CN114761395B - Glp-1受体激动剂 - Google Patents

Glp-1受体激动剂 Download PDF

Info

Publication number
CN114761395B
CN114761395B CN202080084248.4A CN202080084248A CN114761395B CN 114761395 B CN114761395 B CN 114761395B CN 202080084248 A CN202080084248 A CN 202080084248A CN 114761395 B CN114761395 B CN 114761395B
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzo
imidazole
carboxylic acid
methyl
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202080084248.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114761395A (zh
Inventor
李汉奎
黄政云
李揆焕
崔亨豪
张正仁
李赫柱
姜承兑
尹县镐
河娜
罗现化
金镇雄
金大训
白洺基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hyundai Pharm Co Ltd
Original Assignee
Hyundai Pharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hyundai Pharm Co Ltd filed Critical Hyundai Pharm Co Ltd
Publication of CN114761395A publication Critical patent/CN114761395A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114761395B publication Critical patent/CN114761395B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A、B、L、X和R1至R6如本文所述，该化合物或其药学上可接受的盐充当GLP‑1受体激动剂，可用于预防或治疗与GLP‑1活性相关的疾病。

Description

GLP-1受体激动剂
技术领域
本发明涉及具有新结构的GLP-1受体激动剂。
背景技术
糖尿病是一种由胰岛素分泌不足或胰岛素作用不足引起的代谢性疾病，根据其发病机制主要可分为1型和2型。1型糖尿病是由胰腺β细胞的自身免疫破坏导致的胰岛素分泌不足而引起的。2型糖尿病，也称为胰岛素依赖型糖尿病，主要是由于血糖升高而产生的胰岛素量不足以使细胞吸收葡萄糖并降低血糖水平。1型糖尿病的治疗需要涉及从外部注射胰岛素的胰岛素疗法，2型糖尿病则根据疾病进展，单独或联合施用治疗剂，或使用胰岛素疗法。
目前已知的口服糖尿病药物包括胰岛素促分泌剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)选择性抑制剂等。胰岛素促分泌剂是，例如，磺酰脲类(例如，格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepyride)、格列本脲(glyburide))、美格列奈(meglitinide)(例如，那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide))和二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如，西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利格列汀(linagliptin)、沙格列汀(saxagliptin))等。据信双胍主要作用是减少肝脏中葡萄糖的产生，其实例包括二甲双胍(metformin)等。α-葡萄糖苷酶抑制剂减少肠中葡萄糖的吸收，其实例包括阿卡波糖(acarbose)等。噻唑烷二酮类作用于肝脏、肌肉和脂肪组织中的特定受体(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)，其实例包括吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)等。SGLT-2抑制剂抑制肾脏中的葡萄糖再摄取，从而降低血糖水平，其实例包括达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、艾格列净(ertugliflozin)等。
然而，除了维持持续的正常血糖水平的积极方面外，目前临床实践中使用的口服糖尿病药物会引起各种副作用，如低血糖、腹泻、体重增加、心血管问题、长期服用的肝毒性或者其中有许多药物的作用是有限的。此外，作为最后的治疗方法的胰岛素施用由于每天要皮下注射两或三次也不方便，而且很可能引起最严重的副作用——低血糖。
为了克服这些问题，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂最近已成为下一代糖尿病药物。
GLP-1是一种具有30个氨基酸的长效肠促胰岛素激素，由肠道L细胞响应食物摄入而分泌。在健康个体中，GLP-1通过促进胰腺中葡萄糖依赖性胰岛素分泌，在控制餐后血糖方面发挥重要作用。GLP-1还抑制胰高血糖素分泌，导致肝葡萄糖生成减少。此外，GLP-1延缓胃排空，减缓小肠蠕动，从而延缓食物吸收。
GLP-1受体激动剂，例如GLP-1及其类似物或衍生物，在临床试验中在2型糖尿病的治疗上显示出良好的潜力，并诱导多种生物学效应，例如刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制空腹胃液(gastric fasting)、抑制胃蠕动或肠蠕动，并导致体重减轻((i)Cardiovascular Diabetology 2014，13：142；(ii)Front.Neurosci.9：92；(iii)Peptides100(2018)190-201；(iv)World J Hepatol.2018Nov 27；10(11)：790-794)。此外，即使长期服用，GLP-1受体激动剂也能提供胰腺保护，没有低血糖风险，并长时间维持足够的血糖水平。迄今为止，已知的GLP-1受体激动剂包括利拉鲁肽(liraglutide)、阿比鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利西拉肽(lixisenatide)、度拉鲁肽(dulaglutide)、索马鲁肽(semaglutide)等。
因此，本发明人通过深入研究具有新结构的GLP-1受体激动剂发现本文所述的化合物作为GLP-1受体激动剂具有优异的效果，从而完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明提供一种具有新结构的GLP-1受体激动剂。
问题的解决方案
为解决上述问题，本发明提供了一种由下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中，
A是C6-10芳基；C3-7环烷基；含有一个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基；含有一个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环烷基；或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的9元或10元稠合杂芳基，
B是以下(1)至(5)中的任一项，
L是-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-、-(CH2)n-NH-、-NH-(CH2)n-、-(CH2)n-N(C1-5烷基)-、-N(C1-5烷基)-(CH2)n-、-CONH-或-NHCO-，其中n为1或2，
X是CH或N，
R1和R2各自独立地选自由氢、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、卤素、氰基和硝基组成的组，
R3是氢或卤素，
R4和R5各自独立地选自由氢、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、卤素、氰基和硝基组成的组，
R6是-(CH2)m-O-(C1-5烷基)(其中m是1或2)；C1-5卤代烷基；未被取代或被C1-5烷基取代的含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基；或未被取代或被C1-5烷基取代的含有一个选自N、O和S的杂原子的4元或5元杂环烷基。
在式1中，B中所示的符号“*1”和“*2”表示各自的键合位置。即，式1中，表示各化合物具有下述的B的(1)～(5)的结构。
优选地，A为苯基；C3-7环烷基；含有一个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基；或与含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基稠合的9元或10元苯并稠环。更优选地，A是苯基、吡咯基、吡啶基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、环丙基或环丁基。更优选地，A是苯基、吡啶基、苯并噻唑基或环丙基。
优选L为-(CH2)n-O-或-O-(CH2)n-(n为1或2)，更优选L为-CH2O-或-OCH2-。
优选地，R1为氢、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、卤素、氰基或硝基，R2为氢或卤素。
更优选地，R1为氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、氰基或硝基，更优选地，R2为氢、氟、氯或溴。
优选地，R3是氢、氟、氯或溴。
优选地，R4是氢、C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素或硝基，并且R5是氢或卤素。
更优选地，R4为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴或硝基，更优选地，R5为氢、氟、氯或溴。
优选地，R6为-(CH2)m-O-(C1-5烷基)(m为1)；C1-5卤代烷基；选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基，其中杂芳基未被取代或被C1-5烷基取代；或选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基的杂环烷基。
更优选地，R6为-CH2-O-CH3；-CH2F；呋喃基；未被取代或被甲基或乙基取代的咪唑基；恶唑基；吡啶基；噻吩基；氧杂环丁烷基；或四氢呋喃基。
优选地，式1由下式1-1表示：
[式1-1]
其中
Y是CH或N，
A、L、X和R1至R6如上定义。
优选地，式1由下式1-2表示：
[式1-2]
其中
Y是CH或N，
X和R1至R6如上定义。
优选地，式1由下式1-3表示：
[式1-3]
其中
Z是CH或N，
A、L、X和R1、R2、R3和R6如上定义。
优选地，式1由下式1-4表示：
[式1-4]
其中
Z是CH或N，
X和R1、R2、R3和R6如上定义。
由式1表示的化合物的代表性实例如下：
1)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
2)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
3)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
4)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-甲基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
5)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-硝基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
6)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
7)2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-硝基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
8)2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
9)2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-2-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
10)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
11)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
12)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
13)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
14)2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
15)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
16)2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
17)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
18)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
19)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
20)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
21)2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
22)2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
23)1-(呋喃-2-基甲基)-2-((5-(3-(3-甲氧基苄氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
24)2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
25)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
26)2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
27)2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)联苯-4-基)甲基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
28)2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
29)2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-2-甲基联苯-4-基)甲基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
30)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-甲基苄基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
31)2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
32)2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-(恶唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
33)2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-2-氟联苯-4-基)甲基)-1-(恶唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
34)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(恶唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
35)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(恶唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
36)2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
37)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
38)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
39)2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-2-氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
40)2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-2-氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
41)(R)-2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
42)(R)-2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-2-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
43)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
44)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
45)(R)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
46)(R)-2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
47)(R)-2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-2-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
48)2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-3，5-二氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
49)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
50)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
51)(R)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
52)(R)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
53)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-甲基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
54)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-甲基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
55)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
56)2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
57)2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
58)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
59)(S)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
60)(S)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
61)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，3-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
62)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，3-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
63)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
64)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
65)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，6-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
66)(S)-2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
67)(S)-2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
68)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-甲基苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
69)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-甲基苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
70)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
71)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
72)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
73)(S)-2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
74)(S)-2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
75)2-(4-(6-(4-氯苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
76)2-(2-氟-4-(6-(4-甲基苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
77)2-(2-氟-4-(6-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
78)(S)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
79)(S)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
80)2-(2-氟-4-(6-(3-甲基苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
81)2-(2-氟-4-(6-(3-甲氧基苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
82)(S)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，3-二氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
83)2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
84)(S)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，6-二氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
85)2-(4-(6-(3，4-二氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
86)(S)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
87)2-(4-(6-(4-氰基苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
88)2-(2-氟-4-(6-(4-硝基苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
89)2-(4-(6-(4-溴-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
90)2-(3-氟-4-(6-(3-甲基苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
