CN114957389B - 一种高特异性靶向pts的分子探针及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及高分子杂环化合物与核医学显像技术领域,具体涉及一种高特异性靶向PTS的分子探针及其制备方法与应用,该分子探针包含多胺结构中的一种或多种,其制备方法包括:向含有前体化合物的EP管中加入0.25M NaOAc水溶液,混匀;2)前体溶液转移至反应管中,用0.05M HCl将放射性核素淋洗至反应管中,90℃的条件下反应10min;3)反应体系冷却后使用HPLC纯化,流动相为100%去离子水溶液,收集产物放射峰馏分,并过无菌薄膜得到高特异性靶向PTS的多胺类分子探针。本发明提供的高特异性靶向PTS的分子探针能精准靶向目标,肿瘤标准摄取量得到显著提升,应用于动物肿瘤PET显像实验中效果突出,制备方法简便稳定,具有良好的临床推广应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及高分子杂环化合物与核医学显像技术领域,具体涉及一种高特异性靶向PTS的分子探针及其制备方法与应用。
背景技术
肿瘤的早期诊断是分子影像学重要研究内容,可以为肿瘤的有效治疗提供有效手段。基于PET显影的肿瘤诊断技术,因其高分辨率、高组织穿透力、低剂量、实时活体显影等特点,已成为肿瘤早期诊断的重要工具。目前根据肿瘤营养需求,基于糖代谢、核酸代谢的PET显影剂均已上市。然而,对于肿瘤的胺代谢,关注较少。研究表明,多胺类化合物包括腐胺、亚精胺和精胺,参与许多细胞生长和生存的基本过程,包括维护蛋白质和核酸合成、核酸纯化及染色质结构的稳定,细胞的分化与凋亡、保护氧化损伤和调节细胞间通信所需的多个离子通道等等。而且与正常细胞相比,包括肝癌、黑色素瘤、结肠癌、肺癌及胶质瘤在内的多种肿瘤细胞中的多胺水平显著升高,因此对多胺进行衍生作为显像剂PET检测体内多胺代谢的异常情况,特别是肿瘤的多胺代谢异常情况具有重要的意义。
在生理条件下,细胞内多胺水平受其生物合成、代谢和细胞膜上多胺转运系统(Polyamine transport system,PTS)的精密调控,以维持细胞周期的正常运转。肿瘤细胞的增殖需要细胞内较高的多胺水平以促进DNA复制、蛋白质合成和肿瘤组织血管生成,且肿瘤细胞的快速生长对细胞内多胺含量高度依赖,因而导致细胞膜上PTS高表达,PTS是一种特殊结构的膜蛋白,肿瘤细胞膜上过高表达的PTS可特异性地将外源多胺转运入细胞,以满足肿瘤生长对多胺的旺盛需求。
专利CN113277989A公开了一种多胺类PET显像探针,但是该分子探针结构采用多胺结构取代螯合剂甲基上的H,多胺结构位置和数量都有明显限制,使得该探针对于肿瘤细胞环境中对于PTS的靶向特异性不高,肿瘤摄取量有限。因此,开发一种对于肿瘤中多胺化合物特异性更高、肿瘤摄取值显著提升的分子探针具有重要意义。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明提出了一种高特异性靶向PTS的分子探针及其制备方法与应用,其目的是提供一种结构更加多元化,高效特异性选择靶向PTS的分子探针,显著提升肿瘤细胞对于分子探针摄取量,大幅提升多胺分子探针对于肿瘤的活体显像效果,提高临床推广应用价值。
为了实现上述目的,本发明首先提供了一种高特异性靶向PTS的分子探针,其化学结构式如下式1、式2或式3所示:
其中X为可配位的放射性核素;
其中A1~A3、B1~B4、C1~C5均选自羟基、多胺结构或者支链带有多胺结构中的一种或多种;
所述多胺结构的化学结构式如下式4~式6所示:
所述式4~式6中n为1~4的整数。
作为优选,所述支链带有多胺结构的化学结构式如下式7~式9所示:
其中,所述式7~式9中R、R1、R2、R3均为所述多胺结构中的一种。
作为优选,所述可配位的放射性核素为68Ga、177Lu、223Ra、225Ac、90Y、89Sr、64Cu中的一种。
作为优选,所述分子探针为Probe1或Probe2,其化学结构式分别如式10、式11所示:
作为优选,所述Probe1和Probe2分子探针分别由式12、式13所示的前体化合物为原料制备而来:
