CN114835725B - 一种降二萜类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种降二萜类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种降二萜类化合物及其制备方法和用途，特点是该降二萜类化合物是从海洋软珊瑚的次级代谢产物中分离得到，其结构式如下化合物1‑4所示，制备方法步骤如下1）将冷冻的短指软珊瑚用丙酮提取后用乙醚和水萃取，将乙醚萃取液浓缩后得到浸膏；2）将粗浸膏进行硅胶柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯为流动相进行梯度洗脱，收集流分进行反相柱层析，将第5号流分以乙腈水混合溶液为流动相进行高效液相制备纯化，分别得到化合物2和3；将第6号流分以乙腈水混合溶液为流动相进行高效液相制备纯化，分别得到化合物1和4，优点是化合物1具有良好抑制人体肠道病毒的活性，化合物1‑4均对副伤寒沙门菌具有抗菌活性。

Description

一种降二萜类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其是涉及一种从短指软珊瑚Sinularia scabra中分离得到的具有生物活性的降二萜类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
Sinularia属软珊瑚是海洋中分布最广泛的软珊瑚属之一，该属大约有100多个物种，发现的次级代谢产物多以多羟基甾醇、西松烷二萜类、降二萜、聚酮类以及含氮化合物为主，这些次级代谢产物具有广泛的生物活性，如抗菌、抗炎、抗附着以及细胞毒活性等。
Sinularia属软珊瑚来源的降二萜不仅数目多，而且结构新颖。降二萜与西松烷类二萜相比，降二萜类化合物在C-4上少一个C-18碳取代基。最早于1978年由Bowden等人从Sinularia leptoclados软珊瑚中分离得到，是该属报道的第1个 C-4 降西松烷二萜型降二萜，也是来自于海洋生物的第1个降二萜。
近期我们从采自中国南海西沙群岛的短指软珊瑚Sinulariascabra的丙酮提取物中分离得到4个结构新颖的降二萜类化合物sinuscalides A-D。其中，sinuscalide A具有新颖的碳骨架，sinuscalides B-D也为3个新的降二萜类化合物。目前，尚未有此4个结构及sinuscalide A抗人体肠道（EV71）病毒活性和sinuscalides A-D抗副伤寒沙门氏菌（Salmonella paratyphi）活性的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有良好抑制人体肠道（EV71）病毒活性和具有抗副伤寒沙门氏菌（Salmonella paratyphi）活性的降二萜类化合物及其制备方法和用途。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种降二萜类化合物，其特征在于所述降二萜类化合物是从海洋软珊瑚Sinularia scabra的次级代谢产物中分离得到，其中，sinuscalide A具有新颖的碳骨架，其结构式如下至少一种所示：
Figure SMS_1
。
上述降二萜类化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）浸膏提取：将冷冻的短指软珊瑚用丙酮提取，减压浓缩得提取物，将提取物用由等体积的乙醚和水组成的混合液萃取4次，合并乙醚萃取液，并减压浓缩后得到粗浸膏；
（2）将步骤（1）得到的粗浸膏用乙酸乙酯溶剂溶解后，进行正相硅胶柱层析，采用体积比为(100:1) ~ (1:1)的石油醚-乙酸乙酯溶液为流动相进行梯度洗脱，逐管收集流分，按流分极性从小到大排列，合并得到11个流分；
（3）将步骤（2）得到的第5号流分进行中压反相柱层析，采用甲醇体积含量为40%至100%的甲醇-水溶液为流动相，逐管收集流分，按流分极性从大到小排列，合并得到4个流分；
