸化物の量に相関して、本発明による金属酸化物日焼け止めのＳＰＦを高めることも見いだされた。特定の実施形態では、スクワランは、本製剤の約１ｗ／ｗ％～２５ｗ／ｗ％を構成する。別の実施形態では、スクワランは、本製剤の約５ｗ／ｗ％～２０ｗ／ｗ％を構成する。好ましい実施形態では、本発明による日焼け止め製剤は、本製剤の約５ｗ／ｗ％を構成する。

本明細書に開示される日焼け止め製剤は、１つまたは複数の溶媒を含有してもよい。溶媒は、１つまたは複数の機能を有する様々な溶質を本製剤中に溶解するために使用される。溶媒によって溶解された溶質は、キレート剤、界面活性剤、湿潤剤、乳化安定剤、増粘剤、乳化剤、スクワランに加えて追加するエモリエント剤、分散剤、皮膚コンディショニング剤、防腐剤、および品質改良剤として機能してもよい。本発明の好ましい溶媒は水である。

本明細書に開示される製剤は、１つまたは複数のキレート剤を含有してもよい。キレート剤は、金属イオンと反応して、安定な水溶性錯体を形成する化学化合物である。例示的なキレート剤としては、グルコン酸ナトリウム、フィチン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、グルタミン酸二酢酸四ナトリウム、エチレンジアミン二コハク酸三ナトリウムが挙げられる。本発明の好ましいキレート剤は、グルコン酸ナトリウムである。

本明細書に開示される製剤は、１つまたは複数の界面活性剤を含有してもよい。界面活性剤は、本製剤の１つまたは複数の液体の表面張力を低下させる機能を有する。例示的な界面活性剤としては、カプリリル／カプリルグルコシド、ヤシ油アルキルグルコシド、イソステアリン酸、セテアリルグルコシド、およびアラキジルグルコシドが挙げられる。本製剤に有用な好ましい界面活性剤としては、カプリリル／カプリルグルコシド、ヤシ油アルキルグルコシド、およびイソステアリン酸が挙げられる。

本明細書に開示される製剤はまた、１つまたは複数の湿潤剤を含有してもよい。湿潤剤は、本製剤の水分を保持する化合物であり、典型的には、複数の親水性基を有する吸湿性化合物である。例示的な湿潤剤としては、グリセリン、プロパンジオール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール、およびキシリトールが挙げられる。本製剤の好ましい湿潤剤はグリセリンである。

本明細書に開示される製剤はまた、１つまたは複数の乳化安定剤を含有してもよい。乳化安定剤は、乳剤を構成する液滴が凝集しないようにするために使用される。例示的な乳化安定剤としては、アカシアセネガルガム、キサンタンガム、セルロースガム、微結晶セルロースが挙げられる。本製剤の好ましい乳剤安定剤は、アカシアセネガルガムおよびキサンタンガムである。

本明細書に開示される製剤は、１つまたは複数の増粘剤を含有してもよい。増粘剤は、本製剤を密にし、それにより本発明による日焼け止め製剤の全体的な粘度を高めることによって作用する化合物である。例示的な増粘剤としては、パルミチン酸セチル、セテアリルアルコール、ジヒドロアビエチン酸メチル、ベヘニルアルコール、ブラシカアルコール、アラキジルアルコール、ココナッツアルコール、パルミチン酸ソルビタンが挙げられる。好ましい増粘剤としては、パルミチン酸セチル、セテアリルアルコール、およびジヒドロアビエチン酸メチルが挙げられる。

本明細書に開示される製剤は、１つまたは複数の乳化剤を含有してもよい。乳化剤は、異種の化学物質（疎水性化合物および親水性化合物など）がエマルション中で分離しないようにする化合物である。例示的な乳化剤としては、オリーブ油脂肪酸ソルビタン、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル－３、レシチン、ステアリン酸グリセリル、オリーブ油脂肪酸セテアリルが挙げられる。好ましい乳化剤としては、オリーブ油脂肪酸ソルビタン、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル－３、およびレシチンが挙げられる。

本明細書に開示される製剤は、スクワランに加えて、１つまたは複数のエモリエント剤を含有してもよい。エモリエント剤とは、水分の蒸発を遅らせるか、または防ぐことによって皮膚を柔らかくする物質である。スクワランはエモリエント剤として機能する。しかしながら、１つまたは複数の追加のエモリエント剤を製剤に添加してもよい。スクワランに加えて追加する好適なエモリエント剤としては、カプリル酸トリグリセリドおよびカプリン酸トリグリセリドが挙げられる。

