EP1482906A1 - Adstringierende substanzen als sonnenschutzmittel, insbesondere gegen uv-strahlung und infrarotstrahlung des sonnenlichtes - Google Patents

Abstract

Verwendung von adstringierenden Substanzen zur Prävention von durch Sonnenlicht hervorgerufenen schädlichen Wirkungen und als Sonnenschutzmittel für die menschliche Haut.

Description

Adstringierende Substanzen als Sonnenschutzmittel, insbesondere gegen UV-Strahlung und Infrarotstrahlung des Sonnenlichtes

Die Erfindung betrifft die Verwendung adstringierender Substanzen als Sonnenschutzmittel. Sonnenschutzmittel ganz allgemein dienen dem Schutz der menschlichen Haut gegen die pathologische Einwirkung von Sonnenstrahlen. Als pathologische Sonnenreaktion der menschlichen Haut werden verstanden die Hautrötung (Erythema solare), der Sonnenbrand (die zweitgradige Verbrennung = mikroskopische bzw. makroskopische Blasenbildung), die vorzeitige Hautalterung (präsenile Hautatrophie), Verhornungen (Lichtkeratosen) und Hautkrebs (Basaliom, Spinaliom, Mela- nom). Seit den Untersuchungen von Fitzpatrick (Fitzpatrick, T.B., et al. "Sunlight and Man", Univ. of Tokyo Press, Japan 1974) wird allgemein die Ansicht vertreten, daß derartige pathologische Hautveränderungen unterschiedlich nach Art durch die kurz- oder langfristige Einwirkung der UV- Strahlung der Sonne verursacht werden, wobei der Hauttyp des Menschen maßgeblich für die Reaktionsfähigkeit, d. h. Reaktionszeit und Reaktionsart, verantwortlich zu machen ist.

Als Argument für die angebliche Prädisposition der weißen Rasse (Kauka- sier) wird deren helle, pigmentarme Haut angeführt, die auf Grund ihres Melartinmangels schutzlos gegen Sonnenlicht im Gegensatz zur dunkel pigmentierten Haut und deren Sonnentoleranz ist. Es werden sechs Hautty- pen unterschieden. Zur Prävention derartiger Hautschäden durch Sonnenlicht wurden weltweit sogenannte Lichtschutz- bzw. Sonnenschutzmittel entwickelt und in den Verkehr gebracht. Unterschieden werden physikalisch wirksame von chemischen Sonnenschutzmitteln. Physikalische Sonnenschutzmittel bestehen vorwiegend aus Mineralien, sie reflektieren die Sonnenstrahlen und sollen die Strahlenpenetration in die menschliche Haut verhindern. Sie leiten sich ab von der Bemalung der australischen Aborigi- nes, haben aber praktisch keine Marktbedeutung, da die Erzielung einer wirksamen Schutzschicht kosmetisch nicht vertretbar ist.

Chemische Sonnenschutzmittel leiten sich ab von der p-Arninobenzoe- säure, ihren Derivaten, aber auch Zimtsäurederivate und Benzophenon finden Verwendung. Das Marktvolumen der chemischen Sunblocker beträgt seit Jahren in Deutschland dreistellige Millionenbeträge, was auf ihre Verbreitung in der Bevölkerung hinweist.

Dessen ungeachtet werden in medizinischen Statistiken, in dermatologischen Fachpublikationen und in der Allgemeinpresse mit Nachdruck und in stetiger Wiederholung nicht nur die Gefahren der Sonnenbestrahlung ge- nannt, sondern vor allem daraufhingewiesen, daß die Zahl der durch das Sonnen verursachten Hautkrebse sich wiederholt verdoppelt habe.

Den „Sonnenschutzmitteln" gemeinsam ist, die Absorption von UVA und/oder UVB in unterschiedlicher Intensität. Ihre Schutzwirkung wird mit dem Standardbegriff "Schutzfaktor" bzw. SPF ermittelt und angegeben (Colipa, "SPF Test Method", The Europe Cosm. Toilt. a. Perfume Ass., Brüssel, Belgien 1989; Rohr, M., Schrader, K., „Die Bestimmung des Sonnenschutzfaktors nach COLIPA, Parfüm und Kosmetik, 1998, 5: 5 - 12). Nach anfänglich benutzten Schutzfaktoren „2" oder „3" in den fünfziger und sechziger Jahren des vergangenen Jahrhunderts sind heute „Sonnenschutzmittel" mit dem Faktor „30" bis „50" marktgängig, was beweist, daß die sogenannte Sonnenschutzwirkung dieser Produkte für einen wirklichen Sonnenschutz der menschlichen Haut nicht ausreicht. Aus diesen Tatsachen ergeben sich weitere widersprechende Befunde: Je „heller" oder färb- loser die Oberfläche eines Mediums mit flüssiger oder fester Konsistenz ist, desto weniger absorbiert sie eine Strahlung länger als 300nm, je dunkler, farbiger sie ist (beispielsweise schwarz), um so mehr absorbiert ihre Oberfläche die Strahlung. Daraus folgert im Gegensatz zur These von Fitz- patrick (Fitzpatrick, ibid.), daß die helle, weil pigmentarme Haut weniger Strahlung der Sonne absorbiert, als die des Schwarzen.

