CN114907272A - 二价核碱基化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了二价核碱基，在掺入到核酸或核酸类似物主链中，例如γ‑肽核酸(γPNA)中时，每个二价核碱基结合匹配或错配的两条核酸链。本发明还提供了包括一个或多个二价核碱基和核酸或核酸类似物主链，例如γPNA主链的基因识别试剂。本发明还提供了所述二价核碱基和单体以及含有所述二价核碱基的基因识别试剂的用途。
Description
本申请是与母案发明名称相同的分案申请，母案的中国申请号是201780068997.6，国际申请号是PCT/US2017/053395，申请日是2017年9月26日。
关于联邦资助的声明
本发明在美国国家科学基金会(National Science Foundation)CHE-1012467下得到政府支持。美国政府具有本发明的某些权利。
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年9月26日提交的美国临时专利申请号62/495,843的权益，其通过援引加入整体并入本文。
背景技术
本文描述了核碱基、包含所述核碱基的聚合物单体以及包含所述核碱基的核酸及其类似物。本文还描述了核碱基的使用方法、包含所述核碱基的聚合物单体的使用方法以及包含所述核碱基的核酸及其类似物的使用方法。
对于大多数生物体来说，遗传信息以沃森-克里克碱基配对的形式编码在双链DNA中，其中腺嘌呤(A)与胸腺嘧啶(T)成对，胞嘧啶(C)与鸟嘌呤(G)成对。发育程序和生理状态的确定取决于哪组遗传信息通过转录和翻译被解码。开发可以被定制设计以序列特异性地结合到该遗传生物聚合物(DNA或RNA)的任何部分的分子，包括用于生物学基础研究的分子工具，从而能够控制遗传信息流、评估并操纵基因组的结构和功能，这对于努力阐明生命的分子基础的生物学和生物医学研究非常重要。这一努力对于治疗和检测遗传性疾病的药物和治疗应用也很重要。
与蛋白质相比，RNA分子更容易被靶向，因为它们只由四个结构单元(A、C、G、U)组成，这些单元之间的相互作用由完善的沃森-克里克碱基配对规则定义。与标准的双链DNA(或RNA)相比，RNA的二级结构在热力学上通常不太稳定，因此对结合的能量要求较低，因为除了标准的(完全匹配的)碱基对之外，它们中的许多是非标准的(错配的)并且包含单链环、凸起和接头。这些局部相互作用域的存在对于“三级”相互作用和二级结构组装成紧凑的三维形状是必不可少的。同样的，这些区域内相互作用模式或结合强度的微小变化会对RNA的整体三维折叠模式产生深刻影响。因此，作为评估RNA功能的分子工具以及作为治疗和诊断试剂，可用于调节RNA相互作用从而干扰RNA折叠行为的分子十分重要。
RNA-RNA相互作用和RNA与蛋白质的相互作用在基因调节，包括复制、翻译、折叠和包装中起着重要作用。选择性结合到RNA二级结构内的区域的能力常常会改变它们的生理功能。
发明内容
本文提供了可用于靶向双链核酸序列并将错配的序列聚集在一起的试剂。所述试剂的体积相对较小，可以用溶液相法大量生产，成本较低，并且容易被细胞吸收。由于所述识别方案本质上是模块化的，并且可以容易地修改以任意匹配新出现的序列，因此它们特别适合于靶向快速进化的位点，例如与癌症、细菌和病毒感染的病理学相关的位点。因此，本文描述了二价核碱基。无论是否存在错配，二价核碱基都能够与DNA和/或RNA的两条链形成定向氢键相互作用。该平台在生物学和生物技术、诊断学和治疗学的基础研究中有广泛的应用。所描述的分子识别平台有望引导用于操纵核酸结构和功能的分子工具的发展，以及用于治疗遗传疾病和传染病的分子治疗的发展。
根据本发明的一个方面，提供了一种基因识别试剂。所述基因识别试剂包含多个连接至核酸或核酸类似物主链的核碱基部分，其中至少一个核碱基部分选自：
其中R1是H或保护基，R是基因识别试剂中核酸或核酸类似物主链单体的残基。根据一个方面，提供了包括基因识别试剂的阵列。
根据本发明的另一方面，提供了一种化合物，其具有以下结构：
其中R1为H或保护基，R为：H；保护基；反应基；固体基底；或核酸或核酸类似物聚合物中的核酸或核酸类似物主链单体或其残基。还提供了包括所述化合物的组合物，例如药物组合物。根据又一方面，提供了一种试剂盒，该试剂盒包括容器例如盒中的化合物。在一方面，R是核酸或核酸类似物主链单体。
根据一些方面，还提供了一种检测核酸中靶序列的方法。所述方法包括使所述基因识别试剂与包含核酸的样品接触，并检测所述基因识别试剂与核酸的结合。
根据另一方面，提供了一种分离和纯化含有靶序列的核酸的方法，包括：使核酸样品与所述基因识别试剂接触；将核酸样品与所述基因识别试剂分离；使得结合到所述基因识别试剂上的任何核酸保持与所述基因识别试剂的结合；以及将所述基因识别试剂与结合到所述基因识别试剂上的任何核酸分离。
附图说明
图1A和1B提供了本文公开的第二代核碱基的结构。
图2A示出了天然碱基对之间的氢键相互作用。图2B描述了第一代二价核碱基的结构，如申请号为20160083434A1的美国专利公开(R1和R定义如下)中所述。图2C描述了氢键相互作用JB1-JB4(标记为1-4)和完全匹配的DNA或RNA靶。图2D和2E描述了JB5-JB16(标记为5-16)和错配的DNA或RNA靶标之间的氢键相互作用。
图3提供了示例性核碱基的结构。
图4(A-F)提供了核酸类似物的示例性结构。
图5提供了氨基酸侧链的实例。
图6A示出了化合物JB1b的合成方案。图6B提供了JB1b-6产品的核磁共振谱。
图7A示出了化合物JB3b的合成方案。图7B提供了JB3b-8产品的核磁共振谱。
图8A示出了化合物JB4c的合成方案。图8B提供了JB4c-9产品的核磁共振谱。
具体实施方式
除非另有明确说明，否则在本申请中规定的各种范围内使用数值都是近似值，好像在所述规定范围内的最小值和最大值前面都有“大约”。这样的方式下，在所述规定范围或上或下的轻微变化可以用于获得与范围内的值基本相同的结果。此外，除非另有说明，范围的公开旨在作为连续范围，包括最小值和最大值之间的每个值。本文所用的“一个”指一个或多个。
如本文所用，术语“包括”是开放式的，并且可以与“包含”、“含有”或“特征在于”同义。如本文所使用的，实施例“包括”一个或多个所述元件或步骤还包括但不限于实施例“基本上由这些所述元件或步骤组成”和“由这些所述元件或步骤组成”。
术语“聚合物组合物”是包括一种或多种聚合物的组合物。作为一类，“聚合物”包括但不限于均聚物、杂聚物、共聚物、嵌段聚合物、嵌段共聚物，并且可以是天然的和合成的。均聚物含有一种结构单元或单体，而共聚物含有一种以上的单体。“低聚物”是包括少量单体的聚合物，例如3至100个单体残基。因此，术语“聚合物”包含低聚物。术语“核酸”和“核酸类似物”包含核酸和核酸聚合物和寡聚物。
如果阐明的单体掺入到聚合物中，则聚合物“包括”或“衍生自”所述单体。因此，聚合物所包括的掺入的单体与掺入到聚合物之前的单体不同，因为至少某些连接基团掺入到聚合物主链中或某些基团在聚合过程中被除去。如果聚合物中存在特定类型的键，则称聚合物包括该键。掺入的单体是“残基”。核酸或核酸类似物的典型单体称为核苷酸。
“部分(moiety)”(复数为“部分(moieties)”)是化合物的一部分，并包含基团，例如官能团。因此，治疗剂部分是通过连接到另一化合物部分而修饰的治疗剂或化合物，所述另一化合物部分例如是聚合物单体，例如本文所述的核酸或核酸类似物单体，或聚合物，例如本文所述的核酸或核酸类似物。
