CN1149100C - 可室温贮存的免疫球蛋白静脉注射制剂 - Google Patents

可室温贮存的免疫球蛋白静脉注射制剂 Download PDF

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Abstract

一种制备一种免疫球蛋白注射制剂的方法，其中包含以下步骤：在pH值为4.5-6.5，离子浓度为0.0001-0.1M，温度0-4℃条件下，用分子量为1000-10000、浓度为4-10w/v%的聚乙二醇，分离含有免疫球蛋白的溶液，回收上清液馏份。在pH值为3.5-5.0条件下浓缩上清液馏份。

Description

可室温贮存的免疫球蛋白静脉注射制剂
技术领域
本发明涉及一种免疫球蛋白静脉注射制剂，更具体地说，是一种可室温贮存的免疫球蛋白静脉注射液体制剂。
背景技术
在作为血浆蛋白成份的γ-球蛋白中，一种包含IgG的免疫球蛋白制剂已经被用来预防和治疗各种传染病。这种球蛋白的溶液形式是不稳定的。人们知道免疫球蛋白聚集的后果，也就是说，在分离操作过程中，免疫球蛋白形成多聚体或二聚体的变性后果是，其表现出补体结合能力即抗补体活性的显著增加，导致a)人体静脉给药后血清中补体浓度降低，或b)严重的副作用例如过敏性休克。因此，免疫球蛋白没有被制成液体制剂，而是制成无水制剂尤其是冷冻干燥剂型。然而，无水制剂伴随的问题是它不能方便地给药，因为在注射或类似使用时需先在蒸馏水中溶解。
另一方面，与无水制剂相比，液体制剂在注射或类似使用时不用在蒸馏水中溶解，能方便地给药。然而，正如上面所描述的，它伴随的缺陷是免疫球蛋白的稳定性很差。因此，人们一直试图研制出能用于静脉给药的并且稳定的免疫球蛋白液体组合物。
例如在JP-A-63-192724(这里使用的术语“JP-A”表示一个“尚未审查的已公开的JP申请”(美国专利4,876,088，EP278422))中公开了一种能用于静脉注射的免疫球蛋白液体组合物，所述的组合物甚至在溶液形式时也很稳定，具有低的传导度，pH值是5.5±0.2，含有山梨糖醇作为稳定剂。
JPA-58-43914(美国专利4,396,608和4,499,073，EP73371)中公开，为了获得一种基本上不含有免疫球蛋白聚集物，且血清免疫球蛋白单体含量超过90％的免疫球蛋白组合物，将一种血清免疫球蛋白溶液被调节到离子强度不到0.001，pH值为3.5-5.0。
JP-A-9-124507(EP76447)公开了一种为了降低免疫球蛋白抗补体活性，在pH为3.5-5.0条件下降低免疫球蛋白溶液离子强度的步骤，此步骤为病毒灭活步骤后用三-(正丁基)磷酸酯处理免疫球蛋白。
JP-A-7-238036(EP702960)公开了改善免疫球蛋白的稳定性的方法，可通过酸处理或贮存在室温中抑制免疫球蛋白的聚集，也就是说，不仅抑制免疫球蛋白多聚体，还抑制免疫球蛋白二聚体的增多。
JP-W-59-501546(这里使用的术语“JP-W”表示一个尚未审查的已公开的日本国际专利申请，WO 84-891)公开了将pH为5-5.6并有0.05-2W/V％聚乙二醇(PEG)存在的免疫球蛋白制剂进行超滤处理的方法。
然而，即使考虑到上面公开的各种步骤的效果，但仍存在进一步改善免疫球蛋白制剂的室温贮存稳定性的余地，尤其是免疫球蛋白溶液的室温贮存稳定性。
JP-A-63-8340(美国专利4,762,714和4,948,877，EP240856)中公开了一种制备其中基本上不含有获得性病毒的血清免疫球蛋白制剂的方法，通过在pH约为5.4或更低些条件下用冷的乙醇分级分离方法包括从人血浆中得到血清免疫球蛋白，，将血清免疫球蛋白在pH为4.25或更低些条件下贮存至少3天，或在pH为6.8或更低些和温度至少45℃条件下贮存以便基本上不含有传染性还原病毒。然而，上面描述的发明的目的是灭活还原病毒。它没有报道因此获得的免疫球蛋白制剂改善了免疫球蛋白聚集问题方面。
WO 95-3826公开了一种免疫球蛋白制剂，其中含有0.1g/L或更低的非离子表面活性剂作为维持溶液状态的稳定剂，并基本上不含有白蛋白。然而，由于此专利中公开的检测方法的灵敏度不高，当污染白蛋白含量为1％或更少时用WO 95-3826的方法不能被检测到。
JP-A-63-183539(美国专利5,132,406，EP246579)公开了一种制备免疫球蛋白静脉注射制剂的方法，其中包括热处理步骤，用4-10％PEG进行分级分离处理回收上清液的步骤，和用10-15％PEG进行分级分离处理回收沉淀部分的步骤。
正如上面所描述的，免疫球蛋白本质上是一种不稳定的蛋白，因此其液体组合物制备时的稳定性是人们最关心的问题之一。
发明内容
