CN114364677A - 作为toll-样受体激动剂的咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及咪唑并‑吡啶基化合物或其药学上可接受的盐，涉及包含这样的化合物和盐的药物组合物，和涉及使用这样的化合物、盐和组合物治疗对象中的异常细胞生长（包括癌症）的方法。

Description

作为TOLL-样受体激动剂的咪唑并[4,5-C]吡啶衍生物
发明背景
Toll-样受体(TLR)是一个跨膜蛋白家族，所述跨膜蛋白识别源自病原体且为病原体所特有的在结构上保守的分子，被称作病原体相关分子模式(PAMPS)。因此，TLR在哺乳动物免疫系统中充当病原体相关分子模式的前线传感器，检测侵入病原体的存在(Takeuchi和Akira 2010 Cell 140:805-820)。前哨免疫细胞中的TLR衔接引起选定的细胞因子（例如，I型干扰素）的生物合成、共刺激分子的诱导和抗原呈递能力的增加。这些是活化先天性和适应性免疫应答的重要分子机制。因此，TLR的激动剂和拮抗剂可用于调节免疫应答。TLR激动剂通常用于刺激免疫应答，而TLR拮抗剂通常用于抑制免疫应答(Gosu等人2012。Molecules 17:13503-13529)。
人基因组含有10种已知的TLR，其中TLR3、TLR7、TLR8和TLR9识别核酸及其降解产物。TLR7、TLR8和TLR9的分布限于细胞的胞内体隔室(endosomal compartment)，并且它们优先在免疫系统的细胞中表达。在活化的二聚体的受体构型中，TLR7和TLR8分别识别在一个配体结合位点处的单链RNA和在第二个配体结合位点处的核糖核苷降解产物鸟苷和尿苷（以及具有相关结构基序的小分子配体）(Zhang等人2016 Immunity 45(4)；737-748:Tanji等人2015 Nat Struct Mol Biol 22: 109-115)。
已鉴定出一些小分子TLR7或TLR8激动剂。那些激动剂可分组为嘌呤-样分子，诸如7-硫杂-8-氧代鸟苷(TOG，艾沙托立宾(Isatoribine))或基于咪唑并喹啉的化合物诸如咪喹莫特(imiquimod)。咪喹莫特是迄今为止唯一获批的TLR7激动剂，作为5%乳膏剂(艾达乐)销售。它产生表浅性基底细胞癌的大约80%的5年清除率，表浅性基底细胞癌是全球最常见的癌症，因此证明了TLR7激动剂在癌症免疫疗法中的重要性。TLR7的功能表达似乎限于特定的免疫细胞。TLR7在浆细胞样树突细胞中的衔接导致干扰素α/β的诱导，其在适应性免疫应答的控制中发挥重要功能(Bao和Liu 2013 Protein Cell 4:40-5)。
TLR8在髓样树突细胞、单核细胞和单核细胞-衍生的树突细胞中的衔接诱导显著的促炎细胞因子谱，特征在于增加的肿瘤坏死因子-α、白介素-12和IL-18的产生(Eigenbrod等人J Immunol, 2015, 195,1092-1099)。
还已经研究了小分子TLR激动剂用作疫苗佐剂(Dowling, ImmunoHorizons 2018,2(6) 185-197)。
因此，基本上所有主要类型的单核细胞和树突细胞都可以被TLR7和TLR8的激动剂活化以变成高效的抗原呈递细胞，从而促进有效的先天性和适应性免疫应答。大多数抗原呈递细胞类型仅表达这两种受体中的一种，因此对TLR7和TLR8受体两者都具有强效激动剂活性的小分子可能是比单独的TLR7激动剂更有效的免疫佐剂。
因此，具有双重生物活性的TLR7/TLR8 (TLR7/8)小分子激动剂可以提供比更选择性的TLR7激动剂更多的好处，并且会在更宽范围的抗原呈递细胞和其它关键免疫细胞类型（包括浆细胞样和髓样树突细胞、单核细胞和B细胞）中引起先天性免疫应答(van Haren等人2016 J Immunol 197:4413-4424；Ganapathi等人2015 Plos One 10(8)。e0134640)。这样的强效的双TLR7/8激动剂也可能有效刺激癌症中的有效抗肿瘤应答(Singh等人2014 J.Immunol 193 4722-4731: Sabado等人2015 Cancer Immunol Res 3 278-287, Spinetti等人2016 Oncoimmunol 9;5(11):e1230578: Patil等人2016 Mini Rev Med Chem 16:309-322)。
尽管咪喹莫特(Aldera)在治疗表浅性基底细胞癌方面取得了成功，但仍然需要不仅更强效的TLR7激动剂，而且还需要平衡的、强效的TLR7/8激动剂以扩大各种癌症的患者的治疗选择。这些治疗选择可以是局部施用，其将药物直接递送至肿瘤，同时限制全身性副作用。可替换地，全身性地施用的TLR7激动剂或TLR7/8激动剂会具有能够通过体循环到达难以施用的肿瘤以及多个肿瘤的优点。
发明概述
本发明部分地提供了式(I)的化合物，包括式(Ia)和(Ib)的化合物，共同地，为本发明的化合物或其药学上可接受的盐。这样的化合物活化人TLR7 (hTLR7)并且也活化人TLR8 (hTLR8)，由此影响生物学功能。在某些实施方案中，本发明提供了作为对TLR7和TLR8两者都具有选择性的双重激动剂(TLR7/8激动剂)的化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了作为对TLR7具有选择性的激动剂的化合物。另一个实施方案提供了单独地或与额外抗癌治疗剂组合地包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和药物。
本发明还部分地提供了制备本发明的化合物、药学上可接受的盐和组合物的方法，以及单独地或与额外抗癌治疗剂组合地使用前述物质的方法。
在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 686855DEST_PATH_IMAGE001
其中
R1和R2独立地是C1-3烷基；或者
R1和R2连接以形成5-至7-元碳环，其中所述碳环可以是饱和的或不饱和的；
R3是
Figure 807258DEST_PATH_IMAGE002
R4是C1-6烷基或(CH2)nO(CH2)mCH3，其中所述C1-6烷基或(CH2)nO(CH2)mCH3基团的任何碳被0至3个卤素取代，只要化合价允许；
R5是C1-3烷基或OC1-3烷基，其中所述C1-3烷基被0至3个F取代；
R6是H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基被0至3个F取代；
m是0至2；且
n是1至3。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含根据本文描述的任何式的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包含两种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在另一个方面，本发明还提供了治疗方法和用途，其包括施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了在有此需要的对象中治疗异常细胞生长、特别是癌症的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物可以作为单一药剂施用，或者可以与其它抗癌治疗剂（包括适用于癌症的特定形式的护理标准药剂）联合施用。这也包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗异常细胞生长、特别是癌症。
在另一个方面，本发明提供了用作药物、特别是用于治疗异常细胞生长（诸如癌症）的药物的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在又另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗对象中的异常细胞生长，诸如癌症。
在另一个方面，本发明在其范围内包括本发明的化合物的药学上可接受的盐。因此，短语“或其药学上可接受的盐”隐含在本文描述的所有化合物的描述中，除非明确地相反指示。
发明详述
如提供的，本发明涉及如上文提供的式(I)的化合物。
通过参考下列本发明的额外实施方案及本文包括的实施例的详细描述，可以更容易地理解本发明。应当理解，本文所用的术语仅仅为了描述具体实施方案的目的而提供，且不意图进行限制。进一步应当理解，除非本文明确地定义，否则本文使用的术语应赋予其在相关领域已知的传统含义。
除非另外指出，否则本文中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式。例如，“一个”取代基包括一个或多个取代基。当本领域普通技术人员考虑时，术语“约”意指具有落入均值的可接受的误差的标准内的值。
本文中使用的术语“烷基”意指式-CnH(2n+1)的直链或支链单价烃基，非限制性例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基、1,1-二甲基乙基、戊基和己基。
在某些情况下，烃基(例如烷基)中碳原子的数目由前缀“Cx-Cy”或“Cx-y”指示，其中x是该基团中碳原子的最小数目，且y是该基团中碳原子的最大数目。因而，例如，“(C1-C6)烷基”或“C1-6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。
本文中使用的术语 “卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本文中使用的术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代基取代的烷基。在超过一个氢原子被卤素原子替代的情况下，所述卤素可以是相同的或不同的。非限制性例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。
本文中使用的“生物治疗剂”意指一种生物分子，诸如抗体或融合蛋白，其阻断任何生物学通路中的配体/受体信号传递，所述配体/受体信号传递支持肿瘤维持和/或生长或抑制抗肿瘤免疫应答。
本文中使用的“化学治疗剂”是可用于治疗癌症的化学化合物。在本发明的治疗方法中有用的化学治疗剂包括细胞生长抑制剂和/或细胞毒性剂。化学治疗剂包括药剂本身或其任何药学上可接受的盐、共晶或溶剂化物。在本文中进一步描述了化学治疗剂。
本文中使用的下述术语互换使用并且意指本发明的化合物以外的任意一种或多种治疗剂，所述治疗剂被用于或可以被用于治疗癌症：“额外抗癌治疗剂”或“额外化学治疗剂”或“额外治疗剂”。
生物治疗剂和化学治疗剂两者都是额外抗癌治疗剂的例子。
本文中使用的“细胞毒性剂”是指对细胞具有细胞毒性和/或抑制细胞生长的作用的药剂，且“抑制细胞生长的作用”是指细胞增殖的抑制。
本文中使用的“细胞生长抑制剂”是指对细胞具有抑制细胞生长的作用、由此抑制细胞的特定子集(即，肿瘤细胞)的生长和/或发展的药剂。
本文中使用的“免疫调节剂”是指通过细胞因子和/或抗体的产生和/或调节T细胞功能来刺激免疫应答、由此直接地或间接地（通过使另一种药剂更有效）抑制或减少细胞的子集(即，肿瘤细胞)的生长的药剂。
贯穿说明书和权利要求书使用的“基本上由……组成（Consists essentiallyof）”及其变体（诸如“consist essentially of”或“consisting essentially of”）指示包括任何列举的要素或要素集合，并任选地包括具有与列举的要素类似或不同的性质的其它要素，所述其它要素不会实质上改变指定的给药方案、方法或组合物的基本或新的特性。作为一个非限制性例子，基本上由列举的氨基酸序列组成的OX40激动剂还可以包括不实质上影响结合化合物的特性的一个或多个氨基酸，包括一个或多个氨基酸残基的置换。
本文中使用的药物、化合物或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”是这样的量：其足以影响疾病、其并发症和在疾病发展过程中呈现的中间病理学表型的任何一种或多种有益的或期望的（包括生物化学、组织学和/或行为的）症状。对于治疗用途，“治疗有效量”是指所施用的化合物的量，其在一定程度上减轻正在治疗的障碍的一种或多种症状。关于癌症的治疗，治疗有效量是指具有以下效果的量：（1）减小肿瘤的大小，（2）抑制（也就是说，在某种程度上减慢，优选停止）肿瘤转移，（3）在某种程度上抑制（也就是说，在某种程度上减慢，优选停止）肿瘤生长或肿瘤侵袭力，（4）在某种程度上缓解（或者，优选地，消除）与癌症有关的一种或多种征象或症状，（5）减少治疗所述疾病所需的其它药物的剂量，和/或（6）增强另一种药物的作用，和/或（7）延迟患者中疾病的进展。
可以在一次或多次施用中施用有效剂量。为了本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效剂量是足以直接地或间接地完成预防性或治疗性治疗的量。如在临床背景中所理解的，可以或可以不与另一种药物、化合物或药物组合物结合地达到药物、化合物或药物组合物的有效剂量。
“药物组合物”是指一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药作为活性成分与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。在其它实施方案中，药物组合物进一步包含至少一种额外的抗癌治疗剂。
在一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包含两种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在某些实施方案中，药物组合物进一步包含至少一种额外的抗癌治疗剂。在某些这样的实施方案中，组合提供累加的、大于累加的或协同的抗癌作用。
当应用于被诊断出具有或被怀疑患有癌症的对象时，“肿瘤”是指任何大小的恶性或潜在恶性的赘生物或组织块，并且包括原发性肿瘤和继发性赘生物。实体瘤是组织的异常生长或团块，通常不含有囊肿或液体区域。实体瘤的例子是肉瘤、癌和淋巴瘤。白血病（血的癌症）一般不形成实体瘤(National Cancer Institute, Dictionary of CancerTerms)。
“肿瘤负荷”或“肿瘤负载”是指分布在全身的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷是指整个身体（包括淋巴结和骨髓）中癌细胞的总数或肿瘤的总大小。通过本领域已知的多种方法，诸如，例如，使用卡尺，或当在体内时使用成像技术，例如，超声、骨扫描、计算机体层摄影(CT)或磁共振成像(MRI)扫描，可以确定肿瘤负荷。
术语“肿瘤大小”是指肿瘤的总大小，其可以测量为肿瘤的长度和宽度。通过本领域已知的多种方法，诸如，例如，通过在从对象取出后测量肿瘤的尺寸（例如，使用卡尺），或当在体内时使用成像技术（例如，骨扫描、超声、CR或MRI扫描），可以确定肿瘤大小。
本文中使用的“对象”是指人或动物对象。当对象是人时，所述对象也可以被称作“患者”。
本文中使用的术语“治疗”癌症意指，向患有癌症或被诊断出患有癌症的对象施用本发明的化合物，以实现至少一种积极的治疗效果，诸如，例如，减少的癌细胞数量、减小的肿瘤大小、癌细胞向周围器官的浸润速率降低、或肿瘤转移或肿瘤生长速率降低；逆转这样的术语所适用的障碍或病症或这样的障碍或病症的一种或多种症状、减轻这样的术语所适用的障碍或病症或这样的障碍或病症的一种或多种症状、抑制这样的术语所适用的障碍或病症或这样的障碍或病症的一种或多种症状的进展、或预防这样的术语所适用的障碍或病症或这样的障碍或病症的一种或多种症状。除非另有说明，否则本文所用的术语“治疗”是指刚在上文中定义为“治疗”的治疗行为。术语“治疗”还包括对象的辅助和新辅助治疗。
为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括、但不限于以下的一种或多种：减少（或破坏）赘生性或癌性细胞的增殖；抑制转移性或赘生性细胞；收缩或缩小肿瘤的大小；癌症的减轻；减少由癌症引起的症状；提高患有癌症的那些对象的生活质量；减少治疗癌症所需的其它药物的剂量；延缓癌症的进展；治愈癌症；克服癌症的一种或多种抗性机制；和/或延长癌症患者的生存期。可以以几种方式测量癌症的积极治疗效果(参见，例如，W. A. Weber, Assessing tumor response to therapy, J. Nucl. Med. 50增刊1:1S-10S (2009)。例如，关于肿瘤生长抑制（T/C），根据美国国家癌症研究所（NCI）标准，小于或等于42%的T/C是抗肿瘤活性的最低水平。<10%的T/C被认为是高抗肿瘤活性水平，其中T/C(%) =被治疗的中位肿瘤体积/对照的中位肿瘤体积x 100。
在某些实施方案中，通过参考以下任一项来定义由本发明的化合物实现的治疗：部分应答（PR），完全应答（CR），总体应答（OR），无进展存活（PFS），无疾病存活（DFS）和总体存活（OS）。PFS，也称为“达到肿瘤进展的时间”，指示在治疗期间和治疗后癌症不生长的时间长度，并且包括患者已经经历CR或PR的时间量以及患者已经经历稳定疾病(SD)的时间量。DFS是指在治疗期间和治疗后患者保持无疾病的时间长度。OS是指与原初或未治疗的对象或患者相比预期寿命的延长。在某些实施方案中，对本发明的组合的应答是PR、CR、PFS、DFS、OR或OS中的任一种，其使用实体瘤中的应答评价标准(Response EvaluationCriteria in Solid Tumors，RECIST) 1.1应答标准进行评估。
