CN114886841A - 一种修复牙周组织注射用bmp2缓释水凝胶及制备方法 - Google Patents
一种修复牙周组织注射用bmp2缓释水凝胶及制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114886841A CN114886841A CN202210535520.7A CN202210535520A CN114886841A CN 114886841 A CN114886841 A CN 114886841A CN 202210535520 A CN202210535520 A CN 202210535520A CN 114886841 A CN114886841 A CN 114886841A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bmp2
- injection
- sustained
- release hydrogel
- preparing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1875—Bone morphogenic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2389/00—Characterised by the use of proteins; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2405/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2401/00 or C08J2403/00
- C08J2405/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2489/00—Characterised by the use of proteins; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶及制备方法,涉及修复牙周组织注射用缓释水凝胶技术领域,制备方法步骤如下:S1.在壳聚糖中加入盐酸,搅拌至溶解,制得壳聚糖溶液;S2.在双蒸水中加入β甘油磷酸二钠,溶解,冰浴后,将其加入到步骤S1制得的壳聚糖溶液中,搅拌制得壳聚糖凝胶;S3.在PBS溶液中加入BMP2,混合均匀后,将其加入到步骤S2制得的壳聚糖凝胶中,敷育,制得所述的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶。本发明提供的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶可以持续稳定地释放BMP2,还能有效减少唾液浸泡导致的BMP2的流失,保障了牙周组织病变区持续具有有效浓度的BMP2含量,避免向牙周组织病变区反复加药。
Description
技术领域
本发明涉及修复牙周组织注射用缓释水凝胶技术领域,具体涉及一种修复 牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶及制备方法。
背景技术
牙周炎是一种以牙周支持组织进行性破坏为特征的慢性炎症性疾病。然而 目前对牙周炎的治疗方案是牙周组织再生技术,包括引导组织再生术(guided tissueregeneration,GTR)、植骨术、生长因子的应用等。虽然这些再生技 术单独或联合应用,大大丰富了牙周缺损修复手段、提高了牙周病治疗的临床 效果。但仍然不能满足患者的需求,因此亟需找到一种促进牙周组织修复的方 法。
骨形态发生蛋白-2(BMP-2)具有促进骨再生的积极作用,是临床上用于治 疗骨缺损疾病的的重要药物之一。但是,BMP-2等外源性生长因子稳定性不好、 体内半衰期短、需要大剂量、多次应用。
目前,还没有一种可以BMP-2持续释放,能够保障牙周病变区持续有效浓 度的BMP2含量,操作方便,避免反复向牙周病变区加药的修复牙周组织注射 用BMP2缓释水凝胶。
发明内容
针对现有技术中的缺陷,本发明提供一种修复牙周组织注射用BMP2缓释 水凝胶及制备方法。本发明制得的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶解决 了牙周组织形态不规则,治疗时操作不方便,对药物形态有限制,临床上需要 大剂量和多次应用,操作困难,牙周病变暴露于口腔内,药物易被唾液浸泡稀 释的问题;还克服了BMP-2单独应用,面临的稳定性不好、体内半衰期短等缺 点。
本发明的一个目的在于保护一种修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶的 制备方法,步骤如下:
S1.制备壳聚糖溶液:在壳聚糖中加入盐酸,搅拌至溶解,制得壳聚糖溶 液;
S2.制备壳聚糖凝胶:在双蒸水中加入β甘油磷酸二钠,溶解,冰浴后, 将其加入到步骤S1制得的壳聚糖溶液中,搅拌制得壳聚糖凝胶;
S3.制备修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶:在PBS溶液中加入BMP2, 混合均匀后,将其加入到步骤S2制得的壳聚糖凝胶中,敷育,制得所述的修 复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶。
优选地,步骤S1中,所述的盐酸的浓度为0.1ml/l。
优选地,步骤S1中,所述的壳聚糖和盐酸的固液比为0.2g:9ml。
优选地,步骤S1中,所述的搅拌为以60-80r/min的转速搅拌2小时。
优选地,步骤S2中,所述的β甘油磷酸二钠和双蒸水的固液比为 0.56g:1ml。
优选地,步骤S2中,所述的冰浴的时间为15分钟。
优选地,步骤S2中,所述的搅拌为以60-80r/min的转速搅拌10分钟。
优选地,步骤S3中,所述的敷育为在37℃敷育10分钟。
优选地,步骤S3中,所述的BMP2和PBS溶液固液比为100ug:1ml。
本发明的另一个目的在于保护上述的制备方法制得的修复牙周组织注射 用BMP2缓释水凝胶。
本发明的有益效果体现在:
(1)本发明提供的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶可以采用注射器 局部精准注射到结构错综复杂的牙周组织病变区,使用操作简单,能够保证药 物作用到病变区。
(2)本发明提供的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶可以持续稳定地 释放BMP2,还能有效减少唾液浸泡导致的BMP2的流失,保障了牙周组织病变 区持续具有有效浓度的BMP2含量,避免向牙周组织病变区反复加药。
(3)本发明提供的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶的制备方法操作 简单,技术稳定,制得的产品效果优异,极具推广价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案,下面将 对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。在所有附 图中,类似的元件或部分一般由类似的附图标记标识。附图中,各元件或部分 并不一定按照实际的比例绘制。
图1为实施例制得的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶释放浓度曲线;
