CN114948905A - 含卡培他滨的微球及其在肝癌中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及卡培他滨微球及其在肝癌中的用途。本发明所述的卡培他滨微球包括卡培他滨、硫代硫酸盐、载体材料、凝聚剂，本技术通过筛选载体材料、药物辅料制备而成的卡培他滨微球中间体，提高了包封率和载药量。同时也提高了卡培他滨的稳定性，提高药物溶出度，降低了有关物质含量，制备工艺简单，适合进一步大生产。

Description

含卡培他滨的微球及其在肝癌中的用途
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及含卡培他滨的微球及其在肝癌中的用途。
背景技术
卡培他滨是已上市的第一个口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，是用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌的新型靶向药物。该药由罗氏公司(Roche)开发，商品名为“Xe loda”，1998年4月在美国获准上市，随后陆续在瑞士等国上市。于1999年11月开始在中国进行注册临床试验，由北京、上海、广州等地的5个国家抗肿瘤药物临床试验研究中心进行临床试验，并以商品名“希罗达”上市。
卡培他滨理化性质为白色或类白色粉末。熔点为110～121℃。卡培他滨易溶于甲醇，溶于乙醇和乙腈，略溶于水。比旋度为在25℃时，用无水甲醇溶液配制成含本品1ml含10mg的溶液的供试品溶液，测定本品的比旋度为+96.0°-+100.0°。由于本品结构中酯键及糖部份不稳定，遇水或碱性中易分解，弱酸中较稳定。
CN102961342A提供一种新型的纳米级卡培他滨颗粒，以二氧化硅气凝胶作为卡培他滨的载体，将卡培他滨溶解于无水乙醇中，再按配比加入二氧化硅气凝胶，待吸附完全后，干燥，之后加入纯净水，并送入乳化机中乳化，再经高压均质机均质，所得均质液干燥后即得纳米级卡培他滨颗粒。制备工艺繁琐，而且二氧化硅容易吸湿，导致制剂性能改变。
因此得到一种制备工艺简单，并且产品溶解度高缓释效果显著、包封率高的卡培他滨微球成为需要解决的一个难题。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明涉及一种卡培他滨微球及其工艺、用途，本发明先将卡培他滨和硫代硫酸盐溶解于弱酸性的磷酸盐缓冲液中，得到含卡培他滨的药物溶液；然后在与载体材料以及凝聚剂融合，构建的卡培他滨缓释微球的新技术，所得产品稳定性高，体外溶出实验可以看出，在24h持续发挥作用，对于局部肿瘤用药有极其良好的作用。
具体而言，本发明提供的一种卡培他滨微球，包括卡培他滨、硫代硫酸盐、载体材料、凝聚剂，所述各组分以重量份比计算如下：
Figure BDA0003584411680000021
进一步地，所述载体材料选自十二烷基磺酸钠、海藻酸钠、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、壳聚糖、聚酰胺中的一种或多种；所述凝聚剂选自大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯任意组合；所述硫代硫酸盐选自硫代硫酸钠、硫代硫酸钾中的任意一种或二种。
进一步地，所述载体材料选自海藻酸钠；所述凝聚剂选自大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯组合；所述硫代硫酸盐选自硫代硫酸钠。
进一步地，以重量比计算，所述凝聚剂大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯为1：1：0.5：0.5。
进一步地，本发明所述的卡培他滨微球，有以下物料组成：
Figure BDA0003584411680000022
进一步地，所述的凝聚剂由大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯组成，以重量比计算，大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯比为1：1：0.5：0.5。
进一步地，所述卡培他滨微球的粒径为100-200nm。
进一步地，所述卡培他滨微球可和/或与药学上接受的辅料制备成制剂，所述制剂包括但不限于普通片剂、口崩片、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、散剂、咀嚼片、含片、混悬剂、注射剂。
进一步地，所述卡培他滨微球为局部用药的注射剂，尤其是用于癌性实体瘤。尤其是，卡培他滨微球在制备治疗肝癌中的用途。
本发明的第二个目的在于提供了一种卡培他滨微球方法，所述的方法包括
(1)取卡培他滨和硫代硫酸盐溶解于pH值为5.0-7.0的磷酸盐缓冲液中，得到含卡培他滨的药物溶液；
(2)将海藻酸钠溶解于注射用水中，得海藻酸钠溶液；
(3)取大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯配制成1-7％浓度的溶液，并在75-85℃下预热30-60min得固化液；
(4)将所得的卡培他滨溶液和海藻酸钠溶液混合，并在65-75℃下预热30-60min得混合液；
(5)将步骤(4)的混合液分散于步骤(3)固化液中，得含卡培他滨的初乳；
(6)将步骤(5)卡培他滨的初乳以10000rpm转/分的转速剪切3-15分钟；
(7)将所述初乳在步骤(6)高压均质机上循环；压力为700-1000bar，5-8次得到均质粗乳；
(8)装瓶，充氮气，轧盖密封，灭菌，然后迅速冷却，待用。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明技术通过优选海藻酸钠作为载体材料，筛选了凝聚剂以及种类、比例，提高了卡培他滨微球的包封率和载药量，解决了卡培他滨活性成分损失、变质的问题，同时加入了适量的硫代硫酸盐，显著提高了卡培他滨的稳定性。在动物的药理实验中，表现出了针对局部肿瘤的良好的效果，尤其是对原发性肝癌的治疗具有显著的疗效。
附图说明
图1：各实施例在0个月和6个月的载药量
图2：各实施例在0个月和6个月的载药量
图3：各实施例在0个月和6个月的载药量
图4：各实施例在0个月和6个月的载药量
图5：各实施例在0个月和6个月的载药量
图6：各实施例在0个月和6个月的载药量
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1：一种卡培他滨微球，其含量以及组分如下：
Figure BDA0003584411680000041
所述的凝聚剂由大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯组成，以重量比计算，大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯比为1：1：0.5：0.5。
制备工艺为：
(1)取卡培他滨和硫代硫酸盐溶解于pH值为6.0-7.0的磷酸盐缓冲液中，得到含卡培他滨的药物溶液；
(2)将海藻酸钠溶解于注射用水中，得海藻酸钠溶液；
(3)取大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯配制成1～7％浓度的溶液，并在75-85℃下预热30-60min得固化液；
(4)将所得的卡培他滨溶液和海藻酸钠溶液混合，并在65-75℃下预热30-60min得混合液；
(5)将步骤(4)的混合液分散于步骤(3)固化液中，得含卡培他滨的初乳；(6)将步骤(5)卡培他滨的初乳以10000rpm转/分的转速剪切3-15分钟；
(7)将所述初乳在步骤(6)高压均质机上循环；压力为700-1000bar，5-8次得到均质粗乳；
(8)装瓶，充氮气，轧盖密封，灭菌，然后迅速冷却，待用。
实施例2：一种卡培他滨微球，其含量以及组分如下：
Figure BDA0003584411680000042
Figure BDA0003584411680000051
所述的凝聚剂由大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯组成，以重量比计算，大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯比为1：1：0.5：0.5。
制备工艺同实施例1。
实施例3：一种卡培他滨微球，其含量以及组分如下：
Figure BDA0003584411680000052
所述的凝聚剂由大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯组成，以重量比计算，大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯比为1：1：0.5：0.5。
制备工艺同实施例1。
实施例4：一种卡培他滨微球，其含量以及组分如下：
Figure BDA0003584411680000053
所述的凝聚剂由大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯组成，以重量比计算，大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯比为1：1：0.5：0.5。
制备工艺同实施例1。
实施例5：一种卡培他滨微球，其含量以及组分如下：
Figure BDA0003584411680000054
所述的凝聚剂由大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯组成，以重量比计算，大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯比为1：1：0.5：0.5。
制备工艺同实施例1。
对比实施例1：一种卡培他滨微球，其含量以及组分如下：
卡培他滨 10重量份
海藻酸钠 80重量份
凝聚剂 25重量份。
所述的凝聚剂由大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯组成，以重量比计算，大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯比为1：1：0.5：0.5。
制备工艺同实施例1。
对比实施例2：一种卡培他滨微球，其含量以及组分如下：
Figure BDA0003584411680000061
所述的凝聚剂由大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯组成，以重量比计算，大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯比为1：1：0.5：0.5。
制备工艺同实施例1。
对比实施例3：一种卡培他滨微球，其含量以及组分如下：
Figure BDA0003584411680000062
所述的凝聚剂由大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯组成，以重量比计算，大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯比为1：1：0.5：0.5。
制备工艺同实施例1。
对比实施例4：一种卡培他滨微球，其含量以及组分如下：
Figure BDA0003584411680000071
所述的凝聚剂由大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯组成，以重量比计算，大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯比为1：1：1：1。
制备工艺同实施例1。
对比实施例5：一种卡培他滨微球，其含量以及组分如下：
Figure BDA0003584411680000072
所述的凝聚剂由大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯组成，以重量比计算，大豆油、单硬脂酸甘油酯1：1。
制备工艺同实施例1。
对比实施例6：一种卡培他滨微球，其含量以及组分如下：
Figure BDA0003584411680000073
所述的凝聚剂由大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯组成，以重量比计算，大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯比为1：1：0.5：0.5。
制备工艺同实施例1。
对比实施例7：一种卡培他滨微球，其含量以及组分如下：
Figure BDA0003584411680000074
Figure BDA0003584411680000081
所述的凝聚剂由大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯组成，以重量比计算，大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯比为1：1：0.5：0.5。
制备工艺如下：
(1)取卡培他滨、海藻酸钠和硫代硫酸盐溶解于注射用水中，得海藻酸钠溶液；
(2)取大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯配制成1～7％浓度的溶液，并在75-85℃下预热30-60min得固化液；
(3)将步骤(1)的混合液分散于步骤(2)固化液中，得含卡培他滨的初乳；
(4)将步骤(3)卡培他滨的初乳以7000rpm转/分的转速剪切25分钟；均质粗乳；
(5)装瓶，充氮气，轧盖密封，灭菌，然后迅速冷却，待用。
验证实施例
采用长期放置的方法来考察卡培他滨微球的稳定性，将制得的卡培他滨微球加速试验，在试验期间分别于第0个月、6个月取样一次，按2020版《中华人民共和国药典》的质量标准检查供试品的外观、粒径、含量、pH值、载药百分量、包封率、渗透率及有关物质情况。具体如下
(1)外观、粒径、含量如表1
表1各实施例外观、粒径、含量检测结果
Figure BDA0003584411680000082
Figure BDA0003584411680000091
(2)【有关物质测定】照高效液相色谱法(通则0512)测定
溶剂：水－甲醇－乙腊(60：35：5)。
供试品溶液：取本品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.6mg卡培他滨的溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用溶剂定量稀释制成每1ml中约含1.2μg卡培他滨的溶液。
系统适用性：溶液取卡培他滨系统适用性对照品(含杂质I、杂质II、杂质III及卡培他滨)适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含卡培他滨0.6μg的混合溶液。精密量取对照溶液适量，用溶剂定量稀释制成每1ml中约含0.18μg的溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶(MN nucleodur C18色谱柱，4.6mm×250mm，5μm)为填充剂，以0.1％冰醋酸溶液－甲醇－乙腈(60：35：5)为流动相A，0.1％冰醋酸溶液－甲醇－乙腈(l5：80：5)为流动相B，照下表进行梯度洗脱，流速为每分钟1.0ml，柱温40℃，进样温度5℃，检测波长为250nm；进样体积10μl。
梯度洗脱过程如下表：
Figure BDA0003584411680000092
(3)【溶出度测定】溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定
溶出条件以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经1h、2h、4h、8h、12h、16h、24h时取样。
供试品溶液：取溶出液适量，滤过，精密量取续滤液3ml置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液：取卡培他滨对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含17μg的溶液。
测定法取供试品溶液与对照品溶液，照紫外－可见分光光度法(通则0401)，在304nm的波长处分别测定吸光度，计算微粒的溶出量。
(4)载药量
载药量系指微囊、微球中所含药物的质量百分数。
载药量的计算公式如下：
载药量＝微囊或微球中所含药物的量/微囊或微球的总量×100％
(5)包封率
包封率系指微球中的药物占理论投药量的质量百分数，它是考量药物微囊化工艺好坏的一项重要指标。
包封率的计算公式如下：
包封率＝系统中包封的药量/系统中包封与未包封的总药量×100％
＝1-液体介质中未包封的药量/系统中包封与未包封的总药量×100％包封率一般不得低于80％。

Claims (10)

1.一种卡培他滨微球，其特征在于，包括卡培他滨、硫代硫酸盐、载体材料、凝聚剂，所述各组分以重量份比计算如下：
Figure FDA0003584411670000011
2.根据权利要求1所述的卡培他滨微球，其特征在于，所述载体材料选自十二烷基磺酸钠、海藻酸钠、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、壳聚糖、聚酰胺中的一种或多种；所述凝聚剂选自大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯任意组合；所述硫代硫酸盐选自硫代硫酸钠、硫代硫酸钾中的任意一种或二种。
3.根据权利要求2所述的卡培他滨微球，其特征在于，所述载体材料选自海藻酸钠；所述凝聚剂选自大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯组合；所述硫代硫酸盐选自硫代硫酸钠。
4.根据权利要求3所述的卡培他滨微球，其特征在于，以重量比计算，所述凝聚剂大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯为1：1：0.5：0.5。
5.根据权利要求3所述的卡培他滨微球，其特征在于，
Figure FDA0003584411670000012
所述的凝聚剂由大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯组成，以重量比计算，大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯比为1：1：0.5：0.5。
6.根据权利要求5所述的卡培他滨微球，其特征在于，所述微球的粒径为100-200nm。
7.根据权利要求5所述的卡培他滨微球，其特征在于，所述卡培他滨微球可和/或与药学上接受的辅料制备成制剂，所述制剂包括但不限于普通片剂、口崩片、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、散剂、咀嚼片、含片、混悬剂、注射剂。
8.根据权利要求5所述的卡培他滨微球，其特征在于，所述卡培他滨微球为局部用药的注射剂。
9.一种制备权利要求5的卡培他滨微球方法，其特征在于，所述的方法包括
(1)取卡培他滨和硫代硫酸盐溶解于pH值为5.0-7.0的磷酸盐缓冲液中，得到含卡培他滨的药物溶液；
(2)将海藻酸钠溶解于注射用水中，得海藻酸钠溶液；
(3)取大豆油、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯配制成1-7％浓度的溶液，并在75-85℃下预热30-60min得固化液；
(4)将所得的卡培他滨溶液和海藻酸钠溶液混合，并在65-75℃下预热30-60min得混合液；
(5)将步骤(4)的混合液分散于步骤(3)固化液中，得含卡培他滨的初乳；
(6)将步骤(5)卡培他滨的初乳以10000rpm的转速剪切3-15分钟；
(7)将所述初乳在步骤(6)高压均质机上循环；压力为700-1000bar，5-8次得到均质粗乳；
(8)装瓶，充氮气，轧盖密封，灭菌，然后迅速冷却，待用。
10.根据权利要求1-8任一所述的卡培他滨微球在制备治疗肝癌中的用途。
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