“烷基”是指包含例如但不限于C1-3、C1-6、C1-10基团的1至约20个碳原子的直链、支链或环状烃基，例如但不限于直链、支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。“取代烷基”是指在1个或更多个例如1、2、3、4、5或甚至6个位置被取代的烷基，其取代基连接在任何可用的原子上以产生稳定的化合物，如本文所述的取代。“任选取代烷基”是指烷基或取代烷基。“卤素”、“卤化物”和“卤素”是指-F、-Cl、-Br和/或-I。“亚烷基”和“取代亚烷基”分别指二价烷基和二价取代烷基，包括但不限于乙烯基(-CH2-CH2-)。“任选取代亚烷基”是指亚烷基或取代亚烷基。
“烯”或“烯基”是指包含例如但不限于具有一个或多个例如1、2、3、4或5个碳-碳双键的C1-3、C1-6、C1-10基团的2至约20个碳原子的直链、支链或环状烃基。“取代烯烃”是指在1个或多个例如1、2、3、4或5个位置被取代的烯烃，其取代基连接在任何可用的原子上以产生稳定的化合物，如本文所述的取代。“任选取代烯烃”是指烯烃或取代烯烃。同样地，“亚烯基”是指二价烯烃。亚烯基的实例包括但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)及其所有立体异构体和构象异构体形式。“取代亚烯基”是指二价取代烯烃。“任选取代亚烯基”是指亚烯基或取代亚烯基。
“炔”或“炔基”是指具有所示碳原子数和至少一个三键的直链或支链不饱和烃。(C2-C8)炔基的实例包括但不限于乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔、1-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、1-辛炔、2-辛炔、3-辛炔和4-辛炔。炔基可以是未取代的或任选地被一个或多个取代基取代，如下所述。术语“亚炔基”是指二价炔。炔基的实例包括但不限于亚乙炔基、丙烯基。“取代亚烯基”是指二价取代烯烃。
术语“烷氧基”是指具有所示碳原子数的-O-烷基。例如，(C1-C6)烷氧基包含-O-甲基(甲氧基)、-O-乙基(乙氧基)、-O-丙基(丙氧基)、-O-异丙基(异丙氧基)、-O-丁基(丁氧基)、-O-仲丁基(仲丁氧基)、-O-叔丁基(叔丁氧基)、-O-戊基(戊氧基)、-O-异戊基(新戊氧基)、-O-新戊基(新戊氧基)、-O-己基(己氧基)、-O-异己基(异羟基)和-O-新己基(新己氧基)。“羟烷基”是指(C1-C10)烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被-OH基团取代。羟烷基的实例包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH及其支化形式。术语“醚”或“氧醚”是指(C1-C10)烷基，其中烷基的一个或多个碳原子被-O-基团取代。术语“醚”包含-CH2-(OCH2-CH2)qOP1化合物，其中P1是保护基、-H或(C1-C10)烷基。示例性醚包含聚乙二醇、二乙醚、甲基己基醚等。
术语“硫醚”是指(C1-C10)烷基，其中烷基的一个或多个碳原子被-S-基团取代。术语硫醚包含-CH2-(SCH2-CH2)q-SP1化合物，其中P1是保护基、-H或(C1-C10)烷基。示例性硫醚包含二甲硫醚、乙基甲硫醚。本领域已知的保护基包括但不限于：9-芴甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、二苯甲氧羰基(Bhoc)、苄氧羰基(Cbz)、邻硝基藜芦醇氧羰基(Nvoc)、苄基(Bn)、烯丙氧羰基(alloc)、三苯甲基(Trt)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、L-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)乙基(Dde)、二硫代天冬氨酸基(Dts)、苯并噻唑-2-磺酰基(Bts)和单甲氧基三苯甲基(MMT)。
“芳基”单独或组合是指芳族单环或双环体系，例如苯基或萘基。“芳基”还包括任选与环烷基环稠合的芳环体系。“取代芳基”是独立地被一个或多个连接在任何可用原子上以产生稳定化合物的取代基取代的芳基，其中取代基如本文所述。“任选取代芳基”是指芳基或取代芳基。“亚芳基”表示二价芳基，“取代亚芳基”表示二价取代芳基。“任选取代亚芳基”是指亚芳基或取代亚芳基。
“杂原子”是指N、O、P和S。含有N或S原子的化合物可任选氧化成相应的N-氧化物、亚砜或砜化合物。“杂取代”是指本文所述任何实施方案中的有机化合物，其中一个或多个碳原子被N、O、P或S取代。
“环烷基”是指单环、双环、三环或多环3至14元环体系，其是饱和、不饱和或芳族的。环烷基可以通过任何原子连接。环烷基还考虑稠合环，其中环烷基稠合到芳基或杂芳基环上。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。炔基可以是未取代的或任选地被一个或多个取代基取代，如下所述。“亚环烷基”是指二价环烷基。术语“任选取代的亚环烷基”是指被1、2或3个取代基取代的亚环烷基，其连接在任何可用原子上以产生稳定的化合物，其中取代基如本文所述。
“羧基”或“羧基的”是指具有所示碳原子数并终止于a-C(O)OH基团的基团，因此具有结构-R-C(O)OH，其中R是包括直链、支链或环状烃的二价有机基团。这些化合物的非限制性实例包括：C1-8羧基，例如乙酸、丙酸、2-甲基丙酸、丁酸、2,2-二甲基丙酸、戊酸等。
“(C3-C8)芳基-(C1-C6)亚烷基”是指其中C1-C6亚烷基中的一个或多个氢原子被(C3-C8)芳基取代的二价亚烷基。(C3-C8)芳基-(C1-C6)亚烷基的实例包括但不限于1-苯基丁烯、苯基-2-丁烯、1-苯基-2-甲基丙烯、苯基亚甲基、苯基亚丙基和萘亚乙基。术语“(C3-C8)环烷基-(C1-C6)亚烷基”是指其中C1-C6亚烷基中的一个或多个氢原子被(C3-C8)环烷基取代的二价亚烷基。(C3-C8)环烷基-(C1-C6)亚烷基的实例包括但不限于1-环丙基丁烯、环丙基-2-丁烯、环戊基-1-苯基-2-甲基丙烯、环丁基亚甲基和环己基亚丙基。
本文提供了核酸及其类似物，统称为“基因识别试剂”(基因识别试剂)，其特异性结合到两条核酸链，无论两条链是否为独立链、或单链的两个部分(例如，在发夹中)，或包含错配，即在与基因识别试剂结合位点的两条链内的一个或多个位置处，碱基不能根据传统的沃森-克里克碱基配对(A-T/U，T/U-A，G-C或C-G)进行碱基配对。所述基因识别试剂包括多个核碱基部分，每个核碱基部分连接到核酸或核酸类似物主链单体残基，并形成包括至少两个核酸或核酸单体残基的较大基因识别试剂的一部分，因此形成至少两个核碱基(核碱基部分)。在一方面，结合基因识别试剂的两条链是非互补的，这意味着它们在生理条件下不杂交，并且通常具有少于50％的互补性，这意味着当与基因识别试剂的核碱基对齐时，两条链中少于50％的核碱基错配。因此，根据序列中核碱基的选择，本文描述的基因识别试剂可以侵入完全互补、部分互补或非互补双链核酸的两条链或以其它方式与之杂交。
在一方面，本文描述的基因识别试剂包括所有二价核碱基。在另一个实施例中，本文所述的基因识别试剂包括至少一种二价核碱基，其它核碱基是单价的。如本文所用，单价核碱基结合在单个核酸链上的一个核碱基，而二价核碱基结合两个碱基，一个结合在第一核酸链上，另一个结合在第二核酸链上。
因此，在一方面，提供了二价核碱基。这些核碱基可以被掺入到基因识别试剂单体中，然后该基因识别试剂单体可以被掺入到具有所需核碱基序列的单体寡聚体中。表1提供了本文提供的二价核碱基的结合特异性，图1A和1B提供了核碱基的结构。
表1-二价核碱基结合
*二氨基嘌呤(D)，为腺嘌呤类似物
对于图1A和1B的结构，R指的是连接到核碱基部分的共价连接基团或部分，例如：