本发明的一个目的是克服上面描述的问题并提供一种即使在溶液剂型下也具有好的贮存稳定性的免疫球蛋白制剂。
本发明的这个以及其它目的已经通过下述方法达到了：
(1)一种制备免疫球蛋白静脉注射制剂的方法，包含以下步骤：
用4-10W/V％，分子量1000-10000的PEG在pH值为4.5-6.5，离子浓度为0.0001-0.1M，温度0-4℃的条件下分级分离一种含有免疫球蛋白的水溶液，回收含有免疫球蛋白的上清液馏份；
在pH为3.5-5.0条件下浓缩上清液馏份；
(2)根据上面的步骤(1)制备免疫球蛋白静脉注射制剂的方法，其中进一步包括至少一个，优选全部下面的步骤，病毒灭活处理步骤，阴离子交换处理回收没被吸收馏份的步骤，用平均孔径为1-100nm的多孔膜进行过滤处理的步骤，用硅胶接触处理，回收没被吸收馏份的步骤；
(3)根据上面的步骤(1)或(2)制备的免疫球蛋白静脉注射制剂，尤其是含有未经化学修饰的完全以分子形式存在的免疫球蛋白，pH值为5-6，导电性为1mmho或更低的(在8℃测定的)免疫球蛋白液体静脉注射制剂，这种制剂制备后可以室温贮存至少1年，在贮存过程中能使抗补体活性维持在20单位或20单位以下并且免疫球蛋白的二聚体含量在7％或7％以下。
具体实施方式
(1)原料
含有免疫球蛋白的馏份被用作原料。此馏份不是特别限制为仅从人血清中得到的，并且含有免疫球蛋白。这种含有免疫球蛋白的馏份的特定例子包括使用Cohn的乙醇分离方法(E.J.Cohn et al.，J.Am.Chem.Soc.，68,459(1946))得到的馏份II+III和馏份II，和含有与其等同的免疫球蛋白馏份的糊状物。原料中可能含有杂质，例如人血型抗体、激肽释放酶、激肽释放酶原、IgM和IgG聚合物等。
(2)方法：
(a)用聚乙二醇(PEG)处理：
将含有免疫球蛋白的馏份用低浓度的PEG处理，上清液回收。
先将原料悬浮在合适的水溶剂中。在此，使用至少是所述馏份的2倍，优选5倍所述馏份体积的水溶剂。水溶剂含有氯化钠，磷酸钠，磷酸钾，乙酸，醋酸钠，柠檬酸，柠檬酸钠等。
另外，含有免疫球蛋白的水溶剂的pH范围优选4.5-6.5之间，离子浓度范围优选0.0001-0.1M之间。
得到的悬浮液用PEG处理，使用的PEG分子量为1000-10000，优选2000-6000。可将悬浮液进行处理，例如，可以通过在搅拌状态下将悬浮液和PEG混合，通常在0-4℃经过30分钟到6小时完成处理过程。推荐的处理条件是：蛋白浓度是1-20W/V％，优选5-15W/V％；PEG浓度是4-10W/V％，优选4-8W/V％；pH值是4.5-6.5，优选5-6；离子浓度是0.0001-0.1M，优选0.0001-0.01M。
将混合物离心，例如以6000-8000rpm离心10-30分钟，回收上清液。
(b)在酸性pH条件下浓缩处理：
在此步骤中，将上面(a)处理中获得的上清液馏份在pH值为3.5-5.0(优选4-4.5)条件下浓缩。特别地，浓缩处理是使用一种超滤膜，此超滤膜的截留分子量约为100,000。浓缩处理可以在1-10kg/m2压力条件下进行。
(c)阴离子交换剂处理：
本步骤包括将一种含有免疫球蛋白的馏份溶解到一种含水溶剂中，将溶液与一种阴离子交换剂混合，回收没被吸附的馏份。用阴离子交换剂处理尤其能有效地除去IgM和/或IgG的聚合物。
使用的阴离子交换剂含有结合到一种不溶性载体上的阴离子交换基团。阴离子交换剂包括二乙氨乙基(DEAE)型、季氨乙基(QAE)型等，使用的不溶性载体包括琼脂糖、纤维素、右旋糖酐、聚丙烯酰胺等，离子交换剂能用现有技术中的方法结合到这些载体上。
将一种含有免疫球蛋白的沉淀物溶解在合适的水溶液中，水溶液pH值为5-7，优选5.5-7，具有低的离子浓度，优选0.0001-0.1M。水溶液中可含有步骤(a)中提到的溶质。得到的溶液中蛋白浓度优选1-15W/V％，更加优选3-10W/V％。
将免疫球蛋白溶液与一种阴离子交换剂混合，阴离子交换剂已在水溶液中(同上面使用的一样)达到平衡，既可以分批也可以在连续进行。例如，分批处理中，可以将免疫球蛋白溶液与阴离子交换剂以约10-100ml∶1ml的比例混合，在0-4℃条件下搅拌0.5-2小时，将混合物以6000-8000rpm离心10-30分钟，回收上清液。连续处理可以将免疫球蛋白溶液以10-100ml∶1ml阴离子交换剂的比例通过一种阴离子交换柱，回收没被吸附的馏份。
在本发明中，上面的步骤(c)可以在必要时省去。然而，当IgM或IgG的聚合物作为杂质存在时，步骤(c)是优选的。
(d)用多孔膜处理：
依据本发明的免疫球蛋白制剂包括一种其中细小颗粒已经被除去的制剂，这些细小颗粒能作为核形成不溶性异质。除去这些细小颗粒的方法包括使用多孔膜(例如以一种中空纱或薄布形式的膜)的过滤法。
本发明使用的多孔膜的材料没有特别的限制。优选再生纤维素。多孔膜的形式例如包括一种中空纱或薄布，优选中空纱。例如，用再生纤维素制成的中空纱，优选由铵铜纤维素溶液使用微相分离法制备[美国化学会志，9：197-228(1985)]。
多孔膜的平均孔径是1-100nm，优选10-75nm，更优选10-50nm，最优选35±2nm。其厚度优选35±3.5μm。该膜优选具有多层结构。当多孔膜是以中空纱为形式时，其内径优选330±30μm。
当多孔膜是以中空纱为形式时，其优选以一个模件的方式使用。模件由一多孔中空纱膜和一个用来装填多孔膜的容器以及将二者结合在一起的粘合剂组成，多孔膜面积优选0.001-1.0m2。
下面是使用多孔膜进行过滤处理的具体实例：
首先将免疫球蛋白馏份溶解在合适的含水溶剂中。含水介质pH值优选4-7(更优选5-6)，优选低的离子浓度(更优选离子浓度为0.0001-0.1M)。含水介质的实例包括氯化钠水溶液，注射用蒸馏水和醋酸盐缓冲液等。由此制备的免疫球蛋白溶液中蛋白浓度优选1-15w/v％(更优选3-10w/v％)，pH值优选4-7(更优选5-6)。
由此制备的免疫球蛋白溶液可以含有可药用添加剂(例如载体、赋形剂、稀释剂)，稳定剂和/或一种药用需要的成份，这种成份是药用的并且其含量不损害本发明的目的。
使用的稳定剂实例包括单糖(例如葡萄糖)，二糖(例如蔗糖，麦芽糖)，糖醇(例如甘露醇，山梨糖醇)，中性盐(例如氯化钠)，氨基酸(例如甘氨酸)和非离子表面活性剂(例如聚乙二醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(商品名是“Pluronic”)，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(商品名是“吐温”))。加入稳定剂的量优选1-10w/v％。
将上面描述的免疫球蛋白溶液用多孔膜过滤。过滤压为0.1-1kgf/cm2，优选0.1-0.5kgf/cm2，更优选0.1-0.3kgf/cm2。温度优选4-50℃。
过滤方式包括截留过滤法(循环型)，其中过滤时液体的粗滤比例一定，和盲端过滤法(非循环型)，其中过滤时液体没有给定粗滤比例。优选加压条件下的截留过滤法。
过滤处理能进行多次。在进行上面的过滤处理前，免疫球蛋白溶液可以进行另一种过滤处理。
在由此制备的的免疫球蛋白制剂中，已经除去了平均粒径大小于100nm，优选大于75nm，更优选大于35nm的不溶性细小颗粒，和/或分子量比免疫球蛋白大的(约150000)不溶性细小颗粒，这两种细小颗粒都可以作为核形成不溶性异质，因此这种溶液形式的免疫球蛋白制剂即使在25℃、震荡状态下保存至少30天或在37℃保存至少39天，也不会引起免疫球蛋白的聚集，也就是说，产生不溶性异质，表现出了良好的贮存稳定性。也就是肉眼观察不到不溶性异质的存在。
为了进一步纯化免疫球蛋白，可以使用一种已知的方法。例如，使用一种固定化的二氨基化合物的处理方法(为了除去缓激态酶或缓激态酶原)，和使用一种固定化的人血型物质的处理方法(为了除去人血型抗体)(见JP-A-9-176045，美国专利5,132,406，EP246579)。
本发明中的步骤(d)在必要时可以省去。
(e)用胶态二氧化硅处理：
 这种方法是将免疫球蛋白溶液用胶态二氧化硅混合处理，回收没被吸附的馏份。该步骤能降低免疫球蛋白制剂中血清白蛋白的含量。
(i)吸附剂
用于吸附剂的胶态二氧化硅包括硅胶、轻质硅酸酐、硅藻土、酸粘土、膨润土、高岭土和硅酸镁铝。优选轻质硅酸酐(商品名“Aerosil”，是Nippon AerosilCo.，Ltd.的产品，和商品名“Delipid”，是Zeta Inc的产品。)。
(ii)处理条件
将纯化的免疫球蛋白溶解在合适的含水溶剂中。含水介质pH值优选4-7(更优选5-6)，优选低的离子浓度(更优选离子浓度为0.0001-0.1M)。使用的含水介质包括上面阴离子交换剂处理方法中列举的溶液。由此制备的免疫球蛋白溶液中蛋白浓度优选1-15w/v％(更优选3-10w/v％)，pH值优选4-7(更优选5-6)。
由此制备的免疫球蛋白溶液可以含有一种可药用添加剂(例如载体、赋形剂、稀释剂)，稳定剂和/或一种药用需要的成份，这种成份通常是药用的其用量不损害本发明的目的。
使用的稳定剂包括单糖(例如葡萄糖)，二糖(例如蔗糖，麦芽糖)，糖醇(例如甘露醇，山梨糖醇)，中性盐(例如氯化钠)，氨基酸(例如甘氨酸)和非离子表面活性剂(例如聚乙二醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(商品名是“Pluronic”)，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(商品名是“吐温”))。加入稳定剂的量优选1-10w/v％。