In einer Untersuchung des Sonnenverhaltens ländlicher afrikanischer Schwarzer wurde nachgewiesen (Weber, G., „Die Hautfarbe spielt keine Rolle mehr", TW Dermatologie, 1994, 24, 78 - 83), daß diese ebenso sonnenintolerant am Ende des Winters sind wie Kaukasier, daß nur das Erythema solare bei Erstgenannten wegen der Grundfarbe ihrer Haut nicht gleichermaßen als Hautrötung erkennbar ist, aber die systemische Reaktion des „Sonnenstichs" (Hirndrucksymptomatik) sich beim Schwarzen stärker manifestiert als beim Kaukasier. Der Verbrauch von „Sonnenschutzmitteln" durch Farbige entspricht (in Südafrika) quantitativ dem der Kaukasier.

Die Lehrmeinung der karzinogenen Wirkung von UVA oder/und -B wird entkräftet durch folgende Tatsachen. Es existiert keine experimentelle Studie, daß an menschlicher Haut ein Karzinom durch Bestrahlung allein mit UVA- oder - B oder UVAB entsteht. Die weltweite therapeutische Anwendung von UVA, selbst unter Verwendung von Lichtsensibilisatoren wie 8- Methoxypsoralen, seit etwa 40 Jahren, hat ebensowenig zur Karzinoment- stehung geführt wie die Verwendung der ebenso lange existierenden Sonnenbänke. Deren Strahlungsanteil UVB beträgt 4 %, im Sonnenlicht 2 %. Obwohl die wesentlich höhere UV-Strahlungsintensität bei apparativer Verwendung keine bewiesene Karzinogenität besitzt, wird dem 2 % UVB- Strahlungsanteil des Sonnenlichts nicht nur Karzinogenität, sondern auch die Provokation des malignen Melanoms angelastet, was widersprüchlich ist. In einer Zehnjahresstudie der U.S. Navy (Garland, F. et al., "Occupa- tional Sunlight Exposure on Melanoma in the US Navy", Arch. Environ. Health, 1990,45, 5, 261 - 266) erlitten (auf jeweils 100.000 Personen) 10,6 % des Unterdeck-Personals ein Melanom, jedoch vom auf und unter Deck beschäftigten Personal 7 %.

Insgesamt zeigen diese Argumente, daß weder die UV-Sonnenstrahlung noch die UV-blockierenden Lichtschutzmittel eine pathogene bzw. präven- tive Wirkung für die menschliche Haut besitzen. Dennoch ist die Verursachung von Lichtschäden der Haut bis hin zum Karzinom durch die Sonnenstrahlung unbestritten.

Den größten Anteil an der Globalstrahlung hat mit ca. 70 % das Infrarot (LR) gemeinsam mit den wärmetransportierenden Farben. Im Gegensatz zur UV-Strahlung liegen für die karzinogene Wirkung des IR Beweise und Argumente seit langem vor (Weber, ibid; Weber, G., Lichtschutzfaktor erhöht das Risiko des Hautkrebs, hautnah derm, 1995, 11, 139 - 144; Weber, G. "Tanning - Not Burning", hautnah derm, 1997, 2, 2 - 5, Wiskemann, a. et al., "Connective Tissue and Carcinogenesis by radiant heat", 2^nd Congress Europ. Soc. Photobiol., Sep. 1987, Padova, Italien). Daß keiner der marktgängigen UV-Blocker eine protektive Wirkung gegen die Wärmestrahlung besitzt, erklärt ihr Versagen als Prävention der langfristig entstehenden Sonnenschäden. Daher hat die rasche Zunahme der Karzinome und Mela- nome - trotz intensiver Verwendung von Lichtschutzmitteln und Aufklärung der Bevölkerung - ihre Ursache auch in der irrigen Annahme, daß der Lichtschutzfaktor X eine X-mal längere Verweildauer in der Sonne risikolos ermöglicht. De facto ergibt sich, daß dadurch die Belastung mit der fakultativ karzinogenen Wärmestrahlung um diesen Faktor X erhöht wird (Weber, ibid.).