-在合成单体期间，与例如但不限于主链单体反应的反应性基团，其非限制性实例包括：羧基(例如-C(O)OH)、羟基(例如-C-OH)、胺、氰酸盐(例如-CC≡N)、硫醇(例如-C-SH)、环氧化物(环氧乙烷)、乙烯基、烯丙基、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、叠氮化物、炔基、马来酰亚胺、酰肼、四嗪、亚磷酰胺、环炔、腈、-(CH2)nCO2H或-(CH2)nCO2Y(n＝1-5，Y＝任何离去基团，例如Cl、烷基、芳基等)；
-如本文所述的主链单体部分，例如但不限于如本文进一步详细描述的核糖、脱氧核糖、核酸类似物主链单体或肽核酸主链单体；
-如本文进一步详细描述的核酸或核酸类似物；
-保护基；或
-任何共价连接的基团、部分、组合物、基底或装置，例如但不限于H、卤素、烃基、取代烃基、聚合物、基底(例如硅芯片或可植入装置)、蛋白质或肽、配体、结合试剂(例如抗体、抗体片段或其它含抗体结合部位的部分)、或适体、亲和标记物(例如抗原决定部位或如生物素的配体)、或受体或其的片段、或受体结合部分。
R1是H或保护基。当R1的实例是H时，化合物或部分的胺被脱保护。根据用于制备单体或包括单体的聚合物的化学性质，根据需要，用R1作为保护基团保护一种或多种胺。用于胺的保护基团包括，例如但不限于：甲基、甲酰基、乙基、乙酰基、茴香基、苄基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、三氟乙酰基、二苯基甲基、三苯基甲基、N-羟基琥珀酰亚胺、苄氧基甲基、苄氧基羰基(benzyloxycarbonyl)、2-硝基苯甲酰基、t-Boc(叔丁氧基羰基)、4-甲基苄基、4-硝基苯基、2-氯苄氧基羰基、2-溴苄氧基羰基、2,4,5-三氯苯基、硫代茴香基(thioanizyl)、硫代甲苯基(thiocresyl)、cbz(苄氧羰基(carbobenzyloxy))、对甲氧基苄基羰基、9-芴基甲氧基羰基、五氟苯基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基(methozy)苄基、对甲氧基苯基、4-甲苯磺酰基、对硝基苯磺酸盐、9-芴基甲氧基羰基、2-硝基苯基亚磺酰基、2,2,5,7,8-五甲基-苯并二氢吡喃(chroman)-6-磺酰基和对溴苯磺酰基。
在本公开的上下文中，“核苷酸”是指包括至少一个核碱基和主链元件的单体，所述主链元件在核酸(例如RNA或DNA)中是核糖或脱氧核糖。“核苷酸”通常还包括允许在特定条件下发生聚合作用的反应性基团。在天然DNA和RNA中，这些反应性基团是5′磷酸根和3'羟基。对于核酸及其类似物的化学合成，碱基和主链单体可包含本领域已知的修饰基团，例如嵌段胺类。“核苷酸残基”是指掺入到寡核苷酸或多核苷酸中的单个核苷酸。同样地，“核碱基残基”是指掺入到核苷酸或核酸或核酸类似物中的核碱基。“基因识别试剂”一般指包括核碱基序列的核酸或核酸类似物，所述核碱基序列能够通过协同碱基配对与核酸上的互补核酸序列杂交，所述协同碱基配对例如沃森-克里克碱基配对或类沃森-克里克碱基配对(见图2A)。申请号为20160083434A1的美国专利公开描述了本文所述的二价核碱基的第一代对应物(参见提供JB1-JB16的结构的图2B，和示出这些化合物的氢键作用的图2C-2E，作为本文所提供的二价核碱基的氢键作用的图示)。如该公开所述，第一代核碱基JB1-JB4结合天然互补碱基(例如C-G、G-C、A-T和T-A)，而JB5-JB16结合错配碱基，因此可用于结合匹配和/或错配碱基的两条链。
本文所述的二价核碱基与其对应的第一代化合物具有相同的碱基配对。这里描述的具有与第一代JB1-JB16核碱基相同的核碱基结合亲和力的核碱基称为“JB#系列核碱基”，其中#是指具有相同核碱基结合亲和力的第一代核碱基(JB1、JB2、JB3、JB4、JB5、JB6、JB7、JB8、JB9、JB9b、JB10、JB11、JB12、JB13、JB14、JB15、JB16核碱基)的数目。JB#系列核碱基包含第一代核碱基和第二代核碱基。例如JB1b、JB1c和JB1d以与JB1相同的顺序结合A和T/U，因此被称为JB1系列核碱基，包括JB1；JB4b-e以与JB4相同的顺序结合G和C，因此被称为JB4系列核碱基，包括JB4；并且JB13b-i以与JB13相同的顺序结合G和A，因此被称为JB13系列核碱基，包括JB13。
图1A和1B的化合物是根据化学合成和有机合成领域中已知的方法合成的。在下面的实施例中提供了说明性合成方案和光谱，并且在申请号20160083434A1的美国专利公开中提供了附加的合成方案，其通过引用整体地结合于本文。
如上所示，图1A和1B的核碱基具有二价结合亲和力。值得注意的是，JB1-系列、JB2-系列、JB3-系列和JB4-系列化合物针对匹配(互补)序列，而其余化合物结合错配序列。
在一些方面，本文提供了二价核碱基。核碱基是特异性结合到腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和尿嘧啶中的一种或多种的识别部分，结合可以通过例如沃森-克里克或类沃森-克里克碱基配对以氢键方式实现。“核碱基”包括原始(天然)核碱基：腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和尿嘧啶，以及修饰的嘌呤和嘧啶碱基，例如但不限于次黄嘌呤、黄嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5,6-二氢尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶和5-羟甲基胞嘧啶。图3还描述了核碱基的非限制性实例，包括单价核碱基(例如腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶，其结合核酸或核酸类似物结合的一条链)，以及以增强的强度结合互补核碱基的“钳”核碱基，例如“G-钳”。另外的嘌呤、类嘌呤、嘧啶和类嘧啶核碱基在本领域中是已知的，例如在美国专利中公开的那样。前述的专利的申请号分别为8,053,212，8,389,703,和8,653,254。如本文所述，二价核碱基结合两个核碱基而不是一个核碱基，因此可以与匹配或错配的核酸形成三聚体结构。
本文还提供了具有结构A-B的核苷酸，其中A是主链单体部分，B是如上所述的二价核碱基。主链单体可以是任何合适的核酸主链单体，例如核糖三磷酸或脱氧核糖三磷酸或核酸类似物的单体，例如肽核酸(PNA)例如伽马PNA(γPNA)。在一个实例中，主链单体是核糖单磷酸、核糖二磷酸或核糖三磷酸或脱氧核糖单磷酸、脱氧核糖二磷酸或脱氧核糖三磷酸，例如核糖或脱氧核糖的5'单磷酸、5'二磷酸或5'三磷酸。主链单体既包括结构“残基”组分，如RNA中的核糖，也包括在将单体连接在一起时被修饰的任何活性基团，如核糖核苷酸的5′三磷酸根和3′羟基，当聚合成RNA时被修饰以形成磷酸二酯键。同样地，对于PNA，N-(2-氨基乙基)甘氨酸主链单体的C-末端羧基和N-末端胺活性基团在聚合过程中缩合以形成肽(酰胺)键。在另一方面，如本领域公知的那样，活性基团是可用于亚磷酰胺低聚物合成的亚磷酰胺基团。所述核苷酸还任选地包括本领域已知的一个或多个保护基，例如4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMT)，并且如本文所述。制备合成基因识别试剂的许多其它方法是已知的，并且取决于碱基加成过程的主链结构和特定化学性质。确定哪些活性基团用于连接核苷酸单体和哪些基团在碱基中被保护，以及制备寡聚物所需的步骤完全在化学领域和核酸和核酸类似物寡聚物合成的特定领域的普通技术人员的能力范围内。