将免疫球蛋白溶液与上面提到的吸附剂进行混合处理。在上面所描述的处理条件下，当免疫球蛋白的浓度是1-100g/l(优选10-100g/l)时，吸附剂使用的量是1-30g/l。例如，可以使用分批处理方法或柱方法。其中，优选分批处理方法。在分批处理方法中，混合和搅拌是在下面条件下进行，例如，在5-25℃进行5分钟-1小时。然后上清液(没有被吸附的馏份)可以通过例如过滤或离心的方法回收。
在这种已除去血清白蛋白的免疫球蛋白制剂中，每50mg免疫球蛋白含有的血清白蛋白杂质不超过10μg，优选不超过5μg。特别当免疫球蛋白制剂是以溶液形式存在，免疫球蛋白含量是5w/v％时，其含有的血清白蛋白杂质不超过10μg/ml，优选不超过5μg/ml。具有这些特征的免疫球蛋白制剂与常规制剂相比表现出了更好的贮存稳定性。例如，即使在25℃、震荡状态下保存至少30天或在37℃保存至少39天，这种免疫球蛋白制剂在溶液形式下也不会产生不溶性异质。也就是肉眼观察不到不溶性异质的存在。可以使用已知的技术方法来检测免疫球蛋白制剂中血清白蛋白的含量。例如ELISA方法，Mancini的方法和浊度测定法。
在本发明中，步骤(e)在必要时可以省去，然而，当存在血清白蛋白杂质时，步骤(e)是优选的。
(f)病毒灭活处理：
在本过程中，将一种存在稳定剂的含有免疫球蛋白的馏份在下面条件下进行热处理，杂质例如HB病毒，AIDS病毒等被完全灭活，同时使免疫球蛋白的抗体活性降低程度减到最小。免疫球蛋白热处理在水分含量为3％或更低的干燥状态下进行(即干热处理)，或在水溶液中以溶解状态进行(即湿热处理)。
既可以在干热法又可以湿热法处理中使用的稳定剂优选二糖(例如蔗糖，麦芽糖等)和糖醇(例如甘露醇，山梨糖醇等)。
稳定剂推荐使用的量是，在干热处理中，为0.5-5w/v％，优选1-3w/v％，在湿热处理中，为10w/v％或更多，优选10-50w/v％。
在进行热处理的含有免疫球蛋白的馏份中，干热处理时蛋白浓度需要调整到1-10w/v％，优选3-7w/v％。湿热处理时将其调整到0.1-30w/v％，优选5-20w/v％。
在进行干热处理时，当稳定剂加入免疫球蛋白馏份后，如果需要的话，可以用过滤法进行灭菌处理，将馏份中的水分含量用例如冷冻干燥法调到3％或更低，优选1％或更低。冷冻干燥可以在例如温度为20-40℃，真空度为0.5mmHg条件下进行24-96小时。然后将馏份在50-70℃优选约60℃加热10-200小时，优选50-100小时。热处理过程中免疫球蛋白的稳定性可以通过在加热时通入惰性气体例如氮气、氩气、氦气等得到保证。
在进行湿热处理时，当免疫球蛋白水溶液pH值被调节到4.5-6.5优选5-6后，将溶液在50-70℃，优选约60℃条件下加热10分钟-20小时，优选约10小时。
如果热处理过程是干热处理，优选在制备过程的最后进行，相反，如果是湿热处理，则优选在原料阶段进行。
另外，可以采用使用磷酸三烷基酯的溶剂洗涤剂的方法进行灭活病毒。含有免疫球蛋白的组合物在与本发明中的磷酸三烷基酯混合时，其纯度没有特别的限定，但是可以使用纯化到一定程度的组合物。因此可以在免疫球蛋白的分离步骤或纯化步骤中进行磷酸三烷基酯处理。
虽然没有特别限定，作为例证，适于本发明中使用的磷酸三烷基酯包括三-(正丁基)磷酸酯，三-(叔丁基)磷酸酯，三-(正己基)磷酸酯，三-(2-乙基己基)磷酸酯，三-(正癸基)磷酸酯以及类似的化合物。尤其优选的磷酸三烷基酯是三-(正丁基)磷酸酯(下面用“TNBF”表示)。由两种或多种磷酸三烷基酯组成的混合物也可以使用。
基于免疫球蛋白的水溶液，本发明中的磷酸三烷基酯可以使用的量是0.01-10％(w/v)，优选0.1-3％(w/v)。
免疫球蛋白与磷酸三烷基酯的混合是在0-60℃(优选20-40℃)，需要30分钟或更多时间(优选1-30小时，更加优选3-10小时)并在pH6-8的条件下进行。
磷酸三烷基酯可以单独使用，也可以与一种表面活性剂一起使用。优选与一种表面活性剂共同使用。表面活性剂可以在一个任选的步骤中加入到含有免疫球蛋白的组合物中，可以在组合物与磷酸三烷基酯混合前、混合当中或混合后加入。表面活性剂起的作用是促进含有免疫球蛋白的组合物中的病毒与磷酸三烷基酯接触。
作为例证的表面活性剂包括脂肪酸的聚氧乙烯衍生物，山梨糖醇酐的偏酯例如吐温80、吐温20和聚山梨醇酯80，非离子型的油溶性清洗剂例如Triton X-100(氧乙基化的烷基苯酚)。也可以使用两性离子剂，它们是合成的两性离子洗涤剂中的脱氧胆酸钠和磺基三甲铵乙内酯，例如N-十二烷基-N，N-二甲基-2-ammonio-1-乙烷磺酸盐及其同系化合物，非离子洗涤剂例如辛基-β，D-吡喃葡糖苷及其同系化合物也能使用。
