CN114507298A - 一种含自交联透明质酸钠产物及其制备方法 - Google Patents
一种含自交联透明质酸钠产物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114507298A CN114507298A CN202210186339.XA CN202210186339A CN114507298A CN 114507298 A CN114507298 A CN 114507298A CN 202210186339 A CN202210186339 A CN 202210186339A CN 114507298 A CN114507298 A CN 114507298A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sodium hyaluronate
- crosslinking
- self
- product containing
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 title claims abstract description 55
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 8
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 claims description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 claims description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 abstract description 3
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 abstract description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 4
- 241000239218 Limulus Species 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- OQILSTRGJVCFAG-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethoxy)butan-1-ol Chemical compound CCCC(O)OCC1CO1 OQILSTRGJVCFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCXRVDQYXZSPBP-UHFFFAOYSA-N 2-(16-chlorohexadecyl)pyridine Chemical compound ClCCCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=N1 OCXRVDQYXZSPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 1
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000006177 thiolation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/10—Process efficiency
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种含自交联透明质酸钠产物及其制备方法,具体通过初步精制、均化、自交联和二次精制步骤,制备得到一种含自交联透明质酸钠膜(液)。该方法通过选择合适的透明质酸钠源头以及有效的均化方式,提高了产品的均一性,从而降低推力,提高使用舒适度;同时通过开发合适的过程精制和纯化方式,减少污染物生成,提高了产品质量,大大降低了成本。
Description
技术领域
本发明属于透明质酸交联技术领域,具体涉及一种含自交联透明质酸钠产物及其制备方法。
背景技术
透明质酸钠是一种天然高分子材料,在人体不同部位均有分布,广泛存在于胎盘、羊水、晶状体、关节软骨、皮肤真皮层等组织。透明质酸钠由氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸双糖结构形成长链,分子量由1000-5000000Dalton不等。由于透明质酸钠酶的作用,人体内的透明质酸钠基本处于一个动态平衡的过程,额外植入的透明质酸钠一般在一周内就会降解,因此一般通过交联方式以延长其持续时间。一般通过诸如BDDE(丁二醇缩水甘油醚)、DVS(二乙烯基砜)进行交联,也有使用两种交联剂的双交联方式提升其维持时间,以抵御透明质酸钠酶的攻击,持续时间可以达到1年以上。然后需要通过洗脱交联剂,从而降低风险,以BDDE为例,其含量必须低于2ppm,不然致癌风险将上升。同时,交联透明质酸钠在体内缓慢降解过程中也会逐步释放交联剂,因此通过自交联方式可以避免这样的风险。
专利WO2010/043106A1公开了先通过侧链进行巯基化改性,然后在氧气条件下,缓慢实现自交联的方法。该方法虽然提高了安全性,但由于过程的可控性相对较差,因此产品均一性不是特别理想,导致无法使用32G以上细针头,同时由于这个过程中包裹了诸如内毒素等杂质,后期很难洗脱,导致产品安全性也非最佳。
专利CN108264581A和CN111647193A公开了在偏碱性条件下通过偶联剂实现偶联方式的自交联,其大大降低了交联剂的毒性,提高了产品的生物相容性。但该方法在制备过程中如果没有控制好杂质如偶联剂、杂蛋白、内毒素等,尤其是内毒素仍然会超标导致无法应用到安全性要求更高的产品生产中。
除此之外,由于医用级透明质酸钠原料成本非常高,并且对环境要求苛刻,目前为了提高产品的均一性、稳定性以及安全性,如何优化产品流程、降低制备成本也显得尤为重要。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种含自交联透明质酸钠产物及其制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下:
本发明的第一个方面提供了一种含自交联透明质酸钠产物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)初步精制:将透明质酸钠干粉完全溶解,加入CPC溶液后析出沉淀,将沉淀加入解离液中,过滤除杂,再加入超纯水析出透明质酸钠;
(2)自交联:将步骤(1)得到的透明质酸钠加入溶剂中,调pH,再加入交联剂,搅拌后得自交联透明质酸钠;
(3)均化:将步骤(2)得到的自交联透明质酸钠均化,再进行均质后得料液;
(4)二次精制:将步骤(3)得到的料液经超滤膜循环,收集浓缩液,检测合格后得终产品;