常见核酸类似物的非限制性实例包括肽核酸，例如γPNA、硫代磷酸酯(例如，图4(A))、锁核酸(2'-O-4'-C-亚甲基桥，包括其氧、硫或氨基形式，例如，图4(B))、解锁核酸(C2'-C3'键被切割，例如，图4(C))、2'-O-甲基取代的RNA、吗啉代核酸(例如，图4(D))、苏糖核酸(例如，图4(E))、乙二醇核酸(例如，图4(F)，示出了R和S形式)等。图4(A-F)示出核酸类似物的各种实例的单体结构。图4(A-F)各自示出了两个单体残基被掺入到如波浪式虚线所示的较长链中。在此，掺入的单体称为“残基”，核酸或核酸类似物中不包括核碱基的部分称为核酸或核酸类似物的“主链”。作为实例，对于RNA，示例性的核碱基是腺嘌呤，对应的单体是三磷酸腺苷，并且所掺入的残基是单磷酸腺苷残基。对于RNA，“主链”由磷酸连接的核糖亚基组成，因此主链单体在掺入前是三磷酸核糖，掺入后是单磷酸核糖残基。
根据一个方面，随着构象预组织的γPNA的出现(Bahal,R.等，“通过(R)-MiniPEG-γPNAs对双螺旋B-DNA进行序列不受限制的Watson-Crick识别”(2012)ChemBioChem 13:56-60)，γPNA可被设计成基于沃森-克里克碱基配对的公认规则结合到双螺旋B-DNA的任何序列。然而，在只有天然核碱基作为识别元件的情况下，γPNA对DNA链的入侵仅限于亚生理离子强度(Rapireddy,S.,R.等人，“生理条件下含有G-夹子核碱基的γ-肽核酸对混合序列、双螺旋B-DNA的链入侵”(2011年)，Biochemistry50:3913-3918)。在较高离子强度下，多产γPNA结合效率的降低不是由于缺乏碱基对可及性，而是由于缺乏结合自由能。在生理条件下，DNA双螺旋具有足够的动态性，只要满足所需的结合自由能，就可以允许链入侵。提高这种系统的结合自由能的一种方法是增强识别元件的碱基堆积和氢键能力，本发明满足了这一点。在一方面，提供了γPNA单体和低聚体，其包含能够与DNA或RNA双螺旋的两条链形成定向氢键相互作用的一组特殊的二价核碱基。二价核碱基的化学结构的实例如图1A和1B所示。γPNA单体和低聚物的非限制性实例在下文中提供，其在例如在手性伽马碳处具有氨基酸侧链或聚乙二醇化(聚乙二醇或PEG)基团。
本文所用术语“核酸”是指脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。核酸类似物包括，例如但不限于：2'-O-甲基取代RNA、锁核酸、解锁核酸、三唑连接DNA、肽核酸、吗啉代寡聚物、双脱氧核苷酸寡聚物、乙二醇核酸、苏糖核酸及其组合，包括任选的核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸残基。在本文中，“核酸”和“寡核苷酸”可互换使用，其为由核苷酸构成的短的单链结构。寡核苷酸可以用链的长度(即核苷酸的数目)通过命名法“-聚物”来指代。例如，22个核苷酸的寡核苷酸称为22-聚物。
“肽核酸”是指其中DNA或RNA的糖磷酸二酯主链被N-(2-氨乙基)甘氨酸单元取代的DNA或RNA类似物或模拟物。伽马PNA(γPNA)是以下结构的γ-改性的N-(2-氨基乙基)甘氨酸单体的低聚物或聚合物：
其中连接到伽马碳的R2或R3中的至少一个不是氢，或者R2和R3不同，使得伽马碳为手性中心。“碱基”是指核碱基，例如根据本文所述任何方面的二价核碱基。当R2和R3是氢(N-(2-氨基乙基)-甘氨酸主链)或相同时，伽马碳原子没有这种手性。当R2和R3不同时，例如当R2或R3中的一个是H而另一个不是H时，存在关于伽马碳原子的手性。通常，对于γPNA和γPNA单体，R2或R3中的任一个是H，另一个是氨基酸侧链或有机基团，例如任选地用1至50个氧代乙烯残基聚乙二醇化的(C1-C10)有机基团或烃，即[-O-CH2-CH2-]n，其中n为1(含)至50(含)。R4可以是H或有机基团，例如任选地用1至50个氧代乙烯残基聚乙二醇化的(C1-C10)有机基团或烃。例如但不限于，R2、R3和R4独立地为H、氨基酸侧链、直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)羟烷基、(C3-C8)芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)芳基(C1-C6)亚烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)亚烷基、包含1至50个(-O-CH2-CH2-)残基的前述的聚乙二醇化部分、-CH2-(OCH2-CH2)qOPl、-CH2-(OCH2-CH2)q-NHP1、-CH2-(OCH2-CH2-0)q-SP1和-CH2-(SCH2-CH2)q-SP1、-CH2-(OCH2-CH2)r-OH、-CH2-(OCH2-CH2)r-NH2、-CH2-(OCH2-CH2)r-NHC(NH)NH2、或-CH2-(OCH2-CH2)r-S-S[CH2CH2]sNHC(NH)NH2，其中P1选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)芳基(C1-C6)亚烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)亚烷基；q是从0(含)到10(含)的整数；r和s分别为从1(含)到50(含)的整数；其中，R2和R3是不同的，且优选R2和R3中的其中一个为H。R5为H或保护基。
“氨基酸侧链”是氨基酸的侧链。氨基酸的结构式为：
其中“侧链”是氨基酸侧链。氨基酸侧链的非限制性实例如图5所示。没有表示甘氨酸，因为在该实施例中没有侧链(侧链＝H)。
掺入γPNA低聚物或聚合物中的γPNA单体
(其中R2、R4、R4和碱基如上所定义)在本文中称为“γPNA单体残基”，每个残基具有与其核碱基相同或不同的碱基，如腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶碱基，或其它核碱基，如本文所述的单价碱基和二价碱基，使得γPNA上的碱基顺序是其“序列”，与DNA或RNA一样。所描述的γPNA残基结构示出连接到核碱基(碱基)的主链单体残基。核酸或核酸类似物寡聚体或聚合物，如γPNA寡聚体或聚合物中的核碱基的序列，通过协同结合与核酸链中腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和/或尿嘧啶残基的互补序列结合，基本上与双链DNA或RNA中互补碱基的沃森-克里克结合相同。类沃森-克里克结合是指除G、A、T、C或U以外的碱基的氢键结合，例如本文所示的二价碱基与G、A、T、C、U或其它碱基的结合。
除非另有说明，本文中描述的核酸和核酸类似物不是关于任何特定碱基序列描述的。本公开涉及二价核碱基、包含二价核碱基的组合物以及二价核碱基和包含这些核碱基的化合物的使用方法，并且尽管应该视每种实例中的具体顺序而定，本文所述的任何特定实施例的有用性是一般适用的。基于核酸、核酸类似物和PNA(例如，γPNA)的大量已公开工作，预期任何连接到所述γPNA寡聚体的主链的核碱基序列将通过沃森-克里克或类沃森-克里克氢键结合以预期的、特异性的方式与靶核酸或核酸类似物的互补核碱基序列杂交。本领域普通技术人员应当理解，本文描述的组合物和方法是不受序列约束的，并且描述了包含二价核碱基的新颖的、概括的组合物和相关方法。
在另一方面，提供了一种基因识别试剂寡聚体，其包括至少一个二价核碱基。所述基因识别试剂包括主链和至少两个核碱基，其中至少一个是本文所述的二价核碱基。示例性结构是：
其中M的每个实例是主链单体残基，并且B的每个实例独立地是任何序列中的核碱基，其中B的至少一个实例是根据本文所述的任何方面的二价核碱基，例如，选自：JB1b、JB1c、JB1d、JB2b、JB3b、JB4b、JB4c、JB4d、JB4e、JB5b、JB5c、JB5d、JB6b、JB7e、JB7f、JB8b、JB9c、JB10b、JB10c、JB11b、JB11c、JB11d、JB11e、JB12b、JB13b、JB13c、JB13d、JB13e、JB13f、JB13g、JB13h和JB13i。E是独立地作为末端单体残基的一部分的端(末端)基团，并且“n”是任何正整数或0，例如48或更小，28或更小，23或更小和18或更小，包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18。通常，M的所有实例都是相同的，除了末端单体残基与内部单体相比通常具有不同的端基E，例如但不限于PNA的相应N末端和C末端的NH2和C(O)OH或CONH2，以及核酸的5'和3'末端的羟基。
基因识别试剂可以制备为小寡核苷酸，并且可以在原位、体内、离体或体外组装，例如第20160083433A1号美国专利申请公开中所述，其整体通过援引参考加入本文中。通过该方法，与较长序列相比具有高细胞或组织通透性的小寡聚物，例如三聚体，可以转移到细胞中，并且一旦与模板核酸杂交，这些寡聚物可以组装成连续的较大序列。同样可以在体外或离体中完成，例如，用于快速组装更长的序列以用于与靶核酸杂交。
在一方面，在阵列上提供基因识别试剂。阵列在实现高通量分析中尤为有用，例如遗传检测分析。如本文所用，术语“阵列”指的是试剂，例如本文所述的基因识别试剂，位于或连接在基底上的两个或多个离散的、可识别的和/或可寻址的位置。在一方面，阵列是具有两个或多个离散的、可识别的反应室的设备，例如但不限于96孔培养皿，在该培养皿中进行包括识别的组分的反应。在一方面，以空间可寻址的方式将包括本文所述的一个或多个二价核碱基的两种或多种基因识别试剂固定到基底上，使得每个单独的引物或探针位于基底上不同的和(可寻址的)可识别的位置。一种或多种基因识别试剂或者与基底共价连接，或者以其它方式结合或位于阵列上的可寻址位置。基底包括但不限于多孔板、硅片和珠子。在一方面，所述阵列包括两组或多组珠子，其中每组珠子具有可识别标记物，例如量子点或荧光标签，使得所述珠子可使用例如但不限于流式细胞仪单独识别。在一方面，阵列是包含两个或多个孔且具有所述基因识别试剂的多孔板，用于结合特异性序列。这样，诸如探针和引物之类的试剂可结合或以其它方式沉积到阵列上的特定位置上或内，或以其它方式定位在阵列上的特定位置上。试剂可以为任何合适的形式，包括但不限于：溶液、干燥、冻干或玻璃化状态。当共价连接到基底如琼脂糖珠或硅片上时，已知多种连接技术用于将化学部分如基因识别试剂连接到这样的底物上。用于连接核酸、肽核酸和其它核酸类似物的接头和间隔物在化学和阵列技术中是公知的，因此在此不作描述。作为非限制性实例，γPNA基因识别试剂包含可与羧基-、氰基溴-、N-羟基琥珀酰亚胺酯-、羰基二咪唑-或醛官能琼脂糖珠反应的反应性胺，所述琼脂糖珠可购自例如Thermo Fisher Scientific(Pierce ProteinBiology Products),Rockford,Illinois和多种其它渠道。本文所述的基因识别试剂可以以任何方式连接到基底上，利用或不利用接头。用于进行反应和用于读取阵列的装置是公知的和可用的，并且用于分析阵列数据和/或根据从患者样本获得的数据识别遗传危险因素的信息学和/或统计软件或其它计算机实现的方法是本领域公知的。
所描述的某些二价组合物由于其环结构而显示出荧光，例如JB1、JB2和JB3，其中三环化合物如JB7e、JB7f和JB8b显示出最大的荧光，双环结构也显示出荧光。这些组合物可以用作荧光染料，或者可以将固有荧光用作探针，例如通过在原位分析中或在凝胶或印迹中结合靶序列，使得靶序列可以可视化。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于检测核酸中的靶序列的方法，包括将本文所述的基因识别试剂组合物与包含核酸的样品接触，并检测基因识别试剂与核酸的结合。在一方面，将基因识别试剂固定在例如阵列中的基底上，并将标记(例如荧光标记或放射性标记)的核酸样品与固定的基因识别试剂接触，并测量与基因识别试剂特异性结合的标记核酸的量。在变化形式中，基因识别试剂或包括该基因识别试剂的靶序列的核酸结合到底物上，并且包括该基因识别试剂的靶序列的标记核酸或标记基因识别试剂分别结合到固定化基因识别试剂或核酸上以形成复合物。在一方面，复合物的核酸包含部分靶序列，使得包含完整靶序列的核酸将在基因识别试剂的竞争中胜过复合核酸。然后将复合物暴露于核酸样品中，并且可以根据标准方法检测和定量复合物中结合标记的损失，便于核酸样品中核酸标记物的定量。这些只是可用于检测或定量核酸样品中特定核酸存在的大量可能的分析化验中的两种。
“固定”指的是如本文所述的核酸或基因识别试剂等组合物，意指连接到任何物理结构或化学组合物的基底上。固定化组合物通过在最终用途中有用的任何方法固定。所述组合物通过共价或非共价方法固定，例如通过胺基团与接头或间隔物的共价连接，或通过非共价键，包括范德华键合和/或氢键合。“标记”是用于检测或纯化或包含标记的分子或组合物的化学部分。标记可以是例如但不限于放射性部分，如14C、32P、35S、荧光染料，如异硫氰酸荧光素或菁染料、用于结合其它化合物的酶或配体，如用于结合链亲和素的生物素、或用于结合抗体的抗原决定部位。许多这样的标记及其使用方法对于免疫学和分子生物学领域的普通技术人员是已知的。尽管如此，因为本文所述的某些二价核碱基是高度荧光的，将这些核碱基掺入核酸或核酸类似物的核苷酸残基中，或将二价核碱基与核酸、核酸类似物、结合试剂、配体或其它检测试剂共价连接，可允许检测和/或定量样品、反应混合物、阵列等中的试剂。
在本发明的又一方面，提供了一种分离和纯化含有靶序列的核酸的方法。在一个非限制性方面，本文所述的基因识别试剂固定在基底上，例如珠子(例如但不限于琼脂糖珠、含有用于分类的荧光标记物的珠子或磁珠)、多孔基质、表面、管等。核酸样品与固定化的基因识别试剂接触，并且将含有靶序列的核酸结合到基因识别试剂。然后洗涤结合的核酸以除去未结合的核酸，然后洗脱结合的核酸，并且可以通过分子生物学领域中公知的任何有用的方法沉淀或浓缩结合的核酸。
在另一方面，提供了试剂盒。一种试剂盒至少包括任何形式的容器，包括用于核酸、核酸类似物或PNA自动合成的盒，所述盒可以包括单独或独立形式的一个或多个容器，任选为可独立寻址的隔室，用于例如制备核酸和/或核酸类似物的自动测序制备装置中。容器可以是一次性使用的，也可以包含足够多用途的内容物。试剂盒还可包括阵列。试剂盒可任选地包括一种或多种用于制备或使用本文所述任何实施方案中的基因识别试剂的附加试剂。试剂盒包括含有本文所述任何形式的任何二价核碱基或根据本文所述任何方面的单体或基因识别试剂的容器。不同的核碱基、单体或基因识别试剂通常被包装到单独的容器中，所述容器可以是盒中的单独隔室。
在一些方面，化合物和基因识别试剂用于治疗目的，因此这些化合物和基因识别试剂以药物产品、药物组合物或剂型配制，包括用于人类和兽医用途的组合物，包括治疗有效量的化合物或基因识别试剂和赋形剂，例如用于治疗递送的载体或稀释剂，例如但不限于用于口服、局部、静脉内、肌内或皮下给药。该组合物可以以传统方式配制，使用适合所需给药模式的固体或液体载体、稀释剂和添加剂。口服时，所述化合物可以以片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂等形式给药。所述组合物任选地包括一种或多种另外的活性试剂，如制药、药用、兽医或生物学领域中公知的。本文所述的化合物可以任何有效的方式给药。给药途径的其它示例包括但不限于：局部给药，例如经表皮给药、吸入给药、灌肠给药、经眼给药、经耳给药和经鼻内给药；肠内给药，例如通过胃饲管或吞咽的口腔给药和直肠给药；和肠胃外给药，例如静脉内给药、动脉内给药、肌肉内给药、心内给药、皮下给药、骨内给药、皮内给药、鞘内给药、腹膜内给药、经皮给药、离子导入给药、经粘膜给药、硬膜外给药和玻璃体内给药。治疗/药物组合物按照公知的可接受的制药程序制备。