91)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
92)2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-2，4′-二氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
93)2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-2，4′-二氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
94)2-(4-(6-(4-氯苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
95)2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-3，4′-二氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
96)2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-3，4′-二氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
97)2-(3-氟-4-(6-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
98)2-(4-(6-(3，4-二氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
99)2-(4-(6-(4-氯-3-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
100)2-(4-(6-(3-氯-5-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
101)2-(4-(6-(2-氯-6-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
102)2-((5-(3-(4-氯-2-氟苄氧基)-4-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
103)(S)-2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，6-二氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
104)2-((4-(3-(4-氰基-2-氟苄氧基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
105)2-((4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
106)2-((4-(3-(4-氯-2-氟苄氧基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
107)2-((4-(3-(4-氰基-2-氟苄氧基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
108)(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
109)(S)-2-((4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
110)(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2′-氧代-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
111)(S)-2-((4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
112)2-((4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
113)(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，3-二氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
114)2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
115)(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
116)(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H一苯并[d]咪唑-6-羧酸，
117)(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
118)(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6一羧酸，
119)(S)-2-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
120)(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
121)(S)-2-(3-氟-4-(6-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
122)(S)-2-(3-氟-4-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑一6-羧酸，
123)(S)-2-(4-(6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
124)(S)-2-(3-氟-4-(6-((4-硝基苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁烷一2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6一羧酸，
125)(S)-2-(4-(6-((3，4-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
126)(S)-2-(4-(6-((2-氯-6-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑一6-羧酸，
127)2-((6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2′-氧代-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
128)(S)-2-(3-氟-4-(6-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
129)(S)-2-(3-氟-4-(6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
130)2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6一羧酸，
131)(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
132)(S)-2-(4-(6-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
133)(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
134)(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，和
135)(S)-2-(4-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
如本文所用，“C1-5烷基”是指具有1至5个碳原子的直链或支链饱和烃基。例如，C1-5烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、1-甲基丁基和1，1-二甲基丙基。
术语“C1-5烷氧基”是OR基团，其中R是如上定义的C1-5烷基。具有1至5个碳原子的烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、1，1-二甲基乙氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或环丙基甲氧基。
术语“C1-5卤代烷基”是如上定义的C1-5烷基，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤原子取代。其实例包括但不限于二氟甲基或三氟甲基基团。
如本文所用，“卤代”是氟代、氯代或溴代。
术语“C3-7环烷基”是指具有3至7个环碳原子的饱和烃环系统。其实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“芳基”是指可以被取代或未被取代的C6-10芳基，优选C6芳基(即苯基)。
术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳环系统，优选是指5元或6元单环芳环系统。5元或6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、咪唑基、异恶唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、恶二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基等。
术语“稠合杂芳基”是指杂芳基与其它芳基、杂芳基或杂环烷基以稠合方式连接的环系统，优选为9元或10元苯并稠合杂芳基。稠合杂芳基的实例包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。
术语“杂环烷基”是指包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的饱和或部分不饱和环系统，优选为4元、5元或6元杂环烷基。杂环烷基的实例包括但不限于，环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、3-吡咯啉基、2-吡咯啉基、2H-吡咯基、1H-吡咯基、咪唑烷基、2-咪唑啉基、吡唑烷基、2-吡唑啉基、恶唑烷基、异恶唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、恶二唑烷基、噻二唑烷基、四氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、吗啉基、噻烷基(thianyl)、2H-硫代吡喃基、4H-硫代吡喃基、二噻烷基(dithianyl)、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)、二氧戊环基(dioxolanyl)、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、1，4-二氧六环基(dioxanyl)、恶嗪基、噻嗪基等。
此外，本发明的化合物可以以盐、特别是药学上可接受的盐的形式存在。优选地，药学上可接受的盐是金属盐，更优选钠盐、钾盐、铯盐、锂盐、镁盐或钙盐。可以使用无机碱或有机碱来制备金属盐。例如，将式1表示的化合物溶解在可与水混溶的有机溶剂(例如丙酮、甲醇、乙醇或乙腈)中，然后向其中添加有机碱或无机碱，然后通过过滤来制备沉淀晶体，并干燥，从而获得药学上可接受的盐。可选择地，通过从其中添加有碱的反应混合物中对溶剂抽真空，然后干燥残余物，或通过添加另一种有机溶剂并过滤沉淀的盐，可以制备药学上可接受的盐。此外，通过使碱金属或碱土金属盐与合适的银盐(例如硝酸银)反应获得相应的盐。
此外，盐可以使用各种有机碱以及金属盐来制备，典型地，三盐可以使用三(羟甲基)氨基甲烷来制备。此外，可使用碱性氨基酸来制备药学上可接受的盐。作为氨基酸盐，制备诸如精氨酸、组胺、赖氨酸的天然氨基酸盐在药学上是合适的。
同时，式1表示的化合物的药学上不可接受的盐或溶剂化物可用作制备式1表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的中间体。
本发明的式1表示的化合物不仅包括其药学上可接受的盐，还包括可以由其制备的所有可能的溶剂化物和水合物，并且还包括所有可能的立体异构体。可以使用常规方法由式1表示的化合物制备和使用由式1表示的化合物的溶剂化物、水合物和立体异构体。
此外，根据本发明的由式1表示的化合物可以以结晶形式或无定形形式来制备。当以结晶形式制备时，由式1表示的化合物可以任选地水化或溶剂化。本发明可以包括由式1表示的化合物的化学计量的水合物以及含有各种量的水的化合物。根据本发明的由式1表示的化合物的溶剂合物包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。
此外，作为一种实施方式，式1表示的化合物可以使用如下反应方案1中所示的制备方法来制备。
[反应方案1]
在反应方案1中，除了X’以外的定义如上定义，X’是卤素，优选氯或溴。
步骤1-1是铃木偶联反应，其中通过式A表示的化合物与式B表示的化合物反应来制备式C表示的化合物。优选在钯催化剂和碱的存在下进行反应，以及用于铃木偶联反应的反应器可以根据本领域的常识进行修改。
步骤1-2是水解反应，其中甲酯基团(或乙酯基团)转化为羧基基团。优选在碱的存在下进行反应，水解反应的反应条件可以根据本领域的常识进行应用。
反应方案1的制备方法可以在后述的实施例中更详细地说明。
此外，作为一种实施方式，式1表示的化合物可以使用如下反应方案2中所示的制备方法来制备。
[反应方案2]
在反应方案2中，除了X’以外的定义如上定义，X’是卤素，优选氯或溴。
步骤2-1是铃木偶联反应，其中通过式A表示的化合物与式D表示的化合物反应来制备式E表示的化合物。优选在钯催化剂和碱的存在下进行反应，以及用于铃木偶联反应的反应器可以根据本领域的常识进行修改。
步骤2-2是水解反应，其中甲酯基团(或乙酯基团)转化为羧基基团。反应优选在碱的存在下进行，水解反应的反应条件可以根据本领域的常识进行应用。
步骤2-3为酰胺化反应，其中通过式F表示的化合物与式D表示的化合物反应来制备式H所示的化合物。酰胺化反应的反应条件可根据本领域的常识进行应用。
步骤2-4为环化反应，其中式H表示的化合物在酸性条件下反应形成苯并咪唑环。环化反应的反应条件可根据本领域的常识进行应用。
步骤2-5是水解反应，其中甲酯基团(或乙酯基团)转化为羧基基团。优选在碱的存在下进行反应，水解反应的反应条件可以根据本领域的常识进行应用。
反应方案2的制备方法可以在后述的实施例中更详细地说明。
此外，本发明提供用于预防或治疗与GLP-1活性相关的疾病的药物组合物，该药物组合物含有式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体作为活性成分。
即，作为GLP-1受体激动剂的式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体诱导诸如刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制空腹胃液、抑制胃蠕动或肠蠕动以及导致体重减轻的作用，并因此可以有用地用于预防或治疗与GLP-1活性相关的疾病。
与GLP-1活性相关的疾病的实例包括糖尿病、高血糖症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、肥胖症、葡萄糖代谢障碍、高脂血症、血脂异常、心血管疾病、动脉硬化、非酒精性脂肪肝病、或非酒精性脂肪性肝炎。
如本文所用，术语“预防”是指通过施用本发明的药物组合物来抑制或延迟疾病的发展、传播和复发的任何作用，并且如本文所用，术语“治疗”是指通过施用本发明的药物组合物来减轻或有利地改变疾病的症状的任何作用。
本发明的药物组合物可以根据标准药学实践配制成口服剂型或非肠道剂型。除了活性成分之外，这些制剂可以包含添加剂，例如药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂。
载体合适地包括但不限于例如生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油和肉豆蔻酸异丙酯等，稀释剂合适地包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸等。此外，本发明的化合物可以溶解在油、丙二醇或其他常用于制备注射液的溶剂中。此外，本发明的化合物可以配制成用于局部作用的软膏或乳膏。
本发明化合物的药物剂型可以以其药学上可接受的盐或溶剂合物的形式使用，也可以单独使用或与其他药学活性化合物组合使用，也可以在合适的套件中使用。
本发明的化合物可溶解、悬浮或乳化于普通盐水、水溶性溶剂(如5％葡萄糖)或非水溶性溶剂(如合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇)中，以配制为注射剂。本发明的制剂可以包括常规添加剂，例如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
本发明化合物的优选剂量取决于患者的状况和体重、疾病的程度、治疗剂的形式、给药途径和持续时间，但可由本领域技术人员合适地选择。然而，为了获得期望的效果，本发明的化合物可以以每天0.0001mg/kg(体重)至100mg/kg(体重)，优选0.001mg/kg(体重)至100mg/kg(体重)施用。该化合物可以每天一次或通过口服途径或非肠道途径分次施用。根据施用方法，该组合物可以含有0.001wt.％至99wt.％，优选0.01wt.％至60wt.％的本发明化合物。
本发明的药物组合物可以通过各种途径施用于哺乳动物，包括大鼠、小鼠、家畜和人。可以设想所有的施用方法，该组合物可以例如通过口服、直肠或静脉内、肌肉内、皮下、子宫内硬脑膜或脑室内注射来施用。
发明的有益效果
根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用作GLP-1受体激动剂以预防或治疗与GLP-1活性相关的疾病。
具体实施方式
在下文中，为了详细说明本发明，给出了以下实施例。然而，提供以下实施例仅用于说明本发明，本发明的范围不受以下实施例的限制。
实施例7：2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-硝基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
步骤1)2-氯-6-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)吡啶的制备
向250mL二颈烧瓶中添加4一氯-2-氟苯酚(5.7g，26.00mmol)和二甲基甲酰胺(60mL)，搅拌5分钟以溶解，然后添加(6-氯吡啶-2-基)甲磺酸甲酯(3.47g，23.60mmol)和碳酸铯(15.42g，47.30mmol)，然后室温搅拌2小时。反应完成后，将蒸馏水(100mL)添加到含有所得混合物的烧瓶中以形成固体化合物。将所得物减压过滤并干燥，由此获得目标化合物(6.27g，23.00mmol，收率：97.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72-7.68(t，1H)，7.50-7.48(d，1H)，7.29-7.27(d，1H)，7.15-7.12(dd，1H)，7.05-7.01(dt，1H)，6.92-6.88(t，1H)，5.20(s，2H)
步骤2)2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-硝基苄基)-1-(2-甲氧基乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的制备
向250mL的三颈烧瓶中添加步骤1中制备的2-氯-6-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)吡啶(3.53g，13.00mmol)和四氢呋喃∶乙醇∶蒸馏水(4∶2∶1(体积比)；20mL、10mL、5mL；总共35mL)，搅拌5分钟以溶解。然后，添加1-(2-甲氧基乙基)-2-(2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(5.69g，11.82mmol)、磷酸三钾(7.52g，35.4mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.96g，1.18mmol)，缓慢加热至80℃，然后使用回流冷却器搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物冷却至室温30分钟。然后，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯(40mL)和蒸馏水(20mL)萃取，分离有机层。分离后，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂。之后，在乙酸乙酯：正己烷(1∶5(体积比))的条件下使用柱色谱进行分离。将得到的化合物减压浓缩，由此获得目标化合物(0.158g，0.26mmol，收率22.09％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.44-8.39(dd，2H)，8.10(s，1H)，7.95-7.94(d，1H)，7.92-7.87(t，1H)，7.78-7.68(d，1H)，7.59-7.57(d，1H)，7.16-7.00(t，2H)，6.78(s，1H)，5.34(s，2H)，4.99(s，1H)，4.86-4.82(m，1H)，4.66-4.62(d，1H)，3.95-3.88(d，5H)，3.43(s，3H)，3.25(s，3H)
步骤3)2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-硝基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
向100mL单颈烧瓶中，添加步骤2中制备的2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-硝基苄基)-1-(2-甲氧基乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(3.4g，5.61mmol)和四氢呋喃∶甲醇∶蒸馏水(4∶2∶1(体积比)；20mL、10mL、5mL；总共35mL)，搅拌10分钟以溶解。然后，添加2N氢氧化钾水溶液(20mL)，在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩混合溶液。添加2N盐酸水溶液(10mL)并中和至pH7-8以产生固体化合物。将所得物减压过滤并干燥，由此获得目标化合物(2.7g，4.56mmol，收率：81.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.91-8.90(d，1H)，8.69-8.65(m，1H)，8.40(s，1H)，8.25-8.23(d，1H)，8.12-8.10(t，1H)，8.03-7.98(d，1H)，7.96-7.88(d，1H)，7.77-7.71(t，1H)，7.65-7.63(d，1H)，7.51-7.48(dd，1H)，7.40-7.34(t，1H)，7.25-7.22(m，1H)，5.44-5.38(d，2H)，3.87-3.84(t，2H)，3.44-3.31(s，2H)，3.25(s，3H)
实施例60：(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
步骤1)2-溴-6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶的制备
向250mL烧瓶中添加6-溴吡啶-2-醇(5g，28.73mmol)并通过添加二甲基甲酰胺(25mL)来溶解。添加碳酸铯(18.40g，56.46mmol)后，然后添加1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(7.70g，34.48mmol)，然后在室温下搅拌2小时。当反应完成时，添加蒸馏水(100mL)并搅拌30分钟，然后过滤得到的固体，由此获得目标化合物(8.6g，收率：94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13-8.09(m，1H)，7.97-7.94(m，2H)，4.01(s，3H)
步骤2)2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酸甲酯的制备
向250mL烧瓶中依次添加步骤1中制备的2-溴-6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶(5g，15.80mmol)，2-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(5.58g，18.95mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(645mg，0.79mmol)和磷酸三钾(6.70g，31.6mmol)，溶解于甲醇(35mL)、四氢呋喃(25mL)和蒸馏水(15mL)中，并使用回流冷却器搅拌2小时。当反应完成时，减压浓缩反应产物，然后添加蒸馏水(30mL)，随后用乙酸乙酯(50mL)萃取。萃取的有机层用无水硫酸镁干燥并减压过滤。将过滤后的溶液减压浓缩，然后通过柱分离，由此获得目标化合物(4.7g，收率：73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03-7.97(t，1H)，7.67-7.62(t，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.18-7.09(m，4H)，6.77-6.75(d，1H)，5.50(s，2H)，4.21-4.15(m，2H)，3.65(s，2H)，1.34-1.24(m，3H)
步骤3)甲基2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酸的制备