术语“累加的”用于意指，两种化合物、组分或靶向剂的组合的结果不大于单独的每种化合物、组分或靶向剂的总和。
术语“协同作用”或“协同”用于意指，两种化合物、组分或靶向剂的组合的结果大于单独的每种化合物、组分或靶向剂的总和。所治疗的疾病、病症或障碍的这种改善是“协同”效应。“协同量”是产生协同效应的两种化合物、组分或靶向剂的组合的量，如本文所定义的“协同”。
确定一种或两种组分之间的协同相互作用，通过给需要治疗的患者施用在不同剂量范围和/或剂量比率内的组分，可以最终测量所述效应的最佳范围和所述效应的每种组分的绝对剂量范围。但是，在体外模型或在体内模型中对协同作用的观察可预测在人和其它物种中的作用，并且如本文所述，存在体外模型或体内模型以测量协同效应。这样的研究的结果还可用于预测有效剂量和血浆浓度比率范围以及在人和其它物种中所需的绝对剂量和血浆浓度，诸如通过应用药代动力学和/或药效动力学方法。
有效治疗癌症患者的本发明化合物的治疗方案可以根据多种因素而变化，所述因素诸如患者的疾病状态、年龄和重量，和所述疗法在对象中引起抗癌应答的能力。尽管本发明的任何方面的实施方案可能不会有效地在每位对象中实现积极的治疗效果，但是它将在统计学上显著数量的对象中做到，如通过本领域已知的任何统计检验所确定的，诸如学生t-检验(Student's t-test)、chi2-检验、根据Mann和Whitney的U-检验、Kruskal-Wallis检验(H-检验)、Jonckheere-Terpstrat-检验和Wilcon on-检验。
术语“治疗方案”、“给药计划(dosing protocol)”和“给药方案”可互换使用以指单独的或与另一种治疗剂组合的本发明的每种化合物的剂量和施用时机。
“改善”意指与不施用所述组合相比，在用本文所述的组合治疗后一种或多种症状的减轻或改善。“改善”还包括症状的持续时间的缩短或减少。
除非另有说明，否则本文中使用的“异常细胞生长”是指不依赖正常调节机制(例如，接触抑制的丧失)的细胞生长。异常细胞生长可以是良性的(非癌性的)或恶性的(癌性的)。
术语“癌症”或“癌性的”是指由异常细胞生长引起的任何恶性的和/或侵袭性的生长或肿瘤。癌症包括起源于体内特定部位的原发性癌症、已经从其开始的地方扩散到身体的其它部位的转移性癌症、缓解后从原始的原发性癌症的复发、以及第二原发性癌症(这是在具有与第二原发性癌症不同类型的先前癌症病史的患者中的新的原发性癌症)。癌症包括以形成它们的细胞的类型命名的实体瘤，血、骨髓或淋巴系统的癌症。实体瘤的例子包括肉瘤和癌。血的癌症包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。癌症的其它例子包括母细胞瘤和光化性角化病。癌症也包括选自下列部位的原发性癌症或转移瘤：口腔、消化系统、呼吸系统、皮肤、乳腺、生殖系统、泌尿系统、眼系统、神经系统、内分泌系统；以及淋巴瘤。
除非另外指出，否则本文对本发明化合物的所有提及包括提及其盐、溶剂化物、水合物和络合物，以及其盐的溶剂化物、水合物和络合物，包括其多晶型物、立体异构体和同位素标记的形式。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在，诸如，例如本文提供的式之一的化合物的酸加成盐和碱加成盐。本文中使用的术语“药学上可接受的盐”是指那样的盐：其保留母体化合物的生物有效性和性质。除非另外指出，否则本文中使用的短语“药学上可接受的盐”包括可以存在于本文公开的式的化合物中的酸性或碱性基团的盐。
例如，碱性性质的本发明的化合物能够与各种无机和有机酸形成多种盐。虽然这样的盐对于向动物施用必须是药学上可接受的，但在实践中经常需要在最初将本发明的化合物从反应混合物中分离为药学上不可接受的盐，并然后将后者通过用碱性试剂处理简单地转化回游离碱化合物，并随后将后者游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。通过在水性溶剂介质中或在合适的有机溶剂如甲醇或乙醇中用基本等量的所选无机酸或有机酸处理碱化合物，可以制备本发明的碱化合物的酸加成盐。蒸发溶剂后，得到所需的固体盐。通过向溶液中加入适当的无机酸或有机酸，也可以从游离碱在有机溶剂中的溶液中沉淀出所需的酸盐。
可用于制备这样的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐(即含有药理学上可接受的阴离子的盐)的那些，如下述盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐（gentisinate）、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。
盐的例子包括、但不限于，乙酸盐、丙烯酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐(诸如氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐和甲氧基苯甲酸盐)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁炔-1,4-二酸盐、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、己酸盐、辛酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、二盐酸盐、磷酸二氢盐、依地酸盐、edislyate、依托酸盐、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、庚酸盐、己炔-1,6-二酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、γ-羟基丁酸盐、碘化物、异丁酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、磷酸单氢盐、粘酸盐、萘磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、苯基丙酸盐、邻苯二甲酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙烷磺酸盐、丙酸盐、丙炔酸盐、焦磷酸盐、焦硫酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和戊酸盐。
合适的盐的示例性例子包括衍生自氨基酸(诸如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(诸如哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
除了上述酸之外，包括碱性部分(诸如氨基基团)的本发明的化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。
可替换地，酸性性质的有用的化合物可能能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，且特别是钠盐和钾盐。这些盐都是通过常规技术制备。用作试剂以制备本发明的药学上可接受的碱盐的化学碱是与本文中的酸性化合物形成无毒碱盐的那些。这些盐可以通过任何合适的方法制备，例如，用无机或有机碱诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。通过用含有期望的药理学上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，且然后优选在减压下将所得溶液蒸发至干燥，也可以制备这些盐。可替换地，它们也可以如下制备：将酸性化合物的低级烷醇溶液和期望的碱金属烷醇盐混合在一起，且然后以与前面相同的方式将所得溶液蒸发至干燥。在任一种情况下，优选采用化学计量的量的试剂以确保反应的完全性和所需最终产物的最大产率。
可以用作试剂以制备酸性性质的本发明化合物的药学上可接受的碱盐的化学碱是与这样的化合物形成无毒碱盐的那些。这样的无毒碱盐包括、但不限于，衍生自这样的药理学上可接受的阳离子的那些：诸如碱金属阳离子（例如，钾和钠）和碱土金属阳离子（例如，钙和镁）、铵或水溶性胺加成盐（诸如N-甲基还原葡糖胺(葡甲胺)）、和低级烷醇铵以及药学上可接受的有机胺的其它碱盐。
也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
关于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook of PharmaceuticalSalts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐以及相互转化盐和游离碱形式的方法是本领域技术人员已知的。
根据本领域技术人员已知的方法可以制备本发明的盐。通过将化合物和视情况所需的酸或碱的溶液混合在一起，可以容易地制备本发明的化合物的药学上可接受的盐。盐可以从溶液中沉淀并可以通过过滤收集或可以通过溶剂的蒸发来回收。该盐中的离子化程度可以在完全离子化到几乎未离子化之间变化。
本领域技术人员将理解，通过用化学计量过量的适当酸处理，可以将具有碱性官能团的游离碱形式的本发明的化合物转化为酸加成盐。通过通常在水性溶剂存在下和在约0℃至100℃的温度用化学计量过量的合适碱(诸如碳酸钾或氢氧化钠)处理，可以将本发明的化合物的酸加成盐再转化成相应的游离碱。可以通过常规方式分离游离碱形式，诸如用有机溶剂萃取。此外，通过利用盐的差别溶解度、酸的挥发性或酸性，或通过用适当负载的离子交换树脂处理，可以交换本发明的化合物的酸加成盐。例如，交换可能受以下因素影响：本发明的化合物的盐与略微化学计量过量的酸反应，所述酸的pK低于起始盐的酸组分。该转化通常在约0℃至用作该程序介质的溶剂的沸点之间的温度进行。用碱加成盐可能进行类似的交换，通常经游离碱形式的中间性进行。
本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式二者存在。当溶剂或水紧密结合时，络合物将具有明确的化学计量学，与湿度无关。但是，当溶剂或水弱结合时（如在通道型溶剂化物和吸湿性化合物中），水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这样的情况下，非化学计量学将是常态。术语‘溶剂化物’在本文中用于描述包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子（例如，乙醇）的分子络合物。当溶剂是水时，采用术语‘水合物’。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括水合物和溶剂化物，其中结晶的溶剂可以被同位素地取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
在本发明范围内还包括络合物，诸如笼形包合物、药物-宿主包合络合物，其中，与上述溶剂化物相反，药物和宿主以化学计量的或非化学计量的量存在。还包括含有可为化学计量的或非化学计量的量的两种或更多种有机和/或无机组分的药物的络合物。所得络合物可以是离子化的、部分离子化的或非离子化的。关于这样的络合物的综述，参见Haleblian的J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 (1975年8月)，其公开内容通过引用整体并入本文。
本发明还涉及本文提供的式的化合物的前药。因此，本身可以几乎没有或完全没有药理活性的本发明化合物的某些衍生物在向患者施用时可以转化成本发明的化合物，例如，通过水解裂解。这样的衍生物称作为‘前药’。关于前药的应用的进一步信息，可以见于‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems, 第14卷, ACS Symposium Series (T Higuchi和W Stella)；‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (EB Roche编, American Pharmaceutical Association)；和Guarino, V.R; Stella, V.J.:Biotech Pharm. Aspects 2007 5 (Pt2) 133 - 187，其公开内容通过引用整体并入本文。
例如，可以如下生产根据本发明的前药：用本领域技术人员已知作为‘前基团(pro-moieties)’的某些基团替换在本发明的化合物中存在的适当官能团，如例如在HBundgaard的“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)中所述，其公开内容通过引用整体并入本文。
根据本发明的前药的一些非限制性例子包括：
(i)在化合物含有羧酸官能团(COOH)、其酯的情况下，例如，用(C1-C6)烷基替换氢；
(ii)在化合物含有醇官能团(OH)、其醚的情况下，例如，用(C1-C6)烷酰氧基甲基或用磷酸酯醚基替换氢；和
(iii)在化合物含有伯氨基或仲氨基官能团(NH2或NHR，其中R≠H)、其酰胺的情况下，例如，用适当代谢不稳定的基团诸如酰胺、氨基甲酸酯、脲、膦酸酯、磺酸酯等替换一个或两个氢。
可以在前述参考文献中找到根据前述例子的替代基团的其它例子和其它前药类型的例子。
最后，某些本发明的化合物本身可以充当其它本发明的化合物的前药。
在本发明范围内还包括本文描述的式的化合物的代谢物，即在施用药物后在体内形成的化合物。
本文提供的式的化合物可具有不对称碳原子。在本文中可使用实线
Figure 586995DEST_PATH_IMAGE003
、实心楔形
Figure 982205DEST_PATH_IMAGE004
或点状楔形
Figure 465751DEST_PATH_IMAGE005
来描绘本发明的化合物的碳-碳键。使用实线描绘与不对称碳原子的键意在指示在该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如具体的对映异构体、外消旋混合物等)都包括在内。使用实心或点状楔形描绘与不对称碳原子的键意在指示仅意图包括所示的立体异构体。本发明的化合物可以含有多于一个的不对称碳原子。在那些化合物中，使用实线描绘与不对称碳原子的键意在指示意图包括所有可能的立体异构体和附着的立体中心。例如，除非另外说明，否则本发明的化合物意图可以作为对映异构体和非对映异构体或作为外消旋体及其混合物存在。使用实线描绘本发明的化合物中与一个或多个不对称碳原子的键以及使用实心或点状楔形用于描绘相同化合物中与其它不对称碳原子的键意在指示存在非对映异构体的混合物。
具有手性中心的本发明的化合物可以作为立体异构体诸如外消旋体、对映异构体或非对映异构体存在。
本文的式的化合物的立体异构体可以包括本发明的化合物的顺式和反式异构体、光学异构体诸如(R)和(S)对映异构体、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体、构象异构体和互变异构体，包括表现出超过一种类型的异构现象的化合物；及其混合物(诸如外消旋体和非对映异构体对)。
还包括酸加成盐或碱加成盐，其中抗衡离子是光学活性的，例如，d-乳酸盐或l-赖氨酸，或外消旋的，例如，dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
当任何外消旋体结晶时，两种不同类型的晶体是可能的。第一类是上文所指的外消旋化合物(真外消旋体)，其中产生一种均质形式的晶体，其含有等摩尔量的两种对映异构体。第二类是外消旋混合物或聚集物(conglomerate)，其中两种形式的晶体以等摩尔量产生，各自包含单一对映异构体。
本发明的化合物可以表现出互变异构现象和结构异构现象。例如，所述化合物可以以数种互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式以及酮和烯胺形式，和几何异构体及其混合物。所有这样的互变异构形式都被包括在本发明的化合物的范围内。互变异构体作为在溶液中的互变异构集合的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。即使可能描述了一种互变异构体，但本发明包括所提供的式的化合物的所有互变异构体。
此外，本发明的一些化合物可以形成阻转异构体(例如，取代的联芳烃)。阻转异构体是构象立体异构体，其在围绕分子中单个键的旋转被阻止或大大减慢（这是由于与分子的其它部分的空间相互作用和在单键的两端处的取代基是不对称的的结果）时发生。阻转异构体的互变是足够慢的以允许在预定条件下分开和分离。通过形成手性轴的一个或多个键的自由旋转的空间位阻，可以确定对热外消旋化的能垒。
在本发明的化合物含有烯基或亚烯基的情况下，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，例如，色谱和分步结晶，可以分离顺式/反式异构体。
用于制备/分离各对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯的前体手性合成，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)或超临界流体色谱(SFC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。