本文所述的任何化合物可以被复合或以其它方式制造成适合使用的组合物，例如其中化合物或基因识别试剂是活性成分的药物剂型或药物产品。根据一个实例，本文描述的药物产品是口服片剂、胶囊、胶囊型片剂、填充液体或填充凝胶的胶囊等。组合物可包括药学上可接受的载体或赋形剂。“赋形剂”是一种非活性物质，用作药物活性成分的载体。尽管“非活性”，赋形剂可以促进和帮助增加药物产品中活性成分的递送、稳定性或生物利用度。有用的赋形剂的非限制性实例包括：抗粘剂、粘合剂、流变改性剂、涂料、崩解剂、乳化剂、油、缓冲剂、盐、酸、碱、充填剂、稀释剂、溶剂、芳香剂、着色剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、吸附剂、维生素、甜味剂等，如在制药/配制技术中可获得的。
以下实施例说明了本发明的各个方面。
实施例
如上所述，申请号为20160083434A1的美国专利公开描述了本文描述的二价核碱基的第一代对应物和这些化合物的合成方法。以下提供了所选择的第二代核碱基的示例性合成方法以及相关的核磁共振数据。本文所述的其它化合物可使用标准化学合成方法合成。
实施例1-第二代二价核碱基合成
图6A和6B分别示出了核碱基JB1b的合成方案和核磁共振谱。
图7A和7B分别示出了核碱基JB3b的合成方案和核磁共振谱。
图8A和8B分别示出了核碱基JB4c的合成方案和核磁共振谱。
以下编号的条款说明了本发明的各个方面。
1.一种基因识别试剂，其包含多个连接至核酸或核酸类似物主链的核碱基部分，其中至少一个核碱基部分选自：
其中R1是H或保护基，R是基因识别试剂中核酸或核酸类似物主链单体的残基。
2.根据条款1所述的基因识别试剂，其中R1的一个或多个实例为保护基，任选自下述组：甲基、甲酰基、乙基、乙酰基、茴香基、苄基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、三氟乙酰基、二苯基甲基、三苯基甲基、N-羟基琥珀酰亚胺、苄氧基甲基、苄氧基羰基、2-硝基苯甲酰基、t-Boc(叔丁氧基羰基)、4-甲基苄基、4-硝基苯基、2-氯苄氧基羰基、2-溴苄氧基羰基、2,4,5-三氯苯基、硫代茴香基、硫代甲苯基、cbz(苄氧羰基)、对甲氧基苄基羰基、9-芴基甲氧基羰基、五氟苯基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基(methozy)苄基、对甲氧基苯基、4-甲苯磺酰基、对硝基苯磺酸盐、9-芴基甲氧基羰基、2-硝基苯基亚磺酰基、2,2,5,7,8-五甲基-苯并二氢吡喃-6-磺酰基和对溴苯磺酰基。
3.根据条款1所述的基因识别试剂，其中所述主链选自DNA、RNA、肽核酸(PNA)、硫代磷酸酯、锁核酸、解锁核酸、2'-O-甲基取代RNA、吗啉代核酸、苏糖核酸或乙二醇核酸主链或其任意组合中的一种。
4.根据条款1所述的基因识别试剂，其中所述主链是肽核酸(PNA)主链。
5.根据条款1所述的基因识别试剂，其中所述主链是伽马肽核酸(γPNA)主链。
6.根据条款5所述的基因识别试剂，其中主链是聚乙二醇化的，具有一个或多个2至50个(-O-CH2-CH2-)残基的PEG部分。
7.根据条款1所述的基因识别试剂，其中所述主链为γPNA主链，其中R为
R2、R3和R4独立地为H、氨基酸侧链、直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)羟烷基、(C3-C8)芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)芳基(C1-C6)亚烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)亚烷基、包含1至50个(-O-CH2-CH2-)残基的前述聚乙二醇化部分、-CH2-(OCH2-CH2)qOPl、-CH2-(OCH2-CH2)q-NHP1、-CH2-(OCH2-CH2-0)q-SP1和-CH2-(SCH2-CH2)q-SP1、-CH2-(OCH2-CH2)r-OH、-CH2-(OCH2-CH2)r-NH2、-CH2-(OCH2-CH2)r-NHC(NH)NH2、或-CH2-(OCH2-CH2)r-S-S[CH2CH2]sNHC(NH)NH2，其中P1选自由H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)芳基(C1-C6)亚烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)亚烷基组成的组；q是从0(含)到10(含)的整数；r和s各自独立地为从1(含)到50(含)的整数；其中R2和R3不同，R2或R3中的一个是H，其中碱基是核碱基部分。
8.根据条款7所述的基因识别试剂，其中R3是H，R2是任选地聚乙二醇化的氨基酸侧链，具有1至12个(-O-CH2-CH2-)残基的一个或多个PEG部分。
9.根据条款1所述的基因识别试剂，其中核碱基排列成与核酸靶序列互补的序列。
10.根据条款1所述的基因识别试剂，具有3至25个核碱基。
11.根据条款1所述的基因识别试剂，具有下列结构：
其中M的每个实例是主链单体残基，B的每个实例是核碱基部分，其中B的至少一个实例是二价核碱基部分，E是独立的端基，并且任选地，“n”是0或1至48的正整数。
12.根据条款1至12中任一项所述的基因识别试剂，其中R1的所有实例均为H。
13.根据条款1至12中任一项所述的基因识别试剂，其包括选自JB1b、JB1c和JB1d的二价核碱基。
14.根据条款1至12中任一项所述的基因识别试剂，其包括核碱基JB2b。
15.根据条款1至12中任一项所述的基因识别试剂，其包括核碱基JB3b。
16.根据条款1至12中任一项所述的基因识别试剂，其包括选自JB4b、JB4c、JB4d和JB4e的二价核碱基。
17.根据条款1至12中任一项所述的基因识别试剂，其包括选自JB5b、JB5c和JB5d的二价核碱基。
18.根据条款1至12中任一项所述的基因识别试剂，其包括核碱基JB6b。
19.根据条款1至12中任一项所述的基因识别试剂，其包括选自JB7e和JB7f的二价核碱基。
20.根据条款1至12中任一项所述的基因识别试剂，其包括核碱基JB8b。
21.根据条款1至12中任一项所述的基因识别试剂，其包括核碱基JB9c。
22.根据条款1至12中任一项所述的基因识别试剂，其包括选自JB10b和JB10c的二价核碱基。
23.根据条款1至12中任一项所述的基因识别试剂，其包括选自JB11b、JB11c、JB11d和JB11e的二价核碱基。
24.根据条款1至12中任一项所述的基因识别试剂，其包括核碱基JB12b。
25.根据条款1至12中任一项所述的基因识别试剂，其包括选自JB13b、JB13c、JB13d、JB13e、JB13f、JB13g、JB13h和JB13i的二价核碱基。
26.根据条款1至12中任一项所述的基因识别试剂，其包括选自JB1b、JB1c、JB1d、JB2b、JB3b、B4b、JB4c、JB4d和JB4e的二价核碱基。
27.一种化合物，具有以下结构：
其中R1为H或保护基，R为：H；保护基；反应基；固体基底；或核酸或核酸类似物聚合物中的核酸或核酸类似物主链单体或其残基。
28.根据条款27所述的化合物，其中R是反应基，例如羧基、羟基、胺、氰酸酯、硫醇、环氧化物、乙烯基、烯丙基、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、叠氮化物、炔基、马来酰亚胺、酰肼、四嗪、亚磷酰胺、环炔、腈或(CH2)nCO2H或(CH2)nCO2Y，其中n＝1-5且Y＝离去基团。
29.根据条款27所述的化合物，其中R是核酸或核酸类似物主链单体。
30.根据条款27所述的化合物，其中R是核酸或核酸类似物聚合物中的核酸或核酸类似物主链单体残基。