在100mL烧瓶中，将步骤2中制备的2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酸甲酯(3g，7.43mmol)溶解于甲醇(15mL)和蒸馏水(15mL)中，然后添加2N氢氧化钾水溶液(3mL)，室温下搅拌8小时。当反应完成时，减压浓缩反应产物，然后添加1N盐酸水溶液(8mL)，随后用蒸馏水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)萃取。萃取的有机层用无水硫酸镁干燥并减压过滤。将过滤后的溶液减压浓缩，所得固体用正己烷溶液过滤，由此获得目标化合物(2.78g，收率：96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(t，1H)，7.66(t，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.19(d，1H)，7.14-7.10(m，3H)，6.75(d，1H)，5.49(s，2H)，3.71(s，2H)
步骤4)(S)-4-(2-(2-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酰氨基)-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
向100mL烧瓶中依次添加(S)-4-氨基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(3g，11.99mmol)、步骤3中制备的甲基2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酸(5.61g，14.38mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.60g，23.98mmol)和二甲基氨基吡啶(2.94g，23.98mmol)，然后溶解于二氯甲烷(30mL)中，室温下搅拌5小时。当反应完成时，添加1N盐酸水溶液(10mL)，随后用蒸馏水(20mL)和二氯甲烷(30mL)萃取。萃取的有机层用无水硫酸镁干燥并减压过滤。将过滤后的溶液减压浓缩，添加乙酸乙酯(10mL)，然后添加正己烷(30mL)，接着搅拌30分钟。用正己烷溶液过滤得到的固体，由此获得目标化合物(4.13g，收率55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12-8.08(t，1H)，7.80-7.78(d，1H)，7.69-7.67(m，2H)，7.65-7.44(m，4H)，7.28-7.26(d，1H)，7.18-7.13(m，3H)，6.79-6.77(d，1H)，5.49(s，2H)，3.99-3.97(m，1H)，3.87(s，3H)，3.84-3.82(m，3H)，3.80-3.78(m，1H)，3.08-2.97(m，2H)，1.86-1.54(m，4H)
步骤5)(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的制备
向100mL烧瓶中添加步骤4中制备的(S)-4-(2-(2-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酰氨基)-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(3g，4.82mmol)，然后添加乙酸酐(30mL)，使用回流冷却器搅拌2小时。当反应完成时，反应产物用蒸馏水(50mL)和乙酸乙酯(30mL)萃取。萃取的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤两次，分离有机层。分离的有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压过滤。将过滤后的溶液减压浓缩，添加乙酸乙酯(10mL)，然后添加正己烷(30mL)，接着搅拌30分钟。用正己烷溶液过滤得到的固体，由此获得目标化合物(2.71g，收率92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，8.05-7.95(m，2H)，7.75(d，1H)，7.65(t，1H)，7.45(m，2H)，7.20-7.05(m，4H)，6.75(d，1H)，5.49(s，2H)，4.50(q，2H)，4.30-4.10(m，3H)，3.85(m，1H)，3.75(m.1H)，2.05(m，1H)，1.95(m，2H)，1.55(m，1H)
步骤6)S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
在100mL烧瓶中，将步骤5中制备的(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(1g，1.65mmol)溶解于甲醇(5mL)和蒸馏水(5mL)，然后添加制备好的2N氢氧化钾水溶液(1mL)，接着在室温下搅拌8小时。当反应完成时，减压浓缩反应产物，然后添加1N盐酸水溶液(3mL)，随后用蒸馏水(10mL)和乙酸乙酯(15mL)萃取。萃取的有机层用无水硫酸镁干燥并减压过滤。将过滤后的溶液减压浓缩，所得固体用正己烷溶液过滤，由此获得目标化合物(742mg，收率：76％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.21(s，1H)，7.98-7.93(t，1H)，7.85-7.79(m，2H)，7.64-7.57(m，2H)，7.50-7.43(m，2H)，7.33-7.29(m，3H)，6.90-6.88(d，1H)，5.47(s，2H)，4.53-4.45(m，3H)，4.36-4.30(m，1H)，4.11-4.09(m，1H)，3.78-3.75(q，1H)，3.61-3.33(q，1H)，2.04-2.00(m，1H)，1.91-1.81(m，2H)，1.78-1.63(m，1H)
实施例110：(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2′-氧代-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
步骤1)2-溴-6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶的制备
向250mL烧瓶中添加6-溴吡啶-2-醇(5g，28.73mmol)并通过添加二甲基甲酰胺(25mL)来溶解。添加碳酸铯(18.40g，56.46mmol)后，接着添加1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(7.70g，34.48mmol)，然后在室温下搅拌2小时。当反应完成时，添加蒸馏水(100mL)并搅拌30分钟。然后，过滤得到的固体，由此获得目标化合物(8.6g，收率：94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13-8.09(m，1H)，7.97-7.94(m，2H)，4.01(s，3H)
步骤2)6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2′-((4-甲氧基苄基)氧基)-2，4′-联吡啶的制备
在100mL烧瓶中，将先前在步骤1中制备的2-溴-6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶(780mg，2.5mmol)和2-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(870mg，2.55mmol)溶于四氢呋喃：蒸馏水：甲醇(4∶2∶1(体积比)；20mL、10mL、5mL；总共35mL)。将磷酸钙(1.08g，5mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(90mg，0.12mmol)添加到反应混合物中。最终混合物在68℃搅拌4小时。反应完成后，添加乙酸乙酯和蒸馏水，然后萃取有机层。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏。将得到的产物用柱色谱纯化(乙酸乙酯∶二氯甲烷∶正己烷＝1∶1∶8(体积比))，并且用乙酸乙酯和正己烷固化，由此获得目标化合物(890mg，收率：80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.70-7.65(t，1H)，7.49-7.40(m，6H)，7.15-7.11(m，2H)，6.94-6.91(d，2H)，6.83-7.81(d，1H)，5.51(s，2H)，5.36(s，2H)，3.81(s，3H)
步骤3)6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-[2，4′-联吡啶]-2′(1′H)-一盐酸盐的制备
在100mL烧瓶中，将先前在步骤2中制备的6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2′-((4-甲氧基苄基)氧基)-2，4′-联吡啶(890mg，2mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中。在室温下添加2mL的4N盐酸水溶液(1，4-二氧六环溶剂)，然后搅拌5小时。反应结束后，添加乙酸乙酯(20mL)，过滤，从而获得固体形式的目标化合物(620mg，收率86％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.91-7.87(t，1H)，7.70-7.62(m，2H)，7.55-7.52(m，2H)，8.37-7.35(d，1H)，7.09(s，1H)，7.01-6.99(d，1H)，6.92-6.91(d，1H)，5.53(s，2H)
步骤4)(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2′-氧代-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的制备
将先前在步骤3中制备的6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-[2，4′-联吡啶]-2′(1′H)-一盐酸盐(620mg，1.74mmol)转移至100mL烧瓶中并溶解在二甲基甲酰胺(17mL)中。在室温下，依次添加三乙胺(0.24mL，1.74mmol)和(S)-2-(氯甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(511mg，1.74mmol)和碳酸铯(849mg，2.60mmol)。最终混合物在60℃搅拌2.5小时。反应完成后，添加乙酸乙酯和蒸馏水，萃取有机层。有机层用蒸馏水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸馏。将浓缩的化合物用柱色谱(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1(体积比))纯化，然后固化，由此获得目标化合物(700mg，收率：70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.99-7.97(d，1H)，7.84-7.82(d，1H)，7.76-7.65(m，2H)，7.44-7.11(m，4H)，6.91-6.68(m，3H)，5.71-5.68(d，1H)，5.51-5.41(m，4H)，5.38-5.32(m，1H)，5.00-4.96(m，1H)，4.72-4.48(m，3H)，3.94(s，3H)，2.88-2.85(m，1H)，2.50-2.47(m，1H)
步骤5)(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2′-氧代-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
将先前在步骤4中制备的(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2′-氧代-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(700mg，1.21mmol)转移到100mL烧瓶中并溶解在四氢呋喃∶蒸馏水∶甲醇(2∶1∶2(体积比)；10mL、5mL、10mL；总共25mL)中。在室温下添加氢氧化锂(152mg，3.62mmol)，然后在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应产物用1N盐酸水溶液中和至pH 6-7，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤，减压蒸馏。除去溶剂，然后将残余物用乙酸乙酯固化，由此获得目标化合物(480mg，收率：70％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.29(s，1H)，7.99-7.97(d，1H)，7.88(t，1H)，7.81-7.79(d，1H)，7.71-7.69(d，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.51-7.48(dd，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.11(m，1H)，7.01-6.98(m，2H)，5.61-5.43(m，4H)，5.10-5.07(m，1H)，4.89-4.83(m，1H)，4.75-4.71(m，1H)，4.52-4.47(m，1H)，4.39-4.33(m，1H)，2.77-2.68(m，1H)，2.43-2.37(m，1H)
实施例131：(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
步骤1)2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶的制备
向250mL的三颈烧瓶中添加2-溴-6-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)吡啶(2.0g，6.31mmol)和四氢呋喃∶乙醇∶蒸馏水(4∶2∶1(体积比)；20mL、10mL、5mL；总共35mL)，搅拌5分钟以溶解。然后，添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.34g，6.94mmol)、磷酸三钾(3.34g，15.77mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(515mg，0.631mmol)，缓慢加热至80℃，然后使用回流冷却器搅拌8小时。反应完成后，将反应产物冷却至室温30分钟。然后，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯(30mL)和蒸馏水(60mL)萃取，然后分离有机层。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，在乙酸乙酯：正己烷＝4∶1(体积比)的条件下进行柱色谱分离。将得到的化合物减压浓缩，由此获得目标化合物(750mg，2.46mmol，收率：38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，2H)，7.62-7.57(t，1H)，7.49-7.45(t，1H)，7.14-7.09(m，3H)，6.64-6.62(d，1H)，5.48(s，2H)
步骤2)(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的制备
向100mL烧瓶添加先前在步骤1中制备的2-((4-氯-2-氟苯氧基)氧基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶(750mg，2.46mmol)和乙腈(10mL)，搅拌10分钟以溶解。添加(S)-2-(氟甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(800mg，2.71mmol)和碳酸钙(1.01g，7.38mmol)，缓慢加热至80℃，然后使用回流冷却器搅拌3小时。反应完成后，将反应产物冷却至室温30分钟。然后，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯(30mL)和蒸馏水(60mL)萃取，然后分离有机层。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，在乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1(体积比)的条件下进行柱色谱分离。将得到的化合物减压浓缩，由此获得目标化合物(350mg，0.622mmol，收率：25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，8.08(s，1H)，8.01-7.98(d，1H)，7.96(s，1H)，7.81-7.79(d，1H)，7.54-7.50(t，1H)，7.44-7.40(t，1H)，7.09-7.01(m，3H)，6.60-6.58(d，1H)，5.88-5.77(q，2H)，5.42(s，2H)，5.14-5.07(m，1H)，4.74-4.61(m，2H)，4.57-4.50(d，1H)，4.47-4.39(m，1H)，3.93(s，3H)，2.78-2.69(m，1H)，2.42-2.35(m，1H)
步骤3)(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
向100mL烧瓶添加先前在步骤2中制备的(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯氧基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(350mg，0.622mmol)和四氢呋喃∶甲醇∶蒸馏水(4∶2∶1(体积比)；4mL、2mL、1mL；总计7mL)。搅拌10分钟以溶解。然后，添加2N氢氧化钾水溶液(5mL)，接着在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩混合溶液。添加2N盐酸水溶液(4mL)，中和浓缩物至pH 7-8以产生固体化合物。将所得化合物减压过滤并干燥，由此获得目标化合物(250mg，0.456mmol，收率：73.35％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.46(s，1H)，8.31(s，1H)，8.07(s，1H)，7.84-7.82(d，1H)，7.72-7.59(m，3H)，7.45-7.42(dd，1H)，7.31-7.27(m，2H)，6.68-6.65(d，1H)，5.91-5.79(q，2H)，5.45(s，2H)，4.94-4.92(m，1H)，4.85-4.79(m，1H)，4.70-4.66(m，1H)，4.51-4.47(m，1H)，4.39-4.34(m，1H)，2.71-2.62(m，1H)，2.38-2.35(m，1H)
以与实施例60相同的方式制备以下实施例1至6、8至59和61至103，不同之处在于根据要制备的化合物的结构使用合适的起始材料。
实施例1：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.75(s，2H)，8.45(s，1H)，8.33-8.32(d，1H)，8.20(d，1H)，7.99-7.95(m，3H)，7.85-7.76(m，2H)，7.57-7.53(t，1H)，7.47-7.43(m，3H)，7.27-7.22(m，2H)，6.85-6.83(d，1H)，6.17(s，2H)，5.53(s，2H)，4.83(s，2H)，
实施例2：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.15(s，1H)，8.04-8.02(d，2H)，7.81-7.77(m，2H)，7.64-7.55(m，3H)，7.49-7.29(m，4H)，6.83-6.81(d，1H)，5.50(s，2H)，4.49-4.46(t，2H)，4.41(s，2H)，3.56-3.54(m，2H)，3.15(s，3H)
实施例3：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.03-8.02(d，1H)，7.82-7.69(m，4H)，7.34-7.30(m，3H)，7.14-7.11(d，2H)，6.76-6.74(d，1H)，5.50(s，2H)，4.48(s，2H)，4.37-4.35(t，2H)，3.65-3.62(t，2H)，3.25(s，3H)
实施例4：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-甲基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.75(s，1H)，8.16(s，1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.64-7.62(d，1H)，7.57-7.55(t，1H)，7.53-7.49(d，1H)，7.47-7.46(d，1H)，7.38-7.36(d，1H)，7.32-7.13(m，3H)，6.87-6.85(d，1H)，5.39(s，2H)，4.51-4.48(t，2H)，4.36(s，2H)，3.58-3.56(t，2H)，3.33(s，3H)，3.18(s，3H)
实施例5：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-硝基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.85(s，1H)，8.65(d，1H)，8.40(s，1H)，7.97-7.88(m，4H)，7.76-7.73(d，1H)，7.69-7.65(t，1H)，7.50-7.49(d，1H)，7.35-7.33(d，1H)，7.04-7.02(d，1H)，5.58(s，2H)，4.99-4.98(t，2H)，3.87-3.84(t，2H)，3.25(s，3H)
实施例6：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.29(s，1H)，7.93(t，1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.64-7.62(m，2H)，7.57-7.43(m，2H)，7.33-7.28(m，3H)，6.90-6.88(d，1H)，5.47(s，2H)，4.54-4.52(t，2H)，4.38(s，2H)，3.61-3.59(t，2H)，3.18(s，3H)
实施例8：2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，8.07-8.04(d，1H)，7.85-7.83(d，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.40-7.31(m，4H)，7.19-7.14(m，2H)，6.94-6.90(m，1H)，5.21(s，2H)，4.60-4.46(q，2H)，4.26-4.14(m，3H)，3.89-3.84(q，1H)，3.76-3.70(q，1H)，2.12-1.90(m，1H)，1.88-1.86(m，2H)，1.57-1.52(m，1H)
实施例9：2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-2-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，8.07-8.05(d，1H)，7.84-7.82(d，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.50-7.48(d，1H)，7.39-7.32(m，3H)，7.15-7.12(m，4H)，6.99-6.94(m，1H)，5.20(s，2H)，4.58-4.45(q，2H)，4.43-4.12(m，3H)，3.92-3.84(q，1H)，3.77-3.72(q，1H)，2.17-2.03(m，1H)，1.92-1.84(m，2H)，1.60-1.55(m，1H)
实施例10：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.19(s，1H)，8.04-8.02(d，2H)，7.82-7.84(t，2H)，7.63-7.56(m，3H)，7.51-7.50(dd，1H)，7.48-7.41(d，2H)，7.31-7.30(dd，1H)，6.84-6.82(d，1H)，5.50(s，2H)，4.49-4.42(m，3H)，4.31-4.25(q，1H)，4.09-4.02(m，1H)，3.80-3.75(q，1H)，3.63-3.57(q，1H)，2.09-1.98(m，1H)，1.86-1.76(m，2H)，1.62-1.59(m，1H)
实施例11：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.20(s，1H)，7.97-7.93(t，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.64-7.58(m，2H)，7.50-7.43(m，2H)，7.32-7.29(t，3H)，6.90-6.88(d，1H)，5.47(s，2H)，4.53-4.49(m，3H)，4.36-4.30(m，1H)，4.12-4.06(q，1H)，3.80-3.74(q，1H)，3.63-3.5(q，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.87-1.76(m，2H)，1.65-1.60(m，1H)
实施例12：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(s，1H)，8.05-8.02(d，2H)，7.82-7.80(m，2H)，7.65-7.56(m，4H)，7.49-7.48(d，1H)，7.44-7.42(d，1H)，7.33-7.31(m，2H)，6.84-6.82(d，1H)，6.45-6.44(d，1H)，6.37(d，1H)，5.58(s，2H)，5.50(s，2H)，4.47(s，2H)
实施例13：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.29(s，1H)，7.84-7.78(m，4H)，7.66-7.60(m，4H)，7.51(d，1H)，7.49-7.48(t，1H)，7.44-7.40(d，1H)，6.89-6.87(d，1H)，6.53-6.52(d，1H)，6.42-6.41(d，1H)，5.69(s，2H)，5.52(s，2H)，4.50(s，2H)
