CN114423768A - 含取代的苯基硼酸的聚合物及使用方法 - Google Patents

含取代的苯基硼酸的聚合物及使用方法 Download PDF

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Abstract

本公开涉及用取代的苯基硼酸基团官能化的阳离子聚合物以及使用其治疗代谢和胃肠道病症的方法。

Description

含取代的苯基硼酸的聚合物及使用方法
相关申请
本申请要求2019年9月20日提交的美国临时申请号62/903,328的权益，该临时申请的全部公开内容通过引用并入本文。
发明背景
2型糖尿病(T2DM)影响着约11.3％的美国成年人口，而35％的美国成年人具有糖尿病前期症状。美国每年因糖尿病导致的医疗保健费用接近2000亿美元。随着肥胖症的流行，T2DM的发病率继续增加，目前对T2DM的治疗的一个主要部分由口服药物方案组成，这对于许多受试者来说可能不太理想，部分是因为与其药物的全身吸收相关的副作用。从消化道绕过或旷置十二指肠的减肥手术已经证实会改善T2DM。糖尿病手术峰会(DiabetesSurgery Summit)建议用减肥手术来治疗一些肥胖患者(III级肥胖)的T2DM，并且对于其他患者的治疗应考虑减肥手术。(参见例如Koliaki,C.等人,BMC Endocr Disord.(2017)17:50 DOI 10.1186/s12902-017-0202-6。)
对从一线药物到胰岛素再到手术及其他高侵入性治疗的典型糖尿病患者路径的分析揭示出显著的差距，不限于无效治疗和临床惰性。手术和其他解决方案也未能得到广泛采用。在护理途径中增加专业临床医生促成了这些失败。相应地，在初级护理医师掌握中的有效治疗很可能会比需要专家如内分泌学家、胃肠病学家或外科医生的那些覆盖大得多部分的受试者群体，并因此将有着大得多的影响。
US 2006/0134062公开了其中某些芳基硼酸部分通过长接头与聚合物主链键合的聚合物，以及这样的聚合物作为脂肪酶的抑制剂的用途。聚合物主链据说对脂肪酶抑制不是关键的。
US 7,943,713公开了某些聚胺硼酸衍生物及其用于提高纸张湿网强度和湿强度的用途。优选的聚合物以芳基硼酸部分为特征，芳基硼酸部分直接与聚合物主链中的碳原子键合，或通过酰胺键与聚合物主链中的碳原子键合。
WO 2017/024237公开了某些阳离子聚合物及这些聚合物用于与粘液络合以在十二指肠中形成闭塞性屏障的用途。
Seno,M.等人,Materials Science and Engineering C,62(2016)474-479公开了某些由苯基硼酸改性的聚(烯丙胺盐酸盐)和聚(乙烯醇)组成的对pH和糖敏感的多层膜。Sato,K.等人,Langmuir,2014,30,9247-9250也公开了由苯基硼酸改性的聚(烯丙胺盐酸盐)和聚(乙烯醇)组成的多层膜。
因此，需要新的药物和非侵入性方法来治疗患有T2MD和相关代谢病症的受试者。
发明内容
本发明提供了用于在受试者的胃肠(GI)道中在肠内衬与管腔内容物之间形成物理屏障的聚合物组合物。本发明的聚合物为粘蛋白相互作用剂，其通过与GI道中的驻留粘蛋白相互作用而原位形成物理屏障。
发明人已发现，向某些阳离子聚合物中引入侧挂的取代的苯基硼酸部分显著地改善了聚合物的粘蛋白-络合活性。
如实施例中所示，与可比的阳离子聚合物相比，本文描述的聚合物具有改善的粘蛋白和粘液络合活性，并且可在十二指肠的pH下有效地凝结粘蛋白和粘液。所述聚合物在十二指肠的pH下与粘液紧密结合，并且一旦与粘液结合就会对高浓度的盐(例如，1M NaCl)去除产生抗性。与游离粘液相比，所得聚合物-粘液络合物具有显著不同的性质。
本公开涉及含有侧挂的取代的苯基硼酸基团的阳离子聚合物，所述基团与聚合物主链直接键合或通过胺或酰胺键与聚合物主链间接键合，并且本公开还涉及一种治疗代谢疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的这样的聚合物。
本发明的另一个方面为包含本发明的聚合物以及载体或稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可用于疗法，如用在本文所述病症的治疗中。类似地，本发明提供了本文公开的聚合物用作药物的用途以及本文公开的聚合物在制造用于治疗本文所述病症的药物中的用途。
附图说明
图1示意了粘蛋白络合测定法。
图2示意了对媒介物对照组(0.9％盐水)及分别用40mg/mL的实施例3和80mg/mL的实施例3治疗的治疗组的口服葡萄糖耐量试验的结果。图2描绘了每组在葡萄糖施用后120分钟的过程中的血糖水平。
图3比较了媒介物对照组(0.9％盐水)及分别用40mg/mL的实施例3和80mg/mL的实施例3治疗的治疗组的血糖曲线下增量面积(iAUC)的减少。
具体实施方式
本公开涉及含有侧挂的取代的苯基硼酸基团的阳离子聚合物，所述基团与聚合物主链直接键合或通过胺或酰胺键与聚合物主链间接键合。阳离子聚合物优选为包括含胺或含铵的重复单元的聚阳离子，并且如果需要可含有其他阳离子基团如咪唑基、吡啶基和胍基。取代的苯基硼酸聚合物优选既含有阳离子重复单元又含有取代的苯基硼酸重复单元。侧挂的苯基硼酸部分被一个或多个合适的取代基所取代，所述取代基包括吸电子基团、给电子基团，如本文所述。在一些实施方案中，聚合物可包括含有阳离子基团和取代的苯基硼酸基团的重复单元。阳离子聚合物可以是还含有任何所需的中性或阴离子重复单元的共聚物，如本文进一步描述的，条件是聚合物保持净阳离子电荷。
还公开了包含这些聚合物的药物组合物和使用这些聚合物来治疗代谢病症如2型糖尿病(T2DM)、1型糖尿病(T1DM)、糖尿病前期、高脂血症、肥胖症、超重、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝和多囊卵巢综合征(PCOS)的治疗方法。
示例性的聚合物包含式(I)-(III)的含取代的苯基硼酸部分的重复单元。
Figure BDA0003552031240000041
在式(I)至(III)中：
R1、R2、R3和R4独立地为氢或者取代或未取代的烷基；
Y1在每次出现时独立地为直接键或–L1–A1–L2–A2–；
L1在每次出现时为–NR9–、–NC(O)–或–C(O)N–；
L2在每次出现时为不存在、–NR9–、–O–或–S–；
Y2在每次出现时独立地为直接键或–L3–A1–L2–A2–；
L3在每次出现时为–C(O)–或不存在；
L2在每次出现时为不存在、–NR9–、–O–或–S–；
A1和A2在每次出现时独立地为不存在或任选被取代的C1-C5亚烷基；
R9、R10和R11在每次出现时独立地为氢或者取代或未取代的烷基(优选取代或未取代的C1-C6烷基)；
Z在每次出现时为
Figure BDA0003552031240000042
Figure BDA0003552031240000043
优选–B(OH)2在苯环的3-或4-位处；
X1和X2独立地选自氢、卤素、–CN、–NO2、–N+(R9)(R10)(R11)、–CF3、–SO3(R9)、–SO2(R9)、–CON(R9)(R10)、–(CH2)m-N(R9)(R10)和–OR9；
n为1至100,000的整数；和
m为0至4的整数；
前提条件是X1和X2中不超过一个为氢；
当X1或X2为–(CH2)m-N(R9)(R10)时，其与苯环中的与苯环中键合–B(OH)2的碳原子邻近的碳原子键合，并且X1和X2中的另一个为氢。
在式(I)–(III)的一些实施方案中，X1为卤素、–CN、–NO2、–N+(R9)(R10)(R11)、–CF3、–SO3(R9)、–SO2(R9)或–CON(R9)(R10)，并且X2不为–(CH2)m-N(R9)(R10)或–OR9；或者X1为–(CH2)m-N(R9)(R10)或–OR9，并且X2不为卤素、–CN、–NO2、–N+(R9)(R10)(R11)、–CF3、–SO3H或–CON(R9)(R10)。
在一些优选的方面，聚合物含有式(I)的重复单元。
优选的式(I)的重复单元包括式(Ia)-(If)的重复单元：
Figure BDA0003552031240000051
在式(Ia)至(If)中，R1、R2、R3、A1、A2、X1、X2、m和n为如式(I)中所述。在一些实施方案中，–B(OH)2在苯环的3-位处。在其他实施方案中，–B(OH)2在苯环的4-位处。
在一些特别的实例中，聚合物包含式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的重复单元，其中R1、R2和R3各自为氢。
在其他特别的实例中，聚合物包含式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的重复单元，其中R1和R2各自为氢，R3为烷基，且优选R3为甲基。
在苯基硼酸环上具有取代基如卤素(优选氟)、–CN、–NO2、–N+(R9)(R10)(R11)、–CF3、–SO3(R9)、–SO2(R9)和–CON(R9)(R10)是有利的，因为这些基团在性质上是吸电子的并且可降低硼酸的pKa。
在苯基硼酸环上邻近硼酸基团具有取代基如–(CH2)m-N(R9)(R10)、优选–(CH2)-N(Me)2也是有利的，因为该基团在性质上是给电子的并且因B原子与N原子之间的相互作用而降低pKa值。
不希望受任何特定理论的束缚，但据信某些取代的苯基硼酸聚合物具有比未取代的苯基硼酸聚合物低的pKa，这导致对胃与十二指肠之间的pH升高的更高敏感性，从而在所需的屏障形成位点处增强聚合物的粘蛋白-络合活性。
在式(I)至(III)中，R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、m、n和Z为如上所述，优选–B(OH)2在环的3-或4-位处并且X1和X2在环的其他位置处。
在式(I)至(III)中，R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、m、n和Z为如上所述，优选–B(OH)2在环的3-位处并且X1和X2在环的其他位置处。
在式(I)至(III)中，R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、m、n和Z为如上所述，优选–B(OH)2在环的4-位处并且X1和X2在环的其他位置处。
在式(I)至(III)中，R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、m、n和Z为如上所述，优选–B(OH)2在环的3-或4-位处并且X1或X2为–(CH2)m-N(R9)(R10)，且X2与苯环中的碳原子键合，所述碳原子与苯环中键合–B(OH)2的碳原子邻近，并且X1和X2中的另一个为氢。
