CN114668685A - 能够加强表皮紧密连接以预防和/或治疗特应性皮炎的化妆品组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种有益于化妆品的组合物，其包含：‑至少一种选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸、羟脯氨酸及其盐之一的碱性氨基酸；和‑至少一种糖基神经酰胺，及其用于预防和/或治疗特应性皮炎的用途。

Description

能够加强表皮紧密连接以预防和/或治疗特应性皮炎的化妆 品组合物
技术领域
本发明涉及皮肤护理领域，更具体地，涉及炎性皮肤疾病的治疗。更准确地说，本发明涉及一种用于预防和/或治疗特应性皮炎的组合物，其优选是化妆品。
背景技术
特应性皮炎或特应性湿疹是一种瘙痒性慢性炎症性皮炎，即一种炎性皮肤疾病，其特征是剧烈和慢性瘙痒以及复发性、偶发性湿疹病变(Mack和Kim，2018年；Weidinger等人，2018年)。这种疾病与皮肤屏障功能异常有关，或者实际上与其他症状，例如过敏性鼻炎、哮喘或对健康受试者通常可以耐受的环境过敏原过敏的可能出现有关。
表皮屏障功能的变化在特应性皮炎的发生中起着关键作用(Kuo等人，2013)。事实上，表皮缺乏屏障功能会导致瘙痒和抓挠的恶性循环(Mochizuki等人，2019)，其增加过敏原、细菌和病毒的渗透性(Cipriani等人，2014；Halling-Overgaard等人，2017)，这反过来又在炎性增加过程中充当介质。
紧密连接(或闭锁小带)是对上皮粘附(或细胞间粘附)和屏障功能至关重要的细胞间连接。它们是动态的跨膜复合物，可以打开和关闭。这些紧密连接由结构蛋白、与细胞骨架相关的蛋白质以及参与信号传导和细胞极性机制的蛋白质组成(Niessen，2007)。
特别地，紧密连接由跨膜蛋白，如闭合蛋白、闭锁蛋白、连接黏附分子(JAMs)和三细胞紧密连接蛋白(tricellulins)，它们是与闭锁蛋白相似的结构蛋白；和胞质蛋白，例如闭锁小带(ZO)蛋白、扣带蛋白(cingulins)、多-PDZ结构域蛋白1(MUPP1)蛋白，或者实际上是具有颠倒方向的膜相关鸟苷酸激酶(MAGI)蛋白构成。
特别是在表皮的粒层(或颗粒层)中发现紧密连接(Brandner等人，2002)。
皮肤中紧密连接的主要功能是建立第二皮肤屏障，其在表皮角质层(或角质层)破裂时立即进行干预。
几项科学研究表明，在患有特应性皮炎的患者的皮肤中，组成紧密连接的几种蛋白质的表达发生了改变；特别是，特应性皮炎患者病灶区中claudin-1的表达显著降低(Batista等人，2015；Gruber等人，2015；)。
前述表明，恢复紧密连接的表达和功能提供了一种加强或重建皮肤屏障功能的新方法，并因此，用于预防和/或治疗特应性皮炎。
例如，文件EP 2 691 090和EP 2 704 704分别描述了化妆品活性成分(植物多酚、类黄酮或顺式尿刊酸)和益生菌在加强紧密连接，目的是治疗特应性皮炎中的用途。
然而，这些文件提出的解决方案对应于植物提取物和细菌裂解物的未定义组合物，这些组合物在施用于人皮肤后可能引起过敏或炎症反应，并且其中，所述组合物在批次之间可能显著不同。
因此，显然需要开发一种包含纯皮肤活性化合物的组合物，这些化合物有助于重建特应性前期和特应性皮肤中紧密连接的功能，还具有高滴度的活性分子，可导致特应性皮炎将被预防和/或治疗，特别是长期的，并且对于局部人类使用是安全的，即与皮肤完全相容，并且理想地是仿生的，即与人类皮肤的成分相同。
发明内容
申请人已经表明，令人惊讶的是，几种完全安全且适合人类化妆品使用的皮肤活性成分可以克服上述缺点并满足上述需求。
一般而言，本发明的目的是响应真正的需要，特别是美容需要，同时滋润和舒缓皮肤，减少不适感，并最终改善皮肤外观。
特别地，本发明旨在治疗特应性皮炎以改善皮肤外观并减少不完美之处。
更准确地说，申请人已经表明，包含在本发明的组合物中的化合物或活性成分以协同方式起作用以诱导克劳丁-1(claudin-1)(紧密连接中的关键结构蛋白)的表达。这些完全仿生的化合物能够用于配制适合预防和/或治疗特应性皮炎的皮肤化妆品产品。
在本发明的上下文中，术语“活性成分”是指具有生物和/或治疗特性的物质或化合物，其具有生理作用。
活性成分不同于存在于本发明的组合物中的至少一种赋形剂。
术语“赋形剂”表示除活性成分之外的物质，其为组合物提供活性成分的特性，特别是黏稠度、盖伦特性和/或矢量化特性。
在本发明的上下文中，术语“仿生化合物”是指天然存在于健康皮肤及其附件上/内的化合物，或者在水解或氧化/还原后转化为也天然存在于健康皮肤及其附件上/内的化合物。根据本发明，认为该化合物处于分离状态、与其天然形式相同的形式，或与其天然形式相比被修饰，但无论其获得或生产的方式如何，都保持与皮肤的细胞相容性。
因此，根据第一方面，本发明涉及一种组合物，其包含：
-至少一种碱性氨基酸，优选选自下组：精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸和羟脯氨酸；和
-至少一种糖基神经酰胺。
根据特定的实施方式，本发明的组合物是化妆品或皮肤药物组合物，优选化妆品。
氨基酸是完全仿生的活性成分，因为它们存在于所有生物体中，无论是作为蛋白质成分还是在生物体降解过程后以游离形式存在。
在本发明的上下文中，术语“碱性氨基酸”表示任何形式的氨基酸，包括任何盐。