（4）将步骤（3）得到的第2号流分进行高效液相色谱分离，采用乙腈体积百分含量为40%的乙腈-水溶液为流动相进行等度洗脱，分别得到化合物sinuscalide C（3）；
（5）将步骤（3）得到的第3号流分进行高效液相色谱分离，采用乙腈体积百分含量为55%的乙腈-水溶液为流动相进行等度洗脱，分别得到化合物sinuscalide B（2）；
（6）将步骤（2）得到的第6号流分进行中压反相柱层析，采用甲醇体积含量为35%至100%的甲醇-水溶液为流动相，逐管收集流分，按流分极性从大到小排列，合并得到3个流分；
（7）将步骤（5）得到的第2号流分进行高效液相色谱分离，采用乙腈体积百分含量为34%的乙腈-水溶液为流动相进行等度洗脱，得到化合物sinuscalide A（1）；
（8）将步骤（2）得到的第8号流分进行中压反相柱层析，采用甲醇体积含量为30%至100%的甲醇-水溶液为流动相，逐管收集流分，按流分极性从大到小排列，合并得到4个流分；
（9）将步骤（8）得到的第2号流分进行高效液相色谱分离，采用乙腈体积百分含量为35%的乙腈-水溶液为流动相进行等度洗脱，得到化合物sinuscalide D（4）。
优选的，步骤（2）所述的石油醚-乙酸乙酯溶液的洗脱梯度体积比依次为100：1、50：1、20：1、10：1、5：1、2：1和1：1。
优选的，步骤（3）所述的甲醇-水溶液的洗脱梯度体积比依次为40%、50%、60%、70%、80%、90%和100%。
优选的，步骤（4）所述的高效液相色谱分离的流速为2 mL/min，等度时间为17min，柱温为室温，采集波长为200nm。
优选的，步骤（5）所述的高效液相色谱分离的流速为2 mL/min，等度时间为60min，柱温为室温，采集波长为200nm。
优选的，步骤（6）所述的甲醇-水溶液的洗脱梯度依次为35%、45%、55%、65%、75%、85%和100%；步骤（7）所述的高效液相色谱分离的流速为2 mL/min，等度时间为32 min，柱温为室温，采集波长为225 nm。
优选的，步骤（8）所述的甲醇-水溶液的洗脱梯度体积比依次为30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%和100%，步骤（9）所述的高效液相色谱分离的流速为2 mL/min，等度时间为70min，柱温为室温，采集波长为200nm。
上述降二萜类化合物1在制备人体肠道（EV71）病毒活性抑制剂方面的用途。
上述降二萜类化合物1-4在制备副伤寒沙门菌活性抑制剂方面的用途。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明一种从短指软珊瑚中分离提取得到4种新降二萜类化合物，其中，sinuscalide A具有新颖的碳骨架。将冷冻的短指软珊瑚用丙酮提取后用乙醚和水萃取浓缩后得到浸膏；2）将粗浸膏进行硅胶柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯为流动相进行梯度洗脱，收集流分进行中压反相柱层析和高效液相制备纯化，分别得到化合物1-4；将第6号流分以乙腈和水的混合溶液为流动相，进行高效液相制备纯化，分别得到化合物1和4。其中降二萜类化合物1具有抗病毒的生物活性，化合物1-4均对副伤寒沙门氏菌（Salmonella paratyphi）具有抗菌活性，所述降二萜类化合物也可用作先导化合物，为开发新药奠定了基础。
附图说明
图1为化合物sinuscalide A的核磁共振氢谱；
图2为化合物sinuscalide A的核磁共振碳谱；
图3为化合物sinuscalide B的核磁共振氢谱；
图4为化合物sinuscalide B的核磁共振碳谱；
图5为化合物sinuscalide C的核磁共振氢谱；
图6为化合物sinuscalide C的核磁共振碳谱；
图7为化合物sinuscalide D的核磁共振氢谱；
图8为化合物sinuscalide D的核磁共振碳谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