31.根据条款27所述的化合物，其中R是固体基底，例如硅晶片、多孔皿或聚合物珠，以及任选为阵列。
32.根据条款27至31中任一项所述的化合物，选自JB1b、JB1c和JB1d。
33.根据条款27至31中任一项所述的化合物，具有JB2b的结构。
34.根据条款27至31中任一项所述的化合物，具有JB3b的结构。
35.根据条款27至31中任一项所述的化合物，选自JB4b、JB4c、JB4d和JB4e。
36.根据条款27至31中任一项所述的化合物，选自JB5b、JB5c和JB5d。
37.根据条款27至31中任一项所述的化合物，具有JB6b的结构。
38.根据条款27至31中任一项所述的化合物，选自JB7e和JB7f。
39.根据条款27至31中任一项所述的化合物，具有JB8b的结构。
40.根据条款27至1中任一项所述的化合物，具有JB9c的结构。
41.根据条款27至31中任一项所述的化合物，选自JB10b和JB10c。
42.根据条款27至31中任一项所述的化合物，选自JB11b、JB11c、JB11d和JB11e。
43.根据条款27至31中任一项所述的化合物，具有JB12b的结构。
44.根据条款27至31中任一项所述的化合物，选自JB13b、JB13c、JB13d、JB13e、JB13f、JB13g、JB13h和JB13i。
45.根据条款27至31中任一项所述的化合物，选自JB1b、JB1c、JB1d、JB2b、JB3b、B4b、JB4c、JB4d和JB4e。
46.根据条款27至45中任一项所述的化合物，其中R1为保护基。
47.根据条款46所述的化合物，其中保护基选自以下化合物中的一个或多个：甲基、甲酰基、乙基、乙酰基、茴香基、苄基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、三氟乙酰基、二苯基甲基、三苯基甲基、N-羟基琥珀酰亚胺、苄氧基甲基、苄氧基羰基、2-硝基苯甲酰基、t-Boc(叔丁氧基羰基)、4-甲基苄基、4-硝基苯基、2-氯苄氧基羰基、2-溴苄氧基羰基、2,4,5-三氯苯基、硫代茴香基、硫代甲苯基、cbz(苄氧羰基)、对甲氧基苄基羰基、9-芴基甲氧基羰基、五氟苯基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基(methozy)苄基、对甲氧基苯基、4-甲苯磺酰基、对硝基苯磺酸盐、9-芴基甲氧基羰基、2-硝基苯基亚磺酰基、2,2,5,7,8-五甲基-苯并二氢吡喃-6-磺酰基和对溴苯磺酰基。
48.根据条款27所述的化合物，其中R是肽核酸主链单体或其在肽核酸聚合物中的残基。
49.根据条款48所述的化合物，其中肽核酸主链单体是伽玛肽核酸(γPNA)主链单体。
50.根据条款48或49所述的化合物，其中所述肽核酸主链单体是聚乙二醇化的，具有一个或多个2-50个(-O-CH2-CH2-)残基的PEG部分。
51.根据条款49所述的化合物，其中伽玛肽核酸(γPNA)主链单体为
其中R2、R3和R4独立地为H、氨基酸侧链、直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)羟烷基、(C3-C8)芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)芳基(C1-C6)亚烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)亚烷基、包含1至50个(-O-CH2-CH2-)残基的前述聚乙二醇化部分、-CH2-(OCH2-CH2)qOPl、-CH2-(OCH2-CH2)q-NHP1、-CH2-(OCH2-CH2-0)q-SP1和-CH2-(SCH2-CH2)q-SP1、-CH2-(OCH2-CH2)r-OH、-CH2-(OCH2-CH2)r-NH2、-CH2-(OCH2-CH2)r-NHC(NH)NH2、或-CH2-(OCH2-CH2)r-S-S[CH2CH2]sNHC(NH)NH2，其中P1选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)芳基(C1-C6)亚烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)亚烷基；q是从0(含)到10(含)的整数；r和s分别为从1(含)到50(含)的整数；其中R2和R3不同，且R2或R3中的一个是H，R5为H或保护基，其中碱基是核碱基部分。
52.根据条款27所述的化合物，其中R是选自硫代磷酸酯主链单体、锁核酸主链单体、解锁核酸主链单体、2'-O-甲基取代RNA主链单体、吗啉代核酸主链单体、苏糖核酸主链单体或乙二醇核酸主链单体的核酸类似物主链单体。
53.根据条款27所述的化合物，其中R是核糖单磷酸、核糖二磷酸或核糖三磷酸或脱氧核糖单磷酸、脱氧核糖二磷酸或脱氧核糖三磷酸，例如核糖或脱氧核糖的5'单磷酸、二磷酸或三磷酸。
54.一种试剂盒，其包括根据条款27至53中任一项所述位于容器中的化合物，其中R是核酸或核酸类似物主链单体。
55.根据条款54所述的试剂盒，进一步包含单体，所述单体包含JB1系列核碱基、JB2系列核碱基、JB3系列核碱基和JB4系列核碱基中的每一种中的至少一种，以及JB5系列核碱基、JB6系列核碱基、JB7系列核碱基、JB8系列核碱基、JB9系列核碱基、JB10系列核碱基、JB11系列核碱基、JB12系列核碱基、JB13系列核碱基、JB14、JB15和JB16中的一种或多种或任选全部，每一种位于单独的容器中。
56.一种阵列，包括条款1至26中任一项所述的基因识别试剂。
57.一种检测核酸中靶序列的方法，包括使条款1至26中任一项所述的基因识别试剂与包含核酸的样品接触，并检测所述基因识别试剂与核酸的结合。
58.一种分离和纯化含有靶序列的核酸的方法，包括：使核酸样品与条款1至26中任一项的基因识别试剂接触；将所述核酸样品与所述基因识别试剂分离；使得任何与所述基因识别试剂结合的核酸保持与所述基因识别试剂的结合；以及将所述基因识别试剂与任何与所述基因识别试剂结合的核酸分离。
59.根据条款58所述的方法，其中所述基因识别试剂固定在基底上，包括使核酸与所述基底接触，洗涤所述基底以从所述基底移除未结合的核酸，但保留结合到所述基底上的结合核酸，以及从所述基底洗脱结合的核酸。
60.一种组合物，其包括根据条款1至53中任一项所述的基因识别试剂或化合物和药学上可接受的赋形剂。
本发明结合某些示例性实施例描述了可分散组合物及其用途。然而，本领域普通技术人员将认识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以进行任何示例性实施例的各种替换、修改或组合。因此，本发明不受示例性实施例的描述的限制，而是受原始提交的所附权利要求的限制。
Claims (20)
1.一种基因识别试剂，其包含多个连接至核酸或核酸类似物主链的核碱基部分，其中至少一个核碱基部分选自：
其中R1是H或保护基，R是所述基因识别试剂中的核酸或核酸类似物主链单体的残基。
2.根据权利要求1所述的基因识别试剂，其中R1的一个或多个实例是保护基，其任选地选自：甲基、甲酰基、乙基、乙酰基、茴香基、苄基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、三氟乙酰基、二苯基甲基、三苯基甲基、N-羟基琥珀酰亚胺、苄氧基甲基、苄氧基羰基、2-硝基苯甲酰基、t-Boc(叔丁氧基羰基)、4-甲基苄基、4-硝基苯基、2-氯苄氧基羰基、2-溴苄氧基羰基、2，4，5-三氯苯基、硫代茴香基、硫代甲苯基、cbz(苄氧羰基)、对甲氧基苄基羰基、9-芴基甲氧基羰基、五氟苯基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、4-甲苯磺酰基、对硝基苯磺酸盐、9-芴基甲氧基羰基、2-硝基苯基亚磺酰基、2，2，5，7，8-五甲基-苯并二氢吡喃-6-磺酰基和对溴苯磺酰基。