当表面活性剂使用时，它的使用量并不重要，但是可能的范围是0.001％-10％，优选0.01％-3％。
用磷酸三烷基酯处理对于灭活包膜病毒尤其有效，例如乙型肝炎病毒，非甲非乙型肝炎病毒，人体免疫缺陷病毒(HIV)，疱疹性口炎病毒和Sindbis病毒以及类似病毒。
在溶剂性洗涤剂处理过程中，免疫球蛋白的浓度是0.1-30w/v(％)，优选1-20w/v(％)。
(3)制剂(尤其是液体制剂)
(a)液体制剂的制备
使用本发明中上面描述的制备免疫球蛋白静脉注射制剂的方法，能得到一种免疫球蛋白静脉注射剂。在一个优选的具体实施方案中，一种能静脉给药，含有未被化学修饰且完全以分子形式存在的免疫球蛋白的液体组合物(制剂)可以通过下面的方法得到，用常规方法调节含有未被化学修饰且完全以分子形式存在的免疫球蛋白的水溶液，使免疫球蛋白的浓度为1-10w/v％(更优选3-7w/v％)，在得到的溶液中加入一种稳定剂，例如山梨糖醇，浓度为1-20w/v％(优选2-10w/v％)，用已知的方法将溶液的pH值调节为5-6(更优选5.5±0.2)，导电度调到较低(更优选不高于1mmho，特别优选不高于0.6mmho，都是在8℃条件下测定的)，将得到的溶液过滤灭菌，用常规的配制技术成批灌装。
从由此制成的制剂中，可以制备出一种用免疫球蛋白静脉注射液体制剂，其含有未被化学修饰且完全以分子形式存在的免疫球蛋白，pH值为5-6(更优选5.5±0.2)，导电度不大于1mmho(更优选不大于0.6mmho，是在8℃条件下测定的)，能在室温下贮存，抗补体活性不大于20单位，免疫球蛋白二聚体含量不超过7％。
本发明使用的术语“未被化学修饰且完全以分子形式存在”表示免疫球蛋白具有下述特征：
(i)它保持着完整的(天然的)特性，没有经受任何人为修饰和改变。因此，它不含有免疫球蛋白碎片，例如Fab，F(ab’)2，Fc等。
(ii)与天然免疫球蛋白相比，它既不表现出抗体效价的降低，也不表现出抗体谱。
(iii)它的抗补体活性(补体结合活性)大大小于20单位(CH50测定值)，依照日本生物制剂标准，它是安全的，此标准见日本公共福利厅发布的第159号通知(1985年10月)。(依照CH50得到的1个单位被定义为，将7.5ml具有一定的离子浓度和pH值以及有一定量的Ca2+和Mg2+存在下的反应混合物在37℃反应60分钟，使5×108个致敏细胞中的一半溶血所需的补体量)。
当考虑到免疫球蛋白静脉注射制剂中免疫球蛋白二聚体含量的安全范围时，此制剂中含有未被化学修饰且完全以分子形式存在的免疫球蛋白，制剂中免疫球蛋白二聚体的含量被控制到7％或7％以下，优选6％或6％以下，最优选4％或4％以下。
依据本发明得到的制剂，其含有的免疫球蛋白基本上没有失活，既不含有IgG聚合物，又不含有污染物，具有很好的溶解性和充分低的抗补体活性，当病毒被灭活时，例如通过热处理，是一种能通过生物制剂标准安全的制剂。
当依据本发明得到的免疫球蛋白制剂是一种液体制剂时，它可以直接使用或用一种合适的溶剂(例如注射用蒸馏水，生理盐水，葡萄糖溶液)稀释后再使用。当它是一种无水制剂时，上面提到的免疫球蛋白溶液被冷冻干燥。它可以用一种合适的溶剂(例如注射用蒸馏水)溶解后使用。
(b)适于用本发明中的制剂治疗的疾病的具体实例
1.血内丙种球蛋白过少和血内γ球蛋白缺乏病
2.严重炎症
3.继发性血小板减少性紫癜
4.急性川崎病
(c)使用和剂量
本发明中的药物制剂可以静脉滴注给药或直接静脉推注。当直接静脉推注时，应该以很慢的速度注射。
通常，对于成年人，人免疫球蛋白G是以2500-5000mg/kg体重作为剂量单位，对于儿童，人免疫球蛋白G是以100-150mg/kg体重作为剂量单位。这些剂量范围可以根据年龄和症状任选。
在治疗继发性血小板减少性紫癜时，人免疫球蛋白G是以200-400mg/kg体重/天的剂量给药。这些剂量范围可以根据年龄和症状任选。
在治疗川崎病时，人免疫球蛋白G是以400mg/kg体重/天的剂量给药5天。这些剂量范围可以根据年龄和症状任选。
依据本发明，免疫球蛋白的产量和室温贮存的稳定性都能得到改善。另外，通过除去杂质白蛋白和能形成不溶性异质的细小颗粒，抑制了不溶性异质的产生。因此，本发明能提供一种制剂，尤其是一种液体制剂，其中免疫球蛋白在溶解状态下的稳定性得到了改善。
下面将通过实施例和试验对本发明做更具体的描述。然而应该注意这不是对本发明的限定。
                       实施例1