实施例14：2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.28(s，1H)，7.98-7.96(dd，1H)，7.81-7.78(t，1H)，7.66-7.62(m，3H)，7.48-7.40(m，3H)，7.38-7.28(m，3H)，7.06-7.04(d，1H)，7.35(s，2H)，5.3(s，2H)，4.54-4.48(m，3H)，4.36-4.20(m，2H)，3.93-3.88(m，1H)，3.76-3.71(m，1H)，2.17-2.11(m，1H)，2.00-1.89(m，2H)，1.74-1.69(m，1H)
实施例15：2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.23(s，1H)，7.98-7.96(dd，1H)，7.81-7.61(m，6H)，7.55-7.43(m，2H)，7.30-7.28(t，1H)，6.85-6.82(d，1H)，5.65(s，1H)，4.57-4.52(d，1H)，4.46-4.41(d，2H)，4.30-4.17(m，2H)，3.95-3.89(m，2H)，3.75-3.70(q，1H)，2.17-2.09(m，1H)，1.95-1.88(m，2H)，1.71-1.68(m，1H)
实施例16：2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，8.06-8.04(d，1H)，7.84-7.82(d，1H)，7.47-7.43(t，1H)，7.37-7.26(m，4H)，7.17-7.11(m，4H)，6.95-6.93(d，1H)，5.11(s，2H)，4.53-4.33(q，2H)，4.33-4.29(m，1H)，4.27-4.16(m，2H)，3.94-3.85(q，1H)，3.76-3.70(q，1H)，2.12-2.03(m，1H)，1.92-1.85(m，2H)，1.65-1.60(m，1H)
实施例17：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.21(s，1H)，7.93-7.77(m，4H)，7.66-7.56(m，3H)，7.51-7.39(m，2H)，7.33-7.31(d，1H)，6.89-6.87(d，1H)，5.52(s，2H)，4.55-4.33(m，4H)，4.18-4.14(d，1H)，3.82-3.76(q，1H)，3.66-3.60(q，1H)，2.11-2.03(m，1H)，1.88-1.77(m，2H)，1.66-1.61(m，1H)
实施例18：2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27(s，1H)，7.84-7.59(m，10H)，7.43-7.41(d，2H)，6.88(d，1H)，6.45(d，1H)，6.38(d，1H)，5.62-5.60(d，4H)，4.48(s，2H)
实施例19：2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.29(s，1H)，7.84-7.58(m，10)，7.43-7.41(t，1H)，6.94-6.90(d，1H)，6.53(s，1H)，6.41(s，1H)，5.69(s，2H)，5.58(s，2H)，4.49(s，2H)
实施例20：2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.24(s，1H)，8.00-7.97(d，3H)，7.75-7.49(m，6H)，7.37-7.35(d，2H)，6.83-6.81(d，1H)，5.63(s，2H)，4.49(s，2H)，4.44(t，2H)，3.59(t，2H)，3.23(s，3H)
实施例21：2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.24(s，1H)，8.00(d，1H)，7.78-7.59(m，6H)，7.39-7.3(m，3H)，7.25-7.22(m，2H)，7.02-6.99(d，1H)，5.29(s，2H)，4.48(s，2H)，4.45-4.43(t，2H)，3.61-3.58(t，2H)，3.24(s，3H)
实施例22：2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.76(s，1H)，8.16(s，1H)，7.81-7.79(d，1H)，7.63(s，4H)，7.52-7.24(m，7H)，7.02-7.00(d，1H)，5.21(s，2H)，4.49(s，2H)，4.39(s，2H)，3.56(s，2H)，3.16(s，3H)
实施例23：1-(呋喃-2-基甲基)-2-((5-(3-(3-甲氧基苄氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(d，1H)，8.18(s，1H)，8.03-8.01(d，1H)，7.81-7.78(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.30-7.28(m，2H)，7.14-7.12(d，2H)，7.02-7.00(m，3H)，6.88-6.85(dd，1H)，6.25-6.21(m，2H)，5.51(s，2H)，5.09(s，2H)，4.70(s，2H)，3.81(s，3H)
实施例24：2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，8.08-8.05(d，1H)，7.86-7.84(d，1H)，7.52-7.44(m，3H)，7.35-7.31(t，3H)，7.17-7.10(m，4H)，6.93-6.91(d，1H)，5.12(s，2H)，4.61-4.47(m，2H)，4.22-4.09(m，3H)，3.89-3.70(m，2H)，2.04-1.99(m，1H)，1.89-1.82(m，2H)，1.57-1.52(m，1H)
实施例25：2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26-8.23(d，1H)，7.95-7.57(m，9H)，7.46-7.30(m，1H)，7.00-6.92(m，1H)，5.62(s，2H)，4.61-4.60(m，2H)，4.59-4.40(d，2H)，3.86(t，2H)，3.20(s，3H)
实施例26：2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.36(s，1H)，7.95-7.92(d，2H)，7.81-7.75(m，2H)，7.71-7.57(m，3H)，7.49-7.40(m，3H)，7.36-7.34(d，1H)，7.10-7.08(dd，1H)，5.35(s，2H)，4.70(s，2H)，4.48(s，2H)，3.70(t，2H)，3.38(s，3H)
实施例27：2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)联苯-4-基)甲基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(s，1H)，7.95-7.92(dd，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.75-7.73(m，1H)，7.67-7.62(m，3H)，7.58(s，1H)，7.41-7.39(d，3H)，7.31-7.25(m，2H)，7.05-7.02(dd，1H)，6.43-6.37(d，2H)，5.62(s，2H)，5.33(s，1H)，4.46(s，2H)
实施例28：2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.29(s，1H)，7.95-7.93(d，1H)，7.83-7.74(m，3H)，7.67-7.54(m，3H)，7.51-7.49(dd，1H)，7.44-7.37(m，3H)，7.34-7.31(m，1H)，7.09(d，1H)，6.52(s，1H)，6.41(s，1H)，5.69(s，2H)，5.35(s，2H)，4.48(s，2H)
实施例29：2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-2-甲基联苯-4-基)甲基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑一6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，8.08-8.05(dd，1H)，7.85-7.83(d，1H)，7.72-7.68(t，1H)，7.50-7.48(dd，1H)，7.39-7.31(m，3H)，7.16(s，3H)，6.95-6.87(m，3H)，6.29-6.28(m，1H)，6.16(d，1H)，5.26(s，2H)，5.19(s，2H)，4.47(s，2H)
实施例30：2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-甲基苄基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，8.07-8.05(dd，1H)，7.84-7.82(d，1H)，7.69-7.60(m，2H)，7.45-7.43(dd，1H)，7.37-7.33(m，3H)，7.18-7.16(m，2H)，7.02-7.01(d，1H)，6.79(d，1H)，6.29-6.27(m，1H)，6.18(d，1H)，5.52(s，2H)，5.24(s，2H)，4.47(s，2H)
实施例31：2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35(s，1H)，8.03-7.91(m，5H)，7.69-7.67(d，1H)，7.53-7.47(m，3H)，7.35-7.31(t，1H)，7.24-7.21(m，1H)，5.37(s，2H)，4.69(s，2H)，4.58(s，2H)，3.69-3.67(t，2H)，3.20(s，3H)
实施例32：2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-(恶唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.32(s，1H)，8.31(s，1H)，7.82-7.77(dd，1H)，7.66-7.49(m，5H)，7.43-7.31(m，5H)，7.26(s，1H)，7.07-7.04(dd，1H)，5.83(s，2H)，5.23(s，2H)，4.48(s，2H)
实施例33：2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-2-氟联苯-4-基)甲基)-1-(恶唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.31-8.22(d，2H)，7.84-7.81(dd，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.52-7.45(m，2H)，7.42-7.33(m，2H)，7.28-7.21(m，2H)，7.17-7.13(m，3H)，7.08-7.05(dd，1H)，5.79(s，2H)，5.18(s，2H)，4.49(s，2H)
实施例34：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(恶唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.33(s，1H)，8.31(s，1H)，7.92-7.79(m，4H)，7.66-7.59(m，3H)，7.51-7.50(dd，1H)，7.49-7.40(t，1H)，7.34-7.31(dd，1H)，6.89-6.87(d，1H)，5.83(s，2H)，5.52(s，2H)，4.50(s，2H)
实施例35：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(恶唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.30(s，1H)，8.27(s，1H)，7.95-7.91(t，1H)，7.84-7.82(t，2H)，7.67-7.65(m，1H)，7.60(t，1H)，7.49(dd，1H)，7.44(dd，1H)7.33-7.27(m，3H)，6.90-6.88(d，1H)，5.79(s，2H)，5.47(s，2H)，4.51(s，2H)
实施例36：2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.19(s，1H)，7.80-7.77(dd，1H)，7.65-7.57(m，3H)，7.53-7.50(m，2H)，7.42-7.31(m，5H)，7.06-7.04(dd，1H)，5.23(s，2H)，4.57-4.54(t，2H)，4.40(s，2H)，3.67-3.64(t，2H)，3.20(s，3H)
实施例37：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.79(br s，1H)，8.19(s，1H)，7.90-7.85(t，3H)，7.77-7.70(t.2H)，7.64-7.60(t，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.34-7.32(dd，1H)，6.94-6.92(d，1H)，5.54(s，2H)，4.64-4.62(t，2H)，4.44(s，2H)，3.73-3.70(t，2H)，3.24(s，3H)
实施例38：2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.63(s，1H)，8.30-8.27(dd，1H)，8.08-8.03(t，1H)，7.85-7.81(m.2H)，7.75-7.71(t，1H)，7.62-7.52(m，3H)，7.36-7.33(d，2H)，6.95-6.91(d，1H)，5.52(s，2H)，4.88-4.86(m，2H)，4.81(s，2H)，3.92-3.84(t，2H)，3.33(s，3H)
实施例39：2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-2-氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，8.22-8.19(dd，1H)，7.80-7.77(d，1H)，7.58-7.54(m.2H)，7.43-7.39(t，1H)，7.29-7.25(m，4H)，7.19-7.17(m，2H)，7.08-7.06(m，1H)，5.18(s，2H)，4.77-4.75(t，2H)，4.71(s，2H)，3.81-3.79(t，2H)，3.30(s，3H)
实施例40：2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-2-氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.33(s，1H)，8.06-8.04(dd，1H)，7.80-7.69(m，3H)，7.64-7.61(m.1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.21-7.17(m，4H)，7.07-7.05(m，1H)，5.31-5.26(m，2H)，4.57-4.53(m，4H)，3.71-3.68(t，2H)，3.27(s，3H)
实施例41：(R)-2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，7.80-7.77(dd，1H)，7.66-7.60(m，3H)，7.54-7.51(m.2H)，7.43-7.31(m，5H)，7.07-7.04(m，1H)，5.23(s，2H)，4.56-4.33(m，4H)，4.18-4.13(m，1H)，3.82-3.77(q，1H)，3.77-3.61(q，1H)，2.10-2.04(m，1H)，1.88-1.79(m，2H)，1.66-1.58(m，1H)
实施例42：(R)-2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-2-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，7.81-7.79(dd，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.53-7.49(m.2H)，7.43-7.24(m，4H)，7.18-7.14(m，2H)，7.08-7.06(dd，1H)，5.19(s，2H)，4.53-4.30(m，4H)，4.10-4.08(m，1H)，3.80-3.75(q，1H)，3.63-3.58(q，1H)，2.07-2.03(m，1H)，1.88-1.78(m，2H)，1.63-1.61(m，1H)
实施例43：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.96-7.89(m，2H)，7.87-7.79(m，2H)，7.68-7.55(m.3H)，7.52-7.42(m，2H)，7.36-7.30(d，1H)，6.89-6.87(d，1H)，5.53(s，2H)，4.83-4.78(m，2H)，4.71(s，2H)，4.41(s，2H)
实施例44：2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.94-7.83(m，4H)，7.80-7.72(m，3H)，7.70-7.66(d.1H)，7.52-7.42(m，1H)，6.94-6.92(d，1H)，5.62(s，2H)，4.83-4.77(m，2H)，4.71(s，2H)，4.41(s，2H)
实施例45：(R)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.02-7.91(m，4H)，7.80-7.78(dd.1H)，7.60-7.58(d，1H)，7.52-7.44(m，3H)，7.36-7.31(t，1H)，7.24-7.21(m，1H)，5.37(s，2H)，4.57-4.34(m，4H)，4.19-4.15(m，1H)，3.82-3.77(q，1H)，3.66-3.61(q，1H)，2.10-2.04(m，1H)，1.89-1.80(m，2H)，1.67-1.63(m，1H)
实施例46：(R)-2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，8.08-7.93(m，1H)，7.83-7.67(m，4H)，7.61-7.51(m.3H)，7.44-7.39(m，3H)，7.35-7.32(m，1H)，7.08-7.06(m，1H)，5.35-5.30(m，2H)，4.56-4.35(m，4H)，4.16-4.14(m，1H)，3.82-3.77(q，1H)，3.66-3.62(q，1H)，2.10-2.05(m，1H)，1.88-1.80(m，2H)，1.67-1.60(m，1H)
实施例47：(R)-2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-2-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，8.08-7.92(m，1H)，7.81-7.61(m，5H)，7.58-7.49(m.2H)，7.43-7.39(m，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.21-7.13(m，2H)，7.12-7.07(m，1H)，5.30-5.25(m，2H)，4.53-4.50(m，1H)，4.43(s，2H)，4.39-4.32(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，3.80-3.75(q，1H)，3.63-3.58(q，1H)，2.09-2.00(m，1H)，1.79-1.77(m，2H)，1.62-1.58(m，1H)
实施例48：2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-3，5-二氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，8.09-8.07(m，1H)，7.91-7.89(m.1H)，7.49-7.45(t，1H)，7.35-7.32(t，1H)，7.19-7.10(m，6H)，6.99-6.96(m，1H)，5.12(s，2H)，4.62(brs，2H)，4.47-4.45(m，2H)，3.73-3.70(t，2H)，3.29(s，3H)
实施例49：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.91-7.79(m，4H)，7.66-7.60(m，3H)，7.51-7.48(dd.1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.34-7.31(m，1H)，7.14-7.13(d，1H)，7.00-6.97(t，1H)，6.90-6.87(d，1H)，5.88(s，2H)，5.52(s，2H)，4.47(s，2H)
实施例50：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.94-7.90(t，1H)，7.86-7.81(m，2H)，7.68-7.66(d，1H)，7.64-7.58(t，1H)，7.51-7.48(dd，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.33-7.25(m，3H)，7.07-7.06(d，1H)，6.96-6.93(m，1H)，6.90-6.88(d，1H)，5.86(s，2H)，5.47(s，2H)，4.49(s，2H)
实施例51：(R)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.94-7.78(m，4H)，7.66-7.58(m，3H)，7.52-7.43(m，2H)，7.34-7.31(dd，1H)，6.90-6.88(d，1H)，5.52(s，2H)，4.58-4.37(m，4H)，4.19-4.13(m，1H)，3.82-3.77(q，1H)，3.66-3.60(q，1H)，2.10-2.04(m，1H)，1.89-1.78(m，2H)，1.67-1.60(m，1H)
实施例52：(R)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，7.98-7.94(t，1H)，7.89-7.79(m，2H)，7.64-7.58(m，2H)，7.53-7.43(m，2H)，7.34-7.29(m，3H)，6.91-6.89(d，1H)，5.47(s，2H)，4.54-4.31(m，4H)，4.13-4.07(m，1H)，3.80-3.75(q，1H)，3.63-3.58(q，1H)，2.09-2.00(m，1H)，1.88-1.78(m，2H)，1.65-1.58(m，1H)
实施例53：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-甲基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.61(s，1H)，8.27-8.25(d，1H)，8.04(s，1H)，7.97-7.95(d.1H)，7.80-7.76(m，2H)，7.57-7.53(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，6.85-6.83(d，1H)，5.56(s，2H)，4.86-4.85(m，2H)，4.79(s，2H)，3.88-3.87(m，2H)，3.33(s，3H)，2.41(s，3H)
实施例54：2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-甲基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，8.05-7.65(m，7H)，7.59-7.52(m，2H)，7.17-7.15(d，1H)，6.88-6.84(m，1H)，5.61-5.57(m，2H)，4.51(s，2H)，4.38(s，2H)，3.63(s，2H)，3.20(s，3H)，2.33(s，3H)
实施例55：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.39(s，1H)，8.11-8.04(m，2H)，7.78-7.74(m，2H)，7.56-7.47(m.2H)，7.29-7.20(m，4H)，6.85-6.83(d，1H)，5.50(s，2H)，4.93-4.81(m，2H)，4.76-4.72(m，2H)，4.59(s，2H)
实施例56：2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，7.82-7.79(d，1H)，7.68-7.57(m，3H)，7.56-7.50(m，2H)，7.47-7.30(m，5H)，7.07-7.04(d，1H)，5.23(s，2H)，4.84-4.83(m，2H)，4.80(s，2H)，4.40(s，2H)
实施例57：2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，7.96-7.93(d，1H)，7.87-7.79(m，3H)，7.61-7.59(d，2H)，7.59-7.58(d，1H)，7.47-7.44(m，3H)，7.35-7.33(d，1H)，7.09-7.07(d，1H)，5.35(s，2H)，4.84-4.83(m，2H)，4.80(s，2H)，4.40(s，2H)
实施例58：2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，7.99-7.81(m，4H)，7.77-7.72(m，2H)，7.67-7.64(d，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.33-7.27(m，2H)，6.95-6.93(d，1H)，5.57(s，2H)，4.77-4.66(m，2H)，4.43(s，2H)
实施例59：(S)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.21(s，1H)，7.93-7.77(m，4H)，7.66-7.57(m，3H)，7.51-7.42(m.2H)，7.33-7.30(dd，1H)，6.90(d，1H)，5.52(s，2H)，4.56-4.33(m，4H)，4.19-4.13(m，1H)，3.82-3.77(q，1H)，3.66-3.60(q，1H)，2.10-2.05(m，1H)，1.88-1.79(m，2H)，1.69-1.58(m，1H)
实施例61：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，3-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ8.41(s，1H)，8.34-8.30(m，2H)，8.23-8.19(t，1H)，8.11-8.09(d，1H)，8.05-8.01(t，1H)，7.93-7.91(d，2H)，7.79-7.74(m，2H)，7.40-7.38(d，1H)，5.90(s，2H)，5.11-5.04(m，4H)，4.94-4.88(m，2H)，4.63-4.61(m，2H)，4.50-4.40(m，2H)，4.25-4.20(q，1H)，4.09-4.03(q，1H)，2.56-2.49(m，1H)，2.33-2.24(m，2H)，2.12-2.05(m，1H)
实施例62：2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，3-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.49(s，1H)，8.16-8.14(d，1H)，7.87-7.70(m，4H)，7.66-7.57(m.2H)，7.53-7.50(d，1H)，7.30-7.27(t，1H)，6.97-6.95(d，1H)，5.62(s，2H)，4.81-4.70(m，3H)，4.57-4.51(m，1H)，4.33-4.28(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.79-3.70(m，1H)，2.27-2.20(m，1H)，2.00-1.95(m，2H)，1.81-1.76(m，1H)
实施例63：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，1H)，7.97-7.95(d，1H)，7.85-7.81(t，1H)，7.72-7.64(m，4H)，7.61-7.57(t，1H)，7.51-7.48(dd，lH)，7.39-7.37(d，1H)，7.33-7.30(d，1H)，6.89-6.87(d，1H)，5.34(s，2H)，4.68-4.43(m，4H)，4.16-4.13(m，1H)，3.86-3.76(m，4H)，3.67-3.61(q，1H)，3.48-3.38(q，1H)，2.12-2.04(m，1H)，1.94-1.79(m，2H)，1.71-1.62(m，1H)
实施例64：2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.58(s，1H)，8.25-8.23(d，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.75-7.72(m，3H)，7.69-7.55(m，2H)，7.50-7.48(d，1H)，6.92-6.89(d，2H)，5.68(s，2H)，4.75-4.58(m，4H)，4.29-4.24(m，1H)，3.99-3.91(m，1H)，3.86(s，3H)，3.80-3.74(m，1H)，2.26-2.17(m，1H)，2.05-1.93(m，2H)，1.83-1.74(m，1H)
实施例65：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，6-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.99-7.96(dd，2H)，7.76-7.74(d.13H)，7.65-7.57(m，3H)，7.47-7.43(t，1H)，7.27-7.25(m，2H)，7.14-7.11(d，2H)，6.78-6.76(d，1H)，4.49-4.42(m，3H)，4.34-4.24(m，2H)，3.94-3.88(q，1H)，3.80-3.75(q，1H)，2.17-2.05(m，1H)，1.96-1.86(m，2H)，1.69-1.62(m，1H)
实施例66：(S)-2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，7.94-7.79(m，4H)，7.79-7.72(m，3H)，7.72-7.65(d，1H)，7.59-7.56(d，1H)，7.45-7.41(t，1H)，6.94-6.92(d，1H)，5.62(s，2H)，4.57-4.33(m，4H)，4.18-4.12(m，1H)，3.82-3.76(q，1H)，3.65-3.60(q，1H)，2.11-2.03(m，1H)，1.88-1.66(m，2H)，1.66-1.58(m，1H)
实施例67：(S)-2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，7.95-7.84(m，4H)，7.81-7.79(dd，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.64-7.61(d，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.32-7.28(m，2H)，6.95-6.93(d，1H)，5.57(s，2H)，4.53-4.44(m，3H)，4.36-4.34(m，1H)，4.12-4.06(m，1H)，3.80-3.74(q，1H)，3.63-3.57(q，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.89-1.74(m，2H)，1.65-1.57(m，1H)
实施例68：2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-甲基苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.94-7.71(m，5H)，7.58-7.51(m，2H)，7.18-7.16(d，1H)，6.94-6.84(m，1H)，5.61(s，2H)，4.50-4.44(d，1H)，4.39(s，2H)，4.33-4.27(m，1H)，3.86-3.78(m，1H)，3.69-3.61(m，1H)，2.33(s，3H)，2.09-2.00(m，1H)，1.91-1.80(m，2H)，1.65-1.58(m，1H)
实施例69：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-甲基苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ8.62(s，1H)，8.32(s，1H)，8.26-8.19(m，3H)，8.05-7.98(m，3H)，7.93-7.90(d，1H)，7.75-7.73(d，1H)，7.26-7.24(d，1H)，5.94(s，2H)，4.89-4.70(m，4H)，4.58-4.52(m，1H)，4.25-4.22(q，1H)，4.08-4.03(q，1H)，2.52-2.45(m，1H)，2.33-2.21(m，2H)，2.19-2.07(m，1H)
实施例70：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.24(s，1H)，7.99-7.97(d，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.73-7.71(d，1H)，7.68-7.66(d，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.21-7.18(m，2H)，7.12-7.08(d，1H)，6.84-6.82(d，1H)，5.51(s，2H)，4.51-4.42(m，3H)，4.34-4.24(m，2H)，3.90-3.85(q，1H)，3.76-3.71(q，1H)，2.19-2.14(m，1H)，2.03-1.89(m，2H)，1.72-1.67(m，1H)
实施例71：2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ8.65(s，1H)，8.36-8.32(m，2H)，8.20-8.12(m，4H)，8.08-8.00(m，1H)，7.96-7.94(d，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.42-7.40(d，1H)，6.02(s，2H)，5.00-4.92(m，1H)，4.88-4.78(m，2H)，4.60-4.58(m，1H)，4.30-4.29(d，1H)，4.23-4.20(m，1H)，4.08-4.02(m，1H)，2.53-2.47(m，1H)，2.33-2.21(m，2H)，2.11-2.03(m，1H)
实施例72：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.89-7.79(m，4H)，7.67-7.60(m，4H)，7.51-7.49(dd，1H)，7.43-7.39(t，1H)，7.34-7.32(dd，1H)，6.89-6.87(d，1H)，6.47(s，2H)，5.72(s，2H)，5.52(s，2H)，4.04-3.94(q，2H)，1.20-1.15(t，3H)
实施例73：(S)-2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.94-7.83(m，4H)，7.80-7.72(m，3H)，7.67-7.66(m，1H)，7.59-7.57(d，1H)，7.45-7.41(t，1H)，6.94-6.90(m，1H)，5.62(s，2H)，5.05-5.03(m，1H)，4.76-4.70(m，1H)，4.58-4.45(m，5H)，2.72-2.68(m，1H)，2.40-2.34(m，1H)
实施例74：(S)-2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，7.93-7.84(m，4H)7.82-7.79(dd，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.63(d，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.32-7.28(m，2H)，6.95-6.93(d，1H)，5.58(s，2H)，5.02-4.96(m，1H)，4.73-4.68(m，1H)，4.59-4.54(m，1H)，4.51-4.48(m，3H)，4.38-4.33(m，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.41-2.35(m，1H)
实施例75：2-(4-(6-(4-氯苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.97(br s，1H)，8.21(s，1H)，7.91-7.77(m，4H)，7.64-7.63(d，1H)，7.59-7.57(d，1H)，7.54-7.52(d，2H)，7.46-7.41(m，3H)，6.90-6.88(d，1H)，5.49(s，2H)，4.55-4.33(m，4H)，4.18-4.16(m，1H)，3.82-3.77(m，1H)，3.66-3.61(m，1H)，3.09-2.03(m，1H)，1.88-1.81(m，1H)，1.65-1.60(m，1H)
实施例76：2-(2-氟-4-(6-(4-甲基苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.29(s，1H)，7.95-7.94(d，1H)，7.92(s，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.64-7.61(d，2H)，7.49-7.45(t，1H)，7.40-7.38(d，2H)，7.20-7.18(d，2H)，6.87-6.85(d，1H)，5.44(s，2H)，4.58-4.39(m，4H)，4.20-4.14(m，1H)，3.83-3.77(m，1H)，3.66-3.61(m，1H)，2.30(s，3H)，2.13-2.05(m，1H)，1.91-1.79(m，2H)，1.66一1.61(m，1H)
实施例77∶2-(2-氟-4-(6-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.39(s，1H)，7.94-7.84(m，4H)，7.77-7.66(m，6H)，7.66-7.48(t，1H)，6.96-6.94(d，1H)，5.60(s，2H)，4.69-4.54(m，4H)，4.15-4.14(m，1H)，3.82-3.77(m，1H)，3.65-3.60(m，1H)，2.14-2.06(m，1H)，1.91-1.79(m，2H)，1.68-1.65(m，1H)
实施例78：(S)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25-8.24(d，1H)，7.93-7.78(m，4H)，7.66-7.58(m，3H)，7.51-7.48(dd，1H)，7.46-7.41(t，1H)，7.34-7.31(dd，1H)，6.90-6.87(d，1H)，5.56(s，2H)，5.07-5.02(m，1H)，4.76-4.70(m，1H)，4.62-4.33(m，5H)，2.73-2.66(1H)，2.43-2.40(m，1H)
实施例79：(S)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(s，1H)，7.98-7.94(t，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.65-7.58(m，2H)，7.50-7.43(m，2H)，7.33-7.29(m，3H)，6.90-6.88(d，1H)，5.47(s，2H)，5.02-4.96(m，1H)，4.74-4.68(m，1H)，4.60-4.39(m，4H)，4.37-4.33(m，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.40-2.32(m，1H)
实施例80：2-(2-氟-4-(6-(3-甲基苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.15(s，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.84-7.76(m，2H)，7.63-7.61(d，1H)，7.52-7.50(d，1H)，7.44-7.40(t，1H)，7.33(s，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.14-7.12(m，1H)，6.88-6.86(d，1H)，4.52-4.30(m，4H)，4.19-4.15(m，1H)，3.82-3.77(m，1H)，3.66-3.60(m，1H)，2.32(s，3H)，2.11-2.03(m，1H)，1.90(s，1H)，1.88-1.78(m，2H)，1.67-1.65(m，1H)
实施例81：2-(2-氟-4-(6-(3-甲氧基苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.21(s，1H)，7.94-7.88(m，3H)，7.84-7.77(m，2H)，7.64-7.57(dd，2H)，7.45-7.41(dd，1H)，7.31-7.28(dd，1H)，7.10-7.06(dd，2H)，6.89-6.86(m，2H)，5.46(s，2H)，4.56-4.50(m，1H)，4.45-4.42(d，1H)，4.38-4.33(m，1H)，3.82-3.74(m，5H)，3.74-3.55(m，1H)，2.10-2.05(m，1H)，1.88-1.81(m，2H)，1.65-1.61(m，1H)
实施例82：(S)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，3-二氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，7.91-7.87(dd，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.63-7.59(m，2H)，7.51-7.48(m，2H)，7.34-7.28(m，2H)，6.97-6.94(d，1H)，5.49(s，2H)，5.10-5.05(m，1H)，4.78-4.73(m，1H)，4.65-4.48(m，4H)，4.39-4.33(m，1H)，2.76-2.68(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)
实施例83：2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6一羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.47(s，1H)，8.01-7.95(m，3H)，7.86-7.82(dd，1H)，7.76-7.73(d，1H)，7.67-7.65(d，1H)，7.57-7.37(m，2H)，7.34-7.30(m，1H)，6.91-6.89(d，1H)，5.49(s，2H)，4.74-4.51(m，4H)，4.21-4.15(m，1H)，3.83-3.78(m，1H)，3.66-3.60(m，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.94-1.82(m，2H)，1.70-1.67(m，1H)
实施例84：(S)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，6-二氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.31(s，1H)，7.90-7.81(m，4H)，7.76-7.74(d，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.52-7.49(m，2H)，7.34-7.31(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，5.54(s，2H)，5.15-5.10(m，1H)，4.88-4.82(m，1H)，4.73-4.35(m，7H)，2.77-2.73(m，1H)，2.45-2.33(m，1H)
实施例85：2-(4-(6-(3，4-二氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.38(s，1H)，7.95-7.91(m，3H)，7.87-7.83(m，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.61-7.56(m，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.37(m，1H)，6.92-6.90(d，1H)，5.48(s，2H)，4.68-4.45(m，4H)，4.18-4.17(m，1H)，3.83-3.77(m，1H)，3.66-3.60(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)，1.91-1.79(m，2H)，1.67-1.65(m，1H)
实施例86：(S)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，7.90-7.78(m，3H)，7.62-7.59(m，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.41-7.37(m，1H)，7.34-7.32(m，1H)，6.96-6.94(d，1H)，5.51(s，2H)，5.09-5.06(m，1H)，4.79-4.73(m，1H)，4.65-4.60(m，1H)，4.55-4.49(m，1H)，4.47-4.42(m，3H)，4.38-4.33(m，1H)，2.72-2.71(m，1H)，2.39-2.38(m，1H)
实施例87：2-(4-(6-(4-氰基苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.39(s，1H)，7.94-7.85(m，6H)，7.70-7.66(m，4H)，7.52-7.48(m，1H)，6.96-6.94(d，1H)，5.60(s，2H)，4.66-4.46(m，4H)，4.19-4.15(m，1H)，3.82-3.73(m，1H)，3.65-3.60(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)，1.92-1.81(m，2H)，1.67-1.63(m，1H)
实施例88：2-(2-氟-4-(6-(4-硝基苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.43(s，1H)，8.26-8.24(d，2H)，7.98-7.86(m，4H)，7.77-7.76(d，2H)，7.72-7.67(m，2H)，7.54-7.50(dd，1H)，6.98-6.96(d，1H)，5.65(s，2H)，4.65-4.48(m，5H)，4.20-4.14(m，1H)，3.81-3.77(m，2H)，3.69-3.57(m，2H)，2.11-2.08(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.66-1.65(m，1H)
实施例89：2-(4-(6-(4-溴-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.34(s，1H)，7.95-7.83(m，4H)，7.68-7.60(m，3H)，7.56-7.44(m，3H)，6.91-6.89(d，1H)，5.51(s，2H)，4.66-4.43(m，4H)，4.18-4.16(m，1H)，3.89-3.79(m，2H)，3.65-3.60(m，2H)，2.12-2.07(m，1H)，1.89-1.81(m，2H)，1.67-1.64(m，1H)
实施例90：2-(3-氟-4-(6-(3-甲基苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.75(br s，1H)，8.20(s，1H)，7.98-7.94(dd，1H)，7.84-7.79(m，2H)，7.64-7.61(d，1H)，7.43-7.25(m，5H)，7.14-7.12(m，1H)，6.89-6.87(d，1H)，5.39(s，2H)，4.53-4.52(m，1H)，4.49-4.48(m，1H)，4.45-4.30(m，1H)，4.11-4.09(m，1H)，3.79-3.75(m，1H)，3.63-3.60(m，1H)，2.31(s，3H)，2.06-2.0(m，1H)，1.85-1.79(m，2H)，1.63-1.60(m，1H)
实施例91：2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.21(s，1H)，7.90-7.77(m，4H)，7.72-7.64(m，2H)，7.59-7.56(d，1H)，7.53-7.50(dd，1H)，7.46-7.42(dd，1H)，7.36-7.31(dd，1H)，5.62(s，2H)，4.56-4.49(m，1H)，4.45-4.42(d，1H)，4.40-4.33(m，1H)，4.17-4.13(m，1H)，3.82-3.77(m，1H)，3.66-3.61(m，1H)，2.12-2.05(m，1H)，1.91-1.80(m，2H)，1.67-1.62(m，1H)
实施例92：2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-2，4′-二氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.52(s，1H)，8.21-8.18(d，1H)，7.78-7.77(d，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.34-7.18(m，7H)，5.25(s，2H)，4.76-4.72(m，3H)，4.56-4.50(m，1H)，4.29-4.27(m，1H)，3.96-3.91(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，2.26-2.21(m，1H)，2.02-1.97(m，2H)，1.81-1.74(m，1H)
实施例93：2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-2，4′-二氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.52(s，1H)，8.20-8.18(m，1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.70-7.68(m，2H)，7.56-7.54(m，1H)，7.35-7.19(m，5H)，5.34(s，2H)，4.75-4.70(m，3H)，4.56-4.50(m，1H)，4.29-4.27(m，1H)，3.94-3.90(m，1H)，3.79-3.75(m，1H)，2.24-2.22(m，1H)，2.20-1.96(m，2H)，1.79-1.76(m，1H)
实施例94：2-(4-(6-(4-氯苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.21(s，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.85-7.79(m，2H)，7.64-7.62(d，1H)，7.53-7.42(m，7H)，7.32-7.26(m，3H)，6.91-6.89(d，1H)，5.44(s，2H)，4.53-4.48(m，1H)，4.44(s，2H)，4.36-4.30(m，1H)，4.11-4.09(m，1H)，3.79-3.75(m，1H)，3.63-3.59(m，1H)，2.08-2.01(m，1H)，1.83-1.81(m，2H)，1.68-1.55(m，1H)