在式(I)至(III)中，R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、m、n和Z为如上所述，优选–B(OH)2在环的3-位处并且X1或X2为–(CH2)m-N(R9)(R10)，X2与苯环中的与苯环中键合–B(OH)2的碳原子邻近的碳原子键合，并且X1和X2中的另一个为氢。
在式(I)至(III)中，R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、m、n和Z为如上所述，优选–B(OH)2在环的4-位处并且X1或X2为–(CH2)m-N(R9)(R10)，其与苯环中的与苯环中键合–B(OH)2的碳原子邻近的碳原子键合，并且X1和X2中的另一个为氢。
在式(I)至(III)中，R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、m、n和Z为如上所述，优选–B(OH)2在环的3-位处，X1在环的5-位处并且为卤素、优选氟，且X2为氢、卤素、–CN、–NO2、–N+(R9)(R10)(R11)、–CF3、–SO3(R9)、–SO2(R9)或–CON(R9)(R10)，在环的2-、5-或6-位处。
在式(I)至(III)中，R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、m、n和Z为如上所述，优选–B(OH)2在环的4-位处，X1在环的2-位处并且为卤素、优选氟，且X2为氢、卤素、–CN、–NO2、–N+(R9)(R10)(R11)、–CF3、–SO3(R9)、–SO2(R9)或–CON(R9)(R10)，在环的3-、5-或6-位处。
在式(I)至(III)中，R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、m、n和Z为如上所述，优选–B(OH)2在环的3-位处，X1在环的5-位处并且为卤素、优选氟，且X2为氢。
在式(I)至(III)中，R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、m、n和Z为如上所述，优选–B(OH)2在环的4-位处，X1在环的2-位处并且为卤素、优选氟，且X2为氢。
在式(I)至(III)中，R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、m、n和Z为如上所述，优选–B(OH)2在环的4-位处，X1在环的2-位处并且为卤素、优选氟，且X2为卤素、优选氟，在环的3-、5-或6-位处。
在式(I)至(III)中，R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、m、n和Z为如上所述，优选–B(OH)2在环的4-位处，X1在环的2-位处并且为卤素、优选氟，且X2为卤素、优选氟，在环的3-位处。
在式(I)至(III)中，R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、m、n和Z为如上所述，优选–B(OH)2在环的4-位处，X1在环的2-位处并且为CF3，且X2为氢。
在式(I)至(III)中，R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、m、n和Z为如上所述，优选–B(OH)2在环的3-位处，X1或X2为–(CH2)m-N(R9)(R10)，其与苯环中的与苯环中键合–B(OH)2的碳原子邻近的碳原子键合，并且X1和X2中的另一个为氢。
在式(I)至(III)中，R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、m、n和Z为如上所述，优选–B(OH)2在环的4-位处，X1或X2为–(CH2)m-N(R9)(R10)，其与苯环中的与苯环中键合–B(OH)2的碳原子邻近的碳原子键合，并且X1和X2中的另一个为氢。
在式(Ia)至(If)中，R1、R2、R3、A1、A2、m和n为如式(I)中所述，优选–B(OH)2在环的4-位处，X1在环的2-位处并且为卤素、优选氟，且X2为氢。
在式(Ia)至(If)中，R1、R2、R3、A1、A2、m和n为如式(I)中所述，优选–B(OH)2在环的4-位处，X1为卤素、优选氟，在环的2-位处，且X2为卤素、优选氟，在环的3-位处。
在式(Ia)至(If)中，R1、R2、R3、A1、A2、m和n为如式(I)中所述，优选–B(OH)2在环的4-位处，X1为–CF3，在环的2-位处，且X2为氢。
在式(Ia)至(If)中，R1、R2、R3、A1、A2、m和n为如式(I)中所述，优选–B(OH)2在环的3-位处，X1为–(CH2)m-N(R9)(R10)、优选–CH2-N(Me)2，在环的4-位处，且X2为氢。
在式(Ia)至(If)中，R1、R2、R3、A1、A2、m和n为如式(I)中所述，优选–B(OH)2在环的4-位处，X1为–(CH2)m-N(R9)(R10)、优选–CH2-N(Me)2，在环的3-位处，且X2为氢。
在其他优选的方面，聚合物含有式(II)的重复单元。在含有式(II)的重复单元的聚合物的一些实例中，Y2为直接键并且Z为
Figure BDA0003552031240000081
优选–B(OH)2在环的3-或4-位，且X1和X2为如上所述。
在其他优选的方面，聚合物含有式(II)的重复单元。在含有式(II)的重复单元的聚合物的一些实例中，Y2为直接键并且Z为
Figure BDA0003552031240000082
优选–B(OH)2在环的3-或4-位处，且X1和X2为如上所述。
在其他优选的方面，聚合物含有式(III)的重复单元。在含有式(III)的重复单元的聚合物的一些实例中，Y2为直接键并且Z为
Figure BDA0003552031240000091
优选–B(OH)2在环的3-或4-位处，且X1和X2为如上所述。
所述聚合物可为均聚物。当为均聚物时，聚合物含有含氮重复单元(例如，为聚胺或聚酰胺)，侧挂的硼酸部分与聚合物主链直接键合或通过重复单元的氮原子与聚合物主链间接键合。相应地，聚合物通常含有硼酸部分与之键合的仲胺或叔胺，或者如果需要，含有硼酸部分与之键合的季铵。仲胺或叔胺将在pH 5–7左右质子化，从而提供阳离子聚合物。
优选地，所述聚合物为共聚物，其含有式(I)-(III)中任一个的重复单元和一个或多个其他重复单元。所述其他重复单元优选是阳离子的(例如，含氮重复单元)，但可以是中性的或阴离子的，条件是聚合物保持总体阳离子电荷。
可被改性以包括侧挂硼酸部分的优选含氮重复单元包括聚(烯丙胺)(PAAn)、聚(二烯丙胺)(PDAAn)、聚(乙烯亚胺)(PEI)和聚(甲基丙烯酰胺基丙胺)(PMAPAn)。
在本文公开的聚合物中，至少约5％的重复化学单元含有侧挂硼酸基团，例如，式(I)-(III)中任一个的重复单元。在一些情况下，聚合物中基本上所有的化学重复单元都含有侧挂硼酸基团。优选地，约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约5％至约20％、或约5％至约15％的重复化学单元含有侧挂硼酸基团。
适合包含在聚合物中的含氮重复单元是本领域公知的，并包括例如聚乙烯胺、聚-N-烷基乙烯胺、聚丙烯酰胺、聚烷基丙烯酰胺(例如，聚甲基丙烯酰胺)、聚-N-烷基丙烯酰胺、聚烷基-N-烷基丙烯酰胺、聚烯丙胺、聚-N-烷基烯丙胺、聚二烯丙胺、聚-N-烷基二烯丙胺、聚乙烯亚胺、聚氨基苯乙烯、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶等。
当氨基氮被质子化时，含氮重复单元是阳离子的。如果需要，可使用已知的方法改变阳离子特性，如通过将胺转化为胍基、双胍、芳族化合物如咪唑基和吡啶基、季铵，或通过引入额外的氨基基团，例如通过用烷基氨基或烷基铵基团将胺烷基化。
聚胺在十二指肠的pH(约pH 5-6)下通常带高电荷，然而，由于紧邻的质子化胺位点的高密度，故当它们在摄入后从胃(pH～2)到达十二指肠(pH～5)时，它们会在较小的程度上去质子化。即使是小量的中和也会有效地降低聚合物电荷密度并导致这些聚合物链随着pH的升高而变得更加卷曲、紧凑且水合较少。不希望受理论的束缚，但据信这种pH响应性有助于十二指肠(而不是胃)中粘液的优先络合。能够响应于十二指肠的pH升高的本发明的其他聚合物含有阳离子重复单元(例如，具有质子化胺的重复单元)，其具有导致比标准质子化脂族胺低的pKa值的诱导或结构特征。这些质子化聚合物的较低pKa导致对从胃到十二指肠的迁移伴随着的pH升高的更高敏感性。因此，这些类型的聚合物的目标可在于与近端十二指肠的疏松粘液相互作用，并包括被极性基团如与质子化胺距离不到三个碳原子的羟基基团所取代的聚胺。在一些实施方案中，聚合物包括经改性而具有比未改性胺低的pKa的胺。例如，阳离子聚合物可具有小于9.0的pKa值，更优选小于8.0的pKa，且最优选小于或等于7.0的pKa。
适合包含在本文所述的聚合物中的含硼酸重复单元包括但不限于例如式(I)、(Ia)-(If)、(II)和(III)的重复单元，包括以下：
Figure BDA0003552031240000101
Figure BDA0003552031240000111
Figure BDA0003552031240000112
其中“m”代表1至100,000的整数并且X1和X2为如上所述。
含有取代的苯基硼酸重复单元的示例性聚合物包括以下：
Figure BDA0003552031240000121
含有取代的苯基硼酸重复单元的示例性聚合物包括以下：
Figure BDA0003552031240000122
合适的含氮阳离子单体重复单元包括但不限于例如以下：
Figure BDA0003552031240000131
Figure BDA0003552031240000141
Figure BDA0003552031240000142
其中“n”代表1至100,000的整数。
如果需要，含有侧挂硼酸基团的阳离子聚合物也可包含疏水基团，例如侧挂疏水基团。如本文所用，疏水基团是在辛醇中比在水中更可溶的部分(作为单独的化学实体)。例如，辛基取代基为疏水基团，因为辛烷在辛醇中比在水中更可溶。合适的疏水基团为可例如被一个或多个羟基、卤素和/或芳基(例如，苄基)基团所取代的C6或更高级的直链、支链或环状烃。
当需要时可包含在本文所述聚合物中的另外的重复单元包括中性和酸性重复单元，如聚丙烯酸酯、聚亚烷基二醇、聚苯乙烯、聚乙烯醇、聚磷酸乙烯酯、聚硫酸乙烯酯等。
本公开的聚合物的具体实例包括
Figure BDA0003552031240000151
本公开的聚合物的另外的具体实例包括
Figure BDA0003552031240000161
本公开的聚合物的另外的具体实例包括
Figure BDA0003552031240000162
本公开的聚合物的另外的具体实例包括
Figure BDA0003552031240000171
本公开的聚合物的另外的具体实例包括
Figure BDA0003552031240000172
Figure BDA0003552031240000181
本发明的共聚物可以多种形式存在。合适的形式包括嵌段共聚物、接枝共聚物、梳形共聚物、星形共聚物、树枝状聚合物、超支化共聚物、无规共聚物、梯度嵌段共聚物和交替共聚物。
本公开还涉及含有侧挂疏水基团的阳离子聚合物，以及这样的聚合物用于治疗如本文所公开的代谢疾病的用途。
优选地，本文公开的聚合物具有足够的尺寸使得聚合物在口服施用于受试者如人时基本上不被吸收。高于其时聚合物将不会从GI道吸收进入体循环的阈值分子量取决于具体的聚合物和GI道中的条件以及其他因素，但通常认为大于1,000Da的聚合物基本上不会从GI道吸收进入体循环。相应地，基本上不会从GI道吸收的本发明组合物基本上不含小于1,000Da、优选5,000Da或更优选10,000Da的聚合物链并具有至少约10,000Da、优选在20,000至250,000Da或更大的范围内的平均分子量(Mw)。本发明的聚合物可含有聚合物链长的分布，并可具有在1.5-4.0范围内的多分散性指数(PDI)，但它们基本上不含1,000Da以下的材料，优选它们不含5,000Da以下或更优选10,000Da以下的材料。
本发明的聚合物是可溶的并且优选不交联。在一些实施方案中，聚合物可轻微交联但保持可溶并且不形成扩展的网络或凝胶。
本发明还包括所公开聚合物的药学上可接受的盐。例如，具有酸官能团的聚合物也可以阴离子形式或共轭碱形式与阳离子组合存在。合适的阳离子包括碱土金属离子如钠和钾离子、碱土离子如钙和镁离子以及未取代和取代的(伯、仲、叔和季)铵离子。具有碱性基团如胺的聚合物也可被质子化并具有药学上可接受的抗衡阴离子，如卤素离子(Cl-和Br-)、CH3OSO3 -、HSO4 -、SO4 2-、HCO3-、CO3 2-、硝酸根、氢氧根、过硫酸根、亚硫酸根、乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、乳酸根、琥珀酸根、丙酸根、草酸根、丁酸根、抗坏血酸根、柠檬酸根、柠檬酸二氢根、酒石酸根、牛磺胆酸根、甘胆酸根、胆酸根、柠檬酸氢根、马来酸根、苯甲酸根、叶酸根、氨基酸衍生物、核苷酸、脂质或磷脂。类似地，铵基团包含药学上可接受的抗衡阴离子。硼酸基团可与阴离子如钠或钾氢氧化物、醇盐或羧酸盐反应形成盐如—B-(OH)3Na+、—B-(OH)3K+、—B-(OH)2(OCH3)Na+、—B-(OH)2(OCH3)K+、—B-(OH)2(OCOCH3)Na+、—B-(OH)2(OCOCH3)K+等。
本文公开的聚合物通常作为聚合物链的混合物提供，这些聚合物链在链长上具有一些变化。可使用尺寸排阻色谱法(SEC)和能够测量聚合物摩尔质量的检测器如多角度激光散射(MALLS)来测量聚合物链长的这种分布。该方法还可确认不存在短的低分子量聚合物链。它还可提供多分散性指数(PDI)，该指数通常被认为是比率Mw/Mn，其中Mw为重均分子量而Mn为数均分子量。
PDI＝Mw/Mn
Mw、Mn和PDI的值可通过SEC、优选用MALLS检测器获得。对于由标准自由基方法制成的合成聚合物材料，通常会发现PDI值大于2、甚至大于3。相比之下，活性自由基聚合方法如原子转移自由基聚合(ATRP)或可逆加成断裂链转移(RAFT)能够产生PDI小于2、或甚至小于1.5的材料。
本文公开的聚合物可使用任何合适的方法制备，如通过一种、两种或更多种单体的直接聚合或通过聚合物改性。
可使用聚合物合成领域中已知的技术来完成聚合(参见例如Shalaby等人,ed.,Water-Soluble Polymers,American Chemical Society,Washington,D.C.[1991])。若干阳离子单体可作为盐酸盐获得并可通过本领域已知的方法聚合，例如经由自由基加成法。在这种情况下，聚合混合物包含自由基引发剂。合适的自由基引发剂包括偶氮双(异丁腈)、偶氮双(4-氰基戊酸)、2,2'-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐、过硫酸钾、过硫酸铵和过硫酸氢钾。其他合适的引发剂包括电离辐射和紫外光。自由基引发剂优选以相对于单体约0.01摩尔％至约5摩尔％的量存在于反应混合物中。
聚合物改性方法采用聚胺而共聚物方法采用丙烯酰胺衍生物。反应方案中的“M”代表包含取代的苯基硼酸部分的基团。
聚胺可充当粘液相互作用剂以及用硼酸基团进行化学改性的起始材料。示例性的聚胺包括聚乙烯亚胺、羟乙基化聚乙烯亚胺、聚酰胺胺(PAMAM)树枝状聚合物、聚(烯丙胺)(PAAn)及其共聚物、聚(二烯丙胺)(PDAAn)及其共聚物、聚(乙烯胺)及其共聚物、聚(乙烯基咪唑)及其共聚物、聚(乙烯基吡啶)及其共聚物、聚(乙烯基苯胺)及其共聚物、含胺的丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺共聚物等。优选的聚胺包括聚(烯丙胺)(PAAn)、聚(二烯丙胺)(PDAAn)、聚(乙烯亚胺)(PEI)和聚(甲基丙烯酰胺基丙胺)(PMAPAn)。
聚胺衍生物可通过使用EDC偶联的酰胺形成化学对聚胺进行化学改性获得(方案1)。
Figure BDA0003552031240000211
方案1：聚胺与羧酸的酰胺形成反应，使用EDC作为偶联试剂。
在去离子水中制备1重量/体积％的所需聚胺，并将pH调节至5.0。以初始聚合物溶液体积的50％向聚合物溶液中加入乙醇或其他合适的有机物。将待偶联的M-羧酸以初始聚合物溶液体积的25％置于水中以形成溶液或浆料。将EDC偶联剂以初始聚合物溶液体积的25％溶解在乙醇或其他合适的溶剂中。然后将EDC溶液与M-羧酸溶液或浆料混合。在大约10分钟内通过移液管或压力平衡加料漏斗将合并的EDC/M-羧酸溶液逐滴加到聚合物溶液中。反应溶液含有约0.5重量/体积％的聚合物、约62体积％的水和约38体积％的乙醇或其他合适的有机溶剂。搅拌反应物并将pH保持在5.0。pH稳定在5.0，让反应物在室温下搅拌约18小时。用过量(3X体积)丙酮沉淀聚合物。
聚胺衍生物可通过Michael加成反应对聚胺进行化学改性获得。聚胺为亲核试剂而丙烯酰胺为Michael受体(方案2)。
Figure BDA0003552031240000221
方案2：聚胺亲核试剂与丙烯酰胺Michael受体的Michael加成反应。
在去离子水中制备1重量/体积％的所需聚胺并将pH调节至8.5。该pH可根据所需的改性水平升高或降低。将所需的M-丙烯酰胺以初始聚合物溶液体积的20％溶解在乙醇或其他合适的溶剂中。然后将丙烯酰胺溶液加到聚合物溶液中以形成具有约0.83重量/体积％的聚合物与约83体积％的水和约17体积％的乙醇或其他合适溶剂的反应混合物。将反应混合物加热至70℃并搅拌48小时。用过量(3X体积)丙酮沉淀聚合物。
聚胺衍生物可通过使用环氧化物开环化学进行羟烷基化对聚胺进行化学改性获得(方案3)。
Figure BDA0003552031240000222
方案3：聚胺与环氧化物的反应。
在去离子水中制备2重量/体积％的所需聚胺并将pH调节至6.0。该pH可根据所需的改性水平升高或降低。将所需的M-环氧化物以初始聚合物溶液体积的100％溶解在水/乙醇(25％/75％)中。然后将该溶液加到聚合物溶液中以制备其中聚合物为约1重量/体积％并具有约62体积％的水和约38体积％的乙醇的反应溶液。将反应混合物于60℃下加热48小时。如果环氧化物在60℃下没有完全溶解，则可加入一小份额外的乙醇以帮助溶解。用过量(3X体积)丙酮沉淀聚合物。
聚丙烯酰胺衍生物可例如通过3-丙烯酰胺基丙胺与所需的M-丙烯酸酯或M-丙烯酰胺的聚合获得(方案4)。
Figure BDA0003552031240000231
方案4：丙烯酰胺与丙烯酸酯的反应。
将所需量的所需M-丙烯酸酯或M-丙烯酰胺单体置于配备有磁力搅拌和N2(g)入口的30ml玻璃小瓶中。使所需的M-丙烯酸酯或M-丙烯酰胺单体溶解在二甲基甲酰胺或其他合适的水混溶性有机溶剂中。然后加入所需量的阳离子、中性或阴离子共聚单体。很可能需要少量的水来使带电荷的共聚单体完全溶解在二元溶剂体系中。加入适宜的量的AIBN引发剂。该共聚单体溶液用N2(g)吹扫至少～15分钟。然后将反应于N2(g)覆盖下在65℃下加热。加热数小时后，通过从丙酮沉淀来分离共聚物溶液或悬浮液。一些聚合物需要加入一些水并调节至较低的pH以促进在丙酮中的沉淀。最后可将产物溶解在去离子水中，IPA/干冰冷冻并冻干。
因此，在一些方面，本发明提供了一种向受试者的胃肠(GI)道、在肠内衬与管腔内容物之间施加物理屏障的方法。该方法包括向受试者的GI道施用治疗有效量的本文所述聚合物。
如本文所用，术语“物理屏障”或“管腔屏障”是指聚合物和粘液的络合物，其防止或减少食糜与肠道中位于聚合物-粘液络合物下方的粘膜上皮接触。当聚合物与内衬肠壁的粘液内所含的阴离子粘蛋白原位结合时，就会产生物理屏障。物理屏障可以是基本上完整的或部分的。基本上完整的物理屏障延伸至基本上覆盖整个目标区域，如近端十二指肠的上皮内衬。部分的物理屏障延伸至覆盖目标区域的一部分，如十二指肠的上皮内衬的一部分。例如，部分屏障可覆盖目标位点处至少约1％、5％、10％、20％、25％、30％、40％、50％或更多的上皮。
部分的物理屏障可以是不连续的和空间分布的，并可具有不同程度的渗透性。例如，物理屏障可以是肠的管腔表面上、优选十二指肠中聚合物与粘液或粘蛋白的半渗透络合物。
在实施方案中，物理屏障或其制剂经过受试者的自然消化过程。在还其他的实施方案中，物理屏障可通过摄入液体或溶剂而去除或可逆。
本文所述的聚合物与粘液和粘蛋白紧密结合形成抗解离(例如，在高盐和低pH作用下的解离)的聚合物-粘液络合物。相应地，一旦形成，物理屏障通常将存在达“保留期”或“停留时间”，并通过消化系统的自然作用去除。典型的保留期可为约半小时至约7天，包括约1小时至约3小时、约1小时至约5小时、约1小时至约24小时、约1至约3天的时间段等。
所需的停留时间可随临床应用而异并可基于施用的聚合物的量以及频率和施用之间的时间间隔进行调节。例如，高达50％的患有T2DM的受试者有着胃轻瘫或胃排空延迟，与糖尿病前期或非糖尿病肥胖受试者相比，这可能需要粘膜粘附内衬保持原位达更长时间。进餐后的前两小时内，最通常在前60分钟内，血糖水平常常会飙升；因此，在一个实施方案中，内衬应粘附最少60分钟。在另一个实施方案中，在可能不在每顿饭前都服药并因此可能不遵守将需要改变其行为的治疗的糖尿病前期受试者的情况下，可能需要更持久的粘膜粘附内衬。在此应用中，内衬可粘附最少6-8小时，最长可能需要24小时。停留时间也将受到聚合物在该处将发生最大亲和力的粘液层的影响。例如，表面的、松散粘附层会在大约几分钟到几小时脱落，而对较深的牢固粘附层的亲和力会导致更持久的粘膜粘附包被。总体而言，停留时间可根据本公开中概述的实施方案中的各种临床和技术考虑进行调整。
本发明的聚合物可在近端肠、特别是十二指肠中形成闭塞性屏障层。优选地，闭塞性屏障在近端十二指肠或十二指肠球部中形成。因此，所述聚合物完全能够在从胃释放并进入到近端十二指肠后立即形成屏障层。
所述聚合物以任何合适的剂型口服施用。适合口服施用的多种剂型是本领域公知的并包括液体制剂(例如，溶液、悬浮液、浆液、糖浆)、凝胶、软膏、粉末、片剂、囊片(caplet)、胶囊等。
在一个实例中，聚合物可以液体形式施用并通常足够稳定且可溶于胃中，从而允许以活性状态立即递送至十二指肠而无需进一步溶胀、增溶或与周围环境平衡。本文所述的聚合物通常为聚胺，当它们从高度酸性的胃(pH～2)迁移至十二指肠(pH～5)时，它们会发生一定程度的去质子化，其目标是聚合物与十二指肠的络合活性。然而，聚合物也可在胃中形成屏障层。
在其他实例中，聚合物以能够在胃中水合的固体形式施用。可配制固体形式以提供缓慢溶解，这可保护聚合物免受胃酸的影响，但会导致聚合物以完全活性的状态进入近端十二指肠。在其他实例中，聚合物以肠溶包衣片剂、囊片、胶囊或其他肠溶包衣剂型的形式施用以保护聚合物免受胃酸的影响。在这样的实例中，肠溶包衣配制为在通过幽门瓣之后或期间(当pH从pH～2升高时)尽可能快地溶解或降解，从而允许聚合物的立即释放。这样的剂型可包含超级崩解剂以促进聚合物在肠道中的所需位点如近端十二指肠处的立即释放。合适的超级崩解赋形剂是本领域公知的。(参见例如Mohanachandran,P.S.等人,Superdisintegrants:An Overview,Int.J.Pharma.Sci.Review and Research,(2011)6:1pp 105-109。)例如，文献中已描述能够靶向递送至十二指肠的肠溶胶囊。(参见例如ReixN.等人,Intl J Pharm(2012)422:1-2pp.338-340。)
本发明的聚合物可在口服施用后在胃中、在十二指肠中或在其他粘膜表面上快速溶解。
在一些方面，本发明的聚合物的药物制剂可任选地包含钙盐，如氯化钙或柠檬酸钙。据信在钙盐的存在下可加速物理屏障的形成。
如果需要，所述聚合物可经由内窥镜、鼻饲管、口腔饲管或类似装置施用于受试者的胃肠道。所述聚合物也可喷洒到所需作用位点处的粘膜上，例如，可在内窥镜视角下地进行喷洒。
出于治疗目的，施用“治疗有效量”的聚合物。如本文所用，治疗有效量为在施用条件下足以影响所需响应的量，包括临床响应。治疗有效量可能足以例如改善葡萄糖稳态、降低胰岛素抵抗、致使体重减轻和/或改善T1DM、T2DM或其他代谢病症如高脂血症、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝和其他病况如肥胖和超重的其他体征和/症状。例如，治疗有效量可以是足以降低血糖水平和/或减少HbA1C的量。
施用的精确量将取决于许多公知的考虑因素，包括年龄、体重、性别、待治疗的特定病况及其严重性、对药物的敏感性以及受试者的整体健康状况。熟练的临床医师可基于这些及其他考虑因素来确定适宜的施用量。通常，每剂施用1至5片/胶囊，每个的尺寸为0或0E或00或00E或000。一个剂量可每天施用一次、两次、三次或四次。给药时间将基于潜在的适应症。优选地，对于代谢病况的治疗，在餐前至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或60分钟并且不超过12小时施用一剂。对于其他适应症，可能优选在临餐前或与食物一起给药。
如本文所用并如本领域很清楚的，“治疗”为用于获得有益或所需的结果的方法，所述结果包括临床结果。有益或所需的临床结果可包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或病况、减轻疾病或痛苦的程度、稳定(即，不恶化)疾病或痛苦的状态、防止疾病或痛苦的传播、延迟或减慢疾病或痛苦的进展、改善或缓和疾病或痛苦状态以及缓解(无论是部分的还是全部的)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可意味着与如果不接受治疗的预期生存期相比延长生存期。
本公开涉及通过向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的聚合物来治疗代谢疾病的方法。可使用该方法治疗的代谢疾病包括例如葡萄糖耐受不良、T1DM、T2DM、糖尿病前期、高脂血症、肥胖症、超重、肥胖症、血脂异常、高血压、高血糖症、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和多囊卵巢综合征(PCOS)。
本公开还涉及通过向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的聚合物来治疗胃肠道病症的方法。可使用该方法治疗的胃肠道病症包括例如乳糜泻病、肠易激综合征、炎症性肠病、结肠炎、艰难梭菌、内毒素血症、腹泻和便秘。
本发明的方法也可用于解决肠漏综合征和相关病况。肠漏综合征是描述由于紧密上皮连接的改变/损伤导致上皮屏障功能削弱而导致肠通透性增加的病况的技术术语。这种受损的屏障充当管腔内大分子和抗原渗透通过肠壁的导管，从而引发导致各种健康状况的炎症性免疫反应。例如，肠漏综合征与IBS(肠易激综合征)有关。食物中的某些蛋白质可表现为引发免疫反应的抗原。例如，在乳糜泻病中，防止谷蛋白与上皮接触可降低免疫反应。肠漏也与其他免疫病况有关，如炎症性肠病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)。增强的肠屏障可减少胃肠道中内毒素的吸收。这些内毒素中的一些是正常细菌代谢/分解的结果或归因于细菌的过度生长。这在肝功能受损的患者中特别重要，例如在肝硬化中，在这样的患者中内毒素不被肝脏代谢(解毒)，从而导致脑功能受损(称为肝性脑病)。因此，本文所述的方法可用于增强肠的屏障性质并可治疗或降低肝性脑病的发病率。尿毒症是与肠屏障功能受损相关的另一种病况，其可使用本文所述的方法治疗或减轻。类似地，本文所述的方法可用于治疗或降低慢性肾病(CKD)的发病率，因为临床证据已证明晚期CKD患者中更高的肠通透性。
治疗方法还可通过减少与多种病症相关的临床生物标志物如减少全身炎症、氧化应激和高尿酸血症来提供益处。
所公开的聚合物可以药物组合物的形式施用于受试者，该药物组合物包含药学上可接受的载体、赋形剂、缓冲剂或稀释剂。
对于口服施用，本发明的药物组合物可以剂型如胶囊、片剂、囊片、粉末、颗粒、凝胶、悬浮液、溶液或其他合适的剂型呈现。胶囊可为明胶、软凝胶或固体。片剂、囊片和胶囊制剂还可包含一种或多种佐剂、粘结剂、稀释剂、崩解剂、赋形剂、填充剂或润滑剂，它们中的每一种都是本领域已知的。它们的实例包括碳水化合物如乳糖或蔗糖、无水磷酸氢钙、玉米淀粉、甘露糖醇、木糖醇、纤维素或其衍生物、微晶纤维素、明胶、硬脂酸盐、二氧化硅、滑石、羟基乙酸淀粉钠、阿拉伯树胶、调味剂、防腐剂、缓冲剂、崩解剂和着色剂。
口服施用的组合物可含有一种或多种任选的试剂，例如甜味剂如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂如胡椒薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供可药用的、适口的配制剂。适合口服施用的药物制剂及制备它们的方法是本领域公知的。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000年)。
可口服使用的药物配制剂包括由合适的材料如明胶制成的推入配合式胶囊(push-fit capsules)以及由合适的材料例如明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合式胶囊可与填充剂如乳糖、粘结剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和任选地稳定剂混合地含所述活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可添加稳定剂。所有用于口服施用的制剂都应采用适合这样的施用的剂量。用于包封组合物(如在硬明胶或环糊精的包衣中)的方法是本领域已知的(Baker,等人.,“Controlled Release of Biological ActiveAgents”,John Wiley and Sons,1986)。
本发明的方法包括聚合物组合物与益生菌的共同配制。益生菌制剂帮助在肠道中建立有益的益生菌。本领域已知益生菌对降低糖尿病受试者的血糖、HbA1c、胰岛素水平和胰岛素抵抗具有显著作用。合适的益生菌包括但不限于双歧杆菌、乳杆菌、布拉氏酵母和凝结芽孢杆菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、双歧杆菌属、埃希氏菌属。制备含有益生菌的制剂的方法是本领域公知的。
如果需要，本文描述的治疗方法可包括聚合物组合物与一种或多种另外的治疗剂的共同施用。用于在糖尿病受试者中的共同施用的治疗剂可包括以下药物类别：GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类和噻唑烷二酮类。
在特别的实例中，另外的治疗剂为一种或多种适用于治疗糖尿病(1型和/或2型)、糖尿病前期、高血糖症、葡萄糖耐量受损或胰岛素抵抗的药剂。这样的药剂包括双胍类(例如，二甲双胍)、磺酰脲类(例如，格列美脲、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲、甲苯磺丁脲、格列本脲(优降糖)、格列喹酮和格列吡脲)、格列奈类(例如，瑞格列奈和那格列奈)；噻唑烷二酮类(例如，吡格列酮和罗格列酮)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖和米格列醇)、二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂(例如，维格列汀、西格列汀、沙格列汀和利格列汀)、GLP-1类似物(例如，艾塞那肽、利西拉来、度拉鲁肽和利拉鲁肽)、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(例如，达格列净、卡格列净和恩格列净)、胰淀素模拟物(例如，普兰林肽)、D2-多巴胺激动剂(例如，溴隐亭)、胆汁酸螯合剂(例如，消胆胺、考来维仑、考来替兰和考来替胺)和胰岛素(例如，人胰岛素、谷赖胰岛素、赖脯胰岛素、低精蛋白人胰岛素、混合牛胰岛素锌混悬液、鱼精蛋白锌牛胰岛素、低精蛋白猪胰岛素、低精蛋白人胰岛素等)。
联合治疗方法可提供若干优于单一疗法的优点。例如，施用聚合物和另外的治疗剂可增强功效和/或减少达到所需效果所需的另外的治疗剂的量。相应地，可减少或消除另外的治疗剂的不期望的副作用。另外，与作为单一疗法的每种药剂相比，本发明的聚合物和所述另外的治疗剂可提供更好的治疗，并且联合治疗可提供加性或协同效应。
待通过本文公开的方法治疗的受试者通常为哺乳动物并优选人受试者。合适的受试者包括哺乳动物，包括但不限于灵长类动物，例如人、猴、猿等；牛科动物，例如牛、公牛等；绵羊科动物，例如绵羊等；山羊科动物，例如山羊等；猪科动物，例如猪、喂肥供食用的猪等；马科动物，例如马、驴、斑马等；猫科动物，包括野猫和家猫；犬科动物，包括狗；兔科动物，包括兔子、野兔等；和啮齿动物，包括小鼠、大鼠等。优选地，受试者为人，包括但不限于胎儿、新生儿、婴儿、青少年和成年人。
本申请(包括权利要求书)中使用的术语“一个(a/an)”和“该”是指“一个或多个”。因此，例如，对“一个受试者”的提及包括多个受试者，除非上下文明显相反(例如，多个受试者)，等等。
贯穿本说明书和权利要求书，术语“包含(comprise/comprises/comprising)”在非排他的意义上使用，除非上下文另有要求。同样，术语“包括”及其语法变体旨在是非限制性的，使得列表中项目的记载不排除可替换或添加到所列项目的其他类似项目。
尽管本文采用了特定的术语，但它们仅在一般性和描述性意义上使用而不是出于限制的目的。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本文描述的主题所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。
在提及值时，术语“约”指的是±20％、或±10。此外，当与一个或多个数字或数值范围结合使用时，术语“约”应理解为指所有这样的数字，包括某个范围内的所有数字并通过扩展所阐述的数值上下的边界来修改该范围。通过端点记载的数值范围包括归入该范围内的所有数字，例如整数，包括其分数(例如，1至5的记载包括1、2、3、4和5，以及其分数，例如1.5、2.25、3.75、4.1等)，和该范围内的任何范围。
如本文所用，术语“烷基”是指通常含有1至约6个碳原子的一价脂族烃。烷基基团可以是直链、支链、单环部分或多环部分或其组合。烷基基团的合适取代基包括芳基、—OH、卤素(—Br、—Cl、—I和—F)、—O(R′)、—O—CO—(R′)、—CN、—NO2、—COOH、—NH2、—NH(R′)、—N(R′)2、—COO(R′)、—CONH2、—CONH(R′)、—CON(R′)2、—S(O)R′、—S(O)2R′、—SH和—S(R′)。每个R'独立地为烷基基团或芳基基团。取代的烷基可具有不止一个取代基。烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。
如本文所用，术语‘亚烷基”是指—(CH2)x—，其可任选被取代，其中x为1至5的整数。优选地，x为1至3，更优选x为1或2。亚烷基基团的合适取代基与烷基基团的那些相同。
如本文所用，术语“烷氧基”是指式—O—烷基的基团。烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“芳基”是指具有3-7个环原子的稳定的芳族单环环系，其所有的环原子均为碳，并且其可以是取代的或未取代的。芳基取代基包括—OH、卤素(—Br、—Cl、—I和—F)、—O(R′)、—O—CO—(R′)、—CN、—NO2、—COOH、—NH2、—NH(R′)、—N(R′)2、—COO(R′)、—CONH2、—CONH(R′)、—CON(R′)2、—S(O)R′、—S(O)2R′、—SH和—S(R′)。每个R'独立地为烷基基团。
如本文所用，术语“芳氧基”是指式—O—芳基的基团。芳基基团可任选被取代。
如本文所用，术语“吸电子”是指通常通过共振或诱导效应将电子密度从相邻原子拉向其自身的原子或基团。合适的吸电子基团包括但不限于卤素、–CN、–NO2、–N+(R9)(R10)(R11)、–CF3、–SO3(R9)、–SO2(R9)和–CON(R9)(R10)。
如本文所用，术语“给电子”是指通常通过共振或诱导效应向相邻原子供给电子密度的原子或基团。合适的给电子基团包括但不限于烷基、氨基、–(CH2)m-N(R9)(R10)和–OR9。
如本文所用，术语“羟基”是指式–OH的基团。
如本文所用，“卤素(halo/halogen)”是指F、Cl、Br或I。
如本文所用，表述“任选被取代”指的是未被取代或被取代。如本文所用，术语“取代的”是指氢原子被除去并由取代基替换。应理解，给定原子处的取代受化合价的限制。
提供以下实施例以进一步说明本发明的实施方案，但并非旨在限制本发明的范围。虽然它们是可使用的那些中典型的，但可替代地使用本领域技术人员已知的其他程序、方法或技术。
实施例
I.合成：
试剂：聚(烯丙胺盐酸盐)得自日本Nittobo Medical(PAAn-HCl，目录号PAA-HCl-3L，50.3％的水溶液)并以接收状态使用。该材料通过1H-NMR、TGA和尺寸排阻色谱法(SEC-MALLS)进行了鉴定。1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐得自Chem-ImpexInternational(伊利诺伊州伍德代尔)(EDC-HCl，目录号00050，99.8％)并以接收状态使用。该材料通过1H-NMR、FT-IR和熔点进行了鉴定。1-羟基苯并三唑水合物得自Chem-ImpexInternational(伊利诺伊州伍德代尔)(HOBt，目录号24755，99.8％(odb)，21.3％的水)并以接收状态使用。该材料通过1H-NMR和FT-IR进行了鉴定。4-羧基苯基硼酸得自Chem-ImpexInternational(伊利诺伊州伍德代尔)(CPBA，目录号28086，99.7％)并以接收状态使用。该材料通过1H-NMR、FT-IR和熔点进行了鉴定。3-三氟甲基-4-羧基苯基硼酸得自Combi-Blocks Inc.(加利福尼亚州圣地亚哥)(CF3-CPBA，目录号FA-2133，98％)并以接收状态使用。该材料通过1H-NMR和FT-IR进行了鉴定。3-氟-4-羧基苯基硼酸得自AOB Chem(中国珠海)(F-CPBA，目录号10055，97％)并以接收状态使用。该材料通过1H-NMR、FT-IR和熔点进行了鉴定。2,3-二氟-4-羧基苯基硼酸得自Combi-Blocks Inc.(加利福尼亚州圣地亚哥)(Di-F-CPBA，目录号FA-3733，96％)并以接收状态使用。该材料通过1H-NMR和FT-IR进行了鉴定。3-二甲基氨基甲基-4-羧基苯基硼酸频哪醇酯得自Combi-Blocks Inc.(加利福尼亚州圣地亚哥)(Me2N-CPBA，目录号PN-4078，96％)并以接收状态使用。该材料通过1H-NMR和FT-IR进行了鉴定。
实施例1.经4-羧基苯基硼酸改性的PAAn的合成：将PAAn-HCl 50.3％溶液(5.964g，32mmol胺当量)置于具有磁力搅拌棒和去离子水(90ml)的250ml烧杯中。磁力搅拌所得澄清溶液，并引入pH电极。通过在搅拌的同时逐滴加入1N NaOH溶液将pH调节至8.0。向反应混合物中加入99.7％(0.907g，5mmol)的4-羧基苯基硼酸并搅拌所得悬浮液。搅拌20分钟后，pH已降至6.8，一些固体仍悬浮在溶液中。在搅拌下分批加入另外的NaOH溶液以使悬浮液完全溶解。所得澄清溶液的pH为7.5。然后向该澄清的反应溶液中加入固体HOBt-水合物粉末(0.046g，0.25mmol)并在搅拌20分钟后溶解。向反应混合物中加入盐酸(1N)以将pH降至5.4。反应溶液保持澄清。然后向反应混合物中缓慢移入溶解在10ml去离子水中的EDC-HCl(1.152g，6mmol)。澄清的反应混合物具有120ml的最终体积和5.6的pH。将该反应混合物搅拌18小时。用1N HCl将反应混合物的pH调节至2.5，然后在Pall MinimateTM TFF系统上使用切向流过滤相对于2.5％NaCl溶液进行透析。在去除5倍渗滤体积并脱盐直至滤液具有<200μS/cm的电导率后，将渗余物溶液收集在冻干罐中。将溶液冷冻在IPA/干冰浆液中并冻干直至干燥(3天)。获得蓬松的白色固体，产量为1.492g。1H-NMR光谱(D2O/DCl)证实了预期的结构。
实施例2：经3-三氟甲基-4-羧基苯基硼酸改性的PAAn的合成：将PAAn-HCl 50.3％溶液(0.5088g，2.74mmol胺当量)置于具有磁力搅拌棒和去离子水(9.0ml)的30ml玻璃小瓶中。磁力搅拌所得澄清溶液，并引入pH电极。通过在搅拌的同时逐滴加入1N NaOH溶液将pH调节至8.0。向反应混合物中加入98％(0.1148g，0.491mmol)的3-三氟甲基-4-羧基苯基硼酸并搅拌所得悬浮液。搅拌20分钟后，pH已降至6.8，一些固体仍悬浮在溶液中。在搅拌下分批加入另外的NaOH溶液以使悬浮液完全溶解。所得澄清溶液的pH为7.5。然后向该澄清的反应溶液中加入固体HOBt-水合物粉末(0.0088g，0.0514mmol)并在搅拌20分钟后溶解。向反应混合物中加入盐酸(1N)以将pH降至5.4。反应溶液保持澄清。然后向反应混合物中缓慢移入溶解在1.0ml去离子水中的EDC-HCl(0.1143g，0.596mmol)。澄清的反应混合物具有10ml的最终体积和5.6的pH。将该反应混合物搅拌18小时。让反应混合物在过量的丙酮中沉淀。将沉淀的固体溶解在水中，用1N HCl将pH调节至2.8，然后使用6K至8k的MWCO纤维素膜透析管(Spectrum Laboratories)相对于酸化水(pH＝2-3)进行8小时的透析纯化，并然后在2天内另外换水3次。将含在透析袋内的溶液收集在冻干罐中。将溶液冷冻在IPA/干冰浆液中并冻干直至干燥(3天)。获得蓬松的白色固体，产量为263mg。1H-NMR光谱(D2O/DCl)证实了预期的结构。
实施例3：经3-氟-4-羧基苯基硼酸改性的PAAn的合成：将PAAn-HCl 50.3％溶液(5.964g，32mmol胺当量)置于具有磁力搅拌棒和去离子水(90ml)的250ml烧杯中。磁力搅拌所得澄清溶液，并引入pH电极。通过在搅拌的同时逐滴加入1N NaOH溶液将pH调节至8.0。向反应混合物中加入97％(1.034g，5mmol)的3-氟-4-羧基苯基硼酸并搅拌所得悬浮液。搅拌20分钟后，pH已降至6.8，一些固体仍悬浮在溶液中。在搅拌下分批加入另外的NaOH溶液以使悬浮液完全溶解。所得澄清溶液的pH为7.5。然后向该澄清的反应溶液中加入固体HOBt-水合物粉末(0.046g，0.25mmol)并在搅拌20分钟后溶解。向反应混合物中加入盐酸(1N)以将pH降至5.4。反应溶液保持澄清。然后向反应混合物中缓慢移入溶解在10ml去离子水中的EDC-HCl(1.152g，6mmol)。澄清的反应混合物具有120ml的最终体积和5.6的pH。将该反应混合物搅拌18小时。用1N HCl将反应混合物的pH调节至2.5，然后在Pall MinimateTM TFF系统上使用切向流过滤相对于2.5％NaCl溶液进行透析。在去除5倍渗滤体积并脱盐直至滤液具有<200μS/cm的电导率后，将渗余物溶液收集在冻干罐中。将溶液冷冻在IPA/干冰浆液中并冻干直至干燥(3天)。获得蓬松的白色固体，产量为1.492g。1H-NMR光谱(D2O/DCl)证实了预期的结构。
实施例4：经2,3-二氟-4-羧基苯基硼酸改性的PAAn的合成：将PAAn-HCl 50.3％溶液(0.5027g，2.70mmol胺当量)置于具有磁力搅拌棒和去离子水(9.0ml)的30ml玻璃小瓶中。磁力搅拌所得澄清溶液，并引入pH电极。通过在搅拌的同时逐滴加入1N NaOH溶液将pH调节至8.0。向反应混合物中加入2,3-二氟-4-羧基苯基硼酸(0.1029g，0.510mmol)并搅拌所得悬浮液。搅拌20分钟后，pH已降至5.6，一些固体仍悬浮在溶液中。在搅拌下分批加入另外的NaOH溶液以使悬浮液完全溶解。所得澄清溶液的pH为7.5。然后向该澄清的反应溶液中加入固体HOBt粉末(0.0082g，0.0479mmol)并在搅拌20分钟后溶解。向反应混合物中加入盐酸(1N)以将pH降至5.5。反应溶液保持澄清。然后向反应混合物中缓慢移入溶解在1.0ml去离子水中的EDC-HCl(0.1018g，0.531mmol)。澄清的反应混合物具有10ml的最终体积和5.5的pH。将该反应混合物搅拌18小时。让反应混合物在过量的丙酮中沉淀。将沉淀的固体溶解在水中，用1N HCl将pH调节至2.8并使用6K至8k的MWCO纤维素膜透析管(SpectrumLaboratories)相对于酸化水(pH＝2-3)对溶液进行8小时的透析纯化，并然后在2天内另外换水3次。将透析袋的内容物收集在冻干罐中。将溶液冷冻在IPA/干冰浆液中并冻干直至干燥(3天)。获得蓬松的白色固体，产量为235mg。1H-NMR光谱(D2O/DCl)证实了预期的结构。
实施例5：经3-二甲基氨基甲基-4-羧基苯基硼酸改性的PAAn的合成：将PAAn-HCl50.3％溶液(0.4973g，2.67mmol胺当量)置于具有磁力搅拌棒和去离子水(9ml)的30ml玻璃小瓶中。磁力搅拌所得澄清溶液，并引入pH电极。通过在搅拌的同时逐滴加入1N NaOH溶液将pH调节至8.0。向反应混合物中加入固体3-二甲基氨基甲基-4-羧基苯基硼酸频哪醇酯(0.1565g，0.458mmol)并搅拌所得悬浮液。搅拌20分钟后，pH已降至5.1，一些固体仍悬浮在溶液中。在搅拌下分批加入另外的NaOH溶液以使悬浮液完全溶解。所得澄清溶液的pH为8.0。然后向该澄清的反应溶液中加入固体HOBt粉末(0.0088g，0.0514mmol)并在搅拌20分钟后溶解。向反应混合物中加入盐酸(1N)以将pH降至5.5。反应溶液保持澄清。然后向反应混合物中缓慢移入溶解在1.0ml去离子水中的EDC-HCl(0.1048g，0.547mmol)。澄清的反应混合物具有10ml的最终体积和5.5的pH。将该反应混合物搅拌18小时。让反应混合物在过量的丙酮中沉淀，2x。将收集的沉淀物溶解在去离子水中并将溶液冷冻在IPA/干冰浆液中并冻干直至干燥(3天)。获得蓬松的白色固体，产量为271mg。1H-NMR光谱(D2O/DCl)证实了预期的结构，并且还表明频哪醇酯基团已从硼酸水解。
II.粘蛋白-混合观察测定：
粘蛋白混合测定的方案示于图1中。
当水溶性粘蛋白糖蛋白与可溶性聚合物络合剂混合时，可能产生多种结果。溶液可能保持澄清或变得模糊或甚至浑浊。混合物的物理状态可能保持均匀和可流动，或者其可能含有颗粒或甚至呈现凝胶样外观。混合物的不透明程度和物理外观提供了对络合剂与粘蛋白之间的相互作用的定性评估，并且更重要的是，对所形成的络合物的物理性质的定性评估。
发明人寻求在与粘蛋白混合时能够形成扩展网络结构的聚合物。他们已发现，当将某些聚合物与粘蛋白糖蛋白在溶液中合并时，可通过凝胶样或浑浊混合物的出现以及明显的相分离来观察络合。相反，在没有络合的情况下，溶液可能保持澄清和可流动。在寻求能够实现强粘蛋白络合的聚合物时，他们感兴趣的是按明确定义的清澈度和物理状态的描述语对此类混合物进行分类。
例如，在一些情况下，可能形成分散体。在分散体中，看不到任何微粒。分散体可能可稳定数天而不沉降或聚集。在其他情况下，可能形成小颗粒的悬浮液。悬浮液可能会随着时间(数小时、数天)沉降，但通常是稳定的并可通过混合重新悬浮。有文献先例使用源自特定可见光波长下的吸光度的浊度度量指标以及该度量指标的关系来评估包括涉及聚合物的络合物形成的一些相关实验中的络合程度。
然而，在一些情况下，某些聚合物的粘蛋白络合导致较大颗粒的严重沉淀，这些颗粒有时具有不规则或复杂的形貌。这可能是扩展的网络形成的指示。在一些情况下，这些沉淀的固体具有粘附性质，粘附在进行混合实验的小瓶的壁上。在一些情况下，会形成复杂的纤维样沉淀物或凝胶。此外，许多严重沉淀的情况伴随着相分离(脱水收缩)，其中聚合物/粘蛋白络合物沉积为粘附膜或凝胶样物质，并观察到单独的液相(通常澄清或仅略微朦胧)。在如这些的严重沉淀情况下，很可能络合程度非常高，并且与相关材料相比对粘蛋白/聚合物络合物的形貌和外观进行分类将提供有用信息。
该测定的目的在于确定本发明的聚合物在一组标准条件下与可溶性粘蛋白糖蛋白混合时是否能够形成不溶性络合物，并观察所得混合物的一般性质。
测定输出为清澈度描述语的赋值、物理状态描述语的赋值以及任选的描述和注释。
分离来自3型猪胃的Sigma(目录号1778)粘蛋白(MPS-3)的水溶性级分：方案如下。在50mL锥形管中将1.0g MPS-3与40ml MilliQ去离子水混合。将管连接到旋转的转盘式混合器上，让悬浮液留置过夜。然后将50ml锥形管在Beckman Avanti离心机上离心(5,300rpm，60分钟)。将上清液小心倒入新的50ml锥形管中，尽量不要扰动底部处的固体团粒。然后对上清液重复离心(Beckman Avanti离心机，5,300rpm，60分钟)。将上清液再次收集到称过皮重的50ml锥形管中。将粘蛋白溶液于-80℃冷冻至少2小时。将冷冻样品在冻干机上放置至少3天。收集冻干产物，对管称重，并计算％收率，预期回收0.60-0.65g。将固体在冰箱中于2-5℃下储存。
0.1M MES-盐水缓冲液的制备：将21.3g(2-(N-吗啉代)乙磺酸一水合物)(MES，J.T.Baker Bioreagent，>98％)加入到1升瓶中。向该瓶中加入9.0g氯化钠(FisherChemical，USP级)。在1升量筒中装满mQ去离子水(DIW，18MΩ)。向瓶中加入大约750ml DIW，盖上盖子并摇动以使所有固体溶解。向瓶中加入磁力搅拌棒和pH电极，并开始搅拌。分批加入1N NaOH溶液，使溶液的pH达到6.0(或其他所需的pH)，记下所加溶液的体积。加入所需量的另外的DIW以提供1升的总体积。将瓶盖上盖子并将缓冲液储存在2-5℃下。
聚合物/粘蛋白混合浊度和观察测定：使用MES-盐水缓冲液制成每种试验聚合物的1.0重量/重量％溶液，将pH调节至6.0。使用MES-盐水缓冲液制成水溶性MPS-3的1.0重量/重量％溶液，将pH调节至6.0。粘蛋白溶液略微朦胧。将0.25–0.5mL MPS-3溶液置于2打兰(4mL)小瓶中。向小瓶中缓慢加入等体积的试验聚合物溶液。将小瓶盖上盖子并缓慢旋转以混合，同时观察任何物理变化。可选择用于混合物清澈度的以下描述语之一来读取所得混合物：澄清(仅略微朦胧，类似于初始粘蛋白溶液)；朦胧(比初始粘蛋白溶液更朦胧，可透过其阅读文本)；模糊(不透明，不能透过其阅读，但透光良好)；浑浊(像牛奶，不透明，透不过多少光)且不适用(材料显示出严重的相分离)。可选择用于混合物物理状态的以下描述语之一来读取所得混合物：澄清；分散体(无可见颗粒)；悬浮液(可观察到非常细的微粒)；沉淀(大的不规则颗粒，可能是粘附物)；以及相分离(沉积了膜、凝胶，可看到澄清或朦胧的上清液)。观察加盖小瓶中的混合物大约1小时以记录任何变化。
粘蛋白-混合观察测定的结果：按照上述方案，测试一组试验化合物在MES缓冲液中在pH＝5.5、6.0和6.5下与粘蛋白形成不溶性络合物的能力。聚合物溶液在实验前至少1小时制备并让在旋转烤架上轻轻混合。在开始实验之前确认所有试验聚合物的总溶解。
表1：
Figure BDA0003552031240000381
粘蛋白-混合测定的结果表明，当母体聚合物PAAn-HCl与粘蛋白混合时，在所有pH值下都获得了朦胧的分散体。该结果表明，在此情况下，聚合物/粘蛋白络合物没有形成扩展的网络结构。当实施例-1的改性PAAn与粘蛋白混合时，在pH＝5.5和6.0下观察到类似的朦胧分散体。然而，在pH＝6.5下，观察到强烈的相分离，白色膜沉积在容器壁上。在此较高的pH值下，实施例-1的聚合物能够充当粘蛋白交联剂，形成扩展的网络结构。
实施例-2、3和4的聚合物为实施例-1聚合物的衍生物。它们在苯基硼酸环上含有额外的吸电子取代基基团。对于这些聚合物，特别是实施例-3和4，在本实验中考查的所有pH值下都观察到了强烈的相分离行为。这种额外的取代激活了苯基硼酸，导致与粘蛋白更强的相互作用。这种更强的相互作用导致了在pH＝6.0和在一些情况下在pH＝5.5下观察到的更强且更稳健的扩展的网络形成。
III.对粘蛋白-相互作用聚合物的表面等离子共振(SPR)研究
本实施例描述对可溶性聚合物与粘蛋白包被表面的相互作用的研究。使用表面等离子共振(SPR)来量化溶液中的粘蛋白-相互作用聚合物在流过粘蛋白包被SPR芯片上方的结合。比较这些聚合物的结合以评估取代度如何影响聚合物与粘蛋白表面的结合。
使用Bio-Rad XPR36 ProteOnTM SPR仪器和ProteOnTM LCP传感器芯片来执行SPR实验。具体来说，我们观察了一组相同的水溶性聚(烯丙胺)聚合物，其不同仅在于用亲粘膜性的基团3-氟-CPBA取代的程度。然后通过暴露于1M NaCl来挑战表面沉积材料的稳健性。此研究的输出为由Bio-Rad ProteOnTM XPR36仪器和相关软件产生的传感图。传感图输出直接表明了聚合物对改性表面的定量表面附着。本实验使用新鲜的新购买的LCP传感器芯片。
生物素化粘蛋白的制备：MPS-3水溶性级分的生物素化：如“粘蛋白-混合观察测定”下所述制备水溶性级分MPS-3。将可溶性级分MPS-3(42mg)溶解在30ml pH 7.2的PBS缓冲液中并通过0.45m PES注射器式过滤器、然后通过0.2m注射器式过滤器过滤以获得澄清的无色溶液。将(+)-生物素N-羟基琥珀酰亚胺酯(Sigma，#H1759)(25mg)溶解在DMF(2mL)中以获得澄清的溶液。将整个2mL的(+)-生物素N-羟基琥珀酰亚胺酯/DMF溶液经由移液管逐滴加到18ml MPS-2PBS溶液中。将混合物覆盖于铝箔中，在摇床上于室温下摇动4小时。将反应混合物置于透析管(SpectraPor MWCO＝6-8kDa)中并将透析袋置于5加仑去离子水桶中并缓慢搅拌。让透析持续至少48小时。将渗余物(发现pH为6.55)收集在冻干罐中，将材料冷冻在干冰/丙酮浴中并冻干。收集呈白色蓬松固体(12mg)的产物并储存在冰箱(-20℃)中。
SPR操作：用生物素化粘蛋白包被ProteOn芯片：将ProteOn LCP芯片插入到ProteOn XPR36仪器中。使PBS缓冲液(pH＝6.0)以100ul/min流过芯片的所有6个泳道，持续3-5分钟。使生物素化粘蛋白(5ug/ml)在PBS中的溶液(pH＝6.0)以25ul/min流过芯片的所有6个泳道，持续600秒。访问传感图响应以确保实现饱和覆盖，如由稳定的RU读数所指示。使PBS缓冲液(pH＝6.0)以100ul/min流过芯片的所有6个泳道，持续3-5分钟。访问SPR传感图响应以了解结合的粘蛋白层的稳定性。
试验聚合物-粘蛋白相互作用和耐洗掉性：使六种不同的试验聚合物溶液(4ug/ml)以100ul/min流过粘蛋白改性LCP芯片的6个泳道，持续240秒。评估传感图响应以确保实现饱和覆盖，如由稳定的RU读数所指示。使PBS缓冲液(pH＝6.0)以100ul/min流过芯片的所有6个泳道，持续3-5分钟。评估SPR传感图响应。使1M NaCl PBS缓冲液(pH＝6.0)以100ul/min流过芯片的所有6个泳道，持续18秒。使PBS缓冲液(pH＝6.0)以100ul/min流过芯片的所有6个泳道，持续3-5分钟。评估SPR传感图对NaCl处理的响应。
SPR研究的结果：通过使5ug/ml的生物素化MPS-3流过Bio-Rad LCP芯片上方来形成稳定的粘蛋白层：在流动缓冲溶液时创建稳定的基线后，将SPR芯片暴露于5ug/ml的生物素化MPS-3溶液导致材料在LCP芯片上的稳定积聚。信号强度的快速增加在50秒后翻转并稳定下来，表明表面为稳定的粘蛋白层所饱和。
PAAn-氟代-CPBA聚合物与粘蛋白包被的SPR芯片的结合受取代度的影响。在新的SPR芯片上创建可再现且稳定的粘蛋白层后，使四种不同的聚合物溶液同时流过微流体芯片的泳道。让聚合物溶液在芯片上方流动达延长的时间段，以便RU信号有时间翻转并创建每种聚合物的平衡。所有PAAn-氟代-CPBA衍生物都与粘蛋白表面强烈结合。发现表面结合取决于聚合物的氟代-CPBA取代水平。PAAn-氟代-CPBA(15)给出最强的表面结合(1470RU)，其次是PAAn-氟代-CPBA(10)(1286RU)和PAAn-氟代-CPBA(6)(1149RU)。未取代的PAAn也显示出与粘蛋白表面的强结合，但程度较低(1002RU)。
将结合了聚合物的粘蛋白表面暴露于强盐溶液(1M NaCl)大大减少了吸附的PAAn表面，但PAAn-(氟代-CPBA)表面是稳定的。在使聚合物溶液流过表面上方足够长的时间以达到接近平衡的RU信号后，再次使缓冲溶液流过表面上方，以每个泳道中稳定的RU信号证实了表面包被的稳定性。然后，使强盐溶液(1M NaCl)短暂(18秒)通过粘蛋白芯片上方，随后返回到流动缓冲溶液。
短时暴露于NaCl导致显著量的吸附的PAAn的去除(-26％)。相比之下，PAAn-氟代-CPBA材料的RU值显示出较小的影响(-2％、-5％、-9％)，随着氟代-CPBA取代的增加，看起来对强盐处理具有更好的稳健性(参见表2)。
表2：
Figure BDA0003552031240000411
通过SPR评价了一组三种具有不同的氟代-CPBA取代水平的PAAn-氟代-CPBA聚合物与粘蛋白改性表面的结合。看到PAAn-氟代-CPBA(15)的表面结合最强，而较少取代的聚合物以较低的程度结合。未取代的PAAn也与粘蛋白表面结合，但程度较小。
用PAAn-氟代-CPBA聚合物包被的SPR表面对用浓盐溶液的处理是稳定的。这与未取代的PAAn的行为形成鲜明对比，后者在用盐处理时失去了相当大的百分数的结合聚合物。这很可能是由于PAAn与粘蛋白表面的唯一库仑缔合，其在高浓度的盐的存在下被有效屏蔽。对于PAAn-氟代-CPBA材料，这些改性聚合物的库仑相互作用与亲粘膜性相互作用的结合使得它们的粘蛋白络合物对强盐条件稳定。
IV.单剂量功效研究：
动物模型：基于Goto-Kakazaki(GK)大鼠模型对手术和装置诱导的十二指肠旷置的响应的广泛文献证据选择GK大鼠模型。GK大鼠模型是对于2型糖尿病药物评价最充分验证的啮齿动物模型之一。GK大鼠为多基因非肥胖Wistar次代品系，其可在生命早期发生成人发病的2型糖尿病。GK大鼠是理想的2型糖尿病模型，表现出与人类疾病中的那些相似的特征如视网膜病变、肾病、神经病变和心血管并发症。最重要的是，该次代品系已在减肥手术模型中进行了广泛研究，展现出了与人类相似的减肥手术后葡萄糖耐量的改善。使用口服葡萄糖耐量试验(OGTT)来评价聚合物疗法在GK大鼠模型中的单剂量疗效。
一般程序：在实验之前，所有大鼠禁食15小时，但能饮水。将动物分成三个试验组，每组n＝6-7只大鼠：(A组)媒介物对照组，其接受0.9％的盐水；(B组)以40mg/mL浓度的溶解在0.9％盐水中的实施例-3来治疗；和(C组)以80mg/mL浓度的溶解在0.9％盐水中的实施例-3来治疗。所有大鼠均接受标准的1.5mL体积的其相应溶液，这些溶液以相同的方式通过口服灌胃递送。60分钟后，测量基线血糖水平。在记录基线血糖测量值后立即给予40％葡萄糖溶液(2.0g/kg大鼠)的口服灌胃。然后在葡萄糖施用后30分钟、60分钟、90分钟和120分钟时从每只大鼠采集葡萄糖耐量测试样本(参见图2)。使用GraphPad Prism 8软件分析和绘制时间依赖性血糖值。对原始数据应用双向ANOVA以评价所有组和时间点之间的多重比较。曲线下增量面积使用零作为Y参数的基线来计算；手动计算百分数的减少，并应用t-检验来验证治疗组与媒介物对照组之间的显著性。
结果：当与媒介物对照组相比时(参见图3)，40mg/mL和80mg/mL的治疗组的曲线下增量面积(iAUC)分别显示出31％和43％的统计学显著性且剂量依赖性减小，从而证实了本公开的聚合物的功效。每个治疗组中在时间60、90和120分钟时都展现出显著性，图2和图3中记录的p值为如下：*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。
尽管已结合具体的优选实施方案特别地示出和描述了本发明，但本领域技术人员应理解，可在不脱离如所附权利要求书所限定的本发明精神和范围的情况下对形式和细节作各种改变。

Claims (22)

1.一种聚合物，所述聚合物包含式(I)-(III)中任一个的重复单元的重复单元，
Figure FDA0003552031230000011
其中，
R1、R2、R3和R4独立地为氢或者取代或未取代的烷基；
Y1在每次出现时独立地为直接键或–L1–A1–L2–A2–；
L1在每次出现时为–NR9–、–NC(O)–或–C(O)N–；
L2在每次出现时为不存在、–NR9–、–O–或–S–；
Y2在每次出现时独立地为直接键或–L3–A1–L2–A2–；
L3在每次出现时为–C(O)–或不存在；
L2在每次出现时为不存在、–NR9–、–O–或–S–；
A1和A2在每次出现时独立地为不存在或任选取代的C1-C5亚烷基；
R9、R10和R11在每次出现时独立地为氢或者取代或未取代的烷基(优选取代或未取代的C1-C6烷基)；
Z在每次出现时为
Figure FDA0003552031230000012
Figure FDA0003552031230000013
并优选–B(OH)2在环的3-或4-位处；
X1和X2独立地选自氢、卤素、–CN、–NO2、–N+(R9)(R10)(R11)、–CF3、–SO3(R9)、–SO2(R9)、–CON(R9)(R10)、–(CH2)m-N(R9)(R10)和–OR9；
n为1至100,000的整数；和
m为0至4的整数；
前提条件是X1和X2中不超过一个为氢；
当X1或X2为–(CH2)m-N(R9)(R10)时，其与苯环中的与苯环中键合–B(OH)2的碳原子邻近的碳原子键合，并且X1和X2中的另一个为氢。
2.根据权利要求1所述的聚合物，所述聚合物包含式(I)的重复单元。
3.根据权利要求2所述的聚合物，其中所述式(I)的重复单元选自
Figure FDA0003552031230000021
Figure FDA0003552031230000022
并优选–B(OH)2在环的3-或4-位处。
4.一种聚合物，所述聚合物包含根据权利要求3所述的式(Ia)至(If)的重复单元，
其中，
R1、R2和R3为氢；
A1和A2独立地为不存在或任选被取代的C1-C5亚烷基。
5.一种聚合物，所述聚合物包含根据权利要求3所述的式(Ia)至(If)的重复单元，
其中，
R1和R2为氢；
R3为甲基；
A1和A2独立地为不存在或任选被取代的C1-C5亚烷基。
6.根据权利要求1所述的聚合物，所述聚合物包含式(II)的重复单元。
7.根据权利要求6所述的聚合物，其中在所述式(II)的重复单元中，
Y2为直接键；
Z为
Figure FDA0003552031230000031
并优选–B(OH)2在环的3-或4-位处。
8.根据权利要求1所述的聚合物，所述聚合物包含式(III)的重复单元。
9.根据权利要求8所述的聚合物，其中在所述式(III)的重复单元中，
Y2为直接键；
Z为
Figure FDA0003552031230000032
并优选–B(OH)2在环的3-或4-位处。
10.一种聚合物，所述聚合物包含
Figure FDA0003552031230000033
Figure FDA0003552031230000041
Figure FDA0003552031230000042
其中“m”代表1至100,000的整数，和
b)至少一个选自以下的重复单元
Figure FDA0003552031230000051
Figure FDA0003552031230000061
Figure FDA0003552031230000062
其中“n”代表1至100,000的整数。
11.一种聚合物，所述聚合物选自