进一步的,所述步骤(1)中透明质酸钠干粉来自枯草芽孢杆菌发酵,分子量为50~150万,优选为90万;
进一步的,所述CPC溶液的浓度为0.2~2%;
进一步的,所述解离液为氯化钠溶液,所述氯化钠溶液与透明质酸钠干粉的体积质量比(mL/g)为60~100:1,优选为80:1;
进一步的,所述步骤(2)中溶剂为二甲基亚砜;所述pH调节采用精氨酸,所述pH调至9~10,优选为10;
进一步的,所述步骤(2)中交联剂选自2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺或N,N'-二异丙基碳二亚胺中的一种或几种,优选为2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物;
进一步的,所述步骤(3)中采用超声波和高压均质机联用方式进行均化,所述超声波频率为20Khz,50%;
进一步的,所述步骤(3)中采用微射流高压均质机进行均质,时间为10~30min;
进一步的,所述步骤(4)中的超滤膜循环具体为:杂质经由滤膜流出,透明质酸钠随浓缩液回流,再加入超纯水,即完成一次循环;所述循环为5~6次。
本发明的第二个方面提供了一种含自交联透明质酸钠产物,其通过如上所述的制备方法制得。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的,以结构式为准;结构式有明显错误的除外。
本发明的有益效果在于:
(1)本发明通过选择合适的透明质酸钠源头以及有效的均化方式,提高了产品的均一性,从而降低推力,提高使用舒适度;
(2)本发明通过开发合适的过程精制和纯化方式,减少污染物生成,提高了产品质量,大大降低了成本。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明,但不限制本发明。在本领域内,技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1:
初步精制:称取50g透明质酸钠干粉(分子量90万),溶解于8000g超纯水中,搅拌2h以上,直至溶解完全,而后加入高浓度的CPC(氯代十六烷基吡啶)溶液(而后CPC的浓度为0.25%-0.3%),然后收集形成的透明质酸钠丝状沉淀,加入氯化钠溶解解离,氯化钠溶液体积为4000ml,过滤除杂后再加入8000ml超纯水,使透明质酸钠再次析出。
自交联:将析出透明质酸钠加入至1800ml二甲基亚砜中,采用精氨酸调节pH值至10,然后加入2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI),搅拌2-3h后,获得自交联透明质酸钠。
均化:采用超声波和高压均质机联用方式,将产品进行均化,超声波频率为20Khz,50%;然后将料液泵入微射流高压均质机中进行均质,时间为10-30分钟。
二次精制,将均化料液经由蠕动泵经过超滤膜打循环,杂蛋白,内毒素等杂质经由滤膜流出,透明质酸钠随着浓缩液回流,而后加入8000g超纯水,完成一次循环,一共循环5-6次。收集浓缩液约4000-5000g,经检测合格后出料得样品。
实施例2:
取25g透明质酸钠干粉加入到1000ml二甲基亚砜中,采用精氨酸调节pH值至10,然后加入2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI),搅拌2h后,获得自交联透明质酸钠。
采用超声波和高压均质机联用方式,将产品进行均化,超声波频率为20Khz,45%;然后将料液泵入微射流高压均质机中进行均质,时间为15分钟。收集后得样品。
试验例:
通过鲎试剂动态显色法(样品和标准品中加入显色剂、C因子、B因子以及凝固酶原,C因子能被鲎试剂激活,经过一系列酶促反应后,将激活凝固酶,而凝固酶可以将显色剂转化为含有黄色的对硝基苯胺(pNA,λmax=405)的成分),经由二次回归计算样品内毒含量,具体标曲以及检测物数据如下表所示。
取15EU鲎试剂标准品,溶解1.5ml无内毒素水中,得10EU/ml标准品;取10EU1:4稀释得E2(2EU/ml);取E2 1:3稀释,得E0.5(0.5EU/ml);取E0.5 1:4稀释的E0.1(0.1EU/ml);取E0.1 1:1稀释的E0.05(0.05EU/ml)。
通过对比发现,精制前样品(实施例2)内毒素含量为0.397EU/ml,精制后样品(实施例1)内毒素含量为0.003EU/ml,本发明的制备方法可有效降低自交联透明质酸钠产物中污染物的生成量。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明创造构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种含自交联透明质酸钠产物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)初步精制:将透明质酸钠干粉完全溶解,加入CPC溶液后析出沉淀,将沉淀加入解离液中,过滤除杂,再加入超纯水析出透明质酸钠;
(2)自交联:将步骤(1)得到的透明质酸钠加入溶剂中,调pH,再加入交联剂,搅拌后得自交联透明质酸钠;
(3)均化:将步骤(2)得到的自交联透明质酸钠均化,再进行均质后得料液;
(4)二次精制:将步骤(3)得到的料液经超滤膜循环,收集浓缩液,检测合格后得终产品。
2.根据权利要求1所述的含自交联透明质酸钠产物的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中透明质酸钠干粉来自枯草芽孢杆菌发酵,分子量为50~150万。
3.根据权利要求1所述的含自交联透明质酸钠产物的制备方法,其特征在于,所述CPC溶液的浓度为0.2~2%。
4.根据权利要求1所述的含自交联透明质酸钠产物的制备方法,其特征在于,所述解离液为氯化钠溶液,所述氯化钠溶液与透明质酸钠干粉的体积质量比(mL/g)为60~100:1。
5.根据权利要求1所述的含自交联透明质酸钠产物的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中溶剂为二甲基亚砜;所述pH调节采用精氨酸,所述pH调至9~10。
6.根据权利要求1所述的含自交联透明质酸钠产物的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中交联剂选自2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺或N,N'-二异丙基碳二亚胺中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的含自交联透明质酸钠产物的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中采用超声波和高压均质机联用方式进行均化,所述超声波频率为20Khz,50%。
8.根据权利要求1所述的含自交联透明质酸钠产物的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中采用微射流高压均质机进行均质,时间为10~30min。
9.根据权利要求1所述的含自交联透明质酸钠产物的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中的超滤膜循环具体为:杂质经由滤膜流出,透明质酸钠随浓缩液回流,再加入超纯水,即完成一次循环;所述循环为5~6次。
10.一种含自交联透明质酸钠产物,其通过根据权利要求1~9中任一项所述的制备方法制得。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210186339.XA CN114507298A (zh) | 2022-02-28 | 2022-02-28 | 一种含自交联透明质酸钠产物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210186339.XA CN114507298A (zh) | 2022-02-28 | 2022-02-28 | 一种含自交联透明质酸钠产物及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114507298A true CN114507298A (zh) | 2022-05-17 |
Family
ID=81554070
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210186339.XA Pending CN114507298A (zh) | 2022-02-28 | 2022-02-28 | 一种含自交联透明质酸钠产物及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114507298A (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104761734A (zh) * | 2014-01-08 | 2015-07-08 | 上海其胜生物制剂有限公司 | 一种氨基酸交联透明质酸钠凝胶的制备方法 |
US20150328123A1 (en) * | 2012-09-29 | 2015-11-19 | Hangzhou Gallop Biological Products Co., Ltd. | Cross-linked sodium hyaluronate gel for tissue filler for plastic surgery and preparation method thereof |
CN108264581A (zh) * | 2017-02-20 | 2018-07-10 | 上海昊海生物科技股份有限公司 | 一种自交联透明质酸钠及其制备方法 |
-
2022
- 2022-02-28 CN CN202210186339.XA patent/CN114507298A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150328123A1 (en) * | 2012-09-29 | 2015-11-19 | Hangzhou Gallop Biological Products Co., Ltd. | Cross-linked sodium hyaluronate gel for tissue filler for plastic surgery and preparation method thereof |
CN104761734A (zh) * | 2014-01-08 | 2015-07-08 | 上海其胜生物制剂有限公司 | 一种氨基酸交联透明质酸钠凝胶的制备方法 |
CN108264581A (zh) * | 2017-02-20 | 2018-07-10 | 上海昊海生物科技股份有限公司 | 一种自交联透明质酸钠及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2662064T3 (es) | Método para producir ácido hialurónico reticulado | |
KR101660211B1 (ko) | 단일상과 이성상의 특성을 동시에 갖는 히알루론산 가교체, 이의 제조 방법 및 이의 용도 | |
EP1750769B1 (en) | Methods for making injectable polymer hydrogels | |
CN101264348A (zh) | 一种透明质酸钠凝胶颗粒的制备工艺 | |
CN106279729A (zh) | 一种透明质酸交联凝胶及其制备方法与应用 | |
CN112480440A (zh) | 一种单相交联透明质酸钠凝胶的制备方法 | |
WO2021081999A1 (zh) | 一种低分子量硫酸软骨素及其制备方法 | |
CN112535766B (zh) | 基于人间充质干细胞细胞外基质来源复合胶原蛋白提取液水凝胶及其制备方法 | |
CN112851988B (zh) | 一种透明质酸钠凝胶的制备方法 | |
CN112553273B (zh) | 一种超小分子量透明质酸钠的制备工艺 | |
CN104059166A (zh) | 一种从透明质酸发酵液制备寡聚透明质酸的方法 | |
CN113603797B (zh) | 一种氨基纳米纤维素及其制备方法 | |
CN109762184A (zh) | 一种胶原蛋白水凝胶的制备方法 | |
CN104231285A (zh) | 透明质酸衍生物凝胶及其制备方法 | |
CN114507298A (zh) | 一种含自交联透明质酸钠产物及其制备方法 | |
CN111499889B (zh) | 一种硫酸软骨素镁透明质酸水凝胶及其制备方法与应用、一种凝胶产品 | |
CN108410928A (zh) | 一种高浓度小分子透明质酸的制备及其干粉的高效生产方法 | |
CN116444826A (zh) | 一种交联改性胶原蛋白凝胶、其制备方法和凝胶产品 | |
CN109513043A (zh) | 一种注射用修饰透明质酸钠凝胶及其制备方法 | |
CN112251483A (zh) | 一种小分子透明质酸钠的生产方法 | |
CN107540763B (zh) | 一种利用生物交联剂制备注射型长效透明质酸凝胶的方法 | |
CN115703846B (zh) | 一种透明质酸衍生物的纯化方法 | |
CN105624245B (zh) | 一种胶原蛋白的修饰改性方法 | |
JP5063940B2 (ja) | コンドロイチン硫酸・鉄コロイド製剤及びその製造方法 | |
CN110818791A (zh) | 一种鱼胶原蛋白的高效制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220517 |