一种从Sinularia属软珊瑚中提取分离到的降二萜类化合物：sinuscalides A-D（1-4），其中，sinuscalide A具有新颖的碳骨架。化学结构式如下所示：
Figure SMS_2
。
实施例2
降二萜类化合物的制备方法，具体步骤如下：
1、次级代谢产物的提取
将冷冻的软珊瑚（湿重2.9 Kg）切成小块并冻干（干重200 g），然后在超声下用丙酮提取六次，减压浓缩得提取物，然后用由等体积的乙醚和水组成的混合液萃取四次，合并乙醚萃取液，并减压浓缩，得到18 g粗浸膏；
2、化合物的分离制备
（1）将上述粗浸膏首先用乙酸乙酯溶剂溶解后，进行正相硅胶柱层析，采用体积比为（100:1）~（1:1）的石油醚-乙酸乙酯溶液为流动相进行梯度洗脱，逐管收集流分，按流分极性从小到大排列，合并得到11个流分；其中石油醚-乙酸乙酯溶液的洗脱梯度体积比依次为100：1、50：1、20：1、10：1、5：1、2：1和1：1；
（2）将步骤（1）得到的第5个流分进行中压反相柱层析，采用甲醇体积含量为40%至100%的甲醇-水溶液为流动相，逐管收集流分，按流分极性从大到小排列，合并得到4个流分(5.1-5.4)；其中甲醇-水溶液的洗脱梯度依次为40%、50%、60%、70%、80%、90%和100%（甲醇的体积百分数）；
（3）将步骤（2）收集的第2号流分（编号为5.2）进行高效液相色谱分离，采用乙腈-水溶液为流动相进行等度洗脱，乙腈-水溶液中乙腈体积百分含量为40%，流速为2 mL/min，等度时间为17min，柱温为室温，采集波长为200 nm，获得化合物3（2.2 mg）；
（4）将步骤（2）得到第3号流分（编号为5.3）进行高效液相色谱分离，采用乙腈-水溶液为流动相进行等度洗脱，乙腈-水溶液中乙腈体积百分含量为55%，流速为2 mL/min，等度时间为60 min，柱温为室温，采集波长为200 nm，获得化合物2（5.3 mg）；
（5）将步骤（1）得到的第6个流分进行中压反相柱层析，采用甲醇体积含量为35%至100%的甲醇-水溶液为流动相，逐管收集流分，按流分极性从大到小排列，合并得到3个流分(6.1-6.3)；其中甲醇-水溶液的洗脱梯度依次为35%、45%、55%、65%、75%、85%和100%（甲醇的体积百分数）；
（6）将步骤（5）得到第2号流分（编号为6.2）进行高效液相色谱分离，采用乙腈-水溶液为流动相进行等度洗脱，乙腈-水溶液中乙腈体积百分含量为34%，流速为2 mL/min，等度时间为32 min，柱温为室温，采集波长为225 nm，获得化合物1（3.6 mg）；
（7）将步骤（1）得到的第8个流分进行中压反相柱层析，采用甲醇体积含量为30%至100%的甲醇-水溶液为流动相，逐管收集流分，按流分极性从大到小排列，合并得到4个流分(8.1-8.4)；其中甲醇-水溶液的洗脱梯度依次为30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%和100%（甲醇的体积百分数）；
（8）将步骤（7）得到第2号流分（编号为8.2）进行高效液相色谱分离，采用乙腈-水溶液为流动相进行等度洗脱，乙腈-水溶液中乙腈体积百分含量为35%，流速为2 mL/min，等度时间为70 min，柱温为室温，采集波长为200 nm，获得化合物4（7.9 mg）；其中降二萜类化合物sinuscalides A-D（1-4）的化学结构式如下所示：
Figure SMS_3
。
实施例3
化合物的结构鉴定及核磁信号归属：
Sinuscalide A (1)：白色粉末；[α]25 D﹢42.0 (c0.1，MeOH)；HRESIMSm/ z331.1558 [M+H]+(calcd for C19H23O5, 331.1545)，该化合物的1H和13C NMR数据见图1和图2、表1和表2。
Sinuscalide B (2)：白色粉末；[α]25 D﹢48.0 (c0.1，MeOH)；HRESIMSm/ z313.1432 [M+H]+(calcd for C19H21O4, 313.1440)，该化合物的1H和13C NMR数据见图3和图4、表1和表2。