3.根据权利要求1所述的基因识别试剂，其中所述主链选自DNA、RNA、肽核酸(PNA)、硫代磷酸酯、锁核酸、解锁核酸、2′-O-甲基取代的RNA、吗啉代核酸、苏糖核酸或乙二醇核酸主链中的一种或其任意组合。
4.根据权利要求1所述的基因识别试剂，其中所述主链为肽核酸(PNA)主链，例如伽马肽核酸(γPNA)主链，并且任选为γPNA主链，其中R为
其中R2、R3和R4独立地为H、氨基酸侧链、直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)羟烷基、(C3-C8)芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)芳基(C1-C6)亚烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)亚烷基、包含1至50个(-O-CH2-CH2-)残基的前述的聚乙二醇化部分、-CH2-(OCH2-CH2)qOP1、-CH2-(OCH2-CH2)q-NHP1、-CH2-(OCH2-CH2-0)q-SP1和-CH2-(SCH2-CH2)q-SP1、-CH2-(OCH2-CH2)r-OH、-CH2-(OCH2-CH2)r-NH2、-CH2-(OCH2-CH2)r-NHC(NH)NH2、或-CH2-(OCH2-CH2)r-S-S[CH2CH2]sNHC(NH)NH2，其中P1选自由H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)芳基(C1-C6)亚烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)亚烷基组成的组；q是从0(含)到10(含)的整数；r和s各自独立地为从1(含)到50(含)的整数；其中R2和R3不同，R2或R3中的一个是H，并且其中碱基是所述核碱基部分。
5.根据权利要求4所述的基因识别试剂，其中R3是H，R2是任选地聚乙二醇化的氨基酸侧链，具有1至12个(-O-CH2-CH2-)残基的一个或多个PEG部分。
6.根据权利要求1所述的基因识别试剂，具有以下所述结构：
其中M的每个实例是主链单体残基，B的每个实例是核碱基部分，其中B的至少一个实例是二价核碱基部分，E独立地是端基，并且任选地.“n”是0或1至48的正整数。
7.根据权利要求1所述的基因识别试剂，其中R1的所有实例均为H。
8.一种化合物，具有以下结构：
其中R1为H或保护基，R为：H；保护基；反应基；固体基底；或核酸或核酸类似物聚合物中的核酸或核酸类似物主链单体或其残基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R是反应基，例如羧基、羟基、胺、氰酸酯、硫醇、环氧化物、乙烯基、烯丙基、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、叠氮化物、炔基、马来酰亚胺、酰肼、四嗪、亚磷酰胺、环炔、腈或(CH2)nCO2H或(CH2)nCO2Y，其中n＝1-5且Y＝离去基团。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R是核酸或核酸类似物主链单体。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中R是固体基底，例如硅晶片、多孔皿或聚合物珠，并且任选为阵列。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中R1为保护基，例如选自以下基团中的一个或多个的保护基：甲基、甲酰基、乙基、乙酰基、茴香基、苄基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、三氟乙酰基、二苯基甲基、三苯基甲基、N-羟基琥珀酰亚胺、苄氧基甲基、苄氧基羰基、2-硝基苯甲酰基、t-Boc(叔丁氧基羰基)、4-甲基苄基、4-硝基苯基、2-氯苄氧基羰基、2-溴苄氧基羰基、2，4，5-三氯苯基、硫代茴香基、硫代甲苯基、cbz(苄氧羰基)、对甲氧基苄基羰基、9-芴基甲氧基羰基、五氟苯基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、4-甲苯磺酰基、对硝基苯磺酸盐、9-芴基甲氧基羰基、2-硝基苯基亚磺酰基、2，2，5，7，8-五甲基-苯并二氢吡喃-6-磺酰基和对溴苯磺酰基。
13.根据权利要求8所述的化合物，其中R为肽核酸主链单体，例如伽马肽核酸(γPNA)主链单体，并且任选具有以下所述结构的γPNA主链单体
其中R2、R3和R4独立地为H、氨基酸侧链、直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)羟烷基、(C3-C8)芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)芳基(C1-C6)亚烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)亚烷基、包含1至50个(-O-CH2-CH2-)残基的前述的聚乙二醇化部分、-CH2-(OCH2-CH2)qOP1、-CH2-(OCH2-CH2)q-NHP1、-CH2-(OCH2-CH2-0)q-SP1和-CH2-(SCH2-CH2)q-SP1、-CH2-(OCH2-CH2)r-OH、-CH2-(OCH2-CH2)r-NH2、-CH2-(OCH2-CH2)r-NHC(NH)NH2、或-CH2-(OCH2-CH2)r-S-S[CH2CH2]sNHC(NH)NH2，其中P1选自由H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)芳基(C1-C6)亚烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)亚烷基组成的组；q是从0(含)到10(含)的整数；r和s各自独立地为从1(含)到50(含)的整数；其中R2和R3不同，并且R2或R3中的一个是H，R5为H或保护基，其中碱基是所述核碱基部分。
14.根据权利要求8所述的化合物，其中R是选自硫代磷酸酯主链单体、锁核酸主链单体、解锁核酸主链单体、2′-O-甲基取代RNA主链单体、吗啉代核酸主链单体、苏糖核酸主链单体或乙二醇核酸主链单体的核酸类似物主链单体。
15.根据权利要求8所述的化合物，其中R是核糖单磷酸、核糖二磷酸或核糖三磷酸或脱氧核糖单磷酸、脱氧核糖二磷酸或脱氧核糖三磷酸，例如核糖或脱氧核糖的5′单磷酸、5′二磷酸或5′三磷酸。
16.一种组合物，其包括根据权利要求1至15中任一项所述的基因识别试剂或化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
17.一种试剂盒，其包括位于容器例如盒中的根据权利要求1至15中任一项所述的基因识别试剂或化合物，其中R是核酸或核酸类似物主链单体。
18.一种阵列，其包括根据权利要求1至7中任一项所述的基因识别试剂。
19.一种检测核酸中靶序列的方法，包括使权利要求1至7中任一项所述的基因识别试剂与包含核酸的样品接触，并检测所述基因识别试剂与所述核酸的结合。
20.一种分离和纯化含有靶序列的核酸的方法，包括：使核酸样品与权利要求1至7中任一项所述的基因识别试剂接触；将所述核酸样品与所述基因识别试剂分离；使得任何与所述基因识别试剂结合的核酸保持与所述基因识别试剂的结合；以及将所述基因识别试剂与任何与所述基因识别试剂结合的核酸分离。
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