Aus der US 5,804,164 sind pharmazeutische Zusammensetzungen zum Schutz und zur Behandlung von sonnengeschädigter Haut offenbart, die wenigstens ein Anti-Oxidationsmittel, wenigstens ein entzündungshemmendes Mittel und wenigstens einen immunfördernden Bestandteil enthalten. Weiterhin ist offenbart, daß diese Zusammensetzungen eine oder mehrere Pflanzenextrakte in einem geringen Anteil enthalten können. In diesem Zusammenhang ist auch ein Ginkgo Biloba Extrakt als Bestandteil der Zu- sammensetzungen erwähnt, der unter anderem Tannin enthält. Über den Anteil an Tannin in dem Extrakt ist der US 5,804,168 nichts zu entnehmen. Die therapeutische Dosis der Zusammensetzung zur Vorbeugung oder Behandlung von UV-Schäden der Haut soll offenbarungsgemäß zwischen 1 mg bis ungefähr 2000 mg bei oraler Verabreichung reichen. Eine topische Verabreichung ist zwar allgemein offenbart, der Anteil der Wirkstoffzusammensetzung an einer Zusammensetzung für ein topische Applikation ist jedoch nicht offenbart. Darüber hinaus ist jedoch eine präventive Wirkung der Zusammensetzung nach oraler Verabreichung nur als Steigerung des Sonnenschutzfaktors von Sonnenschutzmitteln offenbart. Die US 5,804, 168 stellt dabei völlig auf die Schädigung der Wirkung von UV- Strahlen ab und erwähnt IR-Strahlen an keiner Stelle.

Die EP 0 699 443 offenbart einen Holunderrindenaufguß zur Behandlung von Verbrennungen und von durch die Sonne hervorgerufenen Erythemen. Als einen der wichtigeren Bestandteilen der Rinde ist unter anderem Tannin offenbart. Die EP 0 699 443 betrifft jedoch ausschließlich die Behandlung entsprechender Hautschäden und enthält keinen Hinweis auf eine Prävention von Hautschäden, die durch das Sonnenlicht hervorgerufen werden. Aus der JP 10 087469 geht die Verwendung von Tannin in Kombinationen mit Titandioxid, mit Titandioxid beschichtetem Mica und Zinkoxid hervor, wobei jeder Bestandteil in einem Verhältnis von 0,025 bis 0,05 Gewichtsteilen pro 1 Gewichtsteil des aus den vorgenannten Metallverbindungen bestehenden Bestandteils ist. Die absolute Menge der vorgenannten Bestandteile in einer verwendbaren Zubereitung ist dabei offenbart. Die Offenbarung stellt ferner ausschließlich auf die Schutzwirkung vor UV- Strahlen durch Lichtstreuung ab.

Auch aus Chemical Abstracts 129:72399 (1998) geht die Verwendung von Tanninsäure zur Behandlung von durch UV-Strahlung hervorgerufenen Erythemen der Haut hervor. Eine präventive Verwendung von Tanninsäure ist nicht offenbart.

Bangha E. und Eisner P.: Skin Problems in sugar artists. In: British Journal of Dermatology, 1996, Vol. 135, Nr. 5, Seiten 772 - 74 (Me(Eine Abstracts 97132223) offenbaren die Behandlung unter anderem von Erythemen mit einer Zubereitung, die 10 % Aluminiumchloridhexahydrat enthält. Aller- dings wurde das thermisch induzierte Erythem nur bei 7 % der Probanden reduziert. Auch diesem Artikel ist kein Hinweis auf eine präventive Wirkung von Aluminiumchloridhexahydrat oder einer anderen adstringierenden Substanz zu entnehmen. Im übrigen enthält dieser Artikel keinen Hinweis auf eine Prävention von Schäden.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zu Grunde, einen Lichtschutz zu schaffen, der eine wirksame lokale Prophylaxe gegen Lichteinwirkung und krankmachende Wirkung des Lichtes auf die menschliche Haut entfaltet und am Ort seiner Auftragung einen präventiven Schutz gegen die patholo- gische Sonnenstrahlung liefert.