实施例95：2-((3′-(4-氯-2-氟苄氧基)-3，4′-二氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.77(s，1H)，8.22(s，1H)，7.80-7.78(d，1H)，7.66-7.58(m，4H)，7.44-7.42(m，2H)，7.40-7.31(m，4H)，5.35(s，2H)，4.56-4.33(m，4H)，4.16-4.15(m，1H)，3.81-3.77(m，1H)，3.66-3.63(m，1H)，2.09-2.07(m，1H)，1.87-1.81(m，2H)，1.65-1.62(m，1H)
实施例96：2-((3′-(4-氰基-2-氟苄氧基)-3，4′-二氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.39(s，1H)，8.09(s，1H)，7.94-7.92(d，1H)，7.79-7.64(m，6H)，7.59-7.47(m，3H)，7.36-7.34(d，2H)，5.41(s，2H)，4.69-4.46(m，4H)，4.18-4.16(m，1H)，3.81-3.78(m，1H)，3.66-3.60(m，1H)，2.11-2.09(m，1H)，1.88-1.82(m，2H)，1.68-1.65(m，1H)
实施例97：2-(3-氟-4-(6-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.21(s，1H)，7.93-7.81(m，3H)，7.79-7.69(m，4H)，7.63-7.61(d，1H)，7.46-7.43(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)，6.95-6.93(d，1H)，5.55(s，2H)，4.53-4.48(m，1H)，4.44(s，2H)，4.10-4.08(m，1H)，3.78-3.74(m，1H)，3.62-3.59(m，1H)，2.06-2.04(m，1H)，1.85-1.79(m，2H)，1.62-1.60(m，1H)
实施例98：2-(4-(6-(3，4-二氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.21(s，1H)，7.98-7.93(dd，1H)，7.86-7.79(m，2H)，7.64-7.62(d，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.36-7.28(m，3H)，6.92-6.90(m，1H)，5.42(s，2H)，4.53-4.49(m，1H)，4.45(s，2H)，4.36-4.30(m，1H)，4.11-4.09(m，1H)，3.78-3.75(m，1H)，3.63-3.60(m，1H)，2.04-1.91(m，1)，1.89-1.72(m，2H)，1.65-1.55(m，1H)
实施例99：2-(4-(6-(4-氯-3-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(s，1H)，7.94(t，1H)，7.87-7.82(m，2H)，7.66-7.58(m，2H)，7.53(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.37-7.29(m，3H)，6.94-6.92(d，1H)，5.45(s，2H)，4.57-4.52(m，3H)，4.40-4.34(m，1H)，4.11-4.10(m，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.63-3.58(m，1H)，2.09-1.99(m，1H)，1.96-1.88(m，2H)，1.64-1.61(m，1H)
实施例100：2-(4-(6-(3-氯-5-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.40(s，1H)，7.98-7.94(m，2H)，7.89-7.85(m，1H)，7.74-7.72(d，1H)，7.47-7.33(m，6H)，6.98-6.96(m，1H)，5.46(s，2H)，4.68-4.61(m，3H)，4.61-4.46(m，1H)，4.15-4.13(m，1H)，3.82-3.78(m，2H)，3.64-3.59(m，2H)，2.08-2.07(m，1H)，1.91-1.80(m，2H)，1.68-1.66(m，1H)
实施例101：2-(4-(6-(2-氯-6-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.20(s，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.63-7.61(d，1H)，7.53-7.42(m，3H)，7.33-7.30(m，3H)，6.87-6.85(d，1H)，5.52(s，2H)，4.52-4.45(m，3H)，4.36-4.30(m，1H)，4.11-4.10(m，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.64-3.58(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.90-1.77(m，2H)，1.65-1.61(m，1H)
实施例102：2-((5-(3-(4-氯-2-氟苄氧基)-4-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.84(s，1H)，8.25(s，1H)，8.12-8.10(d，1H)，7.83-7.81(d，1H)，7.67-7.61(m，3H)，7.53-7.51(m，2H)，7.38-7.33(m，3H)，5.33(s，2H)，4.61-4.57(m，3H)，4.46-4.40(m，1H)，4.14-4.13(m，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.64-3.58(m，1H)，2.08-2.03(m，1H)，1.84-1.79(m，2H)，1.63-1.58(m，1H)
实施例103：(S)-2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2，6-二氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27(s，1H)，7.97-7.75(m，8H)，7.58-7.56(m，1H)，7.01-6.69(m，1H)，5.66(s，2H)，5.15-5.13(m，1H)，4.85-4.79(m，1H)，4.71-4.67(m，1H)，4.60-4.40(m，3H)，4.39-4.35(m，1H)，2.79-2.75(m，1H)，2.46-2.39(m，1H)
以与实施例110中相同的方式制备以下实施例104至109、111和112，不同之处在于根据要制备的化合物的结构使用起始材料。
实施例104：2-((4-(3-(4-氰基-2-氟苄氧基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23(s，1H)，8.08(s，1H)，7.95-7.93(d，1H)，7.83-7.56(m，5H)，7.46-7.35(m，3H)，7.16-7.14(m，1H)，6.76-6.71(m，2H)，5.47(s，2H)，5.36-5.31(d，2H)，4.70-4.68(m，2H)，3.88-3.69(m，2H)，3.24(s，3H)
实施例105：2-((4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，7.99-7.97(d，1H)，7.90-7.86(dd，1H)，7.81-7.78(dd，1H)，7.71-7.69(d，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.52-7.49(dd，1H)，7.34-7.32(dd，1H)，7.12-7.11(d，1H)，7.01-6.98(m，2H)，5.58-5.40(m，4H)，4.68-4.67(m，1H)，4.54-4.48(m，1H)，4.20-4.19(m，1H)，3.86-3.81(m，1H)，3.67-3.62(m，1H)，2.14-2.06(m，1H)，1.88-1.79(m，2H)，1.69-1.67(m，1H)
实施例106：2-((4-(3-(4-氯-2-氟苄氧基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，7.95(m，1H)，7.80-7.79(m，1H)，7.76(m，2H)，7.53-7.50(m，1H)，7.44-7.36(m，4H)，7.14(m，1H)，6.74-6.71(m，2H)，5.56-5.39(m，2H)，5.24(s，2H)，4.68-4.65(m，1H)，4.54-4.50(m，1H)，4.19(m，1H)，3.83-3.81(m，1H)，3.64-3.63(m，1H)，2.10-2.09(m，1H)，1.84(m，2H)，1.66-1.64(m，1H)
实施例107：2-((4-(3-(4-氰基-2-氟苄氧基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(dd，1H)，7.96-7.93(m，2H)，7.83-7.65(m，3H)，7.63-7.61(m，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.37-7.34(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)，6.75-6.70(m，2H)，5.56-5.52(d，1H)，5.43-5.39(d，1H)，5.36-5.30(m，2H)，4.68-4.64(m，1H)，4.54-4.49(m，1H)，4.21-4.18(m，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.67-3.61(m，1H)，2.12-2.08(m，1H)，1.88-1.80(m，2H)，1.69-1.62(m，1H)
实施例108：(S)-2-((4-(6-(4-氯一2-氟苄氧基)吡啶一2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，7.98-7.97(d，1H)，7.90-7.86(dd，1H)，7.81-7.78(dd，1H)，7.70-7.69(d，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.51-7.48(dd，1H)，7.34-7.31(dd，1H)，7.11(d，1H)，7.01-6.98(m，2H)，5.58-5.40(m，4H)，4.68-4.64(m，1H)，4.54-4.48(m，1H)，4.22-4.16(m，1H)，3.86-3.80(m，1H)，3.67-3.61(m，1H)，2.14-2.06(m，1H)，1.88-1.83(m，2H)，1.70-1.60(m，1H)
实施例109：(S)-2-((4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，7.98-7.88(m，3H)，7.81-7.70(m，4H)，7.60(d，1H)，7.08(d，1H)，7.03(d，1H)，6.95(dd，1H)，5.60-5.39(m，4H)，4.68-4.63(m，1H)，4.53-4.48(m，1H)，4.22-4.16(m，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.67-3.61(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)，1.91-1.83(m，2H)，1.69-1.58(m，1H)
实施例111：(S)-2-((4-(6-(4一氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.28(s，1H)，7.98-7.86(m，3H)，7.82-7.60(m，5H)，7.10-6.95(m，3)，5.60-5.43(m，4H)，5.12-5.06(m，1H)，4.88-4.70(m，2H)，4.52-4.47(m，1H)，4.38-4.33(m，1H)，2.77-2.68(m，1H)，2.43-2.39(m，1H)
实施例112：2-((4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.80(s，1H)，8.23(s，1H)，7.99-7.92(m，2H)，7.81-7.79(d，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.50-7.48(d，1H)，7.39-7.29(m，2H)，7.06-7.04(d，1H)，5.60-5.47(m，4H)，4.80-4.76(m，1H)，4.68-4.59(m，1H)，4.23-4.21(m，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.68-3.63(m，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.87-1.80(m，2H)，1.69-1.61(m，1H)
以与实施例60中相同的方式制备以下实施例113至130和132至135，不同之处在于根据要制备的化合物的结构使用起始材料。
实施例113：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，3-二氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.99-7.94(m，2H)，7.83-7.77(m，4H)，7.63-7.61(d，1H)，7.54-7.52(dd，1H)，7.33-7.30(t，1H)，7.04-7.02(d，1H)，5.61(s，2H)，5.12-5.10(m，1H)，4.81-4.75(m，1H)，4.67-4.60(m，2H)，4.53-4.50(m，2H)，4.41-4.36(m，1H)，2.77-2.73(m，1H)，2.44-2.39(m，1H)
实施例114：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.97-7.88(m，3H)，7.84-7.83(m，1H)，7.79-7.75(m，2H)，7.68-7.66(d，1H)，7.36-7.32(m，2H)，6.99-6.97(d，1H)，5.61(s，2H)，5.03-5.02(m，1H)，4.77-4.71(m，1H)，4.63-4.59(m，1H)，4.56-4.51(m，3H)，4.42-4.37(m，1H)，2.73-2.69(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)
实施例115：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.97-7.91(m，2H)，7.83-7.75(m，4H)，7.64-7.62(d，1H)，7.57-7.55(d，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.03-7.01(d，1H)，5.64(s，2H)，5.13-5.09(m，1H)，4.81-4.76(m，1H)，4.68-4.63(m，1H)，4.58-4.54(m，3H)，4.41-4.36(m，1H)，2.77-2.63(m，1H)，2.45-2.40(m，1H)
实施例116：(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，7.93-7.85(m，3H)，7.71-7.69(d，1H)，7.65-7.61(t，1H)，7.56-7.49(m，3H)，7.37-7.35(dd，1H)，6.99-6.97(d，1H)，5.53(s，2H)，4.71-4.64(m，1H)，4.60-4.50(m，3H)，4.24-4.22(m，1H)，3.85-3.80(q，1H)，3.69-3.63(q，1H)，2.89-2.84(m，1H)，2.59-2.54(m，2H)，1.71-1.68(m，1H)
实施例117：(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H一苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，7.98-7.94(t，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.69-7.63(m，2H)，7.55-7.48(m，2H)，7.38-7.33(m，3H)，5.59(s，2H)，4.78-4.72(m，1H)，4.64-4.49(m，4H)，4.42-4.38(m，1H)，2.55-2.53(m，1H)，2.39-2.35(m，1H)
实施例118：(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8.10-8.02(m，6H)，7.90-7.83(m，4H)，7.64-7.62(dd，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.14-7.12(m，1H)，5.72(s，2H)，5.19-5.17(m，1H)，4.98-4.93(m，1H)，4.83-4.66(m，4H)，4.57-4.55(m，1H)，2.88-2.84(m，1H)，2.59-2.54(m，1H)
实施例119：(S)-2-(4-(6-((2，4-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.04-8.00(t，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.80-7.64(m，2H)，7.49-7.47(dd，1H)，7.37-7.30(m，3H)，7.17-7.12(m，1H)，6.92-.6.90(d，1H)，5.49(s，2H)，5.04-5.01(m，1H)，4.78-4.72(m，1H)，4.64-4.57(m，1H)，4.54-4.48(m，3H)，4.41-4.37(m，1H)，2.73-2.69(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)
实施例120：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.63(s，1H)，8.29-8.27(dd，1H)，7.88-7.76(m，3H)，7.76-7.72(t，1H)，7.63-7.46(m，3H)，7.46-7.41(m，1H)，6.99-.6.97(d，1H)，5.64(s，2H)，4.86-4.79(m，2H)，4.69-4.63(m，1H)，4.36-4.34(m，1H)，3.98-3.93(q，1H)，3.81-3.75(q，1H)，2.32-2.27(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.84一1.79(m，1H)
实施例121：(S)-2-(3-氟-4-(6-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，8.09-8.07(d，1H)，7.98-7.94(t，1H)，7.90-7.88(d，1H)，7.67-7.55(m，5H)，7.44-7.42(d，1H)，7.20-.7.18(d，1H)，7.12-7.09(d，1H)，6.79-6.77(d，1H)，5.55(s，2H)，5.14-5.12(m，1H)，4.70-4.60(m，3H)，4.44-4.30(m，3H)，2.73-2.67(m，1H)，2.40-2.36(m，1H)
实施例122：(S)-2-(3-氟-4-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，8.02-7.98(t，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.64-7.62(m，1H)，7.48-7.46(d，1H)，7.35-7.31(m，3H)，7.09-7.07(m，2H)，6.94-.6.90(m，2H)，5.45(s，2H)，5.04-5.01(m，1H)，4.69-4.38(m，6H)，2.71-2.68(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)
实施例123：(S)-2-(4-(6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.15-8.11(t，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.83-7.81(d，1H)，7.70-7.68(m，2H)，7.64-7.60(m，3H)，7.51-7.46(m，2H)，7.09-7.07(d，1H)，5.62(s，2H)，5.15-5.14(m，1H)，4.91-4.86(m，1H)，4.77-4.73(m，1H)，4.70-4.61(m，3H)，4.56-4.51(m，1H)，2.87-2.83(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)
实施例124：(S)-2-(3-氟-4-(6-((4-硝基苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.30-8.27(m，3H)，7.96-7.89(m，2H)，7.85(dd，1H)，7.79-7.77(d，2H)，7.68-7.66(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.01-6.99(d，1H)，5.64(s，2H)，5.02-5.01(m，1H)，4.77-4.71(m，1H)，4.59-4.54(dd，1H)，4.52-4.46(m，3H)，4.42-4.37(m，1H)，2.73-2.69(m，1H)，2.43-2.39(m，1H)
实施例125：(S)-2-(4-(6-((3，4-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.07(s，1H)，8.03-7.99(t，1H)，7.90-7.85(t，1H)，7.84-7.83(dd，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.48-7.40(m，2H)，7.36-7.33(m，2H)，6.98-6.95(d，1H)，5.48(s，2H)，5.07-5.05(m，1H)，4.66-4.61(dd，1H)，4.55-4.48(m，4H)，4.45-4.41(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.47-2.40(m，1H)
实施例126：(S)-2-(4-(6-((2-氯-6-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.13-8.07(m，2H)，7.91-7.87(m，2H)，7.58-7.47(m，4H)，7.40-7.35(m，3H)，6.92-6.90(d，1H)，5.59(s，2H)，5.08-5.06(m，1H)，4.66-4.62(m，1H)，4.57-4.50(dd，4H)，4.45-4.40(m，1H)，2.75-2.71(m，1H)，2.47-2.42(m，1H)
实施例127：2-((6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2′-氧代-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35(s，1H)，8.05-8.03(d，1H)，7.97-7.93(t，1H)，7.88-7.85(dd，1H)，7.77-7.75(d，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.58-7.55(m，1H)，7.41-7.38(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.08-7.05(m，2H)，5.67-5.48(m，4H)，5.16-5.14(m，1H)，4.91-4.89(m，1H)，4.81-4.77(d，1H)，4.59-4.54(m，1H)，4.44-4.40(m，1H)，2.82-2.74(m，1H)，2.56-2.46(m，1H)
实施例128：(S)-2-(3-氟-4-(6-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.78-8.71(d，2H)，8.35(s，1H)，8.06-8.02(m，2H)，7.99-7.97(d，1H)，7.76-7.74(d，1H)，7.65-7.63(d，3H)，7.49-7.43(m，2H)，7.16-7.14(d，1H)，5.68(s，2H)，5.17-5.15(m，1H)，4.87-4.81(dd，1H)，4.73-4.59(m，4H)，4.55-4.51(m，1H)，2.86-2.82(m，1H)，2.55-2.52(m，1H)
实施例129：(S)-2-(3-氟-4-(6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.71(s，1H)，8.53-8.52(d，1H)，8.06(s，1H)，7.98-7.89(m，2H)，7.86-7.79(m，2H)，7.45-7.40(m，3H)，7.31-7.28(m，2H)，6.91-6.89(d，1H)，5.48(s，2H)，5.01-4.99(m，1H)，4.61-4.56(dd，1H)，4.48-4.39(m，4H)，4.37-4.34(m，1H)，2.66-2.62(m，1H)，2.40-2.34(m，1H)
实施例130：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.21(s，1H)，7.93-7.86(m，4H)，7.85-7.83(d，1H)，7.79-7.71(m.1H)，7.69-7.61(d，1H)，7.47-7.44(dd，1H)，7.32-7.29(m，2H)，6.95-6.91(d，1H)，5.57(s，2H)，4.53-4.44(m，3H)，4.36-4.30(m，1H)，4.11-4.09(m，1H)，3.80-3.74(q，1H)，3.63-3.57(q，1H)，2.09-2.05(m，1H)，1.89-1.84(m，2H)，1.82-1.78(m，1H)