本明細書に開示される製剤は、１つまたは複数の分散剤を含有してもよい。分散剤は、懸濁液中またはコロイド分散液中の粒子の分離を改善し、本製剤内の特定の化合物の沈降または凝集を減少させる化合物である。本製剤の好ましい分散剤は、ポリヒドロキシステアリン酸である。

本明細書に開示される製剤は、１つまたは複数の皮膚コンディショニング剤を含有してもよい。好適な皮膚コンディショニング剤としては、パルミトイルプロリンナトリウム、ニンファエアアルバ花エキス、およびエチルヘキシルグリセリンが挙げられる。

本明細書に開示される製剤は、１つまたは複数の防腐剤を含有してもよい。例示的な防腐剤としては、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、ヒドロキシアセトフェノン、クロロフェンシン、ソルビン酸カリウムが挙げられる。好ましい防腐剤はフェノキシエタノールである。

本明細書において、「有効量」は、所望の反応を少なくとも部分的に達成するため、または治療される特定の症状の発症もしくは進行を遅延させる、もしくは進行を阻害する、もしくは完全に停止させるために必要な量を意味する。その量は、処置される対象の健康状態および身体状態、処置される対象の分類群、所望の保護の程度、組成物の製剤、医学的状況の評価、ならびに他の関連因子に応じて変化する。その量は、日常的な試験を通じて求められる比較的広い範囲に収まることが予想される。

本明細書において、「対象」または「患者」は、本開示の方法の１つを使用して治療される生物である。一実施形態において、対象は、ヒトまたは家畜などの哺乳動物の対象である。

本明細書において、「約」という用語は、当業者によって理解されるものであり、それが使用される文脈によってある程度異なるものである。使用される用語を考慮して、この用語の使用が当業者にとって明確ではない場合、「約」は、最大で、その特定の用語のプラスまたはマイナス２０％を意味してもよい。

本明細書において、「軟膏」という用語は、一般的に知られており、市販されている任意の軟膏であってもよい。

本明細書において、「ＵＶ」および「紫外線」は、２００ｎｍ～４００ｎｍの波長を有する光を指す。

本明細書において、「ＵＶＡ」および「紫外線Ａ」は、３２０ｎｍ～４００ｎｍの波長を有する光を指す。

本明細書において、「ＵＶＢ」および「紫外線Ｂ」は、２９０ｎｍ～３２０ｎｍの波長を有する光を指す。

本明細書において、「ＵＶＣ」および「紫外線Ｃ」は、２００ｎｍ～２９０ｎｍの波長を有する光を指す。

実施例１： インビトロＵＶＡ保護因子および臨界波長決定
［試験設計および方法］
金属酸化物日焼け止め、スクワラン、および酸化防止剤を１つ含む日焼け止め試験試料を調製した（表１を参照）。この日焼け止めの紫外線指数（ＳＰＦ）を、インビトロアッセイを使用して測定した。このインビトロアッセイは、６マイクロメートルの粗い表面を有するＰＭＭＡ（ポリメタクリル酸メチル）プレート（Ｈｅｌｉｏｓｃｒｅｅｎ社製Ｈｅｌｉｏｐｌａｔｅ ＨＤ６）に基づくものである。

上述の日焼け止め試験試料を、４枚のＰＭＭＡプレートの２５ｃｍ^２の粗い表面積に１ｃｍ^２当たり約１．３ｍｇの量で塗布した。日焼け止め試験試料を、本発明による日焼け止め製剤をあらかじめ含ませておいた指先で、ＰＭＭＡプレート表面全体に手動で広げた。この試料を、２９，１～２９．２℃に保たれた暗い乾燥チャンバ内に３０分間安置し、乾燥させた。

対照プレートは、日焼け止め試験試料の代わりにグリセリン対照を塗布したことを除き、同様に処理した。対照プレートの吸光度スペクトルを、２９０ｎｍ～４００ｎｍの領域で、１ｎｍ間隔で測定した。各プレート上の５つの異なる点から５つのスペクトルを得た。各点の読み取り面積は０．７９ｃｍ^２である。