Diese Aufgabe wird durch eine Verwendung von adstringierenden Substanzen gemäß dem beigefügten Anspruch 1 gelöst. Weitere, bevorzugte Ausgestaltungen sind Gegenstand der Unteransprüche.

Seit den zwanziger Jahren des vergangenen Jahrhunderts ist bekannt, daß die menschliche Haut sich unter der Einwirkung einer Besonnung verdickt (Guillaume, A., „Lichtschwiele", Bull. Soc. Med. Hop. Paris, 1926, 42, 1133), dadurch daß die Zellen der Homschicht - der obersten Hautschicht - zunehmen, was als „Lichtschwiele" bezeichnet wird. Die normale, also nicht verdickte Homschicht der Haut (ca. 25 μm) absorbiert 20 % UVA, 55 % UVB und 70 % IR (Raab, W. Lichtfiebel, ". Aufl. 1990, Gustav Fischer, Stuttgart, New York), woraus ersichtlich ist, daß ihre Verdickung, die Lichtschwiele, weitgehend die Sonnenstrahlung daran hindert, in tiefere, germinative Hautzellen vorzudringen. Das erklärt auch, warum die Sonnentoleranz der Haut mit der Sonnengewöhnung (i.e. Lichtschwiele) zunimmt.

Auch im Tierreich dient die Lichtschwiele dem Schutz vor Wärmestrahlung. Um artifiziell eine Lichtschwiele als Schutz vor der Einwirkung der Wärmestrahlen der Sonne an der menschlichen Haut zu erzeugen, schlägt die Erfindung die Verwendung adstringierender Substanzen vor. „Adstrin- gentien sind Substanzen, die bei Einwirkung auf Schleimhäute (und Wun- den) durch eine Eiweißfallung ganz oberflächlicher Schichten eine Abdichtung und leichte Schrumpfung des Gewebes hervorrufen. Sie sind indiziert zur lokalen Behandlung entzündlicher Schleimhäute" (Kuschinsky, G. et al., Pharmakologie und Toxikologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1981). Zu unterscheiden sind zwei Gruppen: Gerbstoffhaltige, pflanzliche Extrakte einerseits und verdünnte Lösungen von Metallsalzen (z. B. AgN0₃) andererseits.

Die erfindungsgemäße Anwendung von adstringierenden Substanzen betrifft weder die Schleimhaut noch Wunden und ist kein Therapeutikum. Die erfindungsgemäße Anwendung adstringierender Ausfertigungen hat die Aufgabe, das Eindringen, z. B. der Wärmestrahlung der Sonne in der Homschicht der menschlichen Haut so zu reduzieren, daß sich daraus ein Sonnenschutzmittel gegen das Emdringen der Sonnenstrahlung in die ger- minative Epidermis ergibt. Der Nachweis der Wärmestrahlen hemmenden Wirkung adstringierender Ausfertigungen als erfindungsgemäße Aufgabe wird im folgenden beschrieben.

Kurzbeschreibung der Figuren

Es zeigen:

Fig.1 eine schematische Darstellung von Prozessen an der Hautober- fläche, die bei Bestrahlung mit elektromagnetischen Wellen ablaufen;

Fig. 2 Remissionsspektren der Haut;

Fig. 3 Remissionsspektren ähnlich Fig. 2;

Fig. 4 Remissionsspektren ähnlich Fig. 2 und 3;

Fig. 5 vergleichende Remissionsspektren; und Fig. 6 eine schematische Darstellung über die Rückbildung eines Bestrahlungserythems.