将10升水加入到1kg用冷乙醇方法从人血浆中得到的Cohn的馏份II+III中，随后提取IgG。将山梨糖醇以50g/100ml的量加入得到的上清液中，将pH值调到5.5，得到的混合物在60℃加热10小时。然后将混合物pH值调到5.5，用冷的注射用水稀释3倍。向被稀释的溶液中加入聚乙二醇(平均分子量是4000)，最终浓度为8w/v％。将得到的混合物在2℃离心以得到上清液。将回收的上清液pH值调到4，将溶液用一种截留分子量为100,000的超滤膜(Pericon2 Biomax由Millipore公司生产)在注射用水中透析以浓缩溶液。将得到的溶液pH值调到5-7，加入在注射用水中达到平衡的二乙氨乙基交联葡聚糖(DEAE-Sephadex)(以2ml/50ml溶液)。在0-4℃，将得到的混合物用二乙氨乙基交联葡聚糖处理1小时。处理完后，将二乙氨乙基交联葡聚糖过滤除去，回收滤液(IgG溶液)。
回收的IgG溶液用注射用水稀释至浓度为5w/v％，用醋酸钠将pH值调到5.5。加入山梨糖醇，其最终浓度为5％。将获得的水溶液(导电度约为1mmho)进行过滤灭菌处理，得到了一种免疫球蛋白静脉注射制剂。
                         实施例2
使在实施例1中制备的含有5w/v％免疫球蛋白的溶液通过一种填充有无水二氧化硅的滤器(Zeta plus Delpid，由Quno Corp.生产)，回收没有被吸收的馏份。这是进一步进行过滤灭菌处理以得到一种免疫球蛋白静脉注射液体制剂。
使用Mancini的方法检测含有5w/v％免疫球蛋白的溶液，结果其中杂质白蛋白的含量是5μg/ml。
                         实施例3
使用一种多孔的中空纱(Bemberg微孔膜；下面将用“BMM”表示)模件(商品名：Planova35)，是从Asahi化学公司购买的，通过调整多孔中空纱(BMM)制成的。BMM的平均孔径是35±2nm，膜面积为0.001-1.0m2，中空纱的内径是330±30μm，膜厚度为35±3.5μm并具有150层或更多层的多层结构，是由铜铵再生纤维素制成的。BMM模件是用一种聚氨基甲酸酯粘合剂与内部的塑料容器粘合在一起组成的，塑料容器是由一种能经受压热的聚碳酸酯制成的，注射用蒸馏水填充在模件中。每一种制作Planova的材料的安全性已经被日本药典所制订的各自的检验方法所证实(依据BMM的说明)。
将在实施例1中制备的含有5w/v％免疫球蛋白的溶液进行过滤灭菌处理(使用一种膜滤器过滤，膜的孔径是0.2μm)。然后将溶液在5℃用Planova35模件进行膜过滤处理1-5小时，过滤压为0.2kgf/cm2(采用大气压的盲端过滤)。冷却后，可以再进行一次灭菌处理以制备一种免疫球蛋白静脉注射液体制剂。
                        实施例4
使在实施例1中制备的含有5w/v％免疫球蛋白的溶液通过一个多孔的低Al的滤器(Zeta plus LA90，由Quno Corp.生产)和一个填充有无水二氧化硅的滤器(Zeta plus Delpid，由Quno Corp.生产)，回收没有被吸收的馏份。这是进一步进行过滤灭菌处理以得到一种免疫球蛋白静脉注射液体制剂。
                        实施例5
使在实施例1中制备的含有5w/v％免疫球蛋白的溶液通过一个多孔的/低Al的滤器(Zeta plus LA90，由Quno Corp.生产)和一个填充有无水二氧化硅的滤器(Zeta plus Delipid，由Quno Corp.生产)，回收没有被吸收的馏份。进行如实施例3中的BMM处理，这是进一步进行过滤灭菌处理以得到一种免疫球蛋白静脉注射液体制剂。
                         实施例6
一种用实施例1所描述的方法制备的静脉注射用免疫球蛋白液体制剂，只是病毒灭活处理是在pH值为7，30℃条件下用0.3w/v％TNBP(三-正丁基磷酸酯)和1w/v％聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(Tween80)处理免疫球蛋白溶液6小时，取代了实施例1中的在pH值为5.5，60℃条件下热处理10小时这一过程。
                         实施例7
一种用实施例1所描述的方法制备的静脉注射用免疫球蛋白粉剂，只是把免疫球蛋白溶液pH值调到6.4-7.2，再将溶液与0.6％氯化钠，2％甘露醇，1％白蛋白混合之后进行冷冻干燥，取代了实施例1中的把溶液pH值调到5.5，再将溶液与山梨糖醇混合这一制备液体制剂的过程。
                         实施例8