日焼け止め試験試料の吸光度スペクトルを、対照プレートを基準値として、２９０ｎｍ～４００ｎｍの領域で、１ｎｍ間隔で測定した。日焼け止め試験試料の５つのスペクトルを、プレートの５つの異なる点から得た。各プレートの平均吸光度スペクトルを用いて、初期インビトロＳＰＦ（ＳＰＦインビトロ）を以下の式で算出した。

次に、インビトロＳＰＦの値をインビボ試験で得られた値と等しくするために使用する、調整係数Ｃを求めた。Ｃの値は、条件を満たすように、繰り返し計算した。

係数Ｃの値は、対照基準により定められるとおり、０．８～１．６の範囲内でなければならない。決められた範囲外の値が得られた場合は、新たにプレートを用意して得られた結果を検証することになっていた。

これらのデータを用いて、製品の初期ＵＶＡ－ＰＦ（ＵＶＡ－ＰＦ_０）を以下の式で算出した。

日焼け止め試験試料を含む４枚のＰＭＭＡプレートすべてを、日焼け止め試験試料を実際の条件に近い条件下に置くために、制御された照射線量の紫外線に曝露した。ＵＶ Ｓｐｅｃｉａｌ Ｇｌａｓｓフィルターを装着した照射器ＵＶ Ａｔｌａｓ（モデルＳｕｎｔｅｓｔ ＣＰＳ＋）を使用した。日焼け止め試験試料をＵＶＡ、ＵＶＢ、および可視領域の放射に曝露し、その照射線量が、以下の式で計算されたＵＶＡ領域のエネルギー量Ｄ（Ｊ／ｃｍ^２）となるように計算した。

ここで、Ｄ₀はＩＳＯ ２４４４３により、ＵＶＡ放射の照射線量１．２Ｊ／ｃｍ^２として定義されている。

紫外線曝露チャンバの温度は全工程中監視し、２８．９℃～３３．６℃の間に維持した。

日焼け止め試験試料を紫外線に曝露した後、上記の手順に従って、４枚のプレートの吸光度をそれぞれ再度測定し、各プレートから５つのスペクトルを得た。各プレートの平均吸光度スペクトルを用いて、ＵＶＡ－ＰＦを以下の式で求めた。

また、インビボＳＰＦの値から、ＳＰＦ／ＵＶＡ－ＰＦの比を算出した。

臨界波長（λｃ）の計算は、すべてのプレートに塗布した日焼け止め試験試料について、紫外線曝露後の吸光度スペクトルに基づいて算出した。臨界波長は、日焼け止め製剤のＵＶＡ保護能力のもう１つの測定値であり、以下の式に従って、日焼け止め試験試料の吸光度が総吸光度の９０％に等しくなる、より低い波長として定義される。

標準物質Ｓ２は、上記と同じ手順に従って試験した。照射後の標準物質のＵＶＡ－ＰＦ平均値は、１０．７～１４．７の範囲内でなければならない。

［結果］
日焼け止め試験試料のＵＶＡ－ＰＦの測定を４枚のプレートで繰り返した。試料のＵＶＡ－ＰＦを、各プレートについて得られたＵＶＡ－ＰＦの平均から算出した。日焼け止め試験試料のＳＰＦ／ＵＶＡ－ＰＦおよびλｃの比率も同様の方法で算出した。次いで、日焼け止め試験試料および標準物質のＵＶＡ－ＰＦの９５％信頼区間（ＣＩ９５％）を、以下の計算式で求めた。

ＣとＵＶＡ－ＰＦの比は、以下の式に従って計算されるＣＩ［％］に対応する。

この試験は、標準物質Ｓ２の平均ＵＶＡ－ＰＦが予想される範囲内であり、且つｃ値が製品および基準物質Ｓ２の両方の平均ＵＶＡ－ＰＦの１７％よりも優れていなかった場合（ＣＩ［％］＜１７．０）に有効であると見なすことができる。

図１は対照プレートから得られた平均吸光度スペクトルであり、図２は日焼け止め試験試料を塗布した全プレートから得られた平均吸光度スペクトルである。表２は、各プレートについて個別に計算したインビトロＳＰＦ、調整係数Ｃ、およびＵＶＡ－ＰＦ_０のそれぞれの値を示している。調整係数Ｃは、インビトロＳＰＦをインビボの値である３０に調整するように算出した。

試料は、１８か月ごとに校正される照射器で紫外線曝露にさらした。３２０ｎｍ～４００ｎｍの領域（ＵＶＡ）における太陽シミュレータの分光放射照度は７８．７８Ｗ／ｍ^２である。図３は、日焼け止め試験試料で処理したプレートの紫外線曝露後の平均吸光度スペクトルである。表３は、各プレートについて個別に計算したＵＶＡ－ＰＦのそれぞれの値であり、表４は、日焼け止め製剤の平均ＵＶＡ－ＰＦおよび９５％信頼区間である。

日焼け止め試験試料の平均ＵＶＡ－ＰＦは１５．６であり、変動係数は２．５％であった。インビボＳＰＦに基づき計算したＳＰＦ／ＵＶＡ－ＰＦの平均比は１．９であった。平均臨界波長（λｃ）は３７５ｎｍであった。Ｃ値は、平均ＵＶＡ－ＰＦの１７％（ＣＩ［％］、１７％）に劣っていたため、本試験は有効であると見なすことができた。標準物質Ｓ２の平均ＵＶＡ－ＰＦは１４．０を示した。得られたＵＶＡ－ＰＦ値は期待される範囲内であり、ｃ値は平均ＵＶＡ－ＰＦの１７％より劣っていた（ＣＩ［％］＜１７．０％）。

実施例２： ＵＶＡ－ＰＦのインビボ評価
［試験設計および方法］
２０歳から６１歳（平均３５歳）でフォトタイプＩＩＩからＩＶの女性の対象１０名を募集し、インフォームドコンセントの下で本試験に参加させた。試験参加基準は、健康な対象であること、検査部位の皮膚が無傷であること、試験手順に従うことに同意すること、試験参加に書面で同意できること、１８歳から７０歳であること、フォトタイプＩＩからＩＶであること、およびＩＴＡ^ｏが２０^ｏから４１^ｏの間であることである。試験除外基準には以下のものが含まれる。妊娠または授乳中、適用部位の皮膚病理、１型糖尿病、妊娠糖尿病、合併症を伴う糖尿病、インスリン使用者、糖尿病に関連する皮膚病の存在、低血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、および／または高浸透圧性昏睡の前歴、免疫不全、試験開始前２週間以内の全身性コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用、抗ヒスタミン薬もしくは抗炎症薬の現在の使用、または試験中にこれらの薬剤の使用する意図、皮膚疾患、日焼け止め試料成分に対する先行反応、化粧品、衛生用品、日焼け止め、および／または局所使用製品に対するアレルギーまたは過敏症の既往歴、その他の疾患または健康上のリスク、過去４週間以内における試験場所への日光曝露、過去２か月以内におけるＳＰＦ／ＵＶＡ－ＰＦを測定する試験への参加、光感受性薬の服用、日光曝露に対するアレルギー、光アレルギー、または中毒反応の既往歴、過去１か月以内におけるセルフタンニング製品の使用、現在受けている人工日焼け、試験３週間以内の予防接種、本人または家族の皮膚がん既往歴、日焼け、傷跡、および／または進行中の皮膚病変、ならびにその他、試験評価を損なうと試験者が判断した条件。

対象がストレッチャーの上に横たわっている状態で、対象の背中の３つの部位を区切り、それぞれ約３０ｃｍ^２の部位とした。領域の１つに日焼け止め試験試料を塗布し、残る領域のうち１つには対照を塗布し、３つ目の領域は無処置とした。２．０ｍｇ／ｃｍ^２に相当する約６０＋／－１．５ｍｇの日焼け止め製剤を適応し、指サックを使用して塗布した。１５分から３０分間の休息時間の後、３つの部位に照射した。照射には、６回連続の紫外線Ａ放射（３２０～４００ｎｍ）照射線量を使用し、各照射線量間で２５％のばらつきがあるようにした。

照射部位の色素沈着を、各曝露の完了後２時間から２４時間以内に評価した。保護された領域および保護されていない領域について、訓練を受けた専門家が、各ＵＶＡ曝露終了直後の相対的に同じ時間に観察した。最小持続性色素沈着照射線量（ＭＰＰＤ）は、境界が明確な最初の反応を引き起こすことができる紫外線Ａ（３２０～４００ｎｍ）の最小照射線量と定義し、その反応はＵＶＡ放射に曝露した領域の大部分に現れ、ＵＶＡ曝露後２時間から２４時間以内に観察されたものとした。

各対象について、生成物のＵＶＡ－ＰＦを、保護された皮膚のＭＰＰＤ（ＭＰＰＤｐ）および保護されていない皮膚のＭＰＰＤ（ＭＰＰＤｕ）の比として計算した。

いずれかの照射領域の評価中、以下の場合は結果を棄却した。１）色素沈着の変化がなかった（過少曝露）、２）全領域に色素沈着の変化があった（過剰曝露）、または３）色の変化の進行が規則的な順序に従わなかった場合。

ＵＶＡ－ＰＦの測定は、最低１０件の有効な結果を得るのに十分な数の対象において繰り返した。日焼け止め試験試料および対照の平均ＵＶＡ－ＰＦ（ｘ）および標準偏差（ｓ）を計算した。次いで、日焼け止め試験試料および対照のＵＶＡ－ＰＦの９５％信頼区間を、以下の計算式で求めた。

［結果］
１０人の対象が試験を完了した。各対象について得られたデータを表５に、ならびに日焼け止め試験試料および対照の平均ＵＶＡ－ＰＦ、標準偏差および９５％信頼区間を表６に示す。

実施例３： ＳＰＦのインビボ評価
［試験設計および方法］
２１歳から４９歳（平均３７歳）でフォトタイプＩからＩＩＩの女性の対象１０名を募集し、インフォームドコンセントの下で本試験に参加させた。試験参加基準は、健康な対象であること、検査部位の皮膚が無傷であること、試験手順に従うことに同意すること、試験参加に書面で同意できること、１８歳から７０歳であること、フォトタイプＩからＩＩＩであること、およびＩＴＡ^ｏが２８^ｏより高いことである。試験除外基準には以下のものが含まれる。妊娠または授乳中、適用部位の皮膚病理、１型糖尿病、妊娠糖尿病、合併症を伴う糖尿病、インスリン使用者、糖尿病に関連する皮膚病の存在、低血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、および／または高浸透圧性昏睡の前歴、免疫不全、試験開始前２週間以内の全身性コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用、抗ヒスタミン薬もしくは抗炎症薬の現在の使用、または試験中にこれらの薬剤の使用する意図、皮膚疾患、日焼け止め試料成分に対する先行反応、化粧品、衛生用品、日焼け止め、および／または局所使用製品に対するアレルギーまたは過敏症の既往歴、その他の疾患または健康上のリスク、過去４週間以内における試験場所への日光曝露、過去２か月以内におけるＳＰＦ／ＵＶＡ－ＰＦを測定する試験への参加、光感受性薬の服用、日光曝露に対するアレルギー、光アレルギー、または中毒反応の既往歴、過去１か月以内におけるセルフタンニング製品の使用、現在受けている人工日焼け、試験３週間以内の予防接種、本人または家族の皮膚がん既往歴、日焼け、傷跡、および／または進行中の皮膚病変、ならびにその他、試験評価を損なうと試験者が判断した条件。

対象がストレッチャーの上に横たわっている状態で評価を開始し、次に、対象の背中に３０ｃｍ^２の領域を３つ区切った。第１の領域を日焼け止め試験試料で処理し、第２の領域を対照（ＳＰＦ１６を有する有名な日焼け止め）で処理し、第３の領域を未処理の対照とした。日焼け止め試験試料および日焼け止め対照はマイクロピペットを用いて塗布した。いずれも物質６０ｍｇを塗布したが、これは約２．０ｍｇ／ｃｍ^２に相当する。次いで、３つの部位に、物質の塗布から約１５～３０分後に照射した。照射には、６回連続の紫外線照射線量を使用し、各照射線量間で２５％のばらつき（ＳＰＦが２５以下の物質用）および１２％のばらつき（ＳＰＦが２５を超える物質用）があるようにした。この一連の照射は、事前に行った仮測定により、最小紅斑照射線量の予想値を中心としたものであった。照射線量の計算に用いた式は以下である。

ＳＰＦ値が２５を超える製品では、使用した係数は１．２５ではなく１．１２であった。

紅斑は訓練を受けた専門家が、照射後１６～２４時間の間に評価した。最小紅斑照射線量（ＭＥＤ）は、曖昧ではなく、認知できる最小限の紅斑を生成できる最低紫外線照射線量として定義した。

各対象の製品のＳＰＦｉは、保護された皮膚のＭＥＤ（ＭＥＤｐ）および保護されていない皮膚のＭＥＤ（ＭＥＤｕ）の比として計算した。

いずれかの照射部位の評価において、紅斑の出現が認められなかった（亜曝露）、すべての領域に紅斑が認められた（過剰曝露）、または紅斑の進行が規則的な順序に従わなかった場合は、結果を棄却した。

ＳＰＦの測定を、最低１０件の有効な結果を得るのに十分な数の対象において繰り返した。日焼け止め試験試料および対照の平均ＳＰＦ（ｘ）および標準偏差（ｓ）を計算した。次いで、日焼け止め試験試料および対照のＳＰＦの９５％信頼区間を、以下の計算式で求めた。

［結果］
１０人の対象それぞれについて測定した日焼け止め試験試料のＳＰＦを表７に示し、日焼け止め試験試料の平均ＳＰＦを表８に示す。

実施例４： 広域スペクトルＵＶ分析
ＦＤＡ規格－２０１１によると、まずブランクプレートと製品プレートのＵＶ透過率を求めてから吸光度の値に変換し、臨界波長の計算式に挿入できるようにする必要がある。グリセリンを塗布したブランクＰＭＭＡプレートの吸光度スペクトルを２９０ｎｍ～４００ｎｍの範囲で１ｎｍ間隔で測定した。約０．７５ｍｇ／ｃｍ^２の量の日焼け止め試験試料を、表面の粗い３枚のＰＭＭＡプレートに塗布し、指先により手動で塗り広げて視覚的に均一なフィルムコーティングを得た。日焼け止め試験試料を含むプレートは、２８．８℃～２９．２℃の温度に制御された乾燥チャンバの内部に、光から保護した状態で最低１５分間安置した。

日焼け止め試験試料を含む３枚のＰＭＭＡプレートすべてを、製品を実際の条件に近い条件下に置くために、制御された照射線量の紫外線に曝露した。日焼け止め試験試料をＵＶＡ、ＵＶＢ、および可視領域の放射に曝露し、４ＭＥＤに相当する８００Ｊ／ｍ^２ｅｆｆの紅斑有効エネルギー量を与えた。

日焼け止め試験試料を含むプレートに照射した後、グリセリンで処理したプレートを基準として、この３つの試料プレートのそれぞれの吸光度を２９０ｎｍ～４００ｎｍの範囲において、１ｎｍ間隔で求めた。

臨界波長（λｃ）は、すべてのプレートに塗布した日焼け止め試験試料について、紫外線照射後の吸光度スペクトルに基づいて算出した。臨界波長は、製品の吸光度が総吸光度の９０％に等しくなる最低波長として、以下の式によって定義される。

日焼け止め試験試料の臨界波長（λｃ）は、３つのプレートのそれぞれの個々の値の平均である。日焼け止め製品に広域スペクトル保護を提供すると表示するには、平均臨界波長が３７０ｎｍに等しいかそれ以上である必要がある。

［結果］
図４は、すべてのブランクプレートについて得られた平均吸光度スペクトルである。対して、図５は日焼け止め試験試料で処理したプレートの紫外線照射後の平均吸光度スペクトルである。表９は、日焼け止め試験試料の塗布データおよび日焼け止め試験試料を塗布した各プレートの臨界波長（λｃ）である。

上記の日焼け止め試験試料の臨界波長は、３７３ｎｍであると計算された。したがって、日焼け止め試験試料製剤は、広域スペクトル保護を提供する。

実施例５： ラベル付けおよび有効性に関するＦＤＡのガイドラインを用いたＳＰＦの測定：市販向けヒト用日焼け止め医薬品
２１歳から５２歳（平均３８歳）でフォトタイプＩからＩＩＩの女性の対象１０名を募集し、インフォームドコンセントの下で本試験に参加させた。試験参加基準は、健康な対象であること、検査部位の皮膚が無傷であること、試験手順に従うことに同意すること、試験参加に書面で同意できること、１８歳から７０歳であること、フォトタイプＩからＩＩＩであること、およびＩＴＡ^ｏが２８^ｏより高いことである。試験除外基準には以下のものが含まれる。妊娠または授乳中、適用部位の皮膚病理、１型糖尿病、妊娠糖尿病、合併症を伴う糖尿病、インスリン使用者、糖尿病に関連する皮膚病の存在、低血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、および／または高浸透圧性昏睡の前歴、免疫不全、試験開始前２週間以内の全身性コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用、抗ヒスタミン薬もしくは抗炎症薬の現在の使用、または試験中にこれらの薬剤の使用する意図、皮膚疾患、日焼け止め試料成分に対する先行反応、化粧品、衛生用品、日焼け止め、および／または局所使用製品に対するアレルギーまたは過敏症の既往歴、その他の疾患または健康上のリスク、過去４週間以内における試験場所への日光曝露、過去２か月以内におけるＳＰＦ／ＵＶＡ－ＰＦを測定する試験への参加、光感受性薬の服用、日光曝露に対するアレルギー、光アレルギー、または中毒反応の既往歴、過去１か月以内におけるセルフタンニング製品の使用、現在受けている人工日焼け、試験３週間以内の予防接種、本人または家族の皮膚がん既往歴、日焼け、傷跡、および／または進行中の皮膚病変、ならびにその他、試験評価を損なうと試験者が判断した条件。

対象がストレッチャーの上に横たわった状態で評価を開始し、次いで、対象の背中にそれぞれ３０ｃｍ^２の領域を５つ区切った。まず、マイクロピペットを用いて、２．０ｍｇ／ｃｍ^２に相当する約６０ｍｇの量の日焼け止め試験試料を塗布し、訓練を受けた専門家が指サックを使用して均一に塗り広げた。最低１５分経過後、日焼け止め試験試料を塗布した部位に照射した。何も塗らなかった部位にも照射した。試料の塗布、紫外線への曝露、およびＭＥＤの定義は、室温が１８℃～２６℃の安定した条件下で実施した。

ＳＰＦが８以下の製品に対し、６回連続のＢ＋Ａ紫外線照射（２９０ｎｍ～４００ｎｍ）を、各照射線量のばらつきを２５％として実施した。ＳＰＦ８～１５の製品に対しては、２０％のばらつきを用いた。対して、ＳＰＦが１５を超える製品に対しては１５％のばらつきを用いた。一連の照射線量は、３番目の出力を中心とし、この出力は（事前に求めた）初期ＭＥＤｕに予想されるＳＰＦ値を掛けた値に等しくなる必要がある。

訓練を受けた専門家が、紅斑を照射後１６～２４時間の間に評価した。最小紅斑照射線量（ＭＥＤ）は、曖昧ではなく、認知できる最小限の紅斑を生成できる最低紫外線照射線量として定義した。

各対象の日焼け止め試験試料の静的ＳＰＦｉを、保護された皮膚のＭＥＤ（ｔｐＭＥＤｐ）および保護されていない皮膚のＭＥＤ（ＭＥＤｕ）の比として、以下の式によって計算した。

ＳＰＦの測定を、最低１０件の有効な結果を得るのに十分な数の対象において繰り返した。日焼け止め試験試料および対照の平均ＳＰＦ（エックスバー）および標準偏差（ｓ）を計算した。次いで、日焼け止め試験試料および対照の最終ＳＰＦを、以下の計算式で求めた。

日焼け止め試験試料の表示ＳＰＦは、最終ＳＰＦの値よりも低い、より高い整数値として定義される。

［結果］
表１０は、個々の対象ごとの試験結果であり、表１１は、日焼け止め試験試料および対象の平均値である。

Claims (34)

1. 金属酸化物、スクワラン、および１つまたは複数の酸化防止剤を含む、日焼け止め製剤。
2. 前記日焼け止め製剤が、前記金属酸化物単体よりも高い、単位質量あたりの紫外線防止指数（ＳＰＦ）を有する、請求項１に記載の日焼け止め製剤。
3. 前記金属酸化物が、酸化亜鉛および酸化チタンから選択される、請求項１または２に記載の日焼け止め製剤。
4. 前記酸化防止剤が、フェルラ酸エチルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の日焼け止め製剤。
5. 溶媒をさらに含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の日焼け止め製剤。
6. 前記溶媒が水である、請求項５に記載の日焼け止め製剤。
7. キレート剤をさらに含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の日焼け止め製剤。
8. 前記キレート剤が、グルコン酸ナトリウム、フィチン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、グルタミン酸二酢酸四ナトリウム、エチレンジアミン二コハク酸三ナトリウムから選択される、請求項６に記載の日焼け止め製剤。
9. 界面活性剤をさらに含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の日焼け止め製剤。
10. 前記界面活性剤が、カプリリル／カプリルグルコシド、ヤシ油アルキルグルコシド、イソステアリン酸、セテアリルグルコシド、およびアラキジルグルコシドから選択される、請求項８に記載の日焼け止め製剤。
11. 湿潤剤をさらに含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の日焼け止め製剤。
12. 前記湿潤剤が、グリセリン、プロパンジオール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール、およびキシリトールから選択される、請求項１０に記載の日焼け止め製剤。
13. 乳化安定剤をさらに含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の日焼け止め製剤。
14. 前記乳化安定剤が、アカシアセネガルガム、キサンタンガム、セルロースガム、微結晶セルロースから選択される、請求項１３に記載の日焼け止め製剤。
15. 増粘剤をさらに含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の日焼け止め製剤。
16. 前記増粘剤が、パルミチン酸セチル、セテアリルアルコール、ジヒドロアビエチン酸メチル、ベヘニルアルコール、ブラシカアルコール、アラキジルアルコール、ココナッツアルコール、パルミチン酸ソルビタンから選択される、請求項１５に記載の日焼け止め製剤。
17. 乳化剤をさらに含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の日焼け止め製剤。
18. 前記乳化剤が、オリーブ油脂肪酸ソルビタン、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル－３、レシチン、ステアリン酸グリセリル、オリーブ油脂肪酸セテアリルから選択される、請求項１７に記載の日焼け止め製剤。
19. 前記スクワランに加えて、追加のエモリエント剤をさらに含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載の日焼け止め製剤。
20. 前記スクワランに加えて追加される前記エモリエント剤が、カプリル酸トリグリセリドおよびカプリン酸トリグリセリドから選択される、請求項１９に記載の日焼け止め製剤。
21. 分散剤をさらに含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載の日焼け止め製剤。
22. 前記分散剤が、ポリヒドロキシステアリン酸から選択される、請求項２１に記載の日焼け止め製剤。
23. 皮膚コンディショニング剤をさらに含む、請求項１～２２のいずれか１項に記載の日焼け止め製剤。
24. 前記皮膚コンディショニング剤が、パルミトイルプロリンナトリウム、およびニンファエアアルバ花エキスから選択される、請求項２３に記載の日焼け止め製剤。
25. 防腐剤をさらに含む、請求項１～２４のいずれか１項に記載の日焼け止め製剤。
26. 前記防腐剤が、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、ヒドロキシアセトフェノン、クロロフェンシン、ソルビン酸カリウムから選択される、請求項２５に記載の日焼け止め製剤。
27. 品質改良剤をさらに含む、請求項１～２６のいずれか１項に記載の日焼け止め製剤。
28. 前記品質改良剤が、エチルヘキシルグリセリンである、請求項２７に記載の日焼け止め製剤。
29. 前記金属酸化物の含有量が、前記製剤の約５ｗ／ｗ％～約２５ｗ／ｗ％である、請求項１～２８のいずれか１項に記載の日焼け止め製剤。
30. 前記スクワランの含有量が、前記製剤の約１ｗ／ｗ％～約２５ｗ／ｗ％である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の日焼け止め製剤。
31. 前記酸化防止剤の含有量が、前記製剤の約０．１ｗ／ｗ％～約２ｗ／ｗ％である、請求項１～３０のいずれか１項に記載の日焼け止め製剤。
32. 前記金属酸化物の含有量が約１４ｗ／ｗ％であり、前記スクワランの含有量が約５ｗ／ｗ％であり、前記酸化防止剤の含有量が前記製剤の約０．７ｗ／ｗ％である、請求項１～３１のいずれか１項に記載の日焼け止め製剤。
33. 請求項１～３２のいずれか１項に記載の日焼け止め製剤の有効量を対象の皮膚に塗布することを含む、対象の皮膚への紫外線ダメージを防止する方法。
34. 前記日焼け止め製剤が、紫外線への曝露前に皮膚に塗布される、請求項３３に記載の方法。

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