Sinuscalide C (3)：白色粉末；[α]25 D -40.0 (c0.1，MeOH)；HRESIMSm/ z313.1434 [M+H]+(calcd for C19H21O4, 313.1440)，该化合物的1H和13C NMR数据见图5和图6、表1和表2。
Sinuscalide D (4)：白色粉末；[α]25 D -60.0 (c0.1，MeOH)；HRESIMSm/ z313.1553 [M+H]+(calcd for C19H21O5, 313.1545)，该化合物的1H和13C NMR数据见图7和图8、表1和表2。
化合物1-4的1H NMR数据见表1：
表1.化合物1-4的1H NMR (600 MHz, CDCl3)
Figure SMS_4
。
表2.化合物1-4的13C NMR (150MHz, CDCl3)
Figure SMS_5
。
实施例4
上述实施例2制备的降二萜类化合物1的抗人体肠道（EV71）病毒活性
1、实验样品
被测样品溶液的配制：测试样品为上述实施例2中分离纯化的所得化合物1纯品，精密称取适量样品，用DMSO配制成10μL的母液。该实验使用的阳性对照为肠病病毒的PI4KB抑制剂。
2、实验方法
采用细胞病理效应(CPE)法和western blot法对其抗病毒活性进行评价。使用CCK8试剂盒(Vazyme Biotech)评价所有提取化合物的细胞毒性。简而言之，将0.2x105横纹肌肉瘤(RD)细胞接种于96孔板，并孵育24小时(5% CO2, 37ºC)。然后以0.1的感染倍数(multiplicity of infection, MOI)感染细胞，然后在感染后0 h (hpi)以指定的浓度处理选定的化合物。选用肠病毒PI4KB抑制剂Enviroxime作为阳性对照。随后，将10µL CCK8溶液加入到处理过的细胞中，并在30-36 hpi的条件下再孵育1-4小时。最后，用酶标仪测量450 nm波长下的吸光度值，并采用基于非线性回归的GraphPad Prism 8.0进行IC50计算。
3、实验结果
化合物1具有良好抑制EV71人体肠道病毒的作用，IC50为5.0µM。抑制程度不如阳性药，但仍可以作为活性改造的先导化合物。
实施例5
上述实施例2制备的降二萜类化合物的抗副伤寒沙门氏菌（Salmonella paratyphi）的活性
1、实验样品
被测样品溶液的配制：测试样品为上述实施例2中分离纯化的所得化合物1-4纯品，精密称取适量样品，用DMSO配制成1.28 mg/mL溶液，单次测试用量10μL，置于-20℃低温保存，青霉素为阳性对照。
2、实验方法
在超净台中将TTC显色剂用1 mL无菌水溶解，过膜加入到MH肉汤培养基中，充分摇匀，待用。在96孔板中每孔加入100μL的MH培养基，第一行分别加入10μL的1.28 mg/mL浓度的化合物及青霉素，然后加入90μL含有TTC显色剂的MH肉汤培养基，留一列加10μL的DMSO做阴性对照。第一行每孔抽打混匀后吸取100μL至第二行，抽打混匀，再吸取100μL至第三行，依次类推，逐步稀释，至第八孔吸取100μL弃去。此时各孔药物浓度依次为：64、32、16、8、4、2、1、0.5 μg/mL，然后每孔加入100μL菌悬液，抽打混匀。放于37℃恒温培养箱进行培养，24小时后观察。
3、实验结果
表3.化合物1-4的抗副伤寒沙门菌活性
Figure SMS_6
由上表可知化合物1-4均对副伤寒沙门菌具有抑制作用。虽然抑制程度不如阳性药，但仍可以作为活性改造的先导化合物。
上述说明并非对本发明的限制，本发明也并不限于上述举例。本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内，做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种降二萜类化合物，其特征在于其结构式如下至少一种所示：
Figure 995630DEST_PATH_IMAGE001
。