一种用实施例1所描述的方法制备的静脉注射用免疫球蛋白粉剂，只是在实施例1中，在pH值为5.5，60℃条件下进行10小时的溶液状态热处理是在第一步中进行的，并且液体制剂是通过将溶液pH值调到5.5并与山梨糖醇混合制备的，而在实施例8中，不进行第一步液体状态下的热处理及与山梨糖醇混合，而是代之为，在最后一步中，将溶液pH值调到6.4-7.2，将溶液与0.6％氯化钠，2％甘露醇，1％白蛋白混合再进行冷冻干燥，之后在60℃热处理72小时。
                       试验实施例1
测定实施例1-8中制备的免疫球蛋白静脉注射制剂的特性。粉剂是用注射用水溶解后测定。
(1)外观：
肉眼观察和外观相联系的液体制剂的浊度。
进一步测定在600nm波长的吸光度来评价制剂的浊度。
(2)测定聚合物的含量：
在液体制剂中基于免疫球蛋白总重的免疫球蛋白聚合物的含量用高效液相色谱法测定。
(3)抗补体效价：
依据Capat和Mayer，Experimental Immunochemistry，225(1961)和Nishioka&Okada，Men-eki no Seikagaku(Biochemistry in Immunology)，Vol.103，KyoritsuShuppan(1971)中的方法测定。向样品中加入100单位的补体，根据测得的补体单位减少的数量来确定样品的抗补体效价。
(4)麻疹抗体效价；
依据血凝抑制测定方法(Rosen，L.，Virology，13，139(1961))检测，以国际单位(IU/100mg)表示。
(5)导电度：
用导电度测定仪，CD-35MII型(M&S Instrument Co)测定电导率。
在实施例1-6中制备的静脉注射用免疫球蛋白液体制剂具有下述特性：
pH：5.5
导电度：1mmho或更低(在8℃条件下的测定值)
二聚体含量：7w/w％或更低
聚合物含量：0.1w/w％或更低
抗补体效价：20单位/ml或更低
渗透比：约为1(和等渗盐水的比值)
外观：无色到透明的浅黄色
麻疹抗体效价：40IU或更大
浊度：0.01或更低
依据本发明(实施例5)得到的液体制剂在37℃条件下贮存40天后，其特性和贮存前(刚制备成时)的制剂一样。因此，可以认为依据本发明得到的制剂室温贮存至少一年后仍能保持稳定。
在实施例7和8中制备的静脉注射用免疫球蛋白液体制剂具有下述特性：
pH：6.4-7.2
二聚体含量：7w/w％或更低
聚合物含量：0.1w/w％或更低
抗补体效价：20单位/ml或更低
渗透比：约为1(和等渗盐水的比值)
外观：透明的浅黄色或有轻度混浊
麻疹抗体效价：40IU或更大
                         实施例9
一种用与实施例1相同的方法制备的免疫球蛋白液体制剂，只是最终得到的制剂pH值被调到4.25，代替了实施例1中的5.5。
                       试验实施例2
用与试验实施例1相同的方法测定实施例9中制备的免疫球蛋白静脉注射用液体制剂的特性。其具有下述特性：
特性：
pH：4.25
导电度：1-2mmho或更低(在8℃条件下的测定值)
二聚体含量：7w/w％或更低
聚合物含量：0.1w/w％或更低
抗补体效价：20单位/ml或更低
渗透比：约为1(和等渗盐水的比值)
外观：无色透明
麻疹抗体效价：40IU或更大
浊度：0.01或更低
                         实施例10
一种用与实施例1相同的方法制备的免疫球蛋白液体制剂，只是最终得到的制剂pH值被调到5.2，代替了实施例1中的5.5。
                        试验实施例3
用与试验实施例1相同的方法测定实施例10中制备的免疫球蛋白静脉注射用液体制剂的特性(A-F组)。其具有下述特性：
1)特性：
pH：5.2
导电度：1mmho(在8℃条件下的测定值)
二聚体含量：7w/w％或更低
聚合物含量：0.1w/w％或更低
抗补体效价：20单位/ml或更低
渗透比：约为1(和等渗盐水的比值)
外观：无色到透明的浅黄色
麻疹抗体效价：40IU或更大
浊度：0.01或更低
依据本发明(实施例10)得到的液体制剂在30℃条件下贮存6个月后，其特性和贮存前(刚制备成时)的制剂一样。
2)污染物
检测依据本发明(实施例10)得到的液体制剂中含有的污染物。下面是检测方法。
人血清白蛋白：
比浊法
MCP-1(人单核细胞趋化性蛋白-1)：
ELISA方法
激活的人补体-3(C3a)：
使用125I-精氨酸的放射法
聚乙二醇(PEG)：
使用钡或碘化物的比色法( Microchemical Journal， 20，p.190-192(1975))或凝胶色谱法。
结果如下面表1所示。
                               表1