Untersuchungsmethode

Trifft elektromagnetische Strahlung auf die Hautoberfläche, so werden, wie die Fig. 1 zeigt, verschiedene physikalische Prozesse ablaufen. Die in die Epidermis eingedrungene Strahlung wird als Remission meßbar, sofern sie vom menschlichen (unterkühlten) Organismus nicht benötigt wird. Je weniger Wärmeaufnahme der Mensch benötigt, desto mehr strahlt er die aufgenommene Wärme wieder ab. Jede Sonnenstrahlung, also auch UVA und -B, wird im Organismus als Wärme verarbeitet. Mit der Messung ihrer Remission wird gleichzeitig auch die Reflexion bestimmt. Die Messungen werden mit einem Remissionsspektralphotometer durchgeführt. Diese gliedern sich in zwei Bereiche, den der Anregung der Probe zur Remission und den der Registrierung der remittierten Strahlung. Zwei Xenon-Kurzbogenlampen (Modell LPS 220) zur Anregung und Bestrahlung mit UV-, sichtbarer und IR-Strahlung (800 - 2500 um) mit maximaler Leistung von 75 Watt erzeugen ein kontinuierliches Spektrum von UV über sichtbares Licht und IR. Die Strahlung der einen Xenonlampe wird im Doppelgitter- Monochromator (Modell 102) spektral zerlegt. Die Strahlung der zweiten Xenonlampe wird mittels eines Indo-1-dichroic (Spiegel 455 nm, Bandpaßfilter 485/10 nm und 405/10) in zwei Strahlen aufgeteilt. Als Maß für 100 % Hautremission wird ein BaS0 -Spektrum registriert, womit alle Remissionsspektren korrigiert werden. Der Remissionseffekt besteht aus Absorption und Remission der auftreffenden Strahlung. Die Bestimmung des SPF erfolgt nach Colipa (ibid.). Die Probanden wurden nach Fitzpatrick (ibid.) ausgesucht. Neben der im Colipa-Test üblichen UV-Bewertung wurde als Aufgabe der erfindungsgemäßen Bestimmung des IR unter Benutzung der zweiten Xenon-Bogenlampe der Bestrahlungseffekt von UV, sichtbarem Licht und IR verglichen.

Prüfung, Anwendung und Ergebnisse der erfindungsgemäßen Untersuchung adstringierender Substanzen

Die erfindungsgemäße Untersuchung von adstringierenden Substanzen hatte die Aufgabe zu zeigen, welche lichtschützenden Eigenschaften diese am Beispiel von Tannin und Tamol (Synthetic tannins) zum Vergleich mit Alununiumlactat, Alurninium-Chlorhydrat und Colipa-Standard haben.

Die Remissionsmessungen wurden am Rücken von 10 Probanden durchgeführt und pro Messung zweimal gemittelt. Fig. 2. zeigt die Remissions- Spektren der Haut vor und nach Applikation des Standards und 5 %iger

Tanninlösung. Die Fig. 3 und 4. zeigen, daß allein der Gerbstoff Tannin bei etwa 320 nm und im IR eine Zunahme der Absorption bewirkt. Die Anwendung einer Tanninlösung über 14 Tage zeigt im Gegensatz zu Placebo und Tamol eine gleichbleibende Absorptionszunahme, jedoch keine Ver- Stärkung (Fig. 5).

Die Untersuchung der Rückbildung des Bestrahlungserythems an 20 Probanden durch Tannin im Vergleich mit dem Placebo ergab ein signifikant schnelleres Abklingen des Erythems durch Tannin, was die Präventiv- schutzwirkung von Tannin zeigt (Fig. 6).

Beispiele weiterer adstringierender Substanzen und Modellrezeptur

Als Grundrezeptur einer Emulsion, wie sie dem Fachmann grundsätzlich bekannt ist, wurde folgende Zusammensetzung bei den vorstehend beschriebenen Untersuchungen verwendet:

Paraffinum perliquidum 15,0 Gew.-%

Pentylenglycol 5,0 Gew.-%

Cetearylalkohol 3,3 Gew.-%

DEA-Cetylphosphat 2,0 Gew.-%

Dinatrium-EDTA 0,1 Gew.-%

Wasser Rest

Diese Grundrezeptur wurde als Placebo verwendet, während Vergleiche mit Modellrezepturen durchgeführt wurden, die zusätzlich 3 bzw. 5 Gew. % Tannin als adstringierende Substanz enthielten.

Als Beispiele weiterer adstringierender Substanzen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, können Aluminiumlac- tat, Aluminiumchlorhydrat und Tamol genannt werden, wobei jedoch keinerlei Emscl ränkung auf diese Verbindungen vorgesehen ist.

Claims

Patentansprüche

1. Verwendung von adstringierenden Substanzen als therapeutisch wirksamer Bestandteil zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Erzeugung einer Lichtschwiele der Haut, wobei der Gehalt an adstringierender Substanz in der Zusammensetzung wenigstens 1 Gew.-% beträgt.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1 als Sonnenschutzmittel für die menschliche Haut.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung in Form von Lösungen, Cremes, Salben, Lotionen, Sprays, Pudern oder Emulsionen vorliegt.

4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung als adstringierende Substanz Tannin, Tamol, Aluminiumlactat und/oder Aluminiumchlorhydrat enthält.

5. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an adstringierender Substanz 2 bis 5

Gew.-% beträgt.

6. Verwendung einer adstringierenden Substanz zur Herstellung einer Zusammensetzung zur artifiziellen Verdickung einer Lichtschwiele.