2.一种根据权利要求1所述的降二萜类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）浸膏提取：将冷冻的短指软珊瑚用丙酮提取，减压浓缩得提取物，将提取物用由等体积的乙醚和水组成的混合液萃取4次，合并乙醚萃取液，并减压浓缩后得到粗浸膏；
（2）将步骤（1）得到的粗浸膏用乙酸乙酯溶剂溶解后，进行正相硅胶柱层析，采用体积比为(100:1) ~ (1:1)的石油醚-乙酸乙酯溶液为流动相进行梯度洗脱，逐管收集流分，按流分极性从小到大排列，合并得到11个流分；
（3）将步骤（2）得到的第5号流分进行中压反相柱层析，采用甲醇体积含量为40%至100%的甲醇-水溶液为流动相，逐管收集流分，按流分极性从大到小排列，合并得到4个流分；
（4）将步骤（3）得到的第2号流分进行高效液相色谱分离，采用乙腈体积百分含量为40%的乙腈-水溶液为流动相进行等度洗脱，分别得到化合物3；
（5）将步骤（3）得到的第3号流分进行高效液相色谱分离，采用乙腈体积百分含量为55%的乙腈-水溶液为流动相进行等度洗脱，分别得到化合物2；
（6）将步骤（2）得到的第6号流分进行中压反相柱层析，采用甲醇体积含量为35%至100%的甲醇-水溶液为流动相，逐管收集流分，按流分极性从大到小排列，合并得到3个流分；
（7）将步骤（5）得到的第2号流分进行高效液相色谱分离，采用乙腈体积百分含量为34%的乙腈-水溶液为流动相进行等度洗脱，得到化合物1；
（8）将步骤（2）得到的第8号流分进行中压反相柱层析，采用甲醇体积含量为30%至100%的甲醇-水溶液为流动相，逐管收集流分，按流分极性从大到小排列，合并得到4个流分；
（9）将步骤（8）得到的第2号流分进行高效液相色谱分离，采用乙腈体积百分含量为35%的乙腈-水溶液为流动相进行等度洗脱，得到化合物4。
3.根据权利要求2所述的一种降二萜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的石油醚-乙酸乙酯溶液的洗脱梯度体积比依次为100：1、50：1、20：1、10：1、5：1、2：1和1：1。
4.根据权利要求2所述的一种降二萜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的甲醇-水溶液的洗脱梯度体积比依次为40%、50%、60%、70%、80%、90%和100%。
5.根据权利要求2所述的一种降二萜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述的高效液相色谱分离的流速为2 mL/min，等度时间为17 min，柱温为室温，采集波长为200nm。
6.根据权利要求2所述的一种降二萜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（5）所述的高效液相色谱分离的流速为2 mL/min，等度时间为60 min，柱温为室温，采集波长为200nm。
7.根据权利要求2所述的一种降二萜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（6）所述的甲醇-水溶液的洗脱梯度依次为35%、45%、55%、65%、75%、85%和100%，步骤（7）所述的高效液相色谱分离的流速为2 mL/min，等度时间为32 min，柱温为室温，采集波长为225 nm。
8.根据权利要求2所述的一种降二萜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（8）所述的甲醇-水溶液的洗脱梯度体积比依次为30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%和100%，步骤（9）所述的高效液相色谱分离的流速为2 mL/min，等度时间为70 min，柱温为室温，采集波长为200 nm。
9.一种权利要求1中降二萜类化合物1在制备人体肠道病毒活性抑制剂方面的用途。
10.一种权利要求1中降二萜类化合物1-4在制备副伤寒沙门菌活性抑制剂方面的用途。
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