Figure FDA0003552031230000071
12.一种聚合物，所述聚合物选自
Figure FDA0003552031230000081
13.一种聚合物，所述聚合物选自
Figure FDA0003552031230000091
Figure FDA0003552031230000101
Figure FDA0003552031230000111
Figure FDA0003552031230000121
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据前述权利要求中任一项所述的聚合物和药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述组合物为液体、片剂、囊片或胶囊。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述组合物为肠溶包衣片剂、囊片或胶囊。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣片剂、囊片或胶囊用于靶向递送至十二指肠。
18.一种在受试者中治疗代谢病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的聚合物或根据权利要求14-17中任一项所述的药物组合物。
19.根据权利要求18所述的方法，所述方法还包括向所述有此需要的受试者施用另一治疗剂。
20.根据权利要求18或权利要求19所述的方法，其中所述代谢病症为葡萄糖耐受不良、T1DM、T2DM、糖尿病前期、高脂血症、肥胖症、超重、血脂异常、高血压、高血糖症、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和多囊卵巢综合征(PCOS)。
21.根据权利要求18或权利要求19所述的方法，其中所述代谢病症为2型糖尿病。
22.一种在受试者中治疗胃肠道病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的聚合物或根据权利要求14-17中任一项所述的药物组合物。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221425B1 (en) * 1998-01-30 2001-04-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Lubricious hydrophilic coating for an intracorporeal medical device
US7998412B2 (en) 2000-01-07 2011-08-16 Smart Holograms Limited Ophthalmic device comprising a holographic sensor
US7041280B2 (en) 2001-06-29 2006-05-09 Genzyme Corporation Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity
DE60330355D1 (de) 2002-07-22 2010-01-14 Psimei Pharmaceuticals P L C Konjugate von n-hydroxypropymethacrylamid-methacrylat-copolymeren mit nuklidaktivierungsagentien und/oder antikrebs-verbindungen
AU2003291567A1 (en) 2002-11-19 2004-06-15 Genzyme Corporation Polymeric boronic acid derivatives as lipase inhibitors
GB0305587D0 (en) 2003-03-11 2003-04-16 Smart Holograms Ltd Sensor
WO2006010268A1 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Basf Ag Polymeric boronic acid derivatives and their use for papermaking
JP2007177014A (ja) 2005-12-27 2007-07-12 Kawamura Inst Of Chem Res ホウ酸塩基含有アリルアミン重合体
WO2008028193A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Pharmion Corporation Colon-targeted oral formulations of cytidine analogs
EP2152787B1 (en) * 2007-05-21 2011-11-16 Dow Global Technologies LLC Coated object
WO2009066746A1 (ja) * 2007-11-22 2009-05-28 The University Of Tokyo 組織癒着防止材および関節拘縮防止材
US8956556B2 (en) * 2008-07-02 2015-02-17 Eaton Corporation Dielectric isolators
JP5622188B2 (ja) * 2010-01-05 2014-11-12 独立行政法人物質・材料研究機構 フェニルボロン酸系単量体及びフェニルボロン酸系重合体
JP5696961B2 (ja) 2010-05-26 2015-04-08 独立行政法人物質・材料研究機構 糖応答性ゲル及び薬剤投与デバイス
JP5398017B2 (ja) 2010-07-22 2014-01-29 国立大学法人 東京大学 検出デバイス及びバイオセンサ
KR101779877B1 (ko) 2011-05-20 2017-09-19 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 감광성 수지 조성물
WO2013028548A2 (en) 2011-08-19 2013-02-28 The Regents Of The University Of California Compositions and devices for the detection of biomarkers in the gastrointestinal tract and methods for making and using them
AU2012337721B2 (en) 2011-11-17 2015-12-10 Nanocarrier Co., Ltd. Block copolymer having phenylboronic acid group introduced therein, and use thereof
US10716802B2 (en) 2013-03-15 2020-07-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds to modulate intestinal absorption of nutrients
US20160354509A1 (en) 2014-02-10 2016-12-08 The Johns Hopkins University Devices for and methods of treatment of metabolic syndromes
CN103865060B (zh) 2014-03-20 2016-06-29 江南大学 一种含有苯硼酸官能团的高分子助留助滤剂的制备方法及其应用
WO2016154317A2 (en) * 2015-03-23 2016-09-29 Massachusetts Institute Of Technology Polymers, hydrogels, and uses thereof
US11090354B2 (en) * 2015-08-06 2021-08-17 The Johns Hopkins University Composition and method for treatment of metabolic disorders
EP3352738B1 (en) 2015-09-24 2024-01-17 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Water-activated mucoadhesive compositions to reduce intestinal absorption of nutrients
WO2017061435A1 (ja) 2015-10-06 2017-04-13 国立研究開発法人物質・材料研究機構 ビニルアルコール樹脂機能化方法並びにビニルアルコール樹脂機能化剤
WO2017070617A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Case Western Reserve University Diol-modified insulin analogues containing a glucose-regulated conformational switch
MX2018007157A (es) 2015-12-14 2018-08-14 Ecolab Usa Inc Polimeros que contienen acido boronico para proceso de produccion de papel.
EP3852768A4 (en) * 2018-09-20 2022-09-14 Glyscend, Inc. BORONIC ACID POLYMERS AND METHODS OF USE
US20220396651A1 (en) 2019-09-20 2022-12-15 Glyscend, Inc. Benzoxaborole polymers and methods of use
AU2020348451A1 (en) 2019-09-20 2022-04-21 Glyscend, Inc. Substituted phenyl boronic acid containing polymers and methods of use

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