可替换地，外消旋体（或外消旋的前体）可以与合适的光学活性化合物例如醇反应，或在化合物含有酸性或碱性基团的情况下与酸或碱诸如酒石酸或1-苯基乙胺反应。得到的非对映异构混合物可以通过色谱和/或分步结晶分离，并且非对映异构体之一或两者通过本领域技术人员众所周知的方式转化成对应的纯的对映异构体。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可以使用色谱(通常HPLC)，在不对称树脂上使用由烃（通常庚烷或己烷）组成的流动相以对映异构体富集形式获得，所述流动相含有0-50%、通常2-20%的异丙醇和0-5%的烷基胺（通常0.1%的二乙胺）。浓缩洗脱液，得到富集的混合物。
通过本领域技术人员已知的常规技术可以分离立体异构体的聚集物；参见，例如，E L Eliel的" Stereochemistry of Organic Compounds"(Wiley, New York, 1994)，其公开内容通过引用整体并入本文。
本文所述化合物的对映异构体纯度可以以对映异构体过量(ee)的方式描述，其指示样品以比另一种对映异构体更大的量含有一种对映异构体的程度。外消旋混合物具有0％的ee，而单一的完全纯的对映异构体具有100％的ee。类似地，非对映异构体纯度可以以非对映异构体过量(de)的方式描述。
本发明还包括同位素标记的化合物，除了以下事实之外，其与提供的式之一中所述的那些相同：一个或多个原子被其原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子替换。
一般可以如下制备同位素标记的本发明的化合物：通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过类似于本文描述的那些的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替否则会采用的未标记的试剂。
可掺入本发明的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如，但不限于，2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F和36Cl。某些同位素标记的本发明的化合物，例如，其中掺入放射性同位素(诸如3H和14C)的那些，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。因为它们的容易制备和可检测性，氚化的（即，3H）和碳14（即，14C）同位素是特别优选的。进一步地，用更重的同位素(诸如氘，即，2H)替代可以获得由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，并且因此可以在某些情况下是优选的。一般可以如下制备同位素标记的本发明的化合物：执行下面方案和/或实施例和制备中公开的程序，通过用同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂。
意图用于药物用途的本发明的化合物可以作为结晶或无定形产物或其混合物施用。它们可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法，以例如固体栓、粉末或薄膜的形式获得。可以使用微波或射频干燥。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure 288214DEST_PATH_IMAGE006
其中
R1和R2独立地是C1-2烷基；或者
R1和R2连接以形成5-至7-元碳环，其中所述碳环可以是饱和的或不饱和的；
R3是
Figure 24088DEST_PATH_IMAGE007
R4是C3-5烷基或(CH2)nO(CH2)mCH3；
R5是C1-2烷基；
m是1；且
n是1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地是C1-2烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连接以形成5-至7-元碳环，其中所述碳环可以是饱和的或不饱和的。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2连接以形成5-至7-元碳环，其中所述碳环可以是饱和的；且
R4是(CH2)nO(CH2)mCH3。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述碳环是环戊基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述碳环是环己基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2连接以形成5-至7-元碳环，其中所述碳环可以是不饱和的；且
R4是C3-5烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述碳环是苯基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure 222989DEST_PATH_IMAGE008
其中
R1和R2独立地是C1-3烷基；或者
R1和R2连接以形成5-至7-元碳环，其中所述碳环可以是饱和的或不饱和的；
R3是
Figure 891867DEST_PATH_IMAGE009
R4是C1-6烷基或(CH2)nO(CH2)mCH3，其中所述C1-6烷基或(CH2)nO(CH2)mCH3基团的任何碳被0至3个卤素取代，只要化合价允许，其中卤素是F；
R5是C1-3烷基或OC1-3烷基，其中所述C1-3烷基被0至3个F取代；
R6是H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基被0至3个F取代；
m是0至2；且
n是1至3。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2独立地是C1-2烷基；或者
R1和R2连接以形成5-至7-元碳环，其中所述碳环可以是饱和的或不饱和的；
R3是
Figure 213127DEST_PATH_IMAGE010
R5是C1-3烷基或OC1-3烷基，其中所述C1-3烷基被0至2个F取代；且
R6是H。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是C1-2烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是正丙基、正丁基或正戊基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-CH2-O-CH2CH3。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是甲基或乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是H。
本发明的另一个实施方案是本文描述的每个实施例中的一个或多个，且包括、但不限于选自以下的化合物：
2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7,8-二氢环戊二烯并[b]咪唑并[4,5-d]吡啶-1(6H)-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1-醇；
(R)-3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1-醇；
(S)-3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1-醇；
2-((4-氨基-6,7-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-乙基丙烷-1,3-二醇；
2-((4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
2-((4-氨基-2-丁基-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；和
2-((4-氨基-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是本文描述的每个实施例中的一个或多个，且包括、但不限于选自以下的化合物：
2-((4-氨基-2-丁基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
2-((4-氨基-2-丁基-7,8-二氢环戊二烯并[b]咪唑并[4,5-d]吡啶-1(6H)-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
2-((4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；和
2-((4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物及其任何实施方案或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的另一个实施方案提供了一种在有此需要的对象中治疗癌症的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)的化合物及其任何实施方案或其药学上可接受的盐。
要治疗的癌症包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓样白血病(AML)、多发性骨髓瘤、胃肠(道)癌、肾脏癌(renal cancer)、卵巢癌、肝癌、成淋巴细胞性白血病(lymphoblasticleukemia)、淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌(kidney cancer)、前列腺癌、甲状腺癌、黑素瘤、软骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤、宫颈癌、脑癌、胃癌、子宫癌、膀胱癌(包括非肌肉侵袭性膀胱癌)、肝细胞瘤、乳腺癌和头颈癌。
要治疗的癌症的更具体例子包括基底细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌、黑素瘤、胰腺癌、膀胱癌(非肌肉侵袭性膀胱癌)、肝细胞瘤、乳腺癌和头颈癌。
本发明的另一个实施方案涉及选自基底细胞癌、卵巢癌、黑素瘤、非肌肉侵袭性膀胱癌、乳腺癌和头颈癌的癌症的治疗。
本发明的另一个实施方案涉及黑素瘤、胃肠(道)癌、乳腺癌、卵巢癌和头颈癌的治疗。
本发明的另一个实施方案涉及胃肠道癌的治疗。这样的胃肠癌包括口腔、食管、胃、胆道系统、胰腺、小肠、大肠、直肠和肛门的癌症。
本发明的另一个实施方案涉及非肌肉侵袭性膀胱癌的治疗。
本发明的另一个实施方案涉及用于在有此需要的对象中治疗癌症的式(I)的化合物及其任何实施方案或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及用于治疗癌症的式(I)的化合物及其任何实施方案或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括施用额外治疗剂。
在另一个方面，本发明提供了一种抑制对象中的癌细胞增殖的方法，包括以有效抑制细胞增殖的量给所述对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种抑制对象中的癌细胞侵袭力的方法，包括以有效抑制细胞侵袭力的量给所述对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种在对象中诱导癌细胞的细胞凋亡的方法，包括以有效诱导细胞凋亡的量给所述对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种抑制对象中的癌细胞转移的方法，包括以有效抑制细胞转移的量给所述对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种抑制对象中的血管生成的方法，包括以有效抑制血管生成的量给所述对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种在有此需要的对象中治疗癌症的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。所述方法也包括与至少一种额外治疗剂一起施用本发明的化合物。
本发明还提供了在有此需要的对象中预防传染性疾病的方法，包括以足以预防所述对象中的传染性疾病的量施用药物组合物。也就是说，在某些实施方案中，本公开内容提供了预防性疫苗。在某些实施方案中，哺乳动物对象处于暴露于传染因子(infectiousagent)的风险中。“预防”传染性疾病意指保护对象免于发生传染性疾病。在某些实施方案中，预防传染性疾病进一步包括在被传染因子感染之前保护对象（例如，保护对象免于发生急性或慢性感染）。此外，本公开内容提供了在有此需要的哺乳动物对象中改善传染性疾病的症状的方法，包括以足以改善所述对象中的传染性疾病的症状的量施用药物组合物。也就是说，在某些实施方案中本公开内容提供了治疗性疫苗。在某些实施方案中，所述对象被传染因子急性地或慢性地感染。传染性疾病可以是病毒性（例如，肝炎病毒、疱疹病毒或人乳头瘤病毒）疾病、细菌性疾病、真菌性疾病或寄生虫性疾病。在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含病毒抗原、细菌抗原、真菌抗原或寄生虫抗原。“改善”传染性疾病的症状意指改善症状，优选地减轻疾病的程度。
治疗方法和用途
本发明进一步提供了治疗方法和用途，其包括单独地或与其它治疗剂或姑息剂组合地施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明提供了一种用于在有此需要的对象中治疗异常细胞生长的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种用于在有此需要的对象中治疗异常细胞生长的方法，包括与一定量的额外治疗剂(例如，抗癌治疗剂)组合地给所述对象施用一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，所述量一起有效治疗所述异常细胞生长。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗对象中的异常细胞生长的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗对象中的异常细胞生长的用途。
在另一个方面，本发明提供了一种用于在有此需要的对象中治疗异常细胞生长的药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了用作药物、特别是用于治疗异常细胞生长的药物的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗对象中的异常细胞生长。
在本文提供的方法的常见实施方案中，所述异常细胞生长是癌症。本发明的化合物可以作为单一药剂施用，或可以与其它抗癌治疗剂、特别是与适用于特定癌症的护理标准药剂联合施用。
在某些实施方案中，提供的方法产生下述作用中的一种或多种：(1)抑制癌细胞增殖；(2)抑制癌细胞侵袭力；(3)诱导癌细胞的细胞凋亡；(4)抑制癌细胞转移；或(5)抑制血管生成。
在某些实施方案中，本发明的化合物作为第一线疗法施用。在其它实施方案中，本发明的化合物作为第二(或之后的)线疗法施用。
剂型和方案
通过能够将化合物递送至作用部位的任何方法，可以实现本发明的化合物的施用。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠施用。
可以调节给药方案以提供最佳的期望应答。例如，可施用单次大剂量，可随时间施用几个分份剂量（divided dose），或可根据治疗形势的急迫性所指示而按比例减少或增加所述剂量。为了易于施用和剂量一致，以剂量单位形式配制胃肠外组合物是尤其有利的。本文中使用的剂量单位形式是指适合作为用于要治疗的哺乳动物对象的单位剂量的物理上离散的单元；每个单位含有与所需药用载体联合的经计算会产生所需治疗效果的预定量的活性化合物。本发明的剂量单位形式的规格决定于且直接取决于：(a)化学治疗剂的独特特征和要实现的特定治疗或预防效果，和(b)配制这样的活性化合物以治疗个体的敏感性的本领域的固有限制。
因而，基于本文中提供的公开内容，技术人员会明白，根据治疗领域中众所周知的方法调节剂量和给药方案。也就是说，可以容易地确立最大可耐受剂量，且也可以确定给患者提供可检测的治疗益处的有效量，同样可以确定施用每种药剂以给患者提供可检测的治疗益处的临时要求。因此，尽管在本文中举例说明了某些剂量和施用方案，这些实例决不限制在实践本发明中可以提供给患者的剂量和施用方案。
应当指出，剂量值可以随要减轻的病症的类型和严重程度而变化，且可以包括单剂量或多剂量。进一步应当理解，对于任何特定对象，应当根据个体需要以及管理或监督组合物的施用的人士的专业判断随时间调整具体给药方案，并且本文所陈述的剂量范围仅仅是示例性的，且无意限制要求保护的组合物的范围或实践。例如，可以基于药代动力学或药效动力学参数来调节剂量，所述参数可以包括临床效果诸如毒性效应和/或实验室值。因而，本发明包括由技术人员确定的同一患者的剂量递增(intra patient doseescalation)。确定化疗剂的施用的适当剂量和方案是在相关领域中公知的，并且一旦提供本文公开的教导，就会被技术人员理解为涵盖在内。
施用的本发明的化合物的量将取决于所治疗的对象、障碍或病症的严重程度、施用速率、化合物的性质和处方医师的判断。但是，有效剂量是在约0.001至约100 mg /kg体重/天的范围内，优选约1至约35 mg/kg/天，呈单剂量或分份剂量。对于70 kg的人，这相当于约0.05至约7 g/天，优选约0.1至约2.5 g/天。在某些情况下，在上述范围的下限之下的剂量水平可能是绰绰有余的，而在其它情况下，可能采用再更大的剂量而不引起任何有害的副作用，条件是，这样的更大的剂量首先分成数个用于在一天中施用的小剂量。
制剂和施用途径
本文中使用的“药学上可接受的载体”是指不会对生物体引起明显刺激并且不会消除所施用的化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
药学上可接受的载体可以包含任何常规的药用载体或赋形剂。载体和/或赋形剂的选择在很大程度上取决于诸如以下的因素：特定施用模式、载体或赋形剂对溶解度和稳定性的影响、以及剂型的性质。
合适的药用载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和各种有机溶剂(诸如水合物和溶剂化物)。如果需要的话，药物组合物可以含有额外的成分，诸如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服施用，含有各种赋形剂（诸如柠檬酸）的片剂可以与各种崩解剂（诸如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐）以及与粘合剂（诸如蔗糖、明胶和阿拉伯胶）一起使用。赋形剂的例子非限制性地包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。另外，润滑剂诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石经常可用于压片目的。也可以在软和硬填充的明胶胶囊中使用类似类型的固体组合物。因此，材料的非限制性例子包括乳糖或乳糖（milk sugar）和高分子量聚乙二醇。当期望水性混悬剂或酏剂用于口服施用时，其中的活性化合物可以与以下物质组合：各种甜味剂或矫味剂、色素或染料，和如果需要的话，乳化剂或助悬剂，以及稀释剂诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合。
药物组合物可以例如呈适合口服施用的形式（作为片剂、胶囊、丸剂、粉剂、持续释放制剂、溶液、混悬剂）、适合胃肠外注射的形式（作为无菌溶液、混悬剂或乳剂）、适合局部施用的形式（作为软膏剂或乳膏剂）或适合直肠施用的形式（作为栓剂）。
示例性的胃肠外施用形式包括活性化合物在无菌水溶液（例如，丙二醇水溶液或右旋糖水溶液）中的溶液或混悬剂。如果需要的话，可以适当地缓冲这样的剂型。
药物组合物可以是适用于精确剂量的单次施用的单位剂型。
适用于递送本发明的化合物的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员而言是容易明白的。这样的组合物及其制备方法可以参见例如‘Remington’sPharmaceutical Sciences’, 第19版(Mack Publishing Company, 1995)，其公开内容通过引用整体并入本文。
可以口服施用本发明的化合物。口服施用可以包括吞咽，从而化合物进入胃肠道；或可以采用经颊或舌下施用，由此使化合物自嘴直接进入血流。
适用于口服施用的制剂包括固体制剂诸如片剂；含有微粒、液体或粉末的胶囊；锭剂(包括填充液体的锭剂)；咀嚼剂（chew）；多微粒和纳米微粒；凝胶；固溶体；脂质体；膜剂(包括粘膜粘着剂)；卵状小体(ovule)；喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括混悬剂、溶液、糖浆剂和酏剂。这样的制剂可用作软或硬胶囊中的填充剂，并且通常包括载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂还可以通过将固体（例如得自囊剂）重构来制备。
本发明的化合物也可以以快速溶解、快速崩解剂型使用，诸如在Liang和Chen(2001)的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986中描述的那些，其公开内容通过引用整体并入本文。
对于片剂剂型，取决于剂量，药物可以占所述剂型的1重量%至80重量%，更典型地占所述剂型的5重量%至60重量%。除药物外，片剂一般含有崩解剂。崩解剂的例子包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。一般地，崩解剂占剂型的1重量%至25重量%，优选5重量%至20重量%。
粘合剂一般用于给片剂制剂赋予粘聚性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然的和合成的树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，诸如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水乳糖等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂还可任选地包括表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠和聚山梨酯80，以及助流剂，诸如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂的量通常为片剂的0.2重量%至5重量%，且助流剂的量通常为片剂的0.2重量%至1重量%。
片剂一般还含有润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠，以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂一般以片剂的0.25重量%至10重量%、优选0.5重量%至3重量%的量存在。
其它常规成分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和掩味剂。
示例性片剂含有最多约80重量%的药物，约10重量%至约90重量%的粘合剂，约0重量%至约85重量%的稀释剂，约2重量%至约10重量%的崩解剂，和约0.25重量%至约10重量%的润滑剂。
片剂掺合物可以直接或通过辊压缩以形成片剂。可替换地，可以将片剂掺合物或掺合物的一部分湿法、干法或熔融造粒、熔融凝固或挤出，然后制片。最终制剂可以包括一个或多个层，并可包衣或不包衣；或包封。
H.Lieberman和L.Lachman在“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1”，Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中详细讨论了片剂的配制，其公开内容通过引用整体并入本文。
用于口服施用的固体制剂可以配制成立即释放和/或调节释放。调释制剂包括延迟、持续脉冲、受控、靶向及程序化的释放。
合适的调释制剂描述于美国专利号6,106,864中。其它合适的释放技术（诸如高能量分散体和渗透性和包衣颗粒）的细节可见于Verma等人，Pharmaceutical TechnologyOn-line，25(2), 1-14 (2001)。在WO 00/35298中描述了使用口香糖来实现控释。这些参考文献的公开内容通过引用整体并入本文。
本发明的化合物还可以直接施用进血流、肌肉或内脏器官。胃肠外施用的适宜手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下。胃肠外施用的合适装置包括针(包括显微针)注射器、无针注射器和输注技术。
胃肠外制剂通常是可以含有赋形剂诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选调至3至9的pH)的水性溶液，但是，对于一些应用，它们可以更适当地配制为无菌的非水性溶液或配制为要与合适的媒介物（诸如无菌的、无热原的水）结合使用的干燥形式。
使用本领域技术人员众所周知的标准制药技术，可以容易地完成胃肠外制剂在无菌条件下的制备，例如，通过冻干法。
通过使用适当的制剂技术，诸如溶解增强剂的掺入，可以增加用于制备胃肠外溶液的本发明的化合物的溶解度。
可以将用于胃肠外施用的制剂配制成立即释放和/或调节释放。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化的释放。因此，本发明的化合物可以配制成固体、半固体或触变液体以用于作为植入的贮库施用，所述贮库提供活性化合物的调节释放。这样的制剂的例子包括药物涂覆的支架和PGLA微球。
本发明的化合物还可以局部施用于皮肤或粘膜，也就是说，经皮肤地（dermally）或透皮地施用。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏剂、软膏剂、扑粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入穿透促进剂；参见，例如，Finnin和Morgan的J Pharm Sci, 88 (10), 955-958(1999年10月)。其它局部施用方式包括通过电穿孔、离子电渗法、超声透入疗法、超声促渗和显微针或无针(例如Powderject™，Bioject™等)注射进行的递送。这些参考文献的公开内容通过引用整体并入本文。
用于局部施用的制剂可配制成立即释放和/或调节释放。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化的释放。
本发明的化合物还可以鼻内施用或通过吸入施用，通常以干粉形式(单独，作为混合物，例如，与乳糖的干掺合物，或作为混合组分颗粒，例如与磷脂诸如磷脂酰胆碱混合)从干粉吸入器施用，或者作为气雾剂喷雾从加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选用电流体动力学产生细雾的雾化器)或雾化吸入器施用，其中用或不用合适的抛射剂，诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。对于鼻内使用，粉剂可以包括生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾、雾化器或雾化吸入器含有本发明的化合物的溶液或混悬剂，其包含例如乙醇、含水乙醇或合适的替代试剂（用于活性物质的分散、增溶或延长释放）、作为溶剂的抛射剂和任选的表面活性剂诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。
在用于干粉或混悬剂制剂之前，将药物产品微粉化至适于通过吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。这可以通过任何适当的粉碎方法实现，诸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理以形成纳米颗粒、高压匀浆化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或HPMC制成)、泡罩和药筒可配制成含有本发明的化合物、合适的粉末基质（诸如乳糖或淀粉）和性能修饰剂（诸如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁）的粉末混合物。乳糖可以是无水的或一水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于使用电流体动力学产生细雾的雾化器的合适溶液制剂每次致动可含有1 μg至20 mg本发明的化合物，并且致动体积可从1 μL至100 μL变化。典型的制剂包括本发明的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可用于代替丙二醇的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可以将合适的矫味剂（诸如薄荷脑和左薄荷脑）或甜味剂（诸如糖精或糖精钠）加入到意图用于吸入/鼻内施用的本发明的那些制剂中。
用于吸入/鼻内施用的制剂可以使用例如聚(DL-乳酸-乙醇酸共聚物)(PGLA)配制成立即释放和/或调节释放。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化的释放。
在干粉吸入器和气雾剂的情况下，借助于递送计量的量的阀确定剂量单位。通常将根据本发明的单元设置成施用含有所需量的本发明的化合物的计量剂量或“喷气”。总日剂量可以以单剂量施用，或者更通常地，以在一天中的分份剂量施用。
本发明的化合物可以直肠或阴道施用，例如以栓剂、子宫托或灌肠剂的形式施用。可可脂是传统的栓剂基质，但可以在适当时使用各种替代物。
用于直肠/阴道施用的制剂可配制成立即释放和/或调节释放。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化的释放。
本发明的化合物还可以直接施用于眼睛或耳朵，通常以在等渗的、调过pH的无菌盐水中的微粉化混悬剂或溶液的滴的形式施用。适于眼和耳施用的其它制剂包括软膏剂、可生物降解的(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)和不可生物降解的(例如硅酮)植入物、糯米纸囊剂、透镜和微粒或囊状系统，诸如类脂质体或脂质体。聚合物诸如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维质聚合物（例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素）或杂多糖聚合物（例如，结冷胶(gelan gum)）可以与防腐剂诸如苯扎氯铵一起掺入。这样的制剂还可以通过离子电渗法递送。
用于眼/耳施用的制剂可配制成立即释放和/或调节释放。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向或程序化的释放。
其它技术
本发明的化合物可以与可溶性大分子实体（诸如环糊精及其合适的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物）组合，以便改进其溶解度、溶出速率、味道掩蔽性、生物利用度和/或稳定性以用于前述施用模式中的任一种中。
例如，发现药物-环糊精络合物一般可用于大多数剂型和施用途径。可以使用包合和非包合络合物二者。作为与药物直接络合的替代方案，环糊精可以用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-、β-和γ-环糊精，其例子可以在PCT公开号WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中找到，其公开内容通过引用整体并入本文。
所施用的活性化合物的量将取决于受治疗的对象、障碍或病症的严重程度、施用速率、化合物的性质和处方医师的判断。但是，有效剂量通常在约0.001至约100 mg /kg体重/天的范围内，且经常约0.01至约35 mg/kg/天，呈单剂量或分份剂量。对于70 kg的人，这将达到约0.07 mg/天至约7000 mg/天，更常见地，约10 mg/天至约1000 mg/天。有时，所述剂量是约10、20、30、40、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、750、800、900或1000 mg/天。有时，所述剂量是约10 mg/天至约1000 mg/天、约10 mg/天至约750 mg/天、约10 mg/天至约600 mg/天、约10 mg/天至约300 mg/天、约10 mg/天至约150 mg/天、约20 mg/天至约750mg/天、约20 mg/天至约600 mg/天、约20 mg/天至约300 mg/天、约20 mg/天至约150 mg/天、约50 mg/天至约750 mg/天、约50 mg/天至约600 mg/天、约50 mg/天至约300 mg/天、约50 mg/天至约150 mg/天、约75 mg/天至约750 mg/天、约75 mg/天至约600 mg/天、约75mg/天至约300 mg/天、或约75 mg/天至约150 mg/天。
在某些情况下，在上述范围的下限之下的剂量水平可能是绰绰有余的，而在其它情况下，可能使用再更大的剂量而不引起任何有害的副作用，其中这样的更大的剂量通常分成数个用于在一天中施用的更小剂量。
1) 部件构成的试剂盒
由于可能需要施用活性化合物的组合，例如，为了治疗特定疾病或病症的目的，在本发明的范围内，两种或更多种药物组合物(其中至少一种含有根据本发明的化合物)可以方便地以适合于组合物的共同施用的试剂盒形式组合。因此，本发明的试剂盒包括两种或更多种单独的药物组合物(其中至少一种含有本发明的化合物)，和用于分别保留所述组合物的装置，诸如容器、分开的瓶子或分开的箔包。这样的试剂盒的一个例子是用于包装片剂、胶囊等的熟悉的泡罩包装。
本发明的试剂盒特别适用于施用不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，适用于以不同的剂量间隔施用单独的组合物，或适用于将单独的组合物相互滴定。为了有助于顺应性，该试剂盒通常包括施用指导并且可以提供记忆辅助器。
联合疗法
本文中使用的术语“联合疗法”是指将本发明的化合物与至少一种额外的药物或药剂(例如，抗癌治疗剂)一起依次或同时施用。
如本文中所指出的，本发明的化合物可以与一种或多种额外的抗癌治疗剂联合使用。通过与其它获批准的或实验性的癌症疗法（例如，辐射、外科手术、化学治疗剂、靶向疗法、抑制肿瘤中失调的其它信号传递途径的药剂和其它免疫增强剂诸如PD-1或PD-L1拮抗剂等）组合，可以增强本发明的化合物在某些肿瘤中的效力。
当使用联合疗法时，可以与本发明的化合物依次或同时施用一种或多种额外的抗癌治疗剂。在一个实施方案中，在施用本发明的化合物之前，将额外的抗癌治疗剂施用于哺乳动物（例如，人）。在另一个实施方案中，在施用本发明的化合物之后，将额外的抗癌治疗剂施用于哺乳动物。在另一个实施方案中，在施用本发明的化合物的同时将额外的抗癌治疗剂施用于哺乳动物（例如，人）。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物(包括人)中的异常细胞生长的药物组合物，其包含与一种或多种(优选一至三种)额外的抗癌治疗剂组合的一定量的如上文定义的本发明的化合物（包括所述化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂化物和多晶型物）。
可以与本发明的化合物联合施用的额外化学治疗剂的种类包括、但不限于：烷化剂、抗代谢药、激酶抑制剂、纺锤体毒素植物生物碱、细胞毒性/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、光敏剂、抗雌激素剂和选择性雌激素受体调节剂(SERM)、抗-黄体酮类、雌激素受体下调剂(ERD)、雌激素受体拮抗剂、黄体化激素-释放激素激动剂；IL-2受体激动剂(重组细胞因子或细胞因子受体的激动剂)；和抑制在异常细胞增殖或肿瘤生长中涉及的基因的表达的反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物。
其它额外化疗剂不仅包括紫杉烷类或铂试剂，而且包括HER2靶向剂，例如，曲妥珠单抗。
在另一个实施方案中，这样的额外抗癌治疗剂包括从下述种类衍生出的化合物：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗血管生成剂、拓扑异构酶I和II抑制剂、植物生物碱、纺锤体毒素植物生物碱、KRAS抑制剂； MCT4抑制剂； MAT2a抑制剂；alk/c-Met/ROS抑制剂(包括克唑替尼或劳拉替尼)；mTOR抑制剂(包括坦罗莫司或gedatolisib)；src/abl抑制剂(包括波舒替尼)；细胞周期蛋白依赖性的激酶(CDK)抑制剂(包括帕博西尼、PF-06873600)；erb抑制剂(包括达可替尼)；PARP抑制剂(包括他拉唑帕尼)；SMO抑制剂(包括格拉吉布)；EGFR T790M抑制剂; PRMT5抑制剂; TGFβR1抑制剂；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂、生物应答调节剂；酶抑制剂；和细胞毒性剂。
在另一个实施方案中，这样的额外抗癌治疗剂包括从抗血管生成剂衍生出的化合物，包括例如酪氨酸激酶/血管内皮生长因子(VEGF)受体(VEGFR)抑制剂(包括舒尼替尼、阿昔替尼、索拉非尼和替沃扎尼)、TIE-2抑制剂、PDGFR抑制剂、促血管生成素抑制剂、PKCβ抑制剂、COX-2 (环加氧酶II)抑制剂、整联蛋白(α-v/β-3)、MMP-2 (基质金属蛋白酶2)抑制剂和MMP-9 (基质金属蛋白酶9)抑制剂。优选的抗血管生成剂包括舒尼替尼(Sutent™)、贝伐珠单抗(阿瓦斯丁™)、阿昔替尼(Inlyta™)、SU 14813 (Pfizer)和AG 13958 (Pfizer)。额外的抗血管生成剂包括伐拉尼布(CGP 79787)、培加尼布八钠(Macugen™)、凡他尼布(Zactima™)、PF-0337210 (Pfizer)、SU 14843 (Pfizer)、AZD 2171 (AstraZeneca)、雷珠单抗(Lucentis™)、Neovastat™(AE 941)、四硫钼酸盐(Coprexa™)、AMG 706 (Amgen)、VEGF Trap (AVE 0005)、CEP 7055 (Sanofi-Aventis)、XL 880 (Exelixis)、替拉替尼(BAY57-9352)和CP-868,596 (Pfizer)。其它抗血管生成剂包括恩扎妥林(LY 317615)、米哚妥林(CGP 41251)、哌立福新(KRX 0401)、替普瑞酮(Selbex™)和UCN 01 (Kyowa Hakko)。抗血管生成剂的其它例子包括塞来考昔(西乐葆™)、帕瑞考昔(Dynastat™)、地拉考昔(SC59046)、芦米考昔(Preige™)、伐地考昔(Bextra™)、罗非昔布(Vioxx™)、艾拉莫德(Careram™)、IP 751 (Invedus)、SC-58125 (Pharmacia)和依托考昔(Arcoxia™)。再其它抗血管生成剂包括依昔舒林(Aptosyn™)、双水杨酯(Amigesic™)、二氟尼柳(Dolobid™)、布洛芬(Motrin™)、酮洛芬(Orudis™)、萘丁美酮(Relafen™)、吡罗昔康(Feldene™)、萘普生(Aleve™、Naprosyn™)、双氯芬酸(Voltaren™)、吲哚美辛(Indocin™)、舒林酸(Clinoril™)、托美丁(托来汀™)、依托度酸(Lodine™)、酮咯酸(Toradol™)和奥沙普秦(Daypro™)。再其它抗血管生成剂包括ABT 510 (Abbott)、阿雷司他(TMI 005)、AZD 8955(AstraZeneca)、英环奈德(Metastat™)和PCK 3145 (Procyon)。再其它抗血管生成剂包括阿维A (Neotigason™)、普利肽新(aplidine™)、cilengtide (EMD 121974)、考布他汀A4(CA4P)、芬维A胺(4 HPR)、卤夫酮(Tempostatin™)、Panzem™(2-甲氧基雌二醇)、PF-03446962 (Pfizer)、瑞马司他(BMS 275291)、卡妥索单抗(Removab™)、来那度胺(Revlimid™)、角鲨胺(EVIZON™)、沙利度胺(Thalomid™)、Ukrain™(NSC 631570)、Vitaxin™(MEDI 522)和唑来膦酸(择泰™)。
在另一个实施方案中，这样的额外抗癌治疗剂包括从激素剂和拮抗剂衍生出的化合物。例子包括：其中抗激素剂起作用以调节或抑制激素对肿瘤的作用，诸如抗雌激素剂和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，和选择性雌激素受体降解剂(SERD)，包括他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奥那司酮、托瑞米芬(法乐通)和氟维司群。例子还包括抑制酶芳香酶的芳香酶抑制剂，其调节肾上腺中的雌激素产生，且包括化合物如4(5)-咪唑类、氨鲁米特、乙酸甲地孕酮、依西美坦、福美坦、法倔唑、伏氯唑、来曲唑和阿那曲唑；和抗雄激素类诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟罗地尔、阿帕鲁胺、恩杂鲁胺、西咪替丁和戈舍瑞林。
在另一个实施方案中，这样的额外抗癌治疗剂包括从信号转导抑制剂衍生出的化合物，诸如蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂：信号转导抑制剂(例如，抑制控制细胞生长、分化和存活的基本过程的调节性分子在细胞内借此方式传递信息)。信号转导抑制剂包括小分子、抗体和反义分子。信号转导抑制剂包括例如激酶抑制剂(例如，酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)和细胞周期抑制剂。更具体地，信号转导抑制剂包括，例如，法呢基蛋白转移酶抑制剂、EGF抑制剂、ErbB-1 (EGFR)、ErbB-2、pan erb、IGF1R抑制剂、MEK (包括比美替尼(Mektovi™))、c-Kit抑制剂、FLT-3抑制剂、K-Ras抑制剂、PI3激酶抑制剂、JAK抑制剂、STAT抑制剂、Raf激酶抑制剂、BRAF (包括康奈非尼(Braftovi™))、Akt抑制剂、mTOR抑制剂、P70S6激酶抑制剂、WNT途径的抑制剂和多靶向激酶抑制剂。
在另一个实施方案中，这样的额外抗癌治疗剂包括多西他赛、紫杉醇、紫杉醇蛋白结合的颗粒、顺铂、卡铂、奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨。
在另一个实施方案中，这样的额外抗癌治疗剂包括从表观遗传修饰药物衍生出的化合物，其中例子包括EZH2的抑制剂(包括PF-06821497)、SMARCA4、PBRM1、ARID1A、ARID2、ARID1B、DNMT3A、TET2、MLL1/2/3、NSD1/2、SETD2、BRD4、DOT1L、HKMTsanti、PRMT1-9、LSD1、UTX、IDH1/2或BCL6。
在另一个实施方案中，这样的额外抗癌治疗剂包括作为免疫肿瘤学药剂（包括免疫调节剂）的化合物。
在另一个实施方案中，考虑了与模式识别受体(PRR)的组合。PRR是由免疫系统的细胞表达的受体，并且其识别与病原体和/或细胞损伤或死亡相关的多种分子。PRR参与先天性免疫应答和适应性免疫应答二者。PRR激动剂可以用于刺激对象中的免疫应答。存在多个种类的PRR分子，包括toll-样受体(TLR)、RIG-I-样受体(RLR)、核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)-样受体(NLR)、C-型凝集素受体(CLR)和干扰素基因刺激因子(STING)蛋白。
STING蛋白在1型干扰素信号传递中既作为细胞内DNA传感器也作为衔接蛋白起作用。术语“STING”和“干扰素基因刺激剂”是指STING蛋白的任何形式，以及保留STING的至少部分活性的变体、异构体和物种同系物。除非另外指出，诸如通过对人STING的明确提及，否则STING包括天然序列STING的所有哺乳动物物种，例如人、猴和小鼠STING也被称作-TMEM173。
本文中使用的“STING激动剂”意指这样的任何分子：在与STING结合后，其(1)刺激或活化STING，(2)增强、增加、促进、诱导或延长STING的活性、功能或存在，或(3)增强、增加、促进或诱导STING的表达。在本发明的治疗方法、药物和用途中的任一种中有用的STING激动剂包括，例如，结合STING的核酸配体。
在本发明的治疗方法、药物和用途中有用的STING激动剂的例子包括各种免疫刺激性核酸，诸如合成的双链DNA、环状二-GMP、环状-GMP-AMP (cGAMP)、合成的环状二核苷酸(CDN)诸如MK-1454和ADU-S100 (MIW815)以及小分子，诸如WO2019027858、WO20180093964、WO2017175156、WO2017175147。
治疗性抗体可能对多种不同的抗原具有特异性。例如，治疗性抗体可以针对肿瘤相关抗原，使得抗体与所述抗原的结合促进表达所述抗原的细胞的死亡。在其它例子中，治疗性抗体可以针对在免疫细胞上的抗原，使得抗体的结合阻止表达所述抗原的细胞的活性的下调（并从而促进表达所述抗原的细胞的活性）。在某些情况下，治疗性抗体可能通过多种不同的机制发挥作用（例如，它可能既i)促进表达抗原的细胞的死亡、又ii)阻止抗原引起与表达所述抗原的细胞发生接触的免疫细胞的活性的下调）。
在另一个实施方案中，这样的额外抗癌治疗剂包括在靶标处起阻断或抑制作用的抗体：CTLA-4 (包括伊匹木单抗或曲美木单抗)、PD-1或PD-L1 (包括阿特朱单抗、阿维鲁单抗、西米普利单抗、度伐单抗、纳武单抗或派姆单抗)、LAG-3、TIM-3或TIGIT。
在另一个实施方案中，这样的额外抗癌治疗剂包括作为4-1BB、OX40、GITR、ICOS或CD40的激动剂的抗体。
在另一个实施方案中，所述抗癌疗法可以是CAR-T-细胞疗法。
治疗性抗体的例子包括：抗-OX40抗体、抗-4-1BB抗体、抗-HER2抗体(包括抗-HER2抗体-药物缀合物(ADC))、双特异性的抗-CD47/抗-PD-L1抗体和双特异性的抗-P-钙粘着蛋白/抗-CD3抗体。可能掺入ADC中的细胞毒性剂的例子包括蒽环类药物、耳他汀、多拉司他汀、考布他汀、多卡霉素(duocarmycin)、吡咯并苯并二氮杂环庚三烯二聚体、吲哚啉并(indolino)-苯并二氮杂环庚三烯二聚体、烯二炔、格尔德霉素、美坦辛、嘌呤霉素、紫杉烷、长春花生物碱、喜树碱、tubulysin、哈米特林(hemiasterlin)、spliceostatin、普拉地内酯(pladienolide)及其立体异构体、电子等排体、类似物或衍生物。可能掺入ADC中的示例性免疫调节剂包括更昔洛韦（gancyclovier）、依那西普、他克莫司、西罗莫司、伏环孢素、环孢菌素、雷帕霉素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯（mycophenolgate mofetil）、甲氨喋呤（methotrextrate）、糖皮质激素及其类似物、细胞因子、干细胞生长因子、淋巴毒素、肿瘤坏死因子(TNF)、造血因子、白介素(例如，白介素-1 (IL-1)、IL-2、IL-3、IL-6、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18和IL-21)、集落刺激因子(例如，粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF))、干扰素(例如，干扰素-α、-β和-γ)、命名为“S 1因子”的干细胞生长因子、促红细胞生成素和血小板生成素或其组合。
治疗性抗体的其它例子可以包括下述抗原，其中针对所述抗原的示例性抗体也被包括在下文中（在抗原之后的括弧/括号中）。下文中的抗原在本文中也可以被称作“靶抗原”等。本文治疗性抗体的靶抗原包括，例如：4-1BB (例如乌托鲁单抗)；5T4； A33；α-叶酸盐受体1 (例如索星-米妥昔单抗)；Alk-1；BCMA [例如参见US9969809]；BTN1A1 (例如参见WO2018222689)；CA-125 (例如阿巴伏单抗)；CarboanhydraseIX；CCR2； CCR4 (例如莫加珠单抗)；CCR5 (例如乐利单抗(leronlimab))；CCR8；CD3 [例如兰妥莫单抗(CD3/CD19双特异性的)、CD3/P-钙粘着蛋白双特异性的、CD3/BCMA双特异性的] CD19 (例如兰妥莫单抗、MOR208)；CD20 (例如替伊莫单抗、阿托珠单抗、 奥法木单抗、 利妥昔单抗、 乌妥昔单抗)；CD22 (奥英妥珠单抗、moxetumomab pasudotox)；CD25； CD28；CD30 (例如本妥昔单抗)；CD33 (例如吉妥珠单抗奥佐米星)；CD38 (例如达雷木单抗、伊沙妥昔单抗)， CD40； CD-40L；CD44v6；CD47 (例如Hu5F9-G4、CC-90002、 SRF231、 B6H12)；CD52 (例如阿仑珠单抗)；CD56；CD63； CD79 (例如polatuzumab vedotin)；CD80； CD123；CD276/B7-H3 (例如omburtamab)；CDH17； CEA；ClhCG； CTLA-4 (例如伊匹木单抗、 曲美木单抗)，CXCR4；桥粒核心糖蛋白4； DLL3 (例如rovalpituzumab tesirine)；DLL4； E-钙粘着蛋白； EDA； EDB；EFNA4； EGFR (例如西妥昔单抗、 depatuxizumab mafodotin、 奈昔木单抗、 帕木单抗)；EGFRvIII；内皮唾酸蛋白； EpCAM (例如莫奥珠单抗)；FAP； Fetal乙酰胆碱受体； FLT3(例如参见WO2018/220584)；GD2 (例如达妥昔单抗、 3F8)；GD3；GITR；GloboH； GM1；GM2；HER2/neu [例如玛格妥昔单抗、 培妥珠单抗、曲妥珠单抗；曲妥珠单抗-美坦新偶联物、曲妥珠单抗-duocarmazine、[参见US8828401]； HER3；HER4； ICOS； IL-10； ITG-AvB6； LAG-3 (例如瑞拉利单抗)；Lewis-Y； LG； Ly-6； M-CSF [参见US7326414]； MCSP；间皮素；MUC1； MUC2； MUC3； MUC4； MUC5AC； MUC5B； MUC7；MUC16； Notch1； Notch3；连接素-4(例如维汀-恩弗妥单抗)；OX40 [参见US7960515]；胎盘型钙粘蛋白[参见WO2016/001810]；PCDHB2； PDGFRA (例如Olaratumab)；浆细胞抗原；PolySA； PSCA； PSMA； PTK7 [参见US9409995]；Ror1；SAS； SCRx6； SLAMF7 (例如依洛珠单抗)；SHH； SIRPa (例如ED9、Effi-DEM)；STEAP；TGF-β； TIGIT；TIM-3； TMPRSS3；TNF-α前体；TROP-2 (例如sacituzumabgovitecan)；TSPAN8；VEGF (例如贝伐珠单抗、布洛赛珠单抗)；VEGFR1 (例如雷珠单抗)；VEGFR2 (例如雷莫芦单抗、雷珠单抗)；Wue-1。
可能被包含在ADC中的示例性成像剂包括荧光素、罗丹明、镧系磷光体及其衍生物或与螯合剂结合的放射性同位素。荧光团的例子包括、但不限于异硫氰酸荧光素(FITC)(例如，5-FITC)、fluorescein amidite (FAM) (例如，5-FAM)、 曙红、 羧基荧光素、 四碘荧光素、Alexa Fluor®(例如，Alexa 350、405、 430、 488、500、514、 532、546、 555、 568、594、610、633、 647、660、680、 700或750)、 羧基四甲基罗丹明(TAMRA) (例如，5,-TAMRA)、四甲基罗丹明(TMR)、和磺酰罗丹明(SR) (例如，SR101)。螯合剂的例子包括、但不限于：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N'',N'''-四乙酸(DOTA)、 1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、 1,4,7-三氮杂环壬烷、 1-戊二酸-4,7-乙酸(去铁胺)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、和1,2-双(邻氨基苯氧基)乙烷-N,N,N',N'-四乙酸) (BAPTA)。
可能被包含在ADC中的示例性治疗性蛋白包括毒素、激素、酶和生长因子。
可能掺入ADC中的示例性生物相容聚合物包括水溶性聚合物，诸如聚乙二醇(PEG)或其衍生物和含有两性离子的生物相容聚合物(例如，含有磷酰胆碱的聚合物)。
可能掺入ADC中的示例性生物相容聚合物包括反义寡核苷酸。
本发明还涉及辐射与本文施用的任何抗癌治疗剂联合的应用。更具体地，本发明的化合物可以与额外疗法（诸如辐射疗法和/或化学疗法）联合施用。
化学合成
以下方案和书面描述提供了关于本发明化合物的制备的一般细节。
通过本领域已知的用于制备类似结构的化合物的任何方法，可以制备本发明的化合物。具体地，通过参考以下方案描述的程序，或通过在实施例中描述的具体方法，或通过与任一种类似的方法，可以制备本发明的化合物。
技术人员会明白，在以下方案中阐述的实验条件是用于实现所示转化的合适条件的示例，并且可能必须或需要改变用于制备式(I)的化合物以及落入式(I)内的化合物（例如式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物等）的精确条件。
另外，技术人员会明白，可能必须或需要在本发明化合物合成的任何阶段保护一个或多个敏感基团以防止不希望的副反应。具体地，可能必须或需要保护氨基或醇基。用于制备本发明化合物的保护基团(PG)可以以常规方式使用。参见，例如，在Theodora WGreene和Peter G M Wuts的'Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis'(第三版) (John Wiley and Sons, 1999)、特别是第7章(“氨基的保护”)和第2章 (“包括1,2-和1,3-二醇在内的羟基的保护”)（通过引用并入本文）中描述的那些，其也描述了除去这样的基团的方法。
式(I)的所有衍生物都可以通过以下给出的一般方法中描述的程序或通过其常规改变来制备。除了在其中使用的任何新的中间体之外，本发明也涵盖用于制备式(I)的衍生物的这些方法中的任何一种或多种。本领域技术人员会明白，可以通过热量或在微波辐射下或在流动化学条件下加热以下反应。
还将明白，可能必须或需要以与方案中描述的顺序不同的顺序进行转化，或修改一种或多种转化，以提供期望的本发明化合物。
根据第一种方法，可以从中间体(i)的化合物制备式(I)的化合物，如方案1所示。
Figure 967457DEST_PATH_IMAGE011
可能的PG包括4-甲氧基苄基、N,N-双-(4-甲氧基苄基)、叔辛基或其它合适的胺保护基；N,N-双-(4-甲氧基苄基)已经最频繁地用于式(I)的化合物。
中间体(i)、(iv)、(vi)、(ix)、(x)是商购可得的或可以由本领域普通技术人员根据本文描述的文献或制备来合成。对于本文讨论的方案，当式(I)的化合物具有手性中心时，可以根据需要经外消旋体的手性分离来分离各对映异构体。并且，当R3含有保护基诸如缩酮或甲硅烷基时，可以在必要时采用合适的去保护条件，诸如在二氯甲烷/甲醇/水中的甲磺酸。
根据步骤(a)，硝化反应，可以从中间体(i)制备中间体(ii)。典型的方法采用合适的硝化剂和合适的有机或无机溶剂的应用。优选的条件包括在10℃在硫酸中使用硝酸。
根据步骤(b)，三氟甲基磺酸酯形成反应，可以从中间体(ii)制备中间体(iii)。典型的方法采用在降低的温度在合适的有机溶剂中使用三氟甲烷磺酸酐和合适的有机或无机碱。优选的条件包括在0℃在二氯乙烷中使用三乙胺。
根据步骤(c)，与中间体(iv)的亲核芳族取代反应，可以从中间体(iii)制备中间体(v)。典型的方法采用在室温或升高的温度（通过热量、在微波辐射下或流动化学条件）在合适的有机溶剂中使用合适的有机或无机碱。优选的条件包括在二氯乙烷中使用三乙胺。
根据步骤(d)，与中间体(vi)的亲核芳族取代反应，可以从中间体(v)制备中间体(vii)。典型的方法采用在室温或升高的温度（通过热量、在微波辐射下或流动化学条件）在合适的有机溶剂中使用合适的有机或无机碱。例如，通过热量加热在50℃在二氯乙烷中使用双(4-甲氧基苄基)胺和三乙胺，或在75℃在甲苯中使用叔辛基胺和三乙胺。
根据步骤(e)，硝基还原步骤，可以从中间体(vii)制备中间体(viii)。典型的方法采用氢化条件，其中在室温或在升高的温度（通过热量加热、在微波辐射下或流动化学条件）在合适的有机溶剂中使用合适的氢源和合适的氢化催化剂，或在合适的有机溶剂中使用合适的金属和合适的氢或质子供体。优选的条件包括在甲醇中使用锌粉和甲酸铵。
根据步骤(f)，与中间体(ix)或(x)的酰胺键形成步骤，可以从中间体(viii)制备中间体(xi)。典型的方法采用在合适的有机溶剂中使用中间体(ix)和合适的有机或无机碱，或在合适的有机溶剂中使用中间体(x)和合适的酰胺偶联剂和合适的有机或无机碱。当使用中间体(ix)时，典型的条件使用三乙胺和二氯甲烷。当使用中间体(x)时，典型的条件使用在乙酸乙酯中的50重量%丙基膦酸酸酐溶液、三乙胺和乙酸乙酯。
根据步骤(g)，咪唑环形成，可以从中间体(xi)制备中间体(xii)。典型的方法采用在升高的温度（通过热量或在微波辐射下或流动化学条件）利用合适的有机或无机碱的碱性条件；可替换地，在升高的温度（通过热量或在微波辐射下或流动化学条件）利用合适的有机或无机酸的酸性条件。可替换地，在升高的温度（通过热量或在微波辐射下或流动化学条件）在合适的有机溶剂中的合适脱水剂。优选的条件包括在80℃（通过热量加热）在乙醇中使用氢氧化钠，或在80℃（通过热量加热）在四氯化碳中使用三苯基膦和三乙胺。
根据步骤(h)，除去PG和在R3中所含的那些（如果存在的话，例如甲硅烷基或缩酮），可以从中间体(xii)制备式(I)的化合物。典型的去保护方法包含在室温或在升高的温度（通过热量或在微波辐射下或流动化学条件）在合适的有机溶剂中的合适的有机或无机酸。优选的条件包括在45℃（通过热量加热）在二氯甲烷中的甲磺酸，随后加入甲醇和水。
可替换地，如方案2所示，可以从中间体(iii)制备式(I)的化合物。
Figure 704468DEST_PATH_IMAGE012
可能的氨基PG包括4-甲氧基苄基、N,N-双(4-甲氧基苄基)、叔辛基，其中叔辛基最频繁地用在实施例中。
离去基团(LG)是辅助具体反应的官能团，且包括OH、Cl、Br、I、OMs、OTs和OTf，其中OH最频繁地用在实施例中。
中间体(ix)、(x)、(xiii)、(xv)是商购可得的或可以由本领域技术人员根据本文描述的文献或制备来合成。
根据步骤(i)，与中间体(xiii)的亲核芳族取代反应，可以从中间体(iii)制备中间体(xiv)。典型的方法采用在室温或升高的温度（通过热量、在微波辐射下或流动化学条件）在合适的有机溶剂中使用合适的有机或无机碱。优选的条件包括在二氯乙烷中使用三乙胺。
根据步骤(j)，与中间体(xv)的亲核芳族取代反应，可以从中间体(xiv)制备中间体(xvi)。典型的方法采用在室温或升高的温度（通过热量、在微波辐射下或流动化学条件）在合适的有机溶剂中使用合适的有机或无机碱。优选的条件包括在50℃（通过热量加热）在二氯乙烷中使用双(4-甲氧基苄基)胺和三乙胺，或在75℃在甲苯中使用叔辛基胺和三乙胺。
根据步骤(k)，串联的硝基还原和脱苄基步骤，可以从中间体(xvi)制备中间体(xvii)。典型的方法采用在室温或在升高的温度（通过热量加热、在微波辐射下或流动化学条件）在合适的有机溶剂中使用合适的氢源和合适的氢化催化剂的氢化条件。优选的条件包括在55℃在乙醇中使用甲酸铵和30%炭载钯。
根据步骤(l)，与中间体(ix)或(x)的酰胺键形成步骤，可以从中间体(xvii)制备中间体(xviii)。典型的方法采用在合适的有机溶剂中使用中间体(ix)和合适的有机或无机碱，或在合适的有机溶剂中使用中间体(x)和合适的酰胺偶联剂和合适的有机或无机碱。优选的条件包括在0℃使用中间体(ix)和三乙胺和二氯甲烷。
根据步骤(m)，咪唑环形成，可以从中间体(xviii)制备中间体(xix)。典型的方法采用在升高的温度（通过热量、在微波辐射下或流动化学条件）利用合适的有机或无机碱的碱性条件；在升高的温度（通过热量、在微波辐射下或流动化学条件）利用合适的有机或无机酸的酸性条件，或在升高的温度（通过热量、在微波辐射下或流动化学条件）在合适的有机溶剂中的合适的脱水剂。优选的条件包括在75℃（通过热量加热）在乙醇中使用氢氧化钠。
根据步骤(n)，与中间体(xx)的亲核取代反应或Mitsunobu反应，可以从中间体(xix)制备中间体(xxi)。典型的方法包括在室温或升高的温度（通过热量、在微波辐射下或流动化学条件）在合适的有机溶剂中的合适的有机或无机碱。可替换地，当LG是羟基时，在室温或升高的温度（通过热量、在微波辐射下或流动化学条件）在合适的有机溶剂中用合适的膦和合适的偶氮二甲酸酯(或在单一试剂中二者的组合)处理。在LG是羟基的情况下，优选的条件包括在90℃或100℃（通过热量加热）在甲苯中使用氰基亚甲基三正丁基膦。
根据步骤(o)，除去PG和在R3中所含的任何PG（如果存在的话，例如缩酮或硅烷），可以从中间体(xxi)制备式(I)的化合物。典型的方法包括在室温或在升高的温度（通过热量、在微波辐射下或流动化学条件）在合适的有机溶剂中的合适的有机或无机酸。优选的条件包括在六氟异丙醇中的甲磺酸或在二氯甲烷中的三氟乙酸，随后加入甲醇。
在执行本发明的化合物的合成中，本领域技术人员将用常见方法监测反应，所述常见方法包括薄层色谱(TLC)、液相色谱/质谱(LCMS)和核磁共振(NMR)。
本领域技术人员还会认识到，可以将本发明的化合物制备成非对映异构体或几何异构体(例如，在环烷烃环上的顺式和反式取代)的混合物。这些异构体可以通过标准色谱技术进行分离，诸如在硅胶上的正相色谱、反相制备型高压液相色谱或超临界流体色谱。本领域技术人员还会认识到，本发明的一些化合物是手性的且因而可以制备成对映异构体的外消旋或非外消旋混合物。几种方法是可用的，且是对映异构体分离领域的技术人员众所周知的。
实施例
除非另外指出，否则在氮气氛下进行反应。使用增压氮(约10-15 psi)驱动溶剂通过柱，使用250-400目硅胶进行在硅胶上的色谱(“快速色谱”)。在指出的情况下，通过在真空下旋转蒸发来浓缩溶液和反应混合物。
1H和19F核磁共振(NMR)波谱在所有情况下与提出的结构一致。使用主要峰的命名的常规缩写，以距离四甲基硅烷(对于1H-NMR)的百万分率低磁场给出特征化学位移(δ)：例如s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。下述缩写已经用于常见溶剂：CDCl3，氘代氯仿；d6-DMSO，氘代二甲基亚砜；和CD3OD，氘代甲醇。在适当的情况下，可以在NMR数据内记录互变异构体；且一些可交换的质子可能是不可见的。
使用电喷射电离(ESI)或大气压化学电离(APCI)记录质谱MS (m/z)。在有关的情况下且除非另有说明，否则提供的m/z数据是关于同位素19F、35Cl、79Br和127I的。
命名法如IUPAC (国际纯粹与应用化学联合会（International Union of Pureand Applied Chemisty）)所述书写，在Perkin Elmers Chemdraw 18.0内产生。
在下面阐述的非限制性实施例和制备中，以下缩写适用：
AcOH是乙酸；
aq是水性的；
Bn是苄基；
br是宽的；
tBu是叔丁基；
℃是摄氏度；
CO2是二氧化碳；
CMBP是氰基亚甲基三正丁基膦；
Cs2CO3是碳酸铯；
DCE是二氯乙烷；
DCM是二氯甲烷；二氯甲烷；
DIPEA/DIEA是N-乙基二异丙胺、 N,N-二异丙基乙胺；
DMA是二甲基乙酰胺；
DMF是N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO是二甲亚砜；
ee是对映异构体过量；
EtOAc是乙酸乙酯；
EtOH是乙醇；
Et3N是三乙胺；
g是克；
HCO2NH4是甲酸铵；
HCl是盐酸；
HFIP是1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇；
HNO3是硝酸；
HPLC是高压液相色谱；
H2O是水；
H2SO4是硫酸；
Hr或hr是小时；
IPA/iPrOH是异丙醇；
L是升；
LCMS是液相色谱质谱；
LiAlH4是氢化铝锂；
LiOH是氢氧化锂；
M是摩尔；
MeCN是乙腈；
MeI是碘甲烷；
MeOH是甲醇；
mg是毫克；
MgSO4是硫酸镁；
MHz是兆赫兹；
min是分钟；
mL是毫升；
mmol是毫摩尔；
mol是摩尔；
MS m/z是质谱峰；
MsOH是甲磺酸；
NaH是氢化钠；
NaHCO3是碳酸氢钠；
NaOH是氢氧化钠；
Na2SO4是硫酸钠；
NH3是氨；
NH4OH是氢氧化铵；
NH(PMB)2是双(4-甲氧基苄基)胺；
NMR是核磁共振；
Pd/C是炭载钯；
pH是酸碱度；
ppm是百万分率；
psi是磅/平方英寸；
Rt是保留时间；
RT是室温；
TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基；
TBSCl是叔丁基二甲基甲硅烷基氯；
TBME/MTBE是叔丁基二甲基醚；
TEA是三乙胺；
Tf2O是三氟甲烷磺酸酐；
TFA是三氟乙酸；
TFAA是三氟乙酸酐；
THF是四氢呋喃；
TLC是薄层色谱；
TsOH是对甲苯磺酸；
Zn是锌；
µL是微升；
µmol是微摩尔。
在本发明化合物的制备过程中，使用手性分离来分离一些中间体的对映异构体。当进行这样的分离时，分离的对映异构体根据它们的洗脱顺序命名为ENT-1或ENT-2。对于具有两个手性中心的化合物，在每个立体中心处的立体异构体在不同的时间分离。中间体或实施例的ENT-1或ENT-2的命名是指在该步骤进行的分离的手性中心。应当认识到，当在手性中心处的立体异构体在具有两个或多个中心的化合物中分离时，分离的对映异构体是彼此的非对映异构体。ENT-1或ENT-2命名在本文中为了一致性使用，并是指分离的手性中心。举例来说，但不限制，实施例6和7具有手性中心。作为最后一步来分离对映异构体。手性中心被绘制为两种可能性，但不知道哪个实施例是哪种对映异构体。因此，(R)和(S)命名与实施例6或7无关。如果在这些制备中在中间体上发生分离，那么在混合物经过分离程序后，手性中心在该中心附近用“abs”标识，理解为分离的对映异构体可能不是对映异构纯的，并且该键的具体取向未绘制，因为未确认对映异构体。通常，在每个手性中心处的富集对映异构体是分离的材料的>90%。还努力使在中心处的对映异构纯度富集至混合物的>98%和甚至>99%。
可以使用旋光计测量对映异构体的旋光度。根据其观察到的旋光数据(或其比旋光数据)，具有顺时针旋光的对映异构体被命名为(+)-对映异构体，且具有逆时针旋光的对映异构体被命名为(-)-对映异构体。通过绘制或描述的立体化学的缺失，或通过与结构相邻的(±)的存在，指示外消旋的化合物；在后一种情况下，指示的立体化学代表化合物的取代基的相对（而不是绝对）构型。
在已经使用制备型TLC或硅胶色谱的情况下，本领域技术人员可以选择溶剂的任何组合来纯化期望的化合物。
实施例(1): 2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)丙烷-1,3-二醇三氟乙酸盐
Figure 696695DEST_PATH_IMAGE013
步骤1：三氟甲磺酸4-(苄基氨基)-5,6-二甲基-3-硝基吡啶-2-基酯的合成
Figure 126540DEST_PATH_IMAGE014
在氮气下向圆底烧瓶中加入在二氯甲烷(300 ml)中的5,6-二甲基-3-硝基吡啶-2,4-二酚(7.56 g, 41.05 mmol)。向其中加入三乙胺(12.5 g, 123 mmol, 17.2 ml)并将反应物冷却至0℃。历时8 分钟逐滴加入三氟甲基磺酸酐(23.2 g, 82.1 mmol, 13.8 ml)。将反应物在0℃搅拌1.5小时。向其中加入苄胺(4.84 g, 45.2 mmol, 4.93 ml)并将反应物温热至室温和搅拌3小时。将反应混合物用水(2 x 100 ml)和盐水(1 x 100 ml)洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(庚烷:乙酸乙酯0-50%梯度)纯化以提供标题化合物。产率：12.4 g, 30.5 mmol, 74.3%。LCMS m/z 406.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.44 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 2H), 5.24 (br. s.,1H), 4.31 (d, J=5.07 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.12-2.20 (m, 3H)。
步骤2: N4-苄基-5,6-二甲基-3-硝基-N2-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)吡啶-2,4-二胺的合成
Figure 368165DEST_PATH_IMAGE015
给圆底烧瓶装入加入的三氟甲磺酸4-(苄基氨基)-5,6-二甲基-3-硝基吡啶-2-基酯(12.4 g, 30.5 mmol)和甲苯(100 ml)。加入三乙胺(4.63 g, 45.7 mmol, 6.38 ml)，随后加入叔辛基胺(5.91 g, 45.7 mmol, 7.34 ml)。将反应物在75℃加热16小时。加入叔辛基胺(5.91 g, 45.7 mmol, 7.34 ml)并将反应物在75℃加热48小时。将溶液在Celite®上浓缩，并通过硅胶色谱(庚烷:乙酸乙酯0-50%梯度)纯化以提供作为红色油的标题化合物。产率：8.93 g, 23.2 mmol, 76.2%。LCMS m/z 386.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.76 (s, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, J=3.12,3.12 Hz, 3H), 4.46 (d, J=4.29 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.99 (s,2H), 1.56 (s, 6H), 0.98 (s, 9H)。
步骤3: 5,6-二甲基-N2-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)吡啶-2,3,4-三胺的合成
Figure 721917DEST_PATH_IMAGE016
向含有N4-苄基-5,6-二甲基-3-硝基-N2-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)吡啶-2,4-二胺(8.90 g, 23.2 mmol)和乙醇(150 ml)的圆底烧瓶中加入甲酸铵(14.6 g, 231 mmol)。加入炭载钯(200 mg, 30%Pd)并将反应物在55℃搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温并通过Celite®过滤并将滤液浓缩。将残余物在乙酸乙酯中搅拌1小时，然后将固体通过Celite®过滤除去。将滤液浓缩以提供作为橙色胶的标题化合物。产率：5.6 g, 21.2 mmol,91.5%。LCMS m/z 265.3 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 2.40 (s,3H), 1.98 (s, 3H), 1.66 (s, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.05 (s, 9H)。
步骤4: 2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺的合成
Figure 365388DEST_PATH_IMAGE017
将5,6-二甲基-N2-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)吡啶-2,3,4-三胺(5.60 g, 21.2mmol)和二氯甲烷(100 ml)的溶液冷却至0℃。向其中加入2-乙氧基乙酰氯(2.73 g, 22.2mmol, 2.44 ml)，随后加入三乙胺(3.21 g, 31.8 mmol, 4.43 ml)。将反应物在0℃搅拌1.5小时。将反应物用二氯甲烷(100 ml)稀释，并将有机物用水(2 x 50 ml)洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将残余物用乙醇(100 ml)稀释并加入氢氧化钠(5.08 g,127 mmol, 8.47 ml, 15N)。将反应混合物在75℃加热16小时。将反应物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释，并用水(2 x)洗涤。将合并的水相用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机物经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(庚烷: 乙酸乙酯, 0-100%梯度)纯化以提供标题化合物。产率：1.40 g, 4.21 mmol, 19.8%。LCMS m/z 333.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.10 (br. s., 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.73 (s, 2H), 3.65 (q, J=7.02 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.29(t, J=7.02 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H)。
步骤5: 1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺的合成
Figure 28451DEST_PATH_IMAGE018
向2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(125 mg, 0.376 mmol)、(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲醇(68.7mg, 0.470 mmol)在甲苯(2 ml)中的溶液中加入氰基亚甲基三正丁基膦(136 mg, 0.564mmol, 0.564 ml, 1M在甲苯中)，并将反应物在90℃加热1.5小时，然后冷却至室温并搅拌16小时。加入氰基亚甲基三正丁基膦(136 mg, 0.564 mmol, 0.564 ml, 1M在甲苯中)，并将反应物在90℃搅拌1.5小时。将反应混合物吸附到硅胶上，并通过硅胶色谱(庚烷: 乙酸乙酯0-100%梯度)纯化以提供标题化合物。产率：72 mg, 0.156 mmol, 42%。LCMS m/z461.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.13 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.62 (d, J=7.81 Hz, 2H), 4.02 (dd, J=2.93, 12.29 Hz, 2H), 3.60 (q, J=7.02 Hz, 2H), 3.51(d, J=10.93 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 1.90-1.98 (m,1H), 1.58 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.24 (t, J=7.02 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H)。
步骤6：实施例1：2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)丙烷-1,3-二醇三氟乙酸盐的合成
Figure 757372DEST_PATH_IMAGE019
将1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(72 mg, 0.16 mmol)在二氯甲烷:三氟乙酸的4:1混合物(5 ml)中的溶液在室温搅拌30分钟。加入甲醇(10 ml)，并将反应物在室温搅拌1.5小时。将反应物浓缩，并将残余物溶解在二甲亚砜(1 ml)中，并通过反相HPLC (柱：Waters Sunfire C18 19x100, 5u；流动相A：0.05%的在水中的TFA(v/v)；流动相B：0.05%的在乙腈中的TFA(v/v)；梯度：在95.0%H2O/5.0%乙腈保持1.0 分钟，在9.0 分钟内95.0%H2O/5.0%乙腈线性至0%H2O/100%乙腈，至10.0分钟保持在0%H2O/100%乙腈。流速：25mL/min)纯化。产率：18.1 mg, 0.043 mmol, 27% HPLC保留时间：1.17 分钟 (柱：WatersAtlantis®dc18 4.6x50, 5u；流动相A：0.05%的TFA在水中的溶液(v/v)；流动相B: 0.05%的TFA在乙腈中的溶液(v/v)；梯度： 在4.0分钟内 95.0%H2O/5.0%乙腈线性至5%H2O/95%乙腈，至5.0分钟保持在5%H2O/95%乙腈。流速：2mL/min)；HPLC m/z 309.4 [M+H]+。
实施例(2)： 2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
Figure 836187DEST_PATH_IMAGE020
步骤1： 5,6-二甲基-3-硝基吡啶-2,4-二酚的合成
Figure 803006DEST_PATH_IMAGE021
在18℃向5,6-二甲基吡啶-2,4-二酚(40.0 g, 287 mmol) (Org. Lett., 2003,5 (25)，第4779-4782页)中加入浓硫酸(174 ml)。将反应物冷却至0℃，在此时历时1.5小时加入硝酸(68-70%, 45.8 ml)，维持内部温度低于10℃。加入结束以后，将反应物在10℃搅拌30分钟。将该反应物与来自40 g 5,6-二甲基吡啶-2,4-二酚的第二反应物合并。将合并的反应混合物倒入冰-水(2 L)中。将黄色沉淀物通过过滤进行收集并用水(5 x 200 ml)和MTBE (5 x 100 ml)洗涤。将收集的固体在真空下干燥以提供作为黄色固体的标题化合物。合并的产率：50 g, 271.7 mmol, 基于80 g起始吡啶47%收率。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)12.34 (br s, 1H), 11.90 (br s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)。
步骤2： N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-5,6-二甲基-3-硝基-N4-((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)吡啶-2,4-二胺的合成
Figure 574653DEST_PATH_IMAGE022
向冷却至0℃的5,6-二甲基-3-硝基吡啶-2,4-二酚(70.0 g, 380.1 mmol)在二氯乙烷(1.4 L)中的溶液中加入三乙胺(80.8 g, 798 mmol)。在0℃历时30 分钟加入三氟甲烷磺酸酐(220 g, 779 mmol)。将反应物在0℃搅拌1.5小时。加入三乙胺(42.3 g, 418mmol)，随后逐份加入(2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲胺(72.6 g, 456 mmol)(从Organic & Biomolecular Chemistry, 14(2), 483-494; 2016制备)。将反应物在0℃搅拌20分钟，然后在15℃搅拌18小时。将反应物冷却至0℃，在此时加入三乙胺(115 g,1.14 mol)，随后加入双(4-甲氧基苄基)胺(127 g, 494 mmol)。然后将反应物在50℃搅拌12小时。将溶剂除去并将残余物经硅胶柱色谱(石油醚： 乙酸乙酯梯度0-10%)纯化。将产物级分收集并蒸发至10%体积。将固体经过滤进行收集，并将滤饼用石油醚(3 x 50 ml)洗涤。将滤液浓缩并经硅胶柱色谱(石油醚： 乙酸乙酯梯度0-10%)纯化。将产物级分收集并蒸发至10%体积。将固体经过滤进行收集，并将滤饼用石油醚(3 x 20 ml)洗涤，提供作为黄色固体的标题化合物。产率：98 g, 173.6 mmol, 45.7%。LCMS m/z 564.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, J=8.78 Hz, 4H), 6.80 (d, J=8.78 Hz, 4H), 6.47 (t, J=6.15 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 3.54-3.67 (m, 4H), 3.42 (d, J=6.02Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.83 (s,3H)。
步骤3： N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-5,6-二甲基-N4-((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)吡啶-2,3,4-三胺的合成
Figure 525291DEST_PATH_IMAGE023
向N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-5,6-二甲基-3-硝基-N4-((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)吡啶-2,4-二胺(57.0 g, 100.9 mmol)在甲醇(673 ml)中的溶液中加入甲酸铵(63.7 g, 1.01 mol)，并然后加入锌粉(66.0 g, 1.01 mol)。将反应物在15℃搅拌10 分钟。将反应混合物通过Celite®过滤并将滤液浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并缓慢地加入水以形成白色沉淀物。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供作为棕色油的标题化合物。不经进一步纯化地使用。产率：50.0 g, 96.4 mmol, 95.5%。LCMS m/z 535.0 [M+H]+。
步骤4： N-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5,6-二甲基-4-(((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)-2-乙氧基乙酰胺的合成
Figure 486425DEST_PATH_IMAGE024
向N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-5,6-二甲基-N4-((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)吡啶-2,3,4-三胺(100 g, 192.8 mmol)在二氯甲烷(1L)中的溶液中加入三乙胺(97.5 g, 964 mmol, 134 ml)。将反应物冷却至0℃，在此时逐滴加入2-乙氧基乙酰氯(37.8 g, 308 mmol)。移去冰浴，并将反应物在25℃搅拌16小时。将溶剂除去，并将产物不经进一步纯化地使用。产率：150 g, 192.8 mmol，假定定量。
步骤5： 2-(乙氧基甲基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-6,7-二甲基-1-((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺的合成
Figure 838909DEST_PATH_IMAGE025
向来自以上反应的粗制的N-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5,6-二甲基-4-(((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)-2-乙氧基乙酰胺在乙醇中的溶液(3.45 L冷却至0℃)中加入氢氧化钠(64.4 ml, 15N水溶液)。加入以后，将反应物加热至回流保持16小时。将反应物冷却至15℃，在此时形成白色沉淀物。将固体过滤，并将滤饼用水和MTBE洗涤。将白色固体溶解在乙酸乙酯(1 L)中，并将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯： 石油醚梯度0-45%)纯化以提供产物。将该物质与来自不同批的额外7.2g产物合并，并在石油醚：MTBE的2：1溶液中搅拌20分钟。将固体过滤，并真空干燥以提供作为白色固体的标题化合物。合并的产率：94.52g, 157 mmol, 76%收率。LCMS m/z 603.0 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.16(d, J=8.22 Hz, 4H), 6.83 (d, J=8.80 Hz, 4H), 4.82-5.27 (m, 6H), 4.36-4.80 (m,4H), 3.70 (s, 6H), 3.51-3.68 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.07 (t, J=7.04 Hz, 3H), 0.56 (s, 3H)。
步骤6： 实施例(2)：2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇的合成
Figure 781457DEST_PATH_IMAGE026
向在小瓶中的2-(乙氧基甲基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-6,7-二甲基-1-((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(477 mg, 0.791mmol)和二氯甲烷(3 ml)的溶液逐滴加入浓盐酸(7.91 mmol, 0.66 ml)。给小瓶盖帽并将反应物在室温搅拌2小时，然后在50℃加热1小时。加入额外浓盐酸(4.8 mmol, 0.40 ml)，并将反应物在50℃继续加热30分钟。然后将反应物冷却至室温并搅拌16小时。加入水(2ml)并将水相用二氯甲烷(2 x 3 ml)洗涤。用固体碳酸钠将水相调至pH 9。然后将反应物加热至回流并冷却至4℃。将固体过滤，并用水(5ml)和乙醚(5ml)洗涤并在真空下干燥以提供作为白色固体的标题化合物。产率 194 mg, 0.602 mmol, 76.0%。LCMS m/z 323.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.76 (s, 2H), 4.91-5.09 (m, 1H), 4.69-4.90 (m, 2H),4.27-4.59 (m, 3H), 3.39-3.56 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 1H，假定，被H2O部分地遮蔽),3.14-3.29 (m, 2H), 2.95-3.13 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.06-1.14(m, 3H), 0.48 (s, 3H)。
实施例(3)： 2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
Figure 219392DEST_PATH_IMAGE027
从喹啉-2,4-二酚开始，以与2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇类似的方式制备。制备了18.5mg。LCMSm/z 345.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.58 (s, 3 H) 1.15 (t, J=7.02Hz, 3 H) 3.07 - 3.77 (m, 7 H) 4.58 - 5.26 (m, 5 H) 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1 H)7.71 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 9.19(br s, 1 H)。
实施例(4)： 2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7,8-二氢环戊二烯并[b]咪唑并[4,5-d]吡啶-1(6H)-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
Figure 233484DEST_PATH_IMAGE028
从6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2,4-二酚开始，以与2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇类似的方式制备，制备了60 mg。LCMS保留时间： 0.715分钟 (柱：ACQUITY UPLC BEH C18 50*2.1mm,1.7um；流动相A： 0.05%的在水中的NH4OH(v/v)；流动相B： 乙腈；梯度： 在100%H2O保持0.10分钟，在0.90分钟内100%H2O至0%H2O/100%乙腈，在0%H2O/100%乙腈保持0.2分钟。流速：1.0mL/min)。LCMS m/z 335.3 [M+H]+。1H NMR (CDCl3, 400 MHz), 特征峰： δ 5.1-5.3(m, 2H), 4.8-5.0 (m, 2H), 4.1-4.8 (m, 3H), 3.5-3.8 (m, 6H), 3.1-3.3 (m, 2H),2.9-3.0 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.26 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.65 (s, 3H)。
实施例(5)： 2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇甲酸盐
Figure 706054DEST_PATH_IMAGE029
从6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2,4-二酚开始，以与2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇类似的方式制备，制备了34 mg。LCMS保留时间： 0.621分钟 (柱：ACQUITY UPLC BEH C18 50*2.1mm,1.7um；流动相A： 0.05%的在水中的NH4OH(v/v)；流动相B： 乙腈；梯度： 历时1分钟95%H2O/5%乙腈至0%H2O/100%乙腈，在0%H2O/100%乙腈保持0.2分钟。流速：1.0mL/min)。LCMS m/z349.2 [M+H]+。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz), 特征峰：δ 8.4-8.6 (m, 1H), 4.63 (s,2H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.1-3.6 (m, 5H，假定，被溶剂部分地遮蔽), 2.8-3.0 (m,3H), 1.72-2.06 (m, 4H), 1.22 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.60 (s, 3H)。
实施例(6)和(7)： (R)-3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1-醇和(S)-3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1-醇
Figure 819503DEST_PATH_IMAGE030
步骤1： (2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲醇的合成
Figure 947996DEST_PATH_IMAGE031
向2-(羟基甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(50.0 g, 416.2 mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(65.0 g, 624.0 mmol)的搅拌溶液中加入丙酮(46 ml)和对甲苯磺酸(3.96 g, 20. 8mmol)。将反应混合物在30℃加热12小时。将反应物冷却至室温并加入碳酸氢钠(12 g)在水(400 ml)中的溶液。将水相用乙酸乙酯萃取，并将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供作为白色固体的标题化合物。产率：52.9 g, 330.2 mmol, 79.3%。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.58 (t, J=5.40 Hz, 1H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.41-3.45 (m, 2H), 3.33-3.36 (m, 2H, 被溶剂部分遮蔽), 1.32 (s, 3H), 1.26 (s, 3H),0.74 (s, 3H)。
步骤2： 5-(甲氧基甲基)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷的合成
Figure 172304DEST_PATH_IMAGE032
向冷却至0℃的氢化钠(33.8 g, 844 mmol, 60%的在矿物油中的分散体)在甲苯(1.35 L)中的悬浮液中加入(2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲醇(67.6 g,421.9 mmol)，并将反应物在0℃搅拌10分钟，并然后搅拌至40℃保持18小时。将反应物冷却至0℃，加入碘甲烷(135 g, 951.1 mmol)，并将反应物在15℃搅拌60小时。将反应混合物用水(300 ml)稀释，并将水相用石油醚(3 x 100 ml)萃取。将合并的有机层浓缩以提供作为黄色油的标题化合物。产率：60.0 g, 344.4 mmol, 81.6%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.51-3.57 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.33 (s,3H), 1.27 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
步骤3： 2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇的合成
Figure 233801DEST_PATH_IMAGE033
向冷却至0℃的5-(甲氧基甲基)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷(55.0 g,315.7 mmol)在甲醇(316 ml)中的悬浮液中加入盐酸(31.6 ml, 3M水溶液)。将反应混合物在25℃搅拌30 分钟。将反应混合物浓缩并向残余物中加入水(100 ml)。将水相用石油醚(3x 200 ml)萃取，并然后冻干以提供作为黄色油的标题化合物。产率：32.2 g, 239.8 mmol,75.9%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65-3.69 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.54-3.58 (m,2H), 3.37 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
步骤4： 3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1-醇的合成
Figure 862360DEST_PATH_IMAGE034
向冷却至0℃的2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(515 mg, 3.84 mmol)在四氢呋喃(25 ml)中的溶液中加入氢化钠(144 mg, 3.61 mmol, 60%的在矿物油中的分散体)。将反应物在0℃搅拌15 分钟。逐滴加入在四氢呋喃(5 ml)中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(579 mg, 3.84 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30 分钟并在室温搅拌3小时。然后将反应物用甲醇(1 ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(10 ml)和水(15 ml)稀释。将水相用二氯甲烷(2x 40 ml)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(庚烷： 乙酸乙酯, 梯度0-60%)纯化以提供标题化合物，产率：446 mg, 1.80 mmol,46.8%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55-3.64 (m, 4H), 3.37 (d, J=3.90 Hz, 2H),3.35 (s, 3H), 0.90-0.91 (s, 9H), 0.82 (s, 3H), 0.05-0.08 (s, 6H)。
步骤5： 1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺的合成
Figure 274886DEST_PATH_IMAGE035
向2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(69 mg, 0.21 mmol)和3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1-醇(111mg, 0.42 mmol)在甲苯(1 ml)中的溶液中加入氰基亚甲基三正丁基膦(125 mg, 0.519 mmol, 0.519 ml, 1.0M 在乙腈中)。将反应物在100℃搅拌16小时。将反应混合物吸附到硅胶上，并通过硅胶色谱(庚烷：乙酸乙酯, 梯度0-60%)纯化以提供标题化合物。产率：69 mg, 0.12 mmol, 59%。LCMS m/z 563.7 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, MeOD)δ 4.38-4.78 (m, 4H), 3.44-3.65 (m, 4H), 3.02-3.22 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.08 (br. s., 2H), 1.56 (s, 6H), 1.25-1.35 (m, 4H), 1.19 (t, J=6.83Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.69 (s, 3H), 0.07 (s, 6H)。
步骤6： 实施例(6)和(7) (R)-3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1-醇和(S)-3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1-醇的合成
Figure 630781DEST_PATH_IMAGE036
向1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(69mg, 0.12 mmol)在六氟异丙醇(5.0 ml)中的溶液中加入甲磺酸(70.7 mg, 0.735 mmol,0.048 ml)。将反应物在室温搅拌5小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯(1 x)和二氯甲烷(1 x)洗涤。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(二氯甲烷： 甲醇, 0-30%梯度)纯化。将产物收集，浓缩并通过尼龙盘过滤。除去溶剂以提供41mg外消旋体。然后将外消旋体溶解在1ml乙醇中并通过超临界流体色谱(柱：Phenomenex Lux Cellulose 4 5um 21x250mm)；流动相A： 含有0.2%氢氧化铵的甲醇(v/v)；流动相B： CO2 (v/v)；梯度： 历时5 分钟等度的70.0%CO2/30.0%含有0.2%氢氧化铵的甲醇。