糖基神经酰胺是由通过β-糖苷键与单个中性糖(neutral ose)(单糖基神经酰胺)或多个中性糖(neutral oses)(多糖基神经酰胺)结合的神经酰胺键构成的糖脂，神经酰胺是鞘氨醇和脂肪酸的酰胺。优选的，中性糖是选自下组：阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、岩藻糖和果糖的己糖或脱氧己糖。脂肪酸优选具有长链并且通常包含16至18个碳原子，该链任选地被羟基化。优选地，神经酰胺选自下组：神经酰胺-1、神经酰胺-2、神经酰胺-3、神经酰胺-4、神经酰胺-5、神经酰胺-6、神经酰胺-7。
糖基神经酰胺存在于所有生物体中，尤其是人类，它们在神经和脑组织中以髓鞘成分的容量特别丰富。因此，糖基神经酰胺被认为是仿生化合物。
根据特定的实施方式，包含在发明的组合物中的碱性氨基酸是精氨酸或其盐之一。
通常，各种形式的精氨酸是D-精氨酸、D,L-精氨酸和L-精氨酸。可提及的精氨酸的有机或无机盐的实例是盐酸盐、谷氨酸盐、丁酸盐和乙醇酸盐。
优选地，本发明的组合物含有L-精氨酸。
根据一个具体实施方式，本发明的组合物中使用的精氨酸呈纯化形式，优选纯度等于至少60％，优选等于至少70％，有利地等于至少80％，甚至更有利地等于至少90％，或甚至等于至少95％或甚至98％。包含在本发明的组合物中的精氨酸可以来自植物或化学来源，或者实际上通过生物技术获得。因此，日本协和发酵工业株式会社销售的具有INCI名称精氨酸的化妆品原料L-精氨酸可用于本发明的组合物中。
根据特定实施方式，本发明的组合物包含至少一种单糖基神经酰胺和/或多糖基神经酰胺形式的糖基神经酰胺，有利地是单糖基神经酰胺和/或四糖基神经酰胺。
根据优选的实施方式，本发明的组合物包含单糖基神经酰胺和四糖基神经酰胺形式的糖基神经酰胺。
根据一个特定的实施方式，该组合物包含对应于通过β-糖苷键共价结合到神经酰胺的葡糖醛酸(或葡萄糖酸)的单糖基神经酰胺。
根据一个特定的实施方式，本发明的多糖基神经酰胺对应于通过β-糖苷键共价键合到神经酰胺的寡糖。
有利地，本发明的多糖基神经酰胺是四糖基神经酰胺，其寡糖对应于以下糖的串联：葡糖醛酸-氨基葡糖酸-半乳糖-甘露糖(或GlcA-GlcN-Gal-Man)。
根据一个特定的实施方式，本发明的糖基神经酰胺或多个糖基神经酰胺呈纯化形式，纯度等于至少60％，优选等于至少70％，有利地等于至少80％，甚至更有利地等于至少90％，或甚至等于至少95％。
包含在本发明的组合物中的糖基神经酰胺或多个糖基神经酰胺可以是植物来源的，或者实际上通过生物技术获得。
有利地，本发明的组合物包含至少一种生物技术来源的糖基神经酰胺。
有利地，包含在本发明的组合物中的所有糖基神经酰胺都是生物技术来源的。
根据一个特定的实施方式，本发明的糖基神经酰胺是生物技术来源的，特别是通过从合成它们的细菌物种(例如假单胞菌属)的膜中提取而获得的。有利地，葡糖神经酰胺获自细菌物种动假单胞菌(Pseudomonas paucimobilis)。因此，分别由三乙股份有限公司(THREE B CO.，INC)和龟甲万生物化学公司(KIKKOMAN BIOCHEMIFA COMPANY)销售并具有INCI名称鞘糖脂的化妆品原料鞘糖脂和糖鞘脂(Biosphingo)可用于本发明的组合物中。
根据一个特定的实施方式，至少一种碱性氨基酸，有利地为精氨酸或其盐之一，占组合物总重量的0.001％至2％，有利地为0.01％至0.5％。
根据另一特定实施方式，至少一种糖基神经酰胺，有利地为单糖基神经酰胺和四糖基神经酰胺形式的糖基神经酰胺，占组合物总重量的0.0001％至1％，有利地0.001％至0.1％。
在一个特定的实施方式中，本发明的组合物还包含至少一种三萜皂苷(triterpene saponoside)或其衍生物之一，其选自下组：甘草次酸、甘草甜素、硬脂基甘草亭酸酯和二甘草次酸二钾(dipotassium diglycyrrizinate)。
这些从甘草中获取的化合物具有抗炎特性，通常用于局部治疗特应性皮炎，以对抗与这种皮肤病相关的瘙痒。例如，化妆品起始原料18β-甘草次酸、甘草酸二钾和甘草酸分别对应于INCI名称甘草次酸、甘草酸二钾和甘草酸和硬脂基甘草亭酸酯(均以其INCI名称命名，可从所列的生产商处，例如，在INCI的国际购买者指南中列出的生产商处购得)，可用于本发明的组合物中。
有利地，除了碱性氨基酸和至少一种糖基神经酰胺之外，本发明的组合物包含具有抗炎剂能力的甘草次酸和二甘草酸二钾的组合。
根据一个特定的实施方式，至少一种三萜皂苷或其衍生物之一占组合物总重量的0.0001％和10％之间，有利地在0.01％和5％之间，优选地在0.05％和1％之间。
根据一种实施方式，本发明的组合物另外包含至少一种选自蔗糖酯和/或失水山梨醇酯的非离子表面活性剂。
根据一个具体的实施方式，本发明的至少一种非离子表面活性剂占组合物总重量的0.1％至5％，有利地1％至3％。
本发明使用的合适的蔗糖酯和/或失水山梨醇酯详细描述在文件WO2014/023895中，该文件通过引用整体并入。这些药剂单独或联合使用，可用于减少金黄色葡萄球菌在皮肤和/或鼻粘膜上的粘附和/或增殖，随后改善特应性皮炎的一般临床情况。
根据一个优选的实施方式，对应于失水山梨醇酯的本发明的非离子表面活性剂是聚山梨醇酯20(INCI)或聚山梨醇酯80(INCI)，有利地是聚山梨醇酯20。
根据另一个优选的实施方式，对应于蔗糖酯的本发明的非离子表面活性剂是具有至少16的亲水亲油平衡值(HLB)的蔗糖硬脂酸酯(sucrostearate)，其对应于蔗糖单酯与硬脂酸的相对比例包含在占蔗糖硬脂酸酯(INCI)重量的75％和80％。
根据一个特定的实施方式，本发明的非离子表面活性剂占组合物重量的0.1％至5％，有利地介于1％至3％之间。