基于一个总的发明构思,本发明还提供了一种高特异性靶向PTS的分子探针的制备方法,包括以下步骤:
1)向含有前体化合物的EP管中加入0.25M NaOAc水溶液,混匀;
2)前体溶液转移至反应管中,用0.05M HCl将放射性核素淋洗至反应管中,80~90℃的条件下反应5~10min;
3)反应体系冷却后使用HPLC纯化,流动相为100%去离子水溶液,收集产物放射峰馏分,并过无菌薄膜得到高特异性靶向PTS的分子探针。
作为优选,所述步骤1)中分子探针前体的浓度为10~30nM。
作为优选,所述步骤2)中淋洗放射性同位素至淋洗液放射性活度为30-35mCi。
基于一个总的发明构思,本发明还提供了一种高特异性靶向PTS的分子探针在制备肿瘤靶向的PET显像剂中的应用。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
1、本发明提供了一种高特异性靶向PTS的分子探针,在羧基上可以分别结合有多胺结构基团,多胺结构含有1~4组重复多胺单元,通过调整多胺结构的结合位置和多胺结构的结合数量,使得该分子探针能更加精准靶向目标PTS,使得肿瘤标准摄取量得到显著提升,在动物实验中本发明的分子探针SUV值相比于现有分子探针提升一倍以上,应用于动物肿瘤PET显像实验中效果突出,能够更加精准显示出肿瘤的位置和大小,对于肿瘤的早期诊断和治疗具有较高应用价值。
2、本发明提供的高特异性靶向PTS的分子探针制备方法简便稳定,条件温和,制得的分子探针纯度大于99%,体外稳定性较好,利于临床推广应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1中前体化合物Probe1的质谱图;
图2为本发明实施例2中前体化合物Probe2的质谱图;
图3为本发明实验例1中Probe1分子探针放射化学纯度HPLC图;
图4为本发明实验例1中Probe2分子探针放射化学纯度HPLC图;
图5为本发明实验例2中Probe1分子探针放置5h后的放射化学纯度HPLC图;
图6为本发明实验例2中Probe2分子探针放置5h后的放射化学纯度HPLC图;
图7为本发明实验例3中Probe1分子探针动态显像实验结果图;
图8为本发明实验例4中Probe1、Probe2和常规分子探针对比显像实验结果图。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚,下面将结合附图及具体实施例进行详细描述。
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。在不背离本发明精神和实质的情况下,对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换,均属于本发明的范围。
若未特别指明,实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段;若未特别指明,实施例中所用试剂均为市售。
实施例1
制备高特异性靶向PTS的分子探针Probe1
1)向含有20μg Probe1前体化合物的EP管中加入1mL 0.25M NaOAc水溶液,混匀,图1为Probe1前体化合物的质谱图;
2)前体溶液转移至10mL反应管中;
3)用4mL 0.05M HCl将68Ga淋洗至反应管中,放射性活度为30mCi;
4)在反应管中,90℃的条件下反应10min;
5)冷却后体系直接HPLC纯化,流动相为100%去离子水溶液;
6)收集产物放射峰馏分,并过无菌薄膜得可注射的高特异性靶向PTS的分子探针Probe1产品溶液。
反应式如下所示:
实施例2
制备高特异性靶向PTS的分子探针Probe2
1)向含有25μg Probe2前体化合物的EP管中加入1mL 0.25M NaOAc水溶液,混匀,图2为Probe2前体化合物的质谱图;
2)前体溶液转移至10mL反应管中;
3)用4mL 0.05M HCl将68Ga淋洗至反应管中,放射性活度为35mCi;
4)在反应管中,80℃的条件下反应10min;
5)冷却后体系直接HPLC纯化,流动相为100%去离子水溶液;
6)收集产物放射峰馏分,并过无菌薄膜得可注射的高特异性靶向PTS的分子探针Probe2产品溶液.
实验例1
HPLC纯度分析
对实施例1和实施例2中制得的高特异性靶向PTS的分子探针Probe1和Probe2分别进行放化纯度HPLC:流动相A为含0.1%TFA的蒸馏水,流动相B为含0.1%TFA的乙腈,色谱柱为ZORBAX SB-C18。洗脱方式为梯度洗脱(0-2mim:5%乙腈;3-15min:90%乙腈)。得到的Probe1和Probe2的HPLC结果分别如图3和图4所示,结果显示实施例1和实施例2制得的高特异性靶向PTS的分子探针Probe1和Probe2溶液中均只有唯一放射性峰,表明溶液中Probe1和Probe2分子探针的放化纯度大于99%,可以适应临床显像需求。
实验例2
分子探针体外稳定性实验
分别取适量实施例1和实施例2制得的Probe1和Probe2分子探针产品溶液,常温静置5h后进行HPLC纯度分析,分析条件为:流动相A为含0.1%TFA的蒸馏水,流动相B为含0.1%TFA的乙腈,色谱柱为ZORBAX SB-C18。洗脱方式为梯度洗脱(0-2mim:5%乙腈;3-15min:90%乙腈)。得到的Probe1和Probe2分子探针的的放化纯度HPLC结果分别如图5和图6所示。由图5~6的结果显示Probe1和Probe2分子探针产品溶液中都依然只有唯一放射性峰,与实验例1进行的产品HPLC纯度分析图3和图4比较没有明显变化,图5~6结果表明Probe1和Probe2分子探针的体外稳定性良好。
实验例3
实施例1制得的Probe1分子探针动态显像实验
分子探针动物显像具体方法为:
1、模型构建:购买20只C57小鼠,随机分为四组,每组10只小鼠,其中一组作为对照组,正常养殖,另外1组作为实验组,构建皮下黑色素瘤B16模型,肿瘤大小为0.8cm左右时作为模型鼠备用。
2、分子探针动态显像:模型鼠尾静脉注射实施例1制得的Probe1分子探针(0.2-0.3mCi)后立即进行60min动态显扫描。扫描结束后重建为6帧(每10min一个时间点)。结果如图7所示,可以发现在10min时即可清晰观察到小鼠的肿瘤位置,说明本发明实施例1制得的Probe1分子探针能够快速在肿瘤部分聚集,且对比度高,且在持续较长的时间内可观察到肿瘤细胞的聚集情况,说明探针对肿瘤的靶向性较好。
实验例4
Probe1和Probe2分子探针与常规分子探针对比显像
常规分子探针按照专利CN113277989A中技术方案制备;
分子探针对比显像实验方法:
按照实验例3的方法构建小鼠模型,模型小鼠分为两组,其中第一组B16模型鼠尾静脉注射本发明实施例1制得的Probe1分子探针(0.1-0.2mCi),第二组B16模型鼠尾静脉注射本发明实施例2制得的Probe2分子探针(0.1-0.2mCi),第三组B16模型鼠尾静脉注射常规分子探针对比显像剂,30min后进行模型鼠的PET/CT显像,结果如图8所示,结果表明Probe1和Probe2分子探针与常规分子探针均在B16肿瘤模型中有特异性摄取,但是本发明提供的Probe1和Probe2分子探针分子探针的肿瘤摄取SUV值均为7.8±1.3,常规分子探针肿瘤摄取SUV值3.3±1.5,本发明提供的分子探针的肿瘤摄取SUV值是常规分子探针SUV值的2倍以上,本发明提供的分子探针能更好的被肿瘤摄取,成像效果更加清楚明显,调高肿瘤的临床诊断的准确率,利于肿瘤的早期诊断。
以上所述实施例,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明的技术范围内,根据本发明的技术方案及其构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (5)
1.一种高特异性靶向PTS的分子探针,其特征在于,所述分子探针为Probe1或Probe2,其化学结构式分别如式10、式11所示:
2.一种如权利要求1所述的一种高特异性靶向PTS的分子探针的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)向含有前体化合物的EP管中加入0.25M NaOAc水溶液,混匀;
2)前体溶液转移至反应管中,用0.05M HCl将放射性核素淋洗至反应管中,90℃的条件下反应10min;
3)反应体系冷却后使用HPLC纯化,流动相为100%去离子水溶液,收集产物放射峰馏分,并过无菌薄膜得到高特异性靶向PTS的分子探针;
所述步骤1)中前体化合物如式12、式13所示:
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中分子探针前体的浓度为10~30nM。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中淋洗放射性同位素至淋洗液放射性活度为30-35mCi。
5.一种如权利要求1所述的一种高特异性靶向PTS的分子探针或者如权利要求2~4任一项制备方法制得的高特异性靶向PTS的分子探针在制备肿瘤靶向的PET显像剂中的应用。
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