    污染物 A组 B组 C组 D组 E组 F组
HSA(μg/ml) 4  5  5  4  3  3
MCP-1(pg/ml) ＜16 ＜16 ＜16 ＜16 ＜16 ＜16
C3a(μg/ml) 3  0.2  0.2 ＜0.04  0.06  0.06
PEG(mg/dl) 1  0.3  0.2   0.5  0.2  0.1
依据表1所示的结果可以看出，本发明提供了一种免疫球蛋白静脉注射制剂，在溶解状态下室温保存至少1年后仍能保持稳定，含有的HSA(人血清白蛋白)至多是5μg/ml，MCP-1(人单核细胞趋化性蛋白-1)至多是16pg/ml，C3a(激活的人补体-3)至多是3μg/ml，聚乙二醇至多是1mg/dl。本发明已经通过具体的实施方案进行了详细的描述，对于本领域的普通技术人员来说，很明显可以在其中做一些不脱离本发明实质和范围的变化和修饰。
本申请以日本专利申请平9-291374为基础，其全部内容都列入本发明中以供参考。

Claims (26)

1.一种制备免疫球蛋白静脉注射制剂的方法，其中包含以下步骤：
在pH值为4.5-6.5，离子浓度为0.0001-0.1M，温度0-4℃条件下，用分子量为1000-10000、浓度为4-10w/v％的聚乙二醇分离一种含有免疫球蛋白的溶液，回收上清液馏份；并
在pH值为3.5-5.0条件下浓缩上清液馏份。
2.根据权利要求1的方法，其中还包括病毒灭活处理步骤。
3.根据权利要求1的方法，其中还包括用阴离子交换剂处理回收没被吸收馏份的步骤。
4.根据权利要求1的方法，其中还包括用一种平均孔径为1-100nm的多孔膜进行过滤处理的步骤。
5.根据权利要求1的方法，其中还包括用胶态二氧化硅处理回收没被吸收馏份的步骤。
6.根据权利要求1的方法，其中包含下面一些步骤：
a)将含有免疫球蛋白的馏份进行病毒灭活处理；
b)在pH值为4.5-6.5，离子浓度为0.0001-0.1M，温度0-4℃条件下，用分子量为1000-10000、浓度为4-10w/v％的聚乙二醇分离含有免疫球蛋白的溶液，回收上清液馏份；
c)在pH值为3.5-5.0条件下浓缩上清液馏份；
d)用阴离子交换剂处理回收没被吸收馏份；
e)用胶态二氧化硅处理；
f)用一种平均孔径为1-100nm的多孔膜进行过滤处理，回收没被吸收馏份。
7.根据权利要求1的方法，其中分离过程是在pH值为5-6，离子浓度为0.0001-0.01M的条件下进行的。
8.根据权利要求1的方法，其中浓缩过程是在pH值为4-4.5的条件下进行的。
9.根据权利要求1的方法，其中浓缩过程包含超滤处理。
10.根据权利要求9的方法，其中超滤处理是使用一种截留分子量为100,000的超滤膜进行的。
11.根据权利要求2的方法，其中的病毒灭活处理包括在溶液形式下的热处理。
12.根据权利要求11的方法，其中的热处理是在pH值为4.5-6.5，离子浓度为0.0001-0.1M的条件下进行的。
13.根据权利要求11的方法，其中的热处理是在温度为50-70℃的条件下进行10分钟-20小时。
14.根据权利要求11的方法，其中的热处理是在有稳定剂存在的条件下进行的。
15.根据权利要求14的方法，其中加入的稳定剂浓度至少是10重量每百分体积。
16.根据权利要求2的方法，其中的病毒灭活处理包括用溶液形式的三烷基磷酸酯进行处理。
17.根据权利要求16的方法，其中的三烷基磷酸酯处理是在温度为0-60℃的条件下进行至少30分钟。
18.根据权利要求16的方法，其中的三烷基磷酸酯处理是用三烷基磷酸酯和一种表面活性剂进行的。
19.根据权利要求16的方法，其中的三烷基磷酸酯处理是在pH值为6-8的条件下进行。
20.根据权利要求3的方法，其中的阴离子交换剂处理是在pH值为5-7，离子浓度为0.0001-0.1M的条件下进行的。
21.根据权利要求3的方法，其中使用的阴离子交换剂是二乙氨乙基型或者季氨乙基型。
22.根据权利要求4的方法，其中的过滤处理是在pH值为4-7，离子浓度为0.0001-0.1M，压力为0.1-1kgf/cm2，温度为4-50℃的条件下进行的。
23.根据权利要求4的方法，其中多孔膜的平均孔径是10-75nm。
24.根据权利要求5的方法，其中的胶态二氧化硅处理是在pH值为4-7，离子浓度为0.0001-0.1M的条件下进行的。
25.根据权利要求5的方法，其中的胶态二氧化硅是凝胶、轻质硅酸酐、硅藻土、酸粘土、膨润土、高岭土或者硅铝酸镁。
26.根据权利要求1的方法，其中还包括将含免疫球蛋白的溶液通过一种多孔的/低铝的滤器进行处理的步骤。
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