CN114636762B - 一种麝香心痛宁片的质量控制方法 - Google Patents

一种麝香心痛宁片的质量控制方法 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种麝香心痛宁片的质量控制方法，属于药物分析技术领域。该麝香心痛宁片的质量控制方法对现行标准中麝香酮、苏合香、川芎、人参、冰片的鉴别方法进行了验证及修订；对延胡索乙素的HPLC含量测定方法进行了修订；增加了麝香酮的GC含量测定方法；提高了检测效率，有效的对麝香心痛宁片质量进行控制。

Description

一种麝香心痛宁片的质量控制方法
技术领域
本申请涉及一种麝香心痛宁片的质量控制方法，属于药物分析技术领域。
背景技术
麝香心痛宁片由醋延胡索、人工麝香、苏合香、川芎、人参和冰片六味药组成，具有行气开窍，活血化瘀，通络止痛的功效。临床用于气滞血瘀型冠心病心绞痛所致胸痛、胸闷、两胁胀痛、气短、心悸等症。
现行质量标准为国家药品监督管理局注册标准YBZ12872004-2009Z。检验项目包括性状；麝香酮、苏合香、川芎、人参的TLC鉴别和冰片的GC鉴别；延胡索乙素的HPLC含量测定。现有检验项目仅能测定出麝香心痛宁片中含有麝香酮，无法确定麝香心痛宁片中麝香酮的含量，因此无法有效的对麝香心痛宁片质量进行控制。
中国专利CN104897811B提供了麝香心痛宁制剂的检测方法，通过高效液相色谱仪鉴别麝香心痛宁制剂中的人工麝香，但仍无法确定麝香心痛宁制剂中人工麝香的含量；另外，该检测方法中苏合香、川芎、人参和冰片的鉴别过程较为繁琐，延胡索乙素的含量测定方法较为复杂，整个检测过程效率较低。
发明内容
为了解决上述问题，提供了一种麝香心痛宁片的质量控制方法，该方法通过气相色谱法对麝香心痛宁片中麝香酮的含量进行测定，简化了苏合香、川芎、人参和冰片的鉴别过程以及延胡索乙素的含量测定方法，提高了检测效率，有效的对麝香心痛宁片质量进行控制。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种麝香心痛宁片的质量控制方法，包括人工麝香的含量测定方法，人工麝香照气相色谱法测定：
色谱条件与系统适用性试验：柱温为程序升温，分流进样；
对照品溶液的制备：取麝香酮对照品适量，精密称定，加无水乙醇制成溶液，即得；
供试品溶液的制备：取适量麝香心痛宁片，研细，精密称定，置容量瓶中，加溶剂适量，超声处理后取出，加溶剂至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入气相色谱仪，测定，即得。
优选地，该麝香心痛宁片的质量控制方法包括人工麝香的含量测定方法，人工麝香照气相色谱法测定：
色谱条件与系统适用性试验：以聚乙二醇20000为固定液的弹性石英毛细管柱，初始流速为每分钟1.0ml，恒压模式，柱温为程序升温，初始温度50℃，以每分钟20℃的速率升温至220℃，保持15分钟，分流进样，分流比5:1；
对照品溶液的制备：取麝香酮对照品适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含70μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备：取0.25-1.0g麝香心痛宁片，研细，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂适量，超声处理，取出，加溶剂至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各1μL，注入气相色谱仪，测定，即得；
本品每片含人工麝香以麝香酮(C16H30O)计，不得少于0.20mg。
优选地，理论板数按麝香酮峰计算不低于100000。
优选地，所述溶剂选自乙酸乙酯、环己烷或无水乙醇。
优选地，所述超声功率为500W，频率40kHz，超声时间为5-30分钟。
优选地，该麝香心痛宁片的质量控制方法包括醋延胡索的含量测定方法，醋延胡索照高效液相色谱法测定：
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.1％磷酸溶液为流动相，检测波长为280nm，理论塔板数按延胡索乙素峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备：取延胡索乙素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含35μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备：取0.25-1.0g麝香心痛宁片，研细，精密称定，精密加入提取溶剂50ml，称定重量，提取，取出，放冷，再称定重量，用提取溶剂补足减失的重量，摇匀，滤过；精密量取续滤液25ml，蒸至近干，残渣加甲醇适量使溶解，转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得；
本品每片含醋延胡索以延胡索乙素(C21H25NO4)计，不得少于60μg。
优选地，提取溶剂为甲醇-浓氨试液混合溶液，甲醇与浓氨的质量比为(5-30)：1。
优选地，提取方法为加热回流，加热回流时间为0.5-2h。
优选地，该麝香心痛宁片的质量控制方法包括如下鉴别方法：
(1)照含量测定人工麝香项下的方法试验，供试品色谱中应呈现与麝香酮对照品色谱保留时间相同的色谱峰；
(2)取麝香心痛宁片10片，研细，加乙醇20ml，超声处理15分钟，滤过，药渣备用，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液；取苏合香对照药材0.1g，加乙醚10ml使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μL，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以石油醚-正己烷-甲酸乙酯-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(3)取川穹对照药材1g，按照鉴别(2)中的供试品溶液的制备方法制备得到对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取对照药材溶液和鉴别(2)中的供试品溶液各2μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-乙醚-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
(4)取冰片对照品适量，加无水乙醇制成每1ml含2.5mg的溶液，作为对照品溶液，照含量测定人工麝香项下的方法试验，供试品色谱中应呈现与冰片对照品色谱保留时间相同的色谱峰；
(5)取鉴别(2)项下的备用药渣，挥干，加水饱和的正丁醇20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液用0.5％氢氧化钠溶液洗涤2次，每次20ml，再用正丁醇饱和的水洗至中性，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；取人参皂苷Rg1对照品、人参皂苷Re对照品和人参皂苷Rb1对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液8μL、对照品溶液4μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
本申请的有益效果包括但不限于：
1.本申请的麝香心痛宁片的质量控制方法，对现行标准中麝香酮、苏合香、川穹、人参、冰片的鉴别方法进行了验证及修订；对延胡索乙素的HPLC含量测定方法进行了修订；增加了麝香酮的GC含量测定方法，建立的方法操作简便，专属性强，结果准确，专门用于麝香心痛宁片的质量控制。
2.本申请将麝香酮的鉴别由现有的TLC法修订为GC法，能够确定人工麝香中麝香酮的含量，该方法的重复性、回收率良好，专属性强，准确度高，增强麝香心痛宁片的质量控制手段。
3.本申请的醋延胡索中延胡索乙素的含量测定方法，简化了供试品溶液的制备方法，简便省时，提高检测效率。
4.本申请简化了苏合香、川芎、人参和冰片的鉴别过程，在麝香酮GC含量测定的基础上对冰片进行鉴别，专属性强，能够有效地控制麝香心痛宁片的质量。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本申请的进一步理解，构成本申请的一部分，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：
图1为本申请实施例涉及的麝香酮线性关系图。
图2为本申请实施例涉及的麝香酮对照品的GC色谱图。
图3为本申请实施例涉及的供试品溶液的GC色谱图。
图4为本申请实施例涉及的阴性对照的GC色谱图。
图5为本申请实施例涉及的麝香心痛宁片GC色谱图(DB)。
图6为本申请实施例涉及的麝香心痛宁片GC色谱图(HP)。
图7为本申请实施例涉及的麝香心痛宁片GC色谱图(THERMO)。
图8为本申请实施例涉及的麝香心痛宁片GC色谱图(SHIMADZU)。
图9为本申请实施例涉及的延胡索乙素线性关系图。
图10为本申请实施例涉及的延胡索乙素对照品HPLC色谱图。
图11为本申请实施例涉及的麝香心痛宁片HPLC色谱图。
图12为本申请实施例涉及的缺延胡索阴性对照HPLC色谱图。
图13为本申请实施例涉及的麝香心痛宁片HPLC色谱图(岛津ODS-3)。
图14为本申请实施例涉及的麝香心痛宁片HPLC色谱图(Kromasil 100-5)。
图15为本申请实施例涉及的麝香心痛宁片HPLC色谱图(Diamonsil)。
图16为本申请实施例涉及的苏合香的薄层色谱图1。
图17为本申请实施例涉及的苏合香的薄层色谱图2。
图18为本申请实施例涉及的苏合香的薄层色谱图3。
图19为本申请实施例涉及的川芎的薄层色谱图1。
图20为本申请实施例涉及的川芎的薄层色谱图2。
图21为本申请实施例涉及的川芎的薄层色谱图3。
图22为本申请实施例涉及的冰片对照品GC色谱图。
图23为本申请实施例涉及的麝香心痛宁片样品GC色谱图。
图24为本申请实施例涉及的缺冰片阴性对照GC色谱图。
图25为本申请实施例涉及的麝香心痛宁片样品GC色谱图(DB)。
图26为本申请实施例涉及的麝香心痛宁片样品GC色谱图(HP)。
图27为本申请实施例涉及的麝香心痛宁片样品GC色谱图(THERMO)。
图28为本申请实施例涉及的麝香心痛宁片样品GC色谱图(SHIMADZU)。
图29为本申请实施例涉及的人参的薄层色谱图1。
图30为本申请实施例涉及的人参的薄层色谱图2。
图31为本申请实施例涉及的人参的薄层色谱图3。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
(一)含量测定
1.人工麝香中麝香酮的含量测定
1.1仪器与试药
仪器：Agilent 7890A气相色谱仪；Sartorius CP225D电子天平
对照品：麝香酮，中检院提供，批号：110719-200613
试剂：无水乙醇、乙酸乙酯、环己烷均为分析纯
1.2色谱条件与系统适用性试验
色谱柱：以聚乙二醇20000(PEG-20M)为固定液的弹性石英毛细管柱
流速：恒压模式，初始流速为每分钟1.0ml
进样方式：分流进样，分流比5:1；
进样口温度：230℃，检测器温度：250℃
柱温：程序升温，初始温度50℃，以每分钟20℃的速率升温至220℃，保持15分钟
1.3供试品溶液制备方法的考察
对照品溶液的制备：精密称取麝香酮对照品87.37mg，置25ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀；再精密量取1ml，置50ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得到浓度为69.90μg/ml的对照品溶液。
1.3.1提取溶剂的考察
供试品溶液的制备：取重量差异项下的本品(批号：190601)，研细，取约0.5g，精密称定，置10ml量瓶中，分别加乙酸乙酯、环己烷、无水乙醇适量，超声处理(功率500W，频率40kHz)10分钟，取出，加相应溶剂至刻度，摇匀，滤过，即得。
分别精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各1μl，注入气相色谱仪，测定，计算，即得。结果见表1。
表1提取溶剂考察结果
Figure BDA0003477800830000071
由测定结果可知，以无水乙醇作为溶剂，供试品提取效率最高，选择其作为提取溶剂。
1.3.2提取时间的考察
供试品溶液的制备：取重量差异项下的本品(批号：190601)，研细，取约0.5g，精密称定，置10ml量瓶中，加无水乙醇适量，分别超声处理(功率500W，频率40kHz)5分钟、10分钟、20分钟、30分钟，取出，加无水乙醇至刻度，摇匀，滤过，即得。
分别精密吸取上述各供试品溶液各1μl，注入气相色谱仪，测定，计算，即得。结果见表2。
表2提取方法考察结果
Figure BDA0003477800830000072
Figure BDA0003477800830000081
由测定结果可知，超声时间大于10分钟以后，不同的提取时间提取效果基本无差异，故确定超声提取时间为10分钟。
1.3.3供试品取样量的考察
供试品溶液的制备：取重量差异项下的本品(批号：190601)，研细，分别取约0.25g、0.5g、1.0g，精密称定，置10ml量瓶中，加无水乙醇适量，超声处理10分钟(功率500W，频率40kHz)，取出，加无水乙醇至刻度，摇匀，滤过，即得。
分别精密吸取上述各供试品溶液各1μl，注入气相色谱仪，测定，计算，即得。结果见表3。
表3供试品取样量考察结果
Figure BDA0003477800830000082
综合考虑不同取样量的测定结果和样品的代表性，确定供试品取样量为0.5g。
1.3.4供试品溶液的制备
综上所述，供试品溶液的制备如下：取重量差异项下的本品，研细，取约0.5g，精密称定，置10ml量瓶中，加无水乙醇适量，超声处理10分钟(功率500W，频率40kHz)，取出，加无水乙醇至刻度，摇匀，滤过，即得。
1.4线性关系的考察
系列浓度对照品溶液的制备：精密称取麝香酮对照品87.37mg，置25ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，得到麝香酮对照品储备液；分别精密量取储备液1ml，置10ml、25ml、50ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，得到对照品溶液①、②、③；分别精密量取对照品溶液①、②、③各1ml，置10ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，得到对照品溶液④、⑤、⑥。
分别精密吸取上述系列浓度对照品溶液各1μl，注入气相色谱仪，测定峰面积积分值。以对照品进样量为横坐标，峰面积积分值为纵坐标，进行线性回归，得到回归方程：y＝3068.74x+3.24，相关系数r＝1.0000。试验结果表明，麝香酮进样量在0.006990～0.3495μg之间进样量与峰面积积分值呈良好的线性关系。测定结果见表4。线性关系见图1。
表4麝香酮线性关系考察结果
Figure BDA0003477800830000091
1.5仪器精密度试验
精密吸取麝香酮对照品溶液(69.90μg/ml)1μl，注入气相色谱仪，连续进样6次，测其峰面积积分值。结果见表5。
表5精密度试验结果
Figure BDA0003477800830000092
试验结果表明，仪器精密度良好。
1.6样品稳定性试验
取重量差异项下的本品(批号：190601)，照1.3.4项下供试品溶液的制备方法制成供试品溶液。每隔5小时进样一次，每次10μl，测定麝香酮峰面积积分值，共考察25小时，以观察供试品溶液在检测过程中待测成分的稳定性。结果见表6。
表6稳定性试验结果
Figure BDA0003477800830000093
试验结果表明，供试品溶液在25小时内稳定性良好，能够满足测定需要。
1.7方法重复性考察
取重量差异项下的本品(批号：190601)，照1.3.4项下供试品溶液的制备方法制成供试品溶液，平行制备6份。
分别精密吸取1.3项下的对照品溶液与上述供试品溶液各1μl，注入气相色谱仪，测定，计算。结果见表7。
表7重复性考察结果
Figure BDA0003477800830000101
试验结果表明，该含量测定方法的重复性良好。
1.8加样回收率试验
供试品溶液的制备：取已测知含量的本品适量(批号：190601，麝香酮含量为1.443mg/g)，研细，取约0.25g，精密称定，置10ml量瓶中，精密加入对照品溶液①1ml及无水乙醇适量，超声处理10分钟(功率500W，频率40kHz)，取出，加无水乙醇至刻度，摇匀，滤过，即得。平行制备6份。
分别精密吸取1.3项下的对照品溶液与上述供试品溶液各1μl，注入气相色谱仪，测定，计算。结果见表8。
表8加样回收率考察结果
Figure BDA0003477800830000102
试验结果表明，该含量测定方法的回收率良好。
1.9专属性试验
阴性对照溶液的制备：取处方中除去人工麝香的其他药味，按处方比例制成缺人工麝香阴性对照样品，照1.3.4项下供试品溶液的制备方法制得阴性对照溶液。
分别精密吸取麝香酮对照品溶液、重复性试验项下的供试品溶液及阴性对照溶液各1μl，注入气相色谱仪，进行测定。结果供试品色谱中，在与对照品色谱保留时间相同的位置上，有相应色谱峰，而阴性对照色谱中无相应色谱峰。说明处方中其他药味对测定结果无干扰。典型色谱图见图2～4。
1.10色谱柱耐用性试验
分别使用四个不同品牌色谱柱，按前文色谱条件进行测试，结果麝香酮峰均峰型较好，与相邻色谱峰均可以达到基线分离，表明不同品牌的同类型色谱柱对麝香酮的检测无显著影响，该试验条件适用范围广。色谱柱的具体信息见表9，典型色谱图见图5～8。综合四根色谱柱的理论板数，暂定理论塔板数以麝香酮峰计算不得低于100000。
表9不同色谱柱耐用性试验结果
Figure BDA0003477800830000111
1.11样品测定
按前文确定的方法和条件，对所收集到的10批样品进行测定，结果见表10。
表10麝香酮含量测定结果
Figure BDA0003477800830000112
Figure BDA0003477800830000121
本品每1000个制剂单位人工麝香处方量为8g，参考《中国药典》2015年版一部小金片和小金胶囊中人工麝香中麝香酮的含量限度(每1000个制剂单位处方量为10g，麝香酮含量不得少于0.28mg)，计算得到麝香心痛宁片中麝香酮含量应不得低于0.224mg。10批样品中麝香酮含量平均值为0.3213mg/片，按60％折算为0.20mg/片，故暂定本品每片含人工麝香以麝香酮计，不得少于0.20mg。
2.醋延胡索中延胡索乙素的含量测定
2.1仪器与试药
仪器：岛津LC-20A高效液相色谱仪；Sartorius CP225D电子天平
对照品：延胡索乙素，中检院提供，批号：110726-201516，含量以99.8％计
试剂：乙腈为色谱纯，磷酸、三乙胺、甲醇为分析纯，水为Millipore制备的纯化水
2.2色谱条件与系统适用性试验
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.1％磷酸溶液(三乙胺调节pH值至7.0)(41:59)为流动相；检测波长为280nm。
2.3供试品溶液制备方法的考察
对照品溶液的制备：精密称取延胡索乙素对照品14.72mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；再精密量取3ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得到浓度为35.26μg/ml的对照品溶液。
2.3.1提取溶剂的考察
供试品溶液的制备：取重量差异项下的本品(批号：190601)，研细，取约0.5g，精密称定，分别精密加入甲醇、甲醇-浓氨试液(30:1)混合溶液、甲醇-浓氨试液(20:1)混合溶液、甲醇-浓氨试液(10:1)混合溶液、甲醇-浓氨试液(5:1)混合溶液各50ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用相应溶剂补足减失的重量，摇匀，滤过。精密量取续滤液25ml，蒸至近干，残渣加甲醇适量使溶解，并转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
分别精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。结果见表11。
表11提取溶剂考察结果
Figure BDA0003477800830000131
由测定结果可知，甲醇中加入少量浓氨试液后提取效率有所上升。综合五种溶剂的测定结果，选择甲醇-浓氨试液(10:1)混合溶液作为提取溶剂。
2.3.2提取方法的考察
供试品溶液的制备：取重量差异项下的本品(批号：190601)，研细，取约0.5g，精密称定，精密加入甲醇-浓氨试液(10:1)混合溶液50ml，称定重量，分别超声处理(功率250W，频率40kHz)15分钟、30分钟、1小时，加热回流30分钟、1小时、2小时，放冷，再称定重量，用甲醇-浓氨试液(10:1)混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过。精密量取续滤液25ml，蒸至近干，残渣加甲醇适量使溶解，并转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
分别精密吸取上述供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。结果见表12。
表12提取方法考察结果
Figure BDA0003477800830000132
Figure BDA0003477800830000141
由测定结果可知，加热回流的提取效果明显优于超声提取；比较不同加热回流时间的测定结果，确定提取方法为加热回流1小时。
2.3.3供试品取样量的考察
供试品溶液的制备：取重量差异项下的本品(批号：190601)，研细，分别取约0.25g、0.5g、1.0g，精密称定，精密加入甲醇-浓氨试液(10:1)混合溶液50ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用甲醇-浓氨试液(10:1)混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过。精密量取续滤液25ml，蒸至近干，残渣加甲醇适量使溶解，并转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
分别精密吸取上述各供试品溶液各10μl、10μl、5μl，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。结果见表13。
表13供试品取样量考察结果
Figure BDA0003477800830000142
综合考虑不同取样量的测定结果和样品的代表性，确定供试品取样量为0.5g。
2.3.4供试品溶液的制备
综上所述，供试品溶液的制备如下：取重量差异项下的本品，研细，取约0.5g，精密称定，精密加入甲醇-浓氨试液(10:1)混合溶液50ml，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用甲醇-浓氨试液(10:1)混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过。精密量取续滤液25ml，蒸至近干，残渣加甲醇适量使溶解，并转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
2.4线性关系的考察
分别精密吸取2.3项下的延胡索乙素对照品溶液(35.26μg/ml)1μl、2μl、5μl、10μl、15μl、20μl，注入液相色谱仪，测定峰面积积分值。以对照品进样量为横坐标，峰面积积分值为纵坐标，进行线性回归，得到回归方程：y＝850017x+286，相关系数r＝1.0000。试验结果表明，延胡索乙素进样量在0.03526～0.7052μg之间进样量与峰面积积分值呈良好的线性关系。测定结果见表14。线性关系见图9。
表14延胡索乙素线性关系考察结果
Figure BDA0003477800830000151
2.5仪器精密度试验
精密吸取延胡索乙素对照品溶液(35.26μg/ml)10μl，注入液相色谱仪，连续进样6次，测其峰面积积分值。结果见表15。
表15精密度试验结果
Figure BDA0003477800830000152
试验结果表明，仪器精密度良好。
2.6样品稳定性试验
取重量差异项下的本品(批号：190601)，照2.3.4项下供试品溶液的制备方法制成供试品溶液。每隔5小时进样一次，每次10μl，测定延胡索乙素峰面积积分值，共考察25小时，以观察供试品溶液在检测过程中待测成分的稳定性。结果见表16。
表16稳定性试验结果
Figure BDA0003477800830000153
Figure BDA0003477800830000161
试验结果表明，供试品溶液在25小时内稳定性良好，能够满足测定需要。
2.7方法重复性考察
取重量差异项下的本品(批号：190601)，照2.3.4项下供试品溶液的制备方法制成供试品溶液，平行制备6份。
分别精密吸取2.3项下的对照品溶液、上述供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，计算。结果见表17。
表17重复性考察结果
Figure BDA0003477800830000162
试验结果表明，该含量测定方法的重复性良好。
2.8加样回收率试验
对照品稀溶液的制备：精密称取延胡索乙素对照品14.72mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；再精密量取6ml，置200ml量瓶中，加甲醇-浓氨试液(10:1)混合溶液稀释至刻度，摇匀，即得到浓度为8.81μg/ml的对照品溶液。
供试品溶液的制备：取已测知含量的本品适量(批号：1905001，延胡索乙素含量为0.688mg/g)，研细，取约0.25g，精密称定，精密加入上述对照品稀溶液20ml，再精密加入甲醇-浓氨试液(10:1)混合溶液30ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用甲醇-浓氨试液(10:1)混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过。精密量取续滤液25ml，蒸至近干，残渣加甲醇适量使溶解，并转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。平行制备6份。
分别精密吸取2.3项下的对照品溶液、上述供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，计算。结果见表18。
表18加样回收率考察结果
Figure BDA0003477800830000171
试验结果表明，该含量测定方法的回收率良好。
2.9专属性试验
阴性对照溶液的制备：取处方中除去醋延胡索的其他药味，按处方比例制成缺醋延胡索阴性对照样品，照2.3.4项下供试品溶液的制备方法制得阴性对照溶液。
分别精密吸取延胡索乙素对照品溶液、重复性试验项下的供试品溶液及阴性对照溶液各10μl，注入液相色谱仪，进行测定。结果供试品色谱中，在与对照品色谱保留时间相同的位置上，有相应色谱峰，而阴性对照色谱中无相应色谱峰。说明处方中其他药味对测定结果无干扰。见图10～12。
2.10色谱柱耐用性试验
分别使用三种不同品牌色谱柱，按前文色谱条件进行测试，结果延胡索乙素峰均峰型较好，与相邻色谱峰均可以达到基线分离，表明不同品牌的同类型色谱柱对延胡索乙素的检测无显著影响，该试验条件适用范围广。色谱柱的具体信息见表19，典型色谱图见图13～15。综合三根色谱柱的理论板数，暂定理论塔板数以延胡索乙素峰计算不得低于3000。
表19不同色谱柱耐用性试验结果
Figure BDA0003477800830000172
2.11样品测定
按前文确定的方法和条件，对所收集到的10批样品进行测定，结果见表20。
表20延胡索乙素含量测定结果
Figure BDA0003477800830000181
《中国药典》2015年版一部醋延胡索中延胡索乙素的最低含量限度为0.040％，按每1000个制剂单位处方量为239g计算，麝香心痛宁片中延胡索乙素的理论最低含量约为0.10mg/片。处方中醋延胡索部分为原粉投料，部分提取投料，按60％转移率折算，暂定本品每片含醋延胡索以延胡索乙素计，不得少于60μg，与原标准限度相同，提供的10批样品均符合规定。
(二)鉴别
1.麝香酮的GC鉴别
取本品，照含量测定人工麝香项下的方法试验，供试品色谱中呈现与麝香酮对照品色谱保留时间相同的色谱峰。具体研究内容同(含量测定)人工麝香项。
2.苏合香的薄层色谱鉴别
供试品溶液的制备：取本品10片，研细，加乙醚20ml，超声处理15分钟，滤过，药渣备用，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液。点样量：2μl。
对照药材溶液的制备：取苏合香对照药材(中检院，批号：120931-201804)0.1g，加乙醚10ml使溶解，作为对照药材溶液。点样量：2μl。
阴性对照溶液的制备：取处方中除去苏合香的其他药味，按处方比例制成缺苏合香阴性对照样品。同供试品溶液的制备方法制成阴性对照溶液。点样量：2μl。
薄层板：硅胶GF254薄层板
展开剂：石油醚(30～60℃)-正己烷-甲酸乙酯-甲酸(10:30:15:1)
显色及检视：晾干，置紫外光(254nm)下检视
结果：供试品色谱中，在与苏合香对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，阴性对照在相应位置没有斑点，表明阴性对照无干扰。比较不同品牌的薄层板及不同的温湿度条件，结果色谱图中均斑点清晰、分离效果较好，故列入标准正文。薄层照片见图16～18，图中1为缺苏合香阴性对照，2为苏合香对照药材，3为样品190501，4为样品190502，5为样品190503，6为样品190504，7为样品190601，8为样品190602，9为样品190603，10为样品191201，11为样品191202，12为样品191203。
图16温度：30℃，相对湿度：70％，薄层板：Merck公司，批号：HX960536；
图17温度：5℃，相对湿度：40％，薄层板：Merck公司，批号：HX960536；
图18温度：30℃，相对湿度：70％，薄层板：烟台化学工业研究所，批号：20180828。
3.川芎的薄层色谱鉴别
供试品溶液的制备：取鉴别(2)项下的供试品溶液作为供试品溶液。点样量：2μl。
对照药材溶液的制备：取川芎对照药材(中检院，批号：120918-201813)1g，加乙醚20ml，超声处理15分钟，滤过，药渣备用，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯2ml使溶解，作为对照药材溶液。点样量：2μl。
阴性对照溶液的制备：取处方中除去川芎的其他药味，按处方比例制成缺川芎阴性对照样品。同供试品溶液的制备方法制成阴性对照溶液。点样量：2μl。
薄层板：硅胶G薄层板
展开剂：环己烷-乙醚-冰醋酸(9:5:0.2)
显色及检视：晾干，置紫外光(365nm)下检视
结果：供试品色谱中在与川芎对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点，阴性对照在相应位置没有斑点，表明阴性对照无干扰。比较不同品牌的薄层板及不同的温湿度条件，结果色谱图中均斑点清晰、分离效果较好，故列入标准正文。薄层照片见图19～21，图中1为缺川芎阴性对照，2为川芎对照药材，3为样品190501，4为样品190502，5为样品190503，6为样品190504，7为样品190601，8为样品190602，9为样品190603，10为样品191201，11为样品191202，12为样品191203。
图19温度：30℃，相对湿度：70％，薄层板：Merck公司，批号：HX960536；
图20温度：5℃，相对湿度：40％，薄层板：Merck公司，批号：HX960536；
图21温度：30℃，相对湿度：70％，薄层板：烟台化学工业研究所，批号：20180828。
4.冰片的气相色谱鉴别
色谱条件：同含量测定人工麝香项下。
4.1专属性试验
供试品溶液的制备：同含量测定人工麝香项下供试品溶液。
对照品溶液的制备：取冰片对照品(中检院，批号：120918-201813)，加无水乙醇制成每1ml含2.5mg的溶液，作为对照品溶液。
阴性对照溶液的制备：取处方中除去冰片的其他药味，按处方比例制成缺冰片阴性对照样品。同供试品溶液的制备方法制成阴性对照溶液。
测定法：分别精密吸取上述三种溶液各1μl，注入气相色谱仪，测定，即得。
结果：供试品色谱中呈现与冰片对照品色谱保留时间相同的色谱峰，阴性对照在相同保留时间无相应色谱峰，表明阴性对照无干扰。典型图谱见图22～24。
4.2色谱柱耐用性试验
分别使用四个不同品牌色谱柱按前文色谱条件进行测试，结果冰片峰均峰型较好，与相邻色谱峰均可以达到基线分离，表明不同品牌的同类型色谱柱对冰片的检测无显著影响，该试验条件适用范围广。色谱柱的具体信息见表21，典型色谱图见图25～28。
表21不同色谱柱耐用性试验结果
Figure BDA0003477800830000211
4.3样品测定
按前文确定的方法和条件，对收集的10批样品进行测定，结果见表22。
表22冰片测定结果
Figure BDA0003477800830000212
5.人参的薄层鉴别
供试品溶液的制备：取苏合香鉴别项下的备用药渣，挥干，加水饱和的正丁醇20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液用0.5％氢氧化钠溶液洗涤2次，每次20ml，再用正丁醇饱和的水洗至中性，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。点样量：8μl
对照品溶液的制备：取人参皂苷Rg1对照品(中检院，批号：110703-201933)、人参皂苷Re对照品(中检院，批号：110754-202028)和人参皂苷Rb1对照品(中检院，批号：110704-202028)，加甲醇制成每1ml含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。点样量：4μl
阴性对照溶液的制备：取处方中除去人参的其他药味，按处方比例制成缺人参阴性对照样品。同供试品溶液的制备方法制成阴性对照溶液。
薄层板：硅胶G薄层板
展开剂：三氯甲烷-甲醇-水(13:7:2)10℃以下放置的下层溶液
显色及检视：喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃加热至斑点显色清晰
结果：供试品色谱中，在与人参皂苷Rg1对照品、人参皂苷Re对照品和人参皂苷Rb1混合对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，阴性对照在相应位置没有斑点，表明阴性对照无干扰。比较不同品牌的薄层板及不同的温湿度条件，结果色谱图中均斑点清晰、分离效果较好，故列入标准正文。薄层照片见图29～31，图中1为缺人参阴性对照，2为人参对照药材，3为样品190501，4为样品190502，5为样品190503，6为样品190504，7为样品190601，8为样品190602，9为样品190603，10为样品191201，11为样品191202，12为样品191203。
图29温度：30℃，相对湿度：70％，薄层板：Merck公司，批号：HX960536；
图30温度：5℃，相对湿度：40％，薄层板：Merck公司，批号：HX960536；
图31温度：30℃，相对湿度：70％，薄层板：烟台化学工业研究所，批号：20180828。
以上所述，仅为本申请的实施例而已，本申请的保护范围并不受这些具体实施例的限制，而是由本申请的权利要求书来确定。对于本领域技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的技术思想和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种麝香心痛宁片的质量控制方法，其特征在于，包括人工麝香的含量测定方法，人工麝香照气相色谱法测定：
色谱条件与系统适用性试验：以聚乙二醇20000为固定液的弹性石英毛细管柱，初始流速为每分钟1.0ml，恒压模式，柱温为程序升温，初始温度50℃，以每分钟20℃的速率升温至220℃，保持15分钟，分流进样，分流比5:1；
对照品溶液的制备：取麝香酮对照品适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含70μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备：取0.25-1.0g麝香心痛宁片，研细，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂适量，超声处理，取出，加溶剂至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各1μL，注入气相色谱仪，测定，即得；
本品每片含人工麝香以麝香酮(C16H30O)计，不得少于0.20mg；
所述溶剂选自乙酸乙酯、环己烷或无水乙醇；
所述超声功率为500W，频率40kHz，超声时间为10分钟。
2.根据权利要求1所述的麝香心痛宁片的质量控制方法，其特征在于，理论板数按麝香酮峰计算不低于100000。
3.根据权利要求1所述的麝香心痛宁片的质量控制方法，其特征在于，包括醋延胡索的含量测定方法，醋延胡索照高效液相色谱法测定：
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.1％磷酸溶液为流动相，通过三乙胺调节流动相pH值至7.0，其中乙腈与0.1％磷酸的体积比为41：59，检测波长为280nm，理论塔板数按延胡索乙素峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备：取延胡索乙素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含35μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备：取0.25-1.0g麝香心痛宁片，研细，精密称定，精密加入提取溶剂50ml，称定重量，提取，取出，放冷，再称定重量，用提取溶剂补足减失的重量，摇匀，滤过；精密量取续滤液25ml，蒸至近干，残渣加甲醇适量使溶解，转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得；
提取溶剂为甲醇-浓氨试液混合溶液，甲醇与浓氨的质量比为(5-30)：1；
本品每片含醋延胡索以延胡索乙素(C21H25NO4)计，不得少于60μg。
4.根据权利要求3所述的麝香心痛宁片的质量控制方法，其特征在于，提取方法为加热回流，加热回流时间为0.5-2h。
5.根据权利要求1所述的麝香心痛宁片的质量控制方法，其特征在于，包括如下鉴别方法：
(1)照含量测定人工麝香项下的方法试验，供试品色谱中应呈现与麝香酮对照品色谱保留时间相同的色谱峰；
(2)取麝香心痛宁片10片，研细，加乙醇20ml，超声处理15分钟，滤过，药渣备用，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液；取苏合香对照药材0.1g，加乙醚10ml使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μL，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以石油醚-正己烷-甲酸乙酯-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(3)取川芎对照药材1g，按照鉴别(2)中的供试品溶液的制备方法制备得到对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取对照药材溶液和鉴别(2)中的供试品溶液各2μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-乙醚-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
(4)取冰片对照品适量，加无水乙醇制成每1ml含2.5mg的溶液，作为对照品溶液，照含量测定人工麝香项下的方法试验，供试品色谱中应呈现与冰片对照品色谱保留时间相同的色谱峰；
(5)取鉴别(2)项下的备用药渣，挥干，加水饱和的正丁醇20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液用0.5％氢氧化钠溶液洗涤2次，每次20ml，再用正丁醇饱和的水洗至中性，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；取人参皂苷Rg1对照品、人参皂苷Re对照品和人参皂苷Rb1对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液8μL、对照品溶液4μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
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