根据一个特定的实施方式，本发明的组合物另外包含至少一种能够恢复皮肤屏障的脂质，有利地选自下组：
-至少一种皮肤外源性脂质，优选植物油；
-天然存在于皮肤中的成分混合物，包括神经酰胺-1、神经酰胺-3、神经酰胺-6；胆固醇；游离脂肪酸和植物鞘氨醇；和
-角鲨烷。
在一个特定的实施方式中，皮肤外源性脂质对应于向日葵籽油(INCI：向日葵籽油)、油菜油(INCI：菜籽油)和/或荷荷芭油(INCI：荷荷巴(Simmondsia chinensis(jojoba))种子油)。这三种植物油具有已知的润肤和抗炎特性。
在一个特定的实施方式中，天然存在于皮肤中的成分的混合物呈包含具有以下INCI名称的脂质的组合物的形式：月桂酰基乳酰乳酸钠、神经酰胺NP、神经酰胺AP、植物鞘氨醇、胆固醇、神经酰胺EOP。
在一个特定的实施方式中，能够恢复皮肤屏障的脂质是角鲨烷，一种也存在于皮肤组合物中的脂质。本发明上下文中的角鲨烷有利地是植物来源的。
优选地，能够恢复皮肤屏障的脂质占组合物重量的0.01％和25％之间，有利地在1％和15％之间。
根据一个特定的实施方式，本发明的组合物另外包含至少一种选自鼠李糖、木糖醇和甘露糖醇的额外多羟基化合物。这些多羟基化合物有助于减少致病菌如金黄色葡萄球菌对人体皮肤和粘膜(包括鼻粘膜)的粘附。甘露醇具有自由基清除活性。
在本发明的一个特定的实施方式中，该组合物包含上述三种另外的多羟基化合物的混合物。有利地，鼠李糖占组合物总重量的0.01％至1％，木糖醇占组合物总重量的0.05％至2％，甘露糖醇占组合物总重量的0.005％至1％。
有利地，本发明的组合物另外包含维生素PP，也称为维生素B3、烟酰胺或尼克酰胺，或其衍生物之一；已知这些化合物可刺激角质层脂质的合成，例如神经酰胺、游离脂肪酸和胆固醇。维生素PP的作用是激活丝氨酸棕榈酰转移酶的活性，这是合成鞘氨醇(神经酰胺的前体分子)的关键酶。
根据一个特定的实施方式，烟酰胺和/或其衍生物之一占组合物总重量的0.001％和10％之间，有利地在0.01％和5％之间，优选地在0.1％和2％之间。
根据一个特定的实施方式，本发明的组合物包含益生元物质，特别是低聚糖如低聚果糖或FOS(INCI)、短链糊精(INCI)、阿拉伯半乳聚糖(INCI)、菊粉(INCI)或乳果糖(INCI)。在一个优选的实施方式中，本发明的组合物包含FOS，即聚合度包含在2至10的果糖和蔗糖的低聚物。FOS有助于诱导β-防御素并且还被腐生菌群(saprophytic flora)代谢。FOS具有抗菌特性，可用于减少人工防腐剂的使用，如文件FR 2 831 059中所述。
有利地，FOS占组合物总重量的0.001％和20％之间，有利地在0.01％和10％之间，优选地在0.1％和5％之间。
根据特定实施方式，本发明的组合物另外包含至少一种抗微生物肽诱导剂，即能够诱导人类或微生物群抗微生物肽(特别是β-防御素)的合成和/或分泌。这些特性尤其在植物提取物中得到证实，例如来自波尔多树(boldo)的提取物或来自绣线菊(meadowsweet)的提取物。
有利地，抗微生物肽诱导剂是波尔多树提取物、绣线菊提取物或其混合物。
根据一个特定的实施方式，抗微生物肽诱导剂占组合物总重量的0.001％至5％，优选0.01％至1％。
根据特定实施方式，本发明的组合物呈适于美容和/或皮肤可接受的形式，即与皮肤、粘膜、头发、指甲和/或头皮相容。
根据优选的实施方式，本发明的组合物呈适合局部给药的形式。
在另一个实施方式中，本发明的有利的化妆品组合物另外包含生物活性系统，该系统一方面在水溶液中结合选自ATP(三磷酸腺苷)、Gp4G(四磷酸二鸟苷)和Ap4A(四磷酸二腺苷)的核苷酸的稳定形式；另一方面，至少一种包含至多六个氨基酸的仿生肽，有利地不同于本发明的那些，模仿皮肤多肽或皮肤蛋白质，或所述肽或所述蛋白质的激动或拮抗生物分子。在实践中，这些活性成分的组合意味着由于使用仿生肽，可以在获得皮肤美容或治疗效果的同时催化皮肤细胞的代谢活性。可选择这些后者以获得所需的效果，例如对神经源性刺激的抑制效果、脱色活性、抑制任何不耐受或致敏的效果等。
实际上，在本发明的生物活性系统中，核苷酸占组合物总重量的至多10％，优选在0.001％和5％之间；仿生肽占组合物总重量的0.001％至1％。
根据另一个实施方式，本发明的组合物可以另外包含来自运动节杆菌的提取物，特别是富含类胡萝卜素的提取物(INCI：微球菌溶菌液)。有利地，本发明的组合物包含这种类型的干提取物，其占组合物总重量的0.00001％至0.1％，优选0.0001％至0.001％。
根据另一个实施方式，本发明的组合物还包括其他成分，这些成分可以通过保护DNA、减少由UV辐射诱导的免疫抑制、自由基清除作用或这些作用的组合作用组成的作用而有助于内部保护。
如果本发明的制剂还包含一种或多种抗氧化剂，则可以进一步提高本发明的制剂对氧化应激或对抗自由基作用的保护作用，本领域技术人员将容易地从化妆品领域中使用的起始材料中选择所述抗氧化剂。
在本发明的一个特定的实施方式中，本发明的组合物还包含能够刺激皮肤细胞增殖的活性成分，有利地是成纤维细胞和/或角质形成细胞，优选人或动物成纤维细胞。特别地并且根据该实施方式，本发明的组合物还包括：
-α-硫辛酸或其盐之一；
-选自抗坏血酸乙酯和抗坏血酸钠的维生素C的衍生物，或它们的混合物；和
-透明质酸，其分子量(Mw)有利地包含在0.5和15kDa之间，优选0.5和10kDa之间。
有利地，α-硫辛酸或其盐之一占组合物总重量的小于0.1％，有利地小于0.01％，优选在0.001％和0.0005％之间。
有利地，选自抗坏血酸乙酯和抗坏血酸钠或其混合物的维生素C衍生物，有利地为抗坏血酸乙酯，优选为3-O乙基抗坏血酸醚，占组合物总重量的0.001％至10％，有利地为0.01％和5％，优选地在0.1％和1％之间。
有利地，透明质酸，其分子量(Mw)有利地包含在0.5和15kDa之间，优选地在0.5和10kDa之间，占组合物总重量的0.001％和10％之间，有利地在0.01％和5％之间，优选地在0.1％和1％之间。
根据本发明的另一个实施方式，该组合物另外包含至少一种或甚至所有以下成分，分别对经受UV-A和/或UV-B辐射的皮肤、嘴唇、毛发和/或粘膜的细胞施加体内生物学效应：
-保护细胞结构的自由基清除剂，例如维生素E和/或其脂溶性或水溶性衍生物，特别是生育三烯酚和/或生育酚，有利地占组合物总重量的0.001％至10％，甚至更有利地在0.02％和2％之间，优选0.04％；
-限制免疫抑制的试剂，例如维生素PP，例如有利地占组合物总重量的0.001％和1％之间，优选地在0.01％和0.3％之间；
-p53蛋白的保护剂，例如表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)，有利地占组合物总重量的0.001％至0.1％，优选0.005％至0.05％。
本发明的组合物还可另外包含大豆和/或小麦的肽提取物。
在实践中，源自大豆或小麦谷粒的肽提取物是通过肽酶对所述谷粒进行酶水解获得的，可用于回收平均大小为700Da的肽。优选地，大豆肽提取物为CAS号68607-88-5鉴定的提取物和/或小麦肽提取物为CAS号70084-87-6鉴定的提取物。小麦和大豆提取物可分别对应于INCI名称水解小麦蛋白和水解大豆蛋白。
在一个特定的实施方式中，大豆和小麦肽提取物一起使用，例如以分别包含在80/20和20/80之间的重量比，有利地包含在70/30和30/70之间，优选等于60/40。
在一个有利的实施方式中，大豆和/或小麦肽提取物不含合成的GHK三肽(甘氨酰-组氨酰-赖氨酸；INCI：三肽-1)。实际上，大豆和/或小麦的肽提取物占组合物总重量的0.01％和20％之间，有利地在0.1％和10％之间，优选地在0.2％和0.7％之间。
根据替代实施方式并且有利地，本发明的组合物另外包含至少一种紫外线吸收剂。众所周知，过滤紫外线可以改善特应性皮炎患者的皮肤状况。
在本发明的上下文中，术语“紫外线吸收剂”包括能够过滤UV-A、UV-B和/或UV-C的有机或无机化合物。
根据本发明，这些也可以是无机吸收剂而不是化学或有机吸收剂。
本发明的组合物可包含一种或多种广谱紫外线吸收剂，即吸收UV-A、UV-B、UV-C和可能的可见光的化合物或混合物。
可用于本发明上下文中的广谱有机吸收剂的实例是对应于以下INCI名称的吸收剂：三联苯三嗪、双乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪、亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁基苯酚。适用于本发明的组合物的广谱吸收剂的另一个例子具有INCI名称二乙基己基丁酰氨基三嗪。
因此，在一个特定的实施方式中，本发明的组合物包含至少一种选自以下化合物的吸收剂，这些化合物由它们的INCI名称标识：三联苯三嗪、双乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪和亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁基苯酚、二乙基己基丁酰胺三氮酮或其混合物。
有利地，该组合物包含过滤器双-乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪。
根据另一个实施方式，代替广谱吸收剂或除广谱吸收剂外，该组合物含有至少一种有机和/或无机的UV-A和/或UV-B吸收剂，其可以在水相(亲脂性)和/或油相(脂溶性)中。
因此，例如，本发明的组合物可以包含脂溶性UV-B吸收剂，其能够有助于广谱吸收剂的稳定化或增溶，或者实际上相互稳定，并且因此，增加防晒系数(SPF)。
有利地，这种类型的吸收剂对应于以下INCI名称：胡莫柳酯、奥克立林、水杨酸乙基己酯、乙基己基三嗪酮。
在一个优选的实施方式中，本发明的组合物包含乙基己基三嗪酮。
在另一个实施方式中，脂溶性UV-B吸收剂是α-(三甲基甲硅烷基)-ω-(三甲基甲硅烷氧基)聚[氧基(二甲基)亚甲硅烷基]-co-[氧基(甲基)(2-{4-[2,2-双(乙氧基羰基)乙烯基]苯氧基}-1-亚甲基乙基)亚甲硅烷基]-co-[氧基(甲基)(2-(4-[2,2-双(乙氧基羰基)乙烯基]苯氧基)丙-1-烯基)亚甲硅烷基]，一种能够过滤UV-B的有机硅聚合物(INCI：polysilicone-15)。
在一个优选的实施方式中，本发明的组合物包含至少一种UV-B吸收剂，其选自下组的化合物，通过它们的INCI名称标识：胡莫柳酯、水杨酸乙基己酯、乙基己基三嗪酮、聚硅氧烷-15或其混合物。
在一个特定的实施方式中，该组合物不含以下过滤器：4-甲基亚苄基樟脑、二苯甲酮-2、二苯甲酮-3、甲氧基肉桂酸乙基己酯、奥克立林。
在一个有利的实施方式中，本发明的组合物包含至少一种UV-A吸收剂，以确保完全过滤太阳光谱的有害部分。
在本发明的上下文中有利的UV-A吸收剂是丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(INCI)和二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯(INCI)。
在一个具体实施方式中，UV-A吸收剂是双-(二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酰基)哌嗪(INCI)(CAS号919803-06-8)。
因此，在一个优选的实施方式中，本发明的组合物包含至少一种选自下组的化合物的吸收剂，这些化合物由它们的INCI名称标识：丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯、双-(二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酰基)哌嗪，或它们的混合物。
在本发明的上下文中有利的其他紫外线吸收剂是水溶性吸收剂，例如：
-对应于INCI名称苯基二苯并咪唑四磺酸二钠的吸收剂；
-对应INCI名称苯基苯并咪唑磺酸的吸收剂。
在一个优选的实施方式中，本发明的组合物包含至少一种选自下组的合物的水溶性吸收剂，这些化合物由它们的INCI名称标识：苯基二苯并咪唑四磺酸二钠、苯基苯并咪唑磺酸或其混合物。
有利地，无机矿物过滤器或矿物筛(mineral screens)是金属氧化物和/或其他难以溶解或不溶于水的化合物，特别是以下物质的氧化物：钛(TiO2)、锌(ZnO)、铁(Fe2O3)、锆(ZrO2)、硅(SiO2)、锰(例如MnO)、铝(Al2O3)或铈(Ce2O3)。
根据一个特定的实施方式，无机矿物筛可以以市售的油性或水性预分散体的形式使用。这些预分散体可以有利地补充有分散助剂和/或增溶介质。
无机矿物过滤器也可以进行表面处理或封装，以便为它们提供亲水性、两亲性或疏水性。这种表面处理可以包括为矿物筛提供无机和/或有机、亲水和/或疏水薄膜。
在一个优选的实施方式中，本发明的组合物包含至少一种选自下组的化合物的矿物筛，这些化合物由它们的INCI名称标识：氧化锌、二氧化钛或其混合物。
可以在本发明的上下文中使用的已引用的紫外线吸收剂的列表通过非限制性指示的方式清楚地给出。
有利地，存在于本发明的组合物中的上述紫外线吸收剂占组合物总重量的0.1％至30％，有利地在0.5％至20％之间，甚至更有利地在1％至15％之间。
根据一个特定的实施方式，本发明的组合物具有大于或等于10、优选大于或等于20、有利地大于或等于30、甚至更有利地的防晒系数(SPF)大于或等于50。
根据优选的实施方式，本发明的组合物具有大于或等于1/3的UV-A/UV-B保护比率。
本发明的防晒组合物包含至少一种防晒增溶剂。
本发明的组合物还可包含SPF“增强剂”，即增强防晒因子的试剂，和/或光稳定剂，即可用于增加SPF或使吸收剂光稳定的成分，此类成分本身不被认为是防晒霜。可以引用的例子有：
-丁基辛醇水杨酸酯(INCI)，光稳定剂有利地占组合物总重量的0.01％至10％，甚至更有利地占组合物总重量的0.1％至2％；
-苯并三唑基十二烷基对甲酚(INCI)，光稳定剂有利地占组合物总重量的0.01％至10％，甚至更有利地占组合物总重量的0.1％至2％；
-:水黄皮籽素(INCI)，一种吸收UV-A的植物分子，有利地占组合物总重量的0.5％至2％，甚至更有利地为1％的数量级；
-乙基己基甲氧基丙烯(INCI)、光稳定剂、增溶剂和SPF“增强剂”，有利地占组合物总重量的1％至5％；
-苯乙烯丙烯酸酯共聚物(INCI：苯乙烯/丙烯酸酯共聚物)，优选占本发明组合物总重量的1％至10％；
-丁香基丙二酸二乙基己基酯(INCI)，有利地占组合物总重量的1％至10％；
-水分散性聚酯，对应于INCI名称聚酯-5(和)硅铝酸钠，有利地占组合物总重量的1％至10％)；
-通过差示扫描量热法测量的玻璃化温度为-5℃至-15℃的丙烯酸酯共聚物，所述共聚物有利地占组合物总重量的1％至10％。
根据特定的实施方式，本发明的组合物另外包含具有模糊效果的有利着色颗粒或具有模糊效果的几种颗粒的混合物。这些具有模糊效果的粒子也称为“柔焦效果粒子”或“雾霾效果粒子”。
在本发明的上下文中，术语“具有模糊效果的颗粒”表示有利地着色的颗粒，其旨在为肤色提供更高的透明度和模糊效果。特别地，具有模糊效果的颗粒使含有它的组合物能够通过光学效果减弱皮肤的小皱纹，特别是皮肤瑕疵，例如斑点、皱纹和细纹。
许多具有柔焦或模糊效果的粒子可在市场上买到。可以引用的例子是来自基于二氧化硅基材的Ronasphere系列的起始材料，由MERCK销售，以及由JGC-C&C(Coverleaf系列，基于绢云母或绢云母/滑石粉)、NIHON KOKEN(基于云母/二氧化硅基材的Relief ColorSilséem系列)或MIYOSHI KASEI(基于二氧化硅基材的PC-Bail系列)销售的许多起始材料。
根据又一个实施方式，由SHINETSU销售的具有INCI名称乙烯基聚二甲基硅氧烷/聚甲基硅氧烷倍半硅氧烷交联聚合物的起始材料KSP-100可用于模糊效果颗粒的能力。
优选地，包含在本发明组合物中的模糊效果颗粒占组合物总重量的0.5％至20％，有利地介于1％和10％之间，甚至更有利地介于1％和5％之间。
根据一个特定的实施方式，本发明的组合物可以另外包含在化妆品领域中常规使用的任何脂肪物质。可以特别提及硅脂，例如油、弹力硅球和蜡；以及非有机硅脂肪，例如植物、矿物、动物和/或合成来源的油和蜡。油可以是挥发性的或非挥发性的。还可以提及烃、酯和合成酯、脂肪醇和脂肪酸。
根据一个特定的实施方式，该组合物可以另外包含水性介质、含有醇例如乙醇的水醇介质、或包含常用有机溶剂例如C1-6醇，特别是乙醇和异丙醇、二醇例如如丙二醇或酮的有机介质。
根据一个特定的实施方式，本发明的组合物另外包含至少一种选自两性、阴离子、阳离子或非离子乳化剂的常规乳化剂，单独使用或作为混合物使用。
根据一个特定的实施方式，本发明的组合物另外包含所考虑领域中的常用佐剂，例如亲水性或亲脂性增稠剂或胶凝剂、亲水性或亲脂性添加剂、活性成分，特别是化妆品、防腐剂、抗氧化剂、香料、填充剂、颜料、气味吸收剂、着色剂、保湿剂(甘油)、维生素、必需脂肪酸、脂溶性聚合物，特别是碳氢化合物、遮光剂、稳定剂、螯合剂、调理剂和推进剂。
显然，本领域技术人员将谨慎地选择这些可能的佐剂或赋形剂，以考虑它们在性质上的互补性和/或考虑到它们的数量以使得本发明的组合物的有利特性不会或不会被设想的添加剂实质性改变。
本发明的组合物有利地配制为化妆品可接受的，即与皮肤、粘膜、头发和头皮相容。优选地，本发明的组合物是施用于皮肤或局部使用的组合物。
术语“用于皮肤的组合物”或“局部使用的”是指与皮肤、粘膜、头发和/或头皮，优选人类皮肤的应用相容的组合物。
本发明的组合物可以是适合于局部应用的任何盖仑制剂形式，特别是水性、水醇、有机或油性溶液的形式；在溶剂或脂肪中的悬浮液或分散液，乳液或精华液类型；以囊泡分散体的形式；以油包水(W/O)乳液、水包油(O/W)或多重乳液形式，例如水包油(W/O/W)乳液。乳液的稠度可以是可变的，可以是奶油或牛奶的形式；本发明的组合物还可以呈两相组合物或实际上可喷雾组合物的软膏剂、凝胶或固体棒、糊状或固体无水产品、泡沫特别是气雾剂的形式。
组合物的盖仑制剂形式及其制备方式，以及因此适用于本发明组合物的赋形剂，可由本领域技术人员基于他们关于所需类型组合物的一般知识来选择。
以可喷雾的方式配制本发明的组合物可能是特别有利的。例如，这可以通过包含赋形剂的特定组合的特定乳液的制剂来进行。
根据另一方面，本发明涉及一种美容处理方法，该方法包括将如上定义的组合物施用于皮肤。
根据另一方面，本发明涉及一种组合物，有利地是化妆品，其包含至少一种糖基神经酰胺，有利地是单糖基神经酰胺和/或多糖基神经酰胺，用于预防和/或治疗特应性皮炎。
根据一个特定的实施方式，至少一种糖基神经酰胺，有利地是单糖基神经酰胺和/或多糖基神经酰胺，如上所述。
本发明还涉及一种治疗特应性皮炎的方法，包括将如上定义的组合物施用于皮肤。
根据另一方面，本发明涉及一种有利于化妆品的组合物，其包含：
-至少一种选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸、羟脯氨酸及其盐之一的碱性氨基酸，和
-至少一种糖基神经酰胺，用于预防和/或治疗特应性皮炎。
根据另一个特定方面，本发明涉及一种组合物，其包含至少一种糖基神经酰胺，有利地是单糖基神经酰胺和/或多糖基神经酰胺，优选与至少一种选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸、羟脯氨酸及其盐之一的碱性氨基酸组合,用于-诱导或增加至少一种编码紧密连接的组成跨膜蛋白的基因，优选claudin-1的表达；和/或
-诱导紧密连接的至少一种组成跨膜蛋白，优选claudin-1的量的增加；和/或
-提高紧密连接的完整性；和/或
-加强，改善皮肤的屏障功能。
根据一个特定的实施方式，包含在本发明的用于其用途的组合物中的碱性氨基酸是精氨酸或其盐之一。
有利地，根据本发明用于其用途的组合物含有L-精氨酸。
根据特定实施方式，根据本发明用于其用途的组合物包含至少一种对应于单糖基神经酰胺和/或多糖基神经酰胺的糖基神经酰胺，有利地是单糖基神经酰胺和/或四糖基神经酰胺。
根据优选的实施方式，根据本发明用于其用途的组合物包含单糖基神经酰胺和四糖基神经酰胺形式的糖基神经酰胺。
根据一个特定的实施方式，根据本发明用于其用途的组合物包含对应于通过β-糖苷键共价结合到神经酰胺的葡糖醛酸(或葡糖酸)的单糖基神经酰胺。
根据一个特定的实施方式，包含在根据本发明的用于其用途的组合物中的多糖基神经酰胺对应于通过β-糖苷键共价结合到神经酰胺的寡糖。
有利地，包含在根据本发明的用途的组合物中的多糖基神经酰胺是四糖基神经酰胺，其低聚糖对应于以下糖的串联：葡糖醛酸-葡糖胺-半乳糖-甘露糖(或GlcA-GlcN-Gal-Man)。
包含在根据本发明的用于其用途的组合物中的糖基神经酰胺或多个糖基神经酰胺可以是植物或化学来源的，或者实际上通过生物技术获得。
有利地，根据本发明用于其用途的组合物包含至少一种生物技术来源的糖基神经酰胺。
有利地，根据本发明用于其用途的组合物中包含的所有糖基神经酰胺都是生物技术来源的。
根据一个特定的实施方式，至少一种碱性氨基酸，有利地为精氨酸或其盐之一，占组合物总重量的0.001％至2％，有利地为0.01％至0.5％。
根据另一特定实施方式，至少一种糖基神经酰胺，有利地为单糖基神经酰胺和四糖基神经酰胺形式的糖基神经酰胺，占组合物总重量的0.0001％至1％，有利地0.001％至0.1％。
根据一个特定的实施方式，根据本发明用于其用途的组合物如上所述(参见本发明的第一方面)。
有利地并且就这些不同的治疗应用而言，本发明的组合物是适于局部给药的盖仑制剂形式。
证明根据本发明的组合物对特应性皮炎的预防和/或治疗的作用的一种方式是，例如，评价至少一种编码紧密连接的组成跨膜蛋白的基因的表达，例如claudin-1。或者，它可能涉及针对紧密连接的至少一种组成跨膜蛋白(例如密蛋白-1)的定性和/或定量分析。可以引用的一个例子是通过色谱和/或质谱、通过蛋白质印迹或实际上通过免疫组织化学标记进行的分析。
实施本发明的方式和由此产生的优点将从以下示例性实施方式中变得明显，这些示例性实施方式在附图的帮助下以非限制性指示的方式给出。
附图说明
图1显示了精氨酸(A)、糖基神经酰胺(GC)及其组合(A+GC)对特应性皮炎细胞模型中claudin-1表达的影响。“对照”条件对应于阴性对照(未抑制或T-)和阳性对照(抑制或T+)。claudin-1合成的诱导百分比相对于阳性抑制对照(100％)。**表示统计显著性阈值p介于0.001和0.01(非常显著)之间，***表示统计显著性阈值p<0.001(非常显著)。
具体实施方式
实施例1：本发明背景下的化妆品组合物——喷雾
本发明的组合物在表1中描述。
Figure BDA0003426850010000171
Figure BDA0003426850010000181
实施例2：本发明背景下的化妆品组合物——凝胶
本发明的组合物在表2中描述。
Figure BDA0003426850010000182
Figure BDA0003426850010000191
实施例3：本发明范围内的化妆品组合物——O/W乳液
本发明的组合物在表3中描述。
Figure BDA0003426850010000192
Figure BDA0003426850010000201
实施例4：本发明的组合物对特应性皮炎体外细胞模型中蛋白CLAUDIN-1表达的影响
1.材料和方法
1.1生物模型和细胞系
细胞系：
-细胞类型：正常人表皮角质形成细胞(NHEK；参考：Bioalternatives K34 1)，用于第3代-培养条件：37℃，5％CO2
-培养基：角质形成细胞-SFM，辅以浓度为0.25ng/mL的表皮生长因子(或EGF)、浓度为25μg/mL的垂体浸出质(PE)和浓度为25μg/mL的庆大霉素
-用于此示例的测定介质：角质形成细胞-SFM补充浓度为25μg/mL的庆大霉素。
生产正常人角质形成细胞的培养物以测定这些物质；简而言之，方案如下：
-用0.75mM钙诱导角质形成细胞分化24小时；
-在警报素诱导前1小时用化合物处理；
-用以下警报素治疗：组胺、IL-33和IL-1β，分别为以下浓度：50μM、100ng/mL和100ng/mL，以诱导特应性皮炎的表型，其特征是claudin-1的表达下降。
然后进行claudin-1的免疫标记。
1.2.本发明的组合物的活性化合物
本实施例中单独或组合使用的化合物示于下表4中。
Figure BDA0003426850010000211
1.3细胞毒性试验
在还包含浓度为0.75mM的CaCl2的测定培养基中对正常人角质形成细胞进行初步细胞毒性测定。这些初步测定将MTT四唑(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑)盐还原方法与显微镜下的形态观察相结合。
在处理结束时(孵育72小时)，将细胞在MTT存在下孵育，MTT转化为甲臜蓝色晶体，与琥珀酸脱氢酶(线粒体酶)的活性成正比。在细胞解离并通过添加DMSO溶解甲臜后，用分光光度计(VERSAmax，Molecular Devices)在540nm处测量代表活细胞数量及其代谢活性的光密度(OD)。
MTT存活测定的结果和细胞层的观察导致本发明的组合物选择活性化合物的浓度，以在研究的其余部分中测定感兴趣的化合物(见表2)。
1.4培养和治疗
然后将角质形成细胞接种到96孔板中并在培养基中培养72小时，然后在含有CaCl2分化诱导剂(0.75mM)的测定培养基中再培养24小时。然后用含有CaCl 2诱导剂(0.75mM)以及含有或不含(对照)本发明的活性化合物(单独或组合)或溶剂对照(0.02％测定的DMSO)的测定培养基替换培养基，然后细胞预孵育1小时。然后加入警报素的混合物：组胺、IL-33和IL-1β的混合物(分别为以下浓度：50μM、100ng/mL和100ng/mL)并将细胞孵育72小时。同时，产生非刺激/分化和非抑制对照条件(不含CaCl2且不含警报素的测定培养基)和非抑制对照条件(含CaCl2且不含警报素的测定培养基)。
对于每个条件，除了从60个图像量化(n＝60)产生的对照条件之外，从30个图像量化(n＝30)进行分析。通过考虑所有量化来对结果进行第一次评估，然后仅对重复培养的结果进行第二次评估，即具有3个重复(n＝3)，除了对照条件进行6次重复(n＝6)。
1.5原位免疫标记
孵育后，除去培养基并冲洗、固定和透化细胞。然后用针对claudin-1的一抗标记细胞。然后通过与荧光染料(GAM-Alexa 488)偶联的二抗显示该抗体。同时，细胞核用Hoechst 33258(双苯酰亚胺)染色。
1.6显微镜观察和图像分析
使用高分辨率成像系统INCell AnalyzerTM 2200(GE Healthcare；20x物镜)获取图像。对于每个孔，获取10个数字图像。
通过测量蛋白质的荧光强度相对于通过双苯酰亚胺染色鉴定的细胞总数(通过Developer Toolbox 1.5软件整合数字数据，GE Health Care)来量化标记。
1.7数据处理
使用Microsoft
Figure BDA0003426850010000221
软件传输和处理原始数据。
组间比较是在双边未配对学生t测定的帮助下进行的。如果n≥5，则可以解释统计分析。但是，对于n<5，计算数据仅作为指示提供。
本报告中使用的公式：
-均值的标准误差(sem)表示样本均值与真实总体均值之间的差异。sem的计算方法是将标准偏差(Sd)除以样本大小的平方根，按照以下公式计算：sem＝标准偏差(Sd)/√n；
-百分比存活率使用以下公式计算：存活率(％)＝(OD化合物/OD对照)x100；
-统计显著性阈值如下：ns:>0.0.5(不显著)；*＝0.01到0.05(显著)；**＝0.001到0.01(非常显著)；***＝<0.001(非常显著)。显著性是通过统计比较每个剂量的单独活性成分和组合的结果之间的差异来计算的。
结果如图1所示。
2.结果
在未受钙(CaCl2)刺激/分化的对照条件下，claudin-1的免疫标记在细胞质中的一些细胞中以斑点形式存在，偶尔出现在细胞膜中。
正如预期的那样，用0.75mM浓度的CaCl2进行分化诱导所分析的紧密连接蛋白(claudin-1)的表达增加。这种诱导是强烈且明显显著的，并且导致在膜水平以及细胞质水平上的claudin-1的表达大量增加。
用0.75mM钙(CaCl2)刺激/分化的角质形成细胞用警报素混合物(组胺+IL-1+IL-33测定为50μM+100ng/mL+100ng/mL)处理诱导显著抑制关于claudin-1表达的影响(对照的平均值约为61.5％)。
用本发明的活性化合物单独或组合处理对claudin-1表达的影响示于图1。从这些结果可以看出，单独测定的精氨酸(A)和糖基神经酰胺(GC)(相对于T+的％)显著逆转了警报素混合物对claudin-1表达的抑制作用。
精氨酸和糖基神经酰胺(A+GC)的组合对claudin-1的表达产生诱导作用，这比单独测定这些化合物时更大。在所有测定的浓度组合中，增加是非常显著的(***)或极其显著的(**)，并且在每种情况下都不仅仅是互补，表明精氨酸和糖基神经酰胺在诱导claudin-1的表达方面具有意想不到的潜在协同作用，从而增强皮肤屏障功能和预防和/或治疗特应性皮炎方面。
参考文献
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Claims (16)

1.一种组合物，包括：
-至少一种选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸、羟脯氨酸及其盐之一的碱性氨基酸；和
-至少一种单糖基神经酰胺形式的糖基神经酰胺，其对应于共价结合于神经酰胺的葡糖醛酸和/或对应于共价结合于神经酰胺的寡糖的多糖基神经酰胺。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，碱性氨基酸是精氨酸或其盐之一。
3.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述多糖基神经酰胺是四糖基神经酰胺的形式。
4.如权利要求1或权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述糖基神经酰胺为单糖基神经酰胺和四糖基神经酰胺的形式。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于：
-与神经酰胺共价结合的寡糖是葡糖醛酸-葡糖胺-半乳糖-甘露糖。
6.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述至少一种糖基神经酰胺通过从至少一种细菌物种的膜中提取而获得。
7.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述至少一种碱性氨基酸，较佳地为精氨酸，占组合物总重量的0.001％至2％之间，有利地为0.01％至0.5％之间。
8.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述至少一种糖基神经酰胺占组合物总重量的0.0001％至1％，较佳地，0.001％至0.1％。
9.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于它另外包含：
-至少一种三萜皂苷或其衍生物之一，选自下组：甘草次酸、甘草甜素、硬脂基甘草亭酸酯和二甘草次酸二钾；和/或
-至少一种选自失水山梨醇酯和/或蔗糖酯的非离子表面活性剂。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于：
-至少一种三萜皂苷或其衍生物之一占组合物总重量的0.0001％和10％之间，较佳地在0.01％和5％之间，优选地在0.05％和1％之间；和/或
-至少一种非离子表面活性剂占组合物总重量的0.1％和5％之间，较佳地在1％和3％之间。
11.如权利要求9或权利要求10所述的组合物，其特征在于所述非离子表面活性剂是聚山梨醇酯20或具有至少16的亲水亲油平衡值(HLB)的蔗糖硬脂酸酯。
12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，其另外包含至少一种能够恢复皮肤屏障的脂质，较佳地选自下组：
-至少一种皮肤外源性脂质，较佳地，植物油；
-天然存在于皮肤中的成分混合物，包括神经酰胺-1、神经酰胺-3、神经酰胺-6；胆固醇；游离脂肪酸和植物鞘氨醇；和
-角鲨烷。
13.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，它是化妆品组合物。
14.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，它是适合于局部施用的形式。
15.一种包含至少一种单糖基神经酰胺和/或多糖基神经酰胺的组合物，用于预防和/或治疗特应性皮炎。
16.如权利要求1至14中任一项所述的组合物在预防和/或治疗特应性皮炎中的用途。
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