实施例132：(S)-2-(4-(6-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.46(s，1H)，8.28-8.25(t，1H)，8.19-8.13(m，3H)，8.08-8.06(d，1H)，7.98-7.96(d，1H)，7.88-7.87(m，1H)，7.78-7.75(t，1H)，7.67-7.65(d，1H)，7.51-7.47(t，1H)，7.41-7.37(t，1H)，6.97-6.95(d，1H)，5.93(s，2H)，5.22-5.19(m，1H)，5.01-4.91(m，2H)，4.58-4.52(m，1H)，4.34-4.28(m，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.42-2.38(m，2H)，2.17-2.02(m，1H)
实施例133：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)8.49(s，1H)，7.99-7.91(m，3H)，7.87-7.82(m，2H)，7.78-7.70(m，3H)，7.64-7.61(m，1H)，7.26-7.24(d，1H)，6.93-6.89(dd，1H)，5.61(s，2H)，5.10-5.08(m，1H)，4.76-4.63(m，1H)，4.54-4.52(m，3H)，4.52-4.50(m，1H)，4.43-4.41(m，1H)，2.71-2.68(m，1H)，2.46-2.43(m，1H)，2.32(s，3H)
实施例134：(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.22(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84-7.78(m，3H)，7.63-7.48(m，4H)，7.33-7.31(dd，1H)，7.17-7.15(d，1H)，6.84-6.82(d，1H)，5.51(s，2H)，5.03-5.02(m，1H)，4.64-4.62(m，1H)，4.53-4.35(m，5H)，2.68-2.67(m，1H)，2.38-2.36(m，1H)，2.35(s，3H)
实施例135：(S)-2-(4-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.30(s，1H)，8.21-8.16(m，2H)，8.14-8.11(d，1H)，8.01-7.98(dd，1H)，7.89-7.85(t，1H)，7.75-7.72(d 1H)，7.55-7.53(dd，1H)，6.94-6.91(d，1H)，5.11-5.08(m，1H)，4.97-4.87(m，2H)，4.39-4.34(m，1H)，4.23-4.18(d，2H)，4.14-4.09(m，1H)，2.67-2.61(m，1H)，2.30-2.24(m，1H)，1.34-1.30(m，2H)，0.88-0.84(m，1H)，0.59-0.56(m，2H)，0.39-0.35(m，2H)
实验例1：cAMP活性测试
使用表达人GLP-1受体的CHO-K1/GLP-1受体表达细胞(Genscript，M00451)，通过测量cAMP(环磷酸腺苷)活性来确定根据本发明的化合物作为GLP-1受体激动剂的功效。
具体而言，将在含有10％FBS、1％NEAA、200ug/ml吉欧霉素(Zeocin)和100ug/ml潮霉素B的Ham′s F12培养基中的CHO-K1/GLP1受体表达细胞以30,000个细胞/100uL/孔的量分配到96孔板(SPL，30096)，在37℃、5％CO2的培养箱中培养。第二天，除去培养基，每孔添加50uL含有0.1％BSA、0.5mM IBMX和5mM HEPES的HBSS培养基。在含有0.1％BSA、0.5mMIBMX和5mM HEPES的HBSS培养基中溶解2×浓度的测试物质(6.4nM至20uM)后，每孔添加50uL溶解有测试物质的HBSS培养基，在37℃、5％CO2的培养箱中培养。根据制造商的说明，使用cAMP动态HTRF试剂盒(Cisbio，62AM4PEC)来测量cAMP活性。孵育后，弃去培养基，裂解细胞。向其中添加cAMP-d2和抗cAMP穴状化合物(cryptate)缀合物并反应3小时。反应完成后，用酶标仪(Molecular Device，Flexstation 3)测量荧光(激发波长为313nm，发射波长为665nm和620nm)。通过在cAMP-d2和抗cAMP-穴状化合物彼此非常接近时发生并按照665nm/620nm荧光比计算的荧光共振能量转移(FRET)显示cAMP活性。细胞内cAMP与cAMP-d2竞争抗cAMP穴状化合物，荧光共振能量转移(FRET)的测量信号与细胞内cAMP成反比。基于FRET信号的变化程度来计算化合物的活性，化合物的EC50如下表1所示。
[表1]
实验例2：hERG抑制试验
为了测量根据本发明的化合物的hERG(人快速延迟性整流性钾通道基因(ether-a-go-go-related gene))通道抑制率，使用Predictor hERG荧光偏振测定试剂盒(Invitrogen，PV5365)进行以下测试。
具体而言，将测试物质溶解在DMSO中以制备50mM溶液。通过在U底96孔板(SPL，34096)中用DMSO稀释50mM溶液来制备4mM溶液，然后用测试缓冲液稀释100倍以制备40uM(4×)溶液。将试剂盒中提供的阳性对照E-4031(3mM)用测试缓冲液稀释25倍，制成120uM溶液。将5uL稀释的测试物质溶液分配到384孔测定板(coming，3677)中。分别添加10uL和5uL试剂盒中提供的hERG膜(2×)和示踪剂(4×)，室温反应2.5小时。反应完成后，用多模板读板器(Perkin-Elmer，Envision)测量荧光偏振(mP)(激发波长为531nm，发射波长为579nm)。每种测试物质在10uM时的抑制活性百分比(抑制％)值由以下等式计算，结果示于表2：
(抑制％)＝100-{(本发明化合物的mP-E-4031mP)/(溶剂对照的mP-E-4031mP)}×100
[表2]
实验例3：CYP抑制试验
测试CYP抑制以证实本发明化合物对肝代谢酶的作用。对于CYP1A2、CYP2C19和CYP3A4，使用Corning(459500、459400、459100)试剂盒，对于CYP2C9和CYP2D6，使用Invitrogen(P2861、P2862)试剂盒，检测方法基本遵循各制造商的检测方法。
最初通过将化合物在DMSO(Sigma，276855)中稀释至浓度为50mM来制备测试化合物。对于Coming产品，将测试化合物(50mM)在乙腈中稀释至浓度为最终浓度的50×(10uM)，根据酶的类型，按由试剂盒提供的预定浓度混合NADPH-辅酶混合物和酶-底物混合物。将4uL的50×测试化合物和96uL的NADPH-辅酶混合物在U底96孔板中混合，然后先在37℃培养箱中反应10分钟。接着，添加100uL酶-底物混合物，分别在37℃培养箱中反应15分钟(CYP1A2)或30分钟(CYP2C19，CYP3A4)。反应时间结束，加入75uL反应终止液(0.5M Tris碱((HOCH2)3CNH2))以终止反应，将反应产物转移至白板，通过酶标仪(Molecular Device，Flexstation 3)读取荧光波长(对于CYP1A2和CYP2C19，激发波长为410nm，发射波长为460nm；对于CYP3A4，激发波长为409nm，发射波长为530nm)。
对于Invitrogen产品，测试化合物(50mM)在测试缓冲液中稀释至浓度为最终浓度的2.5×(10uM)。根据酶的类型，按由试剂盒提供的预定浓度混合酶混合物和底物混合物。将U底96孔板中制备的80uL的2.5×测试化合物与100uL的酶混合物混合，先反应10分钟。然后，向其中添加20uL底物混合物并反应1小时。反应完成后，将反应产物转移到白板上，通过酶标仪(Molecular Device，Flexstation 3)读取荧光波长(对于CYP2C9，激发波长为415nm，发射波长为460nm；对于CYP2D6，激发波长为415nm，发射波长为520nm)。抑制率按经测试化合物处理组与溶剂对照组相比的剩余活性值进行计算，使用溶剂对照组的荧光值作为100％活性值，如以下等式所示：
结果值(剩余活性；单位％)＝(测试化合物的荧光值/溶剂对照的荧光值)×100
结果示于下表3至7中。每个结果值在下表3至7中以％表示。
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]

Claims (16)

1.一种由下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中
A是C6-10芳基，
B是以下(1)至(5)中的任一项，
L是-(CH2)n-O-或-O-(CH2)n-，其中n为1或2，
X是CH或N，
R1为氢、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5卤代烷基、卤素、氰基或硝基，
R2为氢或卤素，
R3是氢或卤素，
R4为氢、C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤素，
R5为氢或卤素，
R6为-CH2F；呋喃基；未被取代或被甲基或乙基取代的咪唑基；恶唑基；吡啶基；噻吩基；或四氢呋喃基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A是苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L是-CH2O-或-OCH2-。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、氰基或硝基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为氢、氟、氯或溴。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为氢、氟、氯或溴。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为氢、甲基、甲氧基、氟、氯或溴。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5为氢、氟、氯或溴。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物由下式1-1表示：
[式1-1]
其中，
Y是CH或N；并且
A、L、X和R1至R6如权利要求1所定义。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物由下式1-2表示：
[式1-2]
其中，Y是CH或N；并且
X和R1至R6如权利要求1所定义。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物由下式1-3表示：
[式1-3]
其中
Z是CH或N；并且
A、L、X和R1、R2、R3和R6如权利要求1所定义。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物由下式1-4表示：
[式1-4]
其中
Z是CH或N；并且
X和R1、R2、R3和R6如权利要求1所定义。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由以下组成的组：
1)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
8)2-((3'-(4-氰基-2-氟苄氧基)联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
9)2-((3'-(4-氰基-2-氟苄氧基)-2-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
10)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
11)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
12)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
13)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
14)2-((3'-(4-氰基-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
15)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
16)2-((3'-(4-氯-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
17)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
18)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
19)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
23)1-(呋喃-2-基甲基)-2-((5-(3-(3-甲氧基苄氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
24)2-((3'-(4-氯-2-氟苄氧基)联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
27)2-((3'-(4-氰基-2-氟苄氧基)联苯-4-基)甲基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
28)2-((3'-(4-氰基-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
29)2-((3'-(4-氰基-2-氟苄氧基)-2-甲基联苯-4-基)甲基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
30)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-甲基苄基)-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
32)2-((3'-(4-氯-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-(恶唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
33)2-((3'-(4-氯-2-氟苄氧基)-2-氟联苯-4-基)甲基)-1-(恶唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
34)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(恶唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
35)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(恶唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
41)(R)-2-((3'-(4-氯-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
42)(R)-2-((3'-(4-氯-2-氟苄氧基)-2-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
43)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
44)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
45)(R)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
46)(R)-2-((3'-(4-氰基-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
47)(R)-2-((3'-(4-氰基-2-氟苄氧基)-2-氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
49)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
50)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
51)(R)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
52)(R)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
55)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
56)2-((3'-(4-氯-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
57)2-((3'-(4-氰基-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
58)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
59)(S)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
60)(S)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
61)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
62)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
63)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
64)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
65)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
66)(S)-2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
67)(S)-2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
68)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-甲基苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
69)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-甲基苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
70)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
71)2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
72)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
75)2-(4-(6-(4-氯苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
76)2-(2-氟-4-(6-(4-甲基苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
77)2-(2-氟-4-(6-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
80)2-(2-氟-4-(6-(3-甲基苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
81)2-(2-氟-4-(6-(3-甲氧基苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
83)2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
85)2-(4-(6-(3,4-二氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
87)2-(4-(6-(4-氰基苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
88)2-(2-氟-4-(6-(4-硝基苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
89)2-(4-(6-(4-溴-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
90)2-(3-氟-4-(6-(3-甲基苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
91)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
92)2-((3'-(4-氯-2-氟苄氧基)-2,4'-二氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
93)2-((3'-(4-氰基-2-氟苄氧基)-2,4'-二氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
94)2-(4-(6-(4-氯苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
95)2-((3'-(4-氯-2-氟苄氧基)-3,4'-二氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
96)2-((3'-(4-氰基-2-氟苄氧基)-3,4'-二氟联苯-4-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
97)2-(3-氟-4-(6-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
98)2-(4-(6-(3,4-二氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
99)2-(4-(6-(4-氯-3-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
100)2-(4-(6-(3-氯-5-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
101)2-(4-(6-(2-氯-6-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
102)2-((5-(3-(4-氯-2-氟苄氧基)-4-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
105)2-((4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
106)2-((4-(3-(4-氯-2-氟苄氧基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
107)2-((4-(3-(4-氰基-2-氟苄氧基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
108)(S)-2-((4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
109)(S)-2-((4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
112)2-((4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
116)(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
120)(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
130)2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
14.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由以下组成的组：
2)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
3)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
4)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-甲基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
5)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-硝基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
6)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
7)2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-硝基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
21)2-((3'-(4-氰基-2-氟苄氧基)联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
22)2-((3'-(4-氯-2-氟苄氧基)联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
31)2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
36)2-((3'-(4-氯-2-氟苄氧基)-3-氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