图2为实施例制得的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶释放率曲线。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明技术方案的实施例进行详细的描述。以下实施例 仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案,因此只作为示例,而不能以此来限 制本发明的保护范围。
需要注意的是,除非另有说明,本申请使用的技术术语或者科学术语应当 为本发明所属领域技术人员所理解的通常意义。
本实施例提供了一种修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶的制备方法, 步骤如下:
S1.制备壳聚糖溶液:在壳聚糖中加入盐酸,搅拌至溶解,制得壳聚糖溶 液;
S2.制备壳聚糖凝胶:在双蒸水中加入β甘油磷酸二钠,溶解,冰浴后, 将其加入到步骤S1制得的壳聚糖溶液中,搅拌制得壳聚糖凝胶;
S3.制备修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶:在PBS溶液中加入BMP2, 混合均匀后,将其加入到步骤S2制得的壳聚糖凝胶中,敷育,制得所述的修 复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶。
步骤S1中,所述的盐酸的浓度为0.1ml/l。
步骤S1中,所述的壳聚糖和盐酸的固液比为0.2g:9ml。
步骤S1中,所述的搅拌为以70r/min的转速搅拌2小时。
步骤S2中,所述的β甘油磷酸二钠和双蒸水的固液比为0.56g:1ml。
步骤S2中,所述的冰浴的时间为15分钟。
步骤S2中,所述的搅拌为以70r/min的转速搅拌10分钟。
步骤S3中,所述的敷育为在37℃敷育10分钟。
步骤S3中,所述的BMP2和PBS溶液固液比为100ug:1ml。
本实施例还提供了上述的制备方法制得的修复牙周组织注射用BMP2缓释 水凝胶。
试验例
测试本发明实施例制得的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶释放浓度 曲线和释放率曲线
测试方法:将实施例制得的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶浸泡在无 血清细胞培养基中,静置于37℃恒温培养箱中。每隔8h换一次培养基,收集 旧培养基,并经过4000rpm离心5min后保留上清液,在4℃条件下储存待用。 按照相同方法收集8h、16h、24h、32h、40h和48h的水凝胶浸提液,采用A595 紫外分光光度法检测BMP2的浓度进行测定,各组设置3个平行样,结果见图 1和图2。其中,释放率=释放浓度/总浓度*100%。
从图1和图2可知,本发明提供的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶 可以持续稳定地释放BMP2,还能有效减少唾液浸泡导致的BMP2的流失,保障 了牙周组织病变区持续具有有效浓度的BMP2含量,避免向牙周组织病变区反 复加药。
最后应说明的是:以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其 限制;尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术 人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者 对其中部分或者全部技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相 应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围,其均应涵盖在本发明 的权利要求和说明书的范围当中。
Claims (10)
1.一种修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶的制备方法,其特征在于:所述的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶的制备方法,步骤如下:
S1.制备壳聚糖溶液:在壳聚糖中加入盐酸,搅拌至溶解,制得壳聚糖溶液;
S2.制备壳聚糖凝胶:在双蒸水中加入β甘油磷酸二钠,溶解,冰浴后,将其加入到步骤S1制得的壳聚糖溶液中,搅拌制得壳聚糖凝胶;
S3.制备修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶:在PBS溶液中加入BMP2,混合均匀后,将其加入到步骤S2制得的壳聚糖凝胶中,敷育,制得所述的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶。
2.根据权利要求1所述的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶的制备方法,其特征在于:步骤S1中,所述的盐酸的浓度为0.1ml/l。
3.根据权利要求2所述的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶的制备方法,其特征在于:步骤S1中,所述的壳聚糖和盐酸的固液比为0.2g:9ml。
4.根据权利要求1所述的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶的制备方法,其特征在于:步骤S1中,所述的搅拌为以60-80r/min的转速搅拌2小时。
5.根据权利要求1所述的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶的制备方法,其特征在于:步骤S2中,所述的β甘油磷酸二钠和双蒸水的固液比为0.56g:1ml。
6.根据权利要求1所述的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶的制备方法,其特征在于:步骤S2中,所述的冰浴的时间为15分钟。
7.根据权利要求1所述的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶的制备方法,其特征在于:步骤S2中,所述的搅拌为以60-80r/min的转速搅拌10分钟。
8.根据权利要求1所述的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶的制备方法,其特征在于:步骤S3中,所述的敷育为在37℃敷育10分钟。
9.根据权利要求1所述的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶的制备方法,其特征在于:步骤S3中,所述的BMP2和PBS溶液固液比为100ug:1ml。
10.权利要求1-9任一所述的制备方法制得的修复牙周组织注射用BMP2缓释水凝胶。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210535520.7A CN114886841A (zh) | 2022-05-17 | 2022-05-17 | 一种修复牙周组织注射用bmp2缓释水凝胶及制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210535520.7A CN114886841A (zh) | 2022-05-17 | 2022-05-17 | 一种修复牙周组织注射用bmp2缓释水凝胶及制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114886841A true CN114886841A (zh) | 2022-08-12 |
Family
ID=82723451
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210535520.7A Pending CN114886841A (zh) | 2022-05-17 | 2022-05-17 | 一种修复牙周组织注射用bmp2缓释水凝胶及制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114886841A (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102139096A (zh) * | 2011-03-22 | 2011-08-03 | 华东理工大学 | 一种可注射的生物活性因子组合物及其制备方法和应用 |
CN111068116A (zh) * | 2019-12-28 | 2020-04-28 | 河北柯瑞生物医药有限公司 | 一种注射用软骨修复温敏凝胶及其制备方法 |
-
2022
- 2022-05-17 CN CN202210535520.7A patent/CN114886841A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102139096A (zh) * | 2011-03-22 | 2011-08-03 | 华东理工大学 | 一种可注射的生物活性因子组合物及其制备方法和应用 |
CN111068116A (zh) * | 2019-12-28 | 2020-04-28 | 河北柯瑞生物医药有限公司 | 一种注射用软骨修复温敏凝胶及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
凡亚强: "负载BMP-2的壳聚糖温敏水凝胶在种植体周围骨修复中的应用研究", 《中国优秀硕士论文全文库 医药卫生科技》 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101053679B (zh) | 一种纤维蛋白凝胶填充的聚合物多孔支架的制备方法 | |
EP2976097B1 (en) | Compositions comprising collagen and prp for tissue regeneration and their production method | |
Liu et al. | Hyaluronan-based hydrogel integrating exosomes for traumatic brain injury repair by promoting angiogenesis and neurogenesis | |
CN109112110A (zh) | 一种负载目标miRNA的间充质干细胞外泌体、应用的敷料及其制备方法 | |
EP2882772B1 (en) | Use of pedf-derived polypeptides for promoting muscle or tendon regeneration or arteriogenesis | |
Pan et al. | Tissue engineering with peripheral blood-derived mesenchymal stem cells promotes the regeneration of injured peripheral nerves | |
CN113318275B (zh) | 用于牙髓牙本质再生的可降解水凝胶 | |
Carleton et al. | Methacrylic acid-based hydrogels enhance skeletal muscle regeneration after volumetric muscle loss in mice | |
Gao et al. | Advancing neural regeneration via adaptable hydrogels: Enriched with Mg2+ and silk fibroin to facilitate endogenous cell infiltration and macrophage polarization | |
CN104083761A (zh) | microRNA-101抑制剂在制备预防或治疗骨关节炎药物中的应用 | |
CN114886841A (zh) | 一种修复牙周组织注射用bmp2缓释水凝胶及制备方法 | |
CN107501562A (zh) | 一种质子化吗啡啉修饰的含磷树状大分子及其制备和应用 | |
CN110731969A (zh) | 一种间充质干细胞的制备及在制备疼痛药中的应用 | |
CN108969797A (zh) | 一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶及其制备方法 | |
CN107468708A (zh) | 一种干细胞活性因子凝胶的制备方法及在难愈合伤口治疗中的应用 | |
CN113289068A (zh) | 一种基于聚beta-氨基酯/PEGDA可注射水凝胶的制备方法 | |
CN113521386A (zh) | 一种可注射型含rhBMP-2的骨修复水凝胶及其制备方法 | |
EP3416652B1 (fr) | Composition injectable; procédé de préparation de ladite composition; utilisation de ladite composition | |
Dawood Yassa et al. | Role of stem cell therapy in diabetic cardiomyopathy in rats: histological and immunohistochemical study | |
CN110903381B (zh) | 一种促进软骨再生的肽kai 11及其应用 | |
US20230414475A1 (en) | Method for preparation of filler containing dna fraction and filler prepared thereby | |
Daamen et al. | Depots of solubilised elastin promote the formation of blood vessels and elastic fibres in rat. | |
CN117660530A (zh) | 一种脐带间充质干细胞球的制备方法及其所得产品、应用 | |
CN117618669A (zh) | 一种可原位聚合的含有活性成分的胶原注射剂及其制备方法 | |
CN117180304A (zh) | 一种透明质酸粘多糖复合溶液、其制备方法及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |