CN114569569B - 一种醋酸氟氢可的松片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种醋酸氟氢可的松片，主要由醋酸氟氢可的松、乳糖、崩解剂、助流剂和润滑剂制备而成，崩解剂为直压淀粉，且醋酸氟氢可的松片中不含离子型辅料。其制备方法：(1)将醋酸氟氢可的松、乳糖过筛加入混合机中，然后加入直压淀粉进行混合；(2)在步骤(1)后的混合物料中加入助流剂，继续混合；(3)在步骤(2)后的混合物料中加入润滑剂，进行终混；(4)将步骤(3)后的混合物料压片成型，得醋酸氟氢可的松片。本发明创新性的采用直压淀粉替代传统的离子型辅料作为崩解剂，可以避免使用离子型辅料带来的负面影响，在保证产品溶出速率与原研制剂一致的情况下，可以改善醋酸氟氢可的松片的储存稳定性，使产品使用安全性得到了进一步的保证。
Description
技术领域
本发明属于药物制备领域，尤其涉及一种储存稳定性高的醋酸氟氢可的松片及其制备方法。
背景技术
醋酸氟氢可的松片用于治疗盐丧失型先天性肾上腺皮质过敏症、盐丧失型慢性肾上腺皮质功能不全(艾迪森病)。
醋酸氟氢可的松片原研制剂为日本アスペンジャパン株式会社/Aspen JapanK.K公司生产的Florinef富能锭。根据说明书可知，原研制剂使用的辅料为：磷酸氢钙二水合物、玉米淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、苯甲酸钠、无水乳糖和乳糖一水合物。该原研制剂稳定性较差，醋酸氟氢可的松容易降解，在该原研制剂中，需要通过严格控制储存温度来控制醋酸氟氢可的松的降解杂质，据原研制剂在英国上市的说明书所述：产品存储在2-8℃下有效期为24个月，在室温(25℃)下储存，有效期不超过30天，在40℃，RH75％条件下存放，有关物质的变化情况见下文对比例1中的表2所示。因此，醋酸氟氢可的松在现有上市制剂中容易出现降解现象，存储稳定性存在一定问题，影响药品使用安全性。此外醋酸氟氢可的松片规格很小，仅为0.1mg片，因此原研制剂溶出速率很快，15min内溶出≥85％，关键辅料的变化，容易引起溶出速率与原研制剂不相同，影响药品有效性。
部分仿制药公司(如Mylan)对醋酸氟氢可的松片的制备进行了一定的改进，根据说明书可知，使用辅料为：乳糖、羧甲淀粉钠、滑石粉、硬脂酸钙。该制剂稳定性得到了一定的改善，可以在30℃下储存，有效期为24个月。虽然其能在室温下储存，但是有关物质增加的速度还是较快，在40℃，RH75％条件下存放，有关物质的变化情况见下文对比例2中的表2所示。Mylan等仿制药公司对醋酸氟氢可的松片处方进行了改进，在保证产品溶出速率一致的情况下，储存稳定性有一定的改善，但在加速条件下储存，醋酸氟氢可的松降解杂质还是有较大的增加，影响了产品的安全性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，克服以上背景技术中提到的不足和缺陷，提供一种醋酸氟氢可的松片及其制备方法，在保证产品溶出速率一致的情况下，储存稳定性得到了进一步的改善，使产品使用安全性得到了进一步的保证。
为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为：
一种醋酸氟氢可的松片，主要由醋酸氟氢可的松、乳糖、崩解剂、助流剂和润滑剂制备而成，所述崩解剂为直压淀粉，且所述醋酸氟氢可的松片中不含离子型辅料。
优选的，所述直压淀粉的型号为善捷，生产商为卡乐康；其由玉米淀粉和二氧化硅经物理过程制备而成，不表现出酸碱性。
优选的，所述助流剂为滑石粉，所述润滑剂为硬脂酸镁。
优选的，醋酸氟氢可的松、乳糖、崩解剂、助流剂和润滑剂的质量比为1:(700-900):(100-200):(30-50):(8-10)。
优选的，所述离子型辅料包括羧甲淀粉钠、磷酸氢钙二水合物或苯甲酸钠。
作为一个总的发明构思，本发明还提供一种上述的醋酸氟氢可的松片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将醋酸氟氢可的松、乳糖过筛加入混合机中，然后加入直压淀粉进行混合；
(2)在步骤(1)后的混合物料中加入助流剂，继续混合；
(3)在步骤(2)后的混合物料中加入润滑剂，进行终混；
(4)将步骤(3)后的混合物料压片成型，获得醋酸氟氢可的松片。
优选的，步骤(1)中，过筛的筛网控制为30目-50目。
优选的，步骤(1)中，混合的速率为10-15rpm，混合的时间为20min-40min。
优选的，步骤(2)中，混合的速率为10-15rpm，混合的时间为1min-10min。
优选的，步骤(3)中，终混的速率为10-15rpm，终混的时间为1min-10min。
目前现有的醋酸氟氢可的松片对温度比较敏感，容易降解，产生多种杂质。本发明的申请人通过反复研究发现：这主要是由于醋酸氟氢可的松在酸碱作用下易降解，尤其在温度较高的情形下，更易在酸碱作用下降解。而市售制剂中通常含有离子型辅料(如羧甲淀粉钠、磷酸氢钙二水合物、苯甲酸钠)，而这些离子型辅料表现出不同程度的酸碱性，对醋酸氟氢可的松的稳定性有不利影响。而更改为其他非离子型辅料后，又对制剂的溶出速率造成影响，因而在不影响产品溶出速率的条件下，开发一种稳定性更好的醋酸氟氢可的松片比较困难。本发明的申请人通过研究，意外发现采用特定的直压淀粉(非离子型)替代离子型辅料作为崩解剂可以达到上述双重目的。
需要说明的是，制剂稳定性分为物理稳定性、化学稳定性(如杂质增加、含量降低)等。本发明主要是提高化学稳定性，尤其是杂质变化。就化学稳定性而言，造成药物不稳定的因素有多种，比如温度、水分(湿度)、空气氧化、光照等。本发明主要是提高醋酸氟氢可的松片在温度影响下的稳定性。不同因素影响化学稳定性的机理也不相同，降解反应复杂多样。即便是在高温下稳定性差，有可能是高温下分解造成，也有可能是与其它物质发生反应造成。不同药物化学性质不同，能够提高某药物在高温下稳定性的方法，不一定能提高其它药物在光照下的稳定性。即便同一影响因素，比如湿度，其既可以影响物理稳定性(例如溶出度、崩解性能的变化)，也可以影响化学稳定性(例如药物水解)。可见即便是同一影响因素对制剂某方面的稳定性影响的可预见性比较差，通过改变辅料来提高某方面稳定性的可预期性也比较差。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
本发明创新性的采用直压淀粉替代传统的离子型辅料作为崩解剂，可以避免使用离子型辅料带来的负面影响；尤其是卡乐康的善捷选择使用，在保证产品溶出速率与原研制剂一致的情况下，可以改善醋酸氟氢可的松片的储存稳定性，使产品使用安全性得到了进一步的保证。
附图说明
图1是本发明实施例中和对比例的制备的醋酸氟氢可的松片的溶出情况。
图2是本发明实施例1中的醋酸氟氢可的松片的高效液相色谱图。
图3是本发明实施例1中的醋酸氟氢可的松片在加速6个月后的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下文将结合说明书附图和较佳的实施例对本文发明做更全面、细致地描述，但本发明的保护范围并不限于以下具体实施例。
除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
实施例1：
一种本发明的醋酸氟氢可的松片，主要由质量比为1:800:150:40:9的醋酸氟氢可的松(生产商：河南利华制药)、乳糖(型号11SD，生产商：DMF)、直压淀粉(型号善捷，生产商：卡乐康)、滑石粉(生产商：广西龙胜华美滑石开发有限公司)和硬脂酸镁(安徽山河药用辅料股份有限公司)制备而成。
本实施例的醋酸氟氢可的松片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将醋酸氟氢可的松和乳糖，用40目筛过筛，加入到混合机中；
(2)在混合机中加入直压淀粉进行混合，控制混合速度为12rpm，单向混合30min；
(3)在步骤(2)后的物料中加入滑石粉继续进行混合，控制混合速度为12rpm，单向混合5min；
(4)在步骤(3)后的物料中加入硬脂酸镁继续进行混合，控制混合速度为12rpm，单向混合5min；
(5)将步骤(4)后的混合物料置于压片机中压片定型，再进行包装，获得醋酸氟氢可的松片。
对比例1：
本对比例的醋酸氟氢可的松片采用原研制剂，具体原料用量见表1。
对比例2：
本对比例的醋酸氟氢可的松片采用已上市仿制药，具体原料用量见表1，其制备工艺采用粉末直压工艺制备。
对比例3：
本对比例与实施例1的区别仅在于将实施例1中的直压淀粉替换成玉米淀粉，其他参数与实施例1完全相同。
对比例4：
本对比例与实施例1的区别仅在于将实施例1中的直压淀粉替换成预胶化淀粉，其他参数与实施例1完全相同。
表1各实施例和对比例中醋酸氟氢可的松片的原料比较
上述实施例和对比例的制备的醋酸氟氢可的松片使用ChP2020通则0931第二法，桨转速75rpm，500ml pH4.5介质中的溶出情况见图1所示，由图1可以看出，实施例1、对比例1(原研制剂)和对比例2(已上市仿制药)15min溶出≥85％，溶出曲线相似；对比例3和对比例4分别使用玉米淀粉和预胶化淀粉作为崩解剂，15min溶出＜85％，溶出慢于原研制剂和已上市仿制药，溶出曲线不相似。
上述实施例和对比例1-4制备的醋酸氟氢可的松片的加速稳定性数据见表2所示。
表2实施例和对比例的制备的醋酸氟氢可的松片的加速稳定性数据(％)
注：上述加速稳定性数据的测定参照ChP2020通则9001，加速稳定性测定条件为40℃，RH75％，放置6个月。杂质含量按峰面积归一化法计算。
由表2的加速稳定性数据可知，实施例1的醋酸氟氢可的松片在加速条件下放置6个月，氟氢可的松、未知杂质1、未知杂质2、未知杂质5、未知杂质7和总杂质明显低于对比例1(原研制剂)，并且氟氢可的松、未知杂质5、未知杂质7和总杂质也明显低于对比例2(已上市仿制药)，这说明本发明的醋酸氟氢可的松片的稳定性得到了明显的改善，相比对比例3和4也有所改善。对比例2与实施例1相比，可以看出，实施例1的醋酸氟氢可的松片的稳定性的提高主要有赖于采用直压淀粉替代离子型崩解剂。
为了进一步说明实施例1中的醋酸氟氢可的松片和加速6个月后的醋酸氟氢可的松片中未知杂质的含量和指代，检测实施例1中的醋酸氟氢可的松片和其加速6个月后的醋酸氟氢可的松片的成分和含量，二者在相同条件下的液相色谱图谱分别见图2和图3所示，其中，醋酸氟氢可的松的保留时间分别在15.989min和16.22min。图2和图3中各杂质的保留时间和峰面积比见表3和表4所示(小于0.05％的杂质不计)。
表3实施例1中醋酸氟氢可的松片中的未知杂质及含量
| 杂质名称 | 保留时间 | 峰面积％ |
| 氟氢可的松 | 5.036 | 0.13％ |
| 未知杂质2 | 11.239 | 0.13％ |
| 未知杂质5 | 15.079 | 0.05％ |
| 未知杂质6 | 20.95 | 0.14％ |
| 未知杂质7 | 26.357 | 0.05％ |
表4实施例1中醋酸氟氢可的松片在加速6个月后的杂质及含量
| 杂质名称 | 保留时间 | 峰面积％ |
| 氟氢可的松 | 5.226 | 0.27％ |
| 未知杂质1 | 11.52 | 0.08％ |
| 未知杂质2 | 11.733 | 0.13％ |
| 未知杂质4 | 14.633 | 0.05％ |
| 未知杂质5 | 15.412 | 0.17％ |
| 未知杂质6 | 20.995 | 0.14％ |
| 未知杂质7 | 26.347 | 0.05％ |
Claims (9)
1.一种醋酸氟氢可的松片，主要由醋酸氟氢可的松、乳糖、崩解剂、助流剂和润滑剂制备而成，其特征在于，所述崩解剂为直压淀粉，且所述醋酸氟氢可的松片中不含离子型辅料，所述离子型辅料为羧甲淀粉钠、磷酸氢钙二水合物或苯甲酸钠。
2.如权利要求1所述的醋酸氟氢可的松片，其特征在于，所述直压淀粉的型号为善捷，生产商为卡乐康。
3.如权利要求1所述的醋酸氟氢可的松片，其特征在于，所述直压淀粉主要由玉米淀粉和二氧化硅制备而成。
4.如权利要求1所述的醋酸氟氢可的松片，其特征在于，所述助流剂为滑石粉，所述润滑剂为硬脂酸镁。
5.如权利要求1-4中任一项所述的醋酸氟氢可的松片，其特征在于，所述醋酸氟氢可的松、乳糖、崩解剂、助流剂和润滑剂的质量比为1:(700-900): (100-200): (30-50): (8-10)。
6.一种如权利要求1-5中任一项所述的醋酸氟氢可的松片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将醋酸氟氢可的松、乳糖过筛加入混合机中，然后加入直压淀粉进行混合；
（2）在步骤（1）后的混合物料中加入助流剂，继续混合；
（3）在步骤（2）后的混合物料中加入润滑剂，进行终混；
（4）将步骤（3）后的混合物料压片成型，获得醋酸氟氢可的松片。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，过筛的筛网控制为30目-50目；混合的速率为10-15rpm，混合的时间为20min-40min。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，混合的速率为10-15rpm，混合的时间为1min-10min。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，终混的速率为10-15rpm，终混的时间为1min-10min。
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