37)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
39)2-((3'-(4-氯-2-氟苄氧基)-2-氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
40)2-((3'-(4-氰基-2-氟苄氧基)-2-氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
48)2-((3'-(4-氯-2-氟苄氧基)-3,5-二氟联苯-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
53)2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-甲基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
82)(S)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
84)(S)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
86)(S)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
104)2-((4-(3-(4-氰基-2-氟苄氧基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
110)(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2'-氧代-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
111)(S)-2-((4-(6-(4-氰基-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
113)(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
115)(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
118)(S)-2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
119)(S)-2-(4-(6-((2,4-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
121)(S)-2-(3-氟-4-(6-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
122)(S)-2-(3-氟-4-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
123)(S)-2-(4-(6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
124)(S)-2-(3-氟-4-(6-((4-硝基苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
125)(S)-2-(4-(6-((3,4-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
126)(S)-2-(4-(6-((2-氯-6-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
127)2-((6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2'-氧代-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
128)(S)-2-(3-氟-4-(6-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
129)(S)-2-(3-氟-4-(6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
131)(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
132)(S)-2-(4-(6-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，
133)(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，和
134)(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
15.用于预防或治疗与GLP-1活性相关的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，与GLP-1活性相关的疾病是糖尿病、高血糖症、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、肥胖症、血脂异常、心血管疾病、或非酒精性脂肪肝病。
CN202080084248.4A 2019-12-02 2020-12-01 Glp-1受体激动剂 Active CN114761395B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0158410 2019-12-02
KR20190158410 2019-12-02
PCT/KR2020/017405 WO2021112538A1 (en) 2019-12-02 2020-12-01 Glp-1 receptor agonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114761395A CN114761395A (zh) 2022-07-15
CN114761395B true CN114761395B (zh) 2024-11-15

Family

ID=76221772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080084248.4A Active CN114761395B (zh) 2019-12-02 2020-12-01 Glp-1受体激动剂

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230051318A1 (zh)
EP (1) EP4069686B1 (zh)
KR (1) KR20210069000A (zh)
CN (1) CN114761395B (zh)
ES (1) ES3010351T3 (zh)
HU (1) HUE070634T2 (zh)
PL (1) PL4069686T3 (zh)
WO (1) WO2021112538A1 (zh)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113853371B (zh) * 2019-04-12 2024-05-03 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Glp-1r激动剂及其用途
TWI751585B (zh) 2019-06-28 2022-01-01 美商美國禮來大藥廠 類升糖素肽1受體促效劑
CA3157525A1 (en) 2019-10-25 2021-04-29 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
PT4097097T (pt) 2020-01-29 2025-03-28 Gilead Sciences Inc Compostos moduladores de glp-1r
JP2023515404A (ja) * 2020-02-13 2023-04-13 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
IL296336A (en) * 2020-03-18 2022-11-01 Lg Chemical Ltd Glp-1 receptor agonist, pharmaceutical composition comprising same, and method for preparing same
EP4119555A4 (en) * 2020-03-18 2023-08-23 Lg Chem, Ltd. GLP-1 RECEPTOR AGONIST, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF AND PROCESS FOR MANUFACTURE THEREOF
CN113816948B (zh) * 2020-06-19 2023-08-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2023537501A (ja) 2020-08-06 2023-09-01 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
EP4204415A4 (en) 2020-08-28 2025-03-26 Gasherbrum Bio, Inc. HETEROCYCLIC GLP-1 AGONISTS
WO2022109182A1 (en) 2020-11-20 2022-05-27 Gilead Sciences, Inc. Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds
WO2022111624A1 (zh) * 2020-11-27 2022-06-02 深圳信立泰药业股份有限公司 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和医药用途
US12180197B2 (en) 2021-03-11 2024-12-31 Gilead Sciences, Inc. GLP-1R modulating compounds
US12091404B2 (en) 2021-03-11 2024-09-17 Gilead Sciences, Inc. GLP-1R modulating compounds
US20240217966A1 (en) 2021-03-24 2024-07-04 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing glp-1 receptor agonist having fused ring
US20230021705A1 (en) * 2021-04-21 2023-01-26 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
JP7600433B2 (ja) * 2021-04-21 2024-12-16 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド カルボキシ－ベンズイミダゾールｇｌｐ－１ｒ調節化合物
TWI843104B (zh) 2021-05-20 2024-05-21 美商美國禮來大藥廠 類升糖素肽1受體促效劑
CN115703766A (zh) * 2021-08-10 2023-02-17 天地恒一制药股份有限公司 Glp-1受体激动剂及其用途
AU2022335887A1 (en) * 2021-08-30 2024-04-18 Mindrank Ai Ltd. Novel aryl ether substituted heterocyclic compound as glp1r agonist
MX2024002863A (es) 2021-09-08 2024-03-21 Shionogi & Co Medicina para la prevencion y tratamiento de enfermedades vinculadas a la actividad antiobesidad.
US20230150998A1 (en) * 2021-09-27 2023-05-18 Terns Pharmaceuticals, Inc. Compounds as glp-1r agonists
WO2023057429A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Astrazeneca Ab Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes and octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators
KR20240073108A (ko) 2021-10-05 2024-05-24 아스트라제네카 아베 Glp-1 수용체 조절제로서의 특정 2,5-디아자바이시클로[4.2.0]옥탄
WO2023057414A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Astrazeneca Ab Certain octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators
EP4422745A1 (en) 2021-10-25 2024-09-04 Terns Pharmaceuticals, Inc. Compounds as glp-1r agonists
WO2023111144A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Astrazeneca Ab Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators
WO2023111145A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Astrazeneca Ab Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators
AU2023232184A1 (en) 2022-03-08 2024-09-26 Guangzhou Apichope Pharmaceutical Co., Ltd. Benzo bicyclic compound, and preparation method and application thereof
AU2023271151A1 (en) * 2022-05-20 2024-09-05 Chengdu Di'ao Jiuhong Pharmaceutical Factory Benzimidazole or azabenzimidazole compound, preparation method therefor and use thereof
WO2024041609A1 (zh) * 2022-08-24 2024-02-29 广州市联瑞制药有限公司 苯并双环类化合物及其制备方法和应用
WO2024051749A1 (zh) * 2022-09-06 2024-03-14 德睿智药(苏州)新药研发有限公司 一种glp-1r激动剂化合物的多晶型物及其制备方法与用途
JP2025084137A (ja) 2022-09-22 2025-06-03 塩野義製薬株式会社 Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を有する縮合環化合物
AU2023377707A1 (en) 2022-11-11 2025-05-15 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide 1 receptor agonists
AU2023379473A1 (en) 2022-11-16 2025-05-15 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide 1 receptor agonists
CN118496200A (zh) * 2023-02-14 2024-08-16 成都康弘药业集团股份有限公司 吲唑啉酮类化合物及其制备方法和用途
WO2024212742A1 (zh) * 2023-04-10 2024-10-17 上海研健新药研发有限公司 一种glp-1r激动剂，其制备方法和应用
US12234236B1 (en) 2023-09-14 2025-02-25 Ascletis Pharma (China) Co., Limited GLP-1R agonist and therapeutic method thereof
WO2025109387A1 (en) 2023-11-24 2025-05-30 Ascletis Pharma (China) Co., Limited Glp-1r agonist and therapeutic method thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020207474A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Qilu Regor Therapeutics Inc. Glp-1r agonists and uses thereof
CN114008033A (zh) * 2019-06-28 2022-02-01 伊莱利利公司 胰高血糖素样肽1受体激动剂
CN114630823A (zh) * 2019-10-25 2022-06-14 吉利德科学公司 Glp-1r调节化合物
CN115279750A (zh) * 2020-03-18 2022-11-01 株式会社Lg化学 Glp-1受体激动剂、包含该激动剂的药物组合物及其制备方法
CN115697999A (zh) * 2020-02-13 2023-02-03 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
CN116710446A (zh) * 2020-10-14 2023-09-05 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Glp-1r激动剂的晶型及其用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1341768A1 (en) * 2000-12-07 2003-09-10 AstraZeneca AB Therapeutic benzimidazole compounds
WO2008012623A1 (en) * 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
US7799806B2 (en) * 2007-04-04 2010-09-21 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted n-benzyl piperidines as somatostatin receptor modulators
US20130018039A1 (en) * 2010-03-31 2013-01-17 Bodmer Vera Q Imidazolyl-imidazoles as kinase inhibitors
JP2012167027A (ja) * 2011-02-10 2012-09-06 Shionogi & Co Ltd Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有する縮合ヘテロ環誘導体
WO2015091531A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Almirall, S.A. Imidazolopyrimidin-2-yl derivatives as jak inhibitors
WO2018109607A1 (en) * 2016-12-16 2018-06-21 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
KR102585860B1 (ko) * 2017-06-30 2023-10-06 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 제조 방법 및 용도

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020207474A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Qilu Regor Therapeutics Inc. Glp-1r agonists and uses thereof
CN113853371A (zh) * 2019-04-12 2021-12-28 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Glp-1r激动剂及其用途
CN114008033A (zh) * 2019-06-28 2022-02-01 伊莱利利公司 胰高血糖素样肽1受体激动剂
CN114630823A (zh) * 2019-10-25 2022-06-14 吉利德科学公司 Glp-1r调节化合物
CN115697999A (zh) * 2020-02-13 2023-02-03 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
CN115279750A (zh) * 2020-03-18 2022-11-01 株式会社Lg化学 Glp-1受体激动剂、包含该激动剂的药物组合物及其制备方法
CN116710446A (zh) * 2020-10-14 2023-09-05 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Glp-1r激动剂的晶型及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP4069686B1 (en) 2025-01-22
WO2021112538A1 (en) 2021-06-10
KR20210069000A (ko) 2021-06-10
US20230051318A1 (en) 2023-02-16
EP4069686A1 (en) 2022-10-12
EP4069686C0 (en) 2025-01-22
EP4069686A4 (en) 2022-11-09
PL4069686T3 (pl) 2025-04-28
CN114761395A (zh) 2022-07-15
ES3010351T3 (en) 2025-04-02
HUE070634T2 (hu) 2025-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114761395B (zh) Glp-1受体激动剂
JP6099149B2 (ja) Ｈｉｖ複製阻害剤
US7803940B2 (en) Heteromonocyclic compound or a salt thereof having strong antihypertensive action, insulin sensitizing activity and the like production thereof and use thereof for prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, metabolic diseases and/or central nervous system diseases
TWI864071B (zh) 2-羥環烷-1-胺甲醯基衍生物
US12209081B2 (en) Heterocycle derivatives for treating TRPM3 mediated disorders
WO2022184849A1 (en) Glp-1r agonists, uses and pharmaceutical compositions thereof
BG106636A (bg) Съединения за лечението на исхемия
KR20160135747A (ko) B형 간염 코어 단백질 알로스테릭 조정제
WO2010039793A1 (en) Hepatitis c virus inhibitors
KR20240024910A (ko) Glp-1 수용체 작용제 및 이의 조성물과 용도
JP2008156318A (ja) １，３，４−オキサジアゾール−２−オン誘導体
AU2022375634A1 (en) Compounds as glp-1r agonists
KR20210025596A (ko) 디하이드로피리미딘 유도체 및 hbv 감염 또는 hbv 유발성 질환의 치료에 있어서 이들의 용도
JP2021523160A (ja) ジヒドロピリミジン誘導体及びｈｂｖ感染又はｈｂｖ誘導性疾患の治療におけるその使用
EP2986604A1 (en) Pyrimidine-substituted pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP2025508097A (ja) ベンゾビシクロ系化合物及びその製造方法と応用
WO2023106310A1 (ja) Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト活性を有する芳香族複素環誘導体
US20250214970A1 (en) Pyridinylacetamide derivatives as sodium channel activators
KR20180049010A (ko) 전압-개폐 소듐 통로 조절제로서의 술폰아미드 화합물
US8921576B2 (en) Spiroindoline compound, and medicinal agent comprising same
US20240368120A1 (en) Compounds as glp-1r agonists
RU2799819C1 (ru) Новое аминоарильное производное, пригодное в качестве ингибитора диацилглицеролацилтрансферазы 2, и его применение
KR20220116823A (ko) 신규한 화합물 및 이를 포함하는 오토탁신 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2025114399A1 (en) Flavivirus inhibitors
CN120230086A (zh) 苯并咪唑类化合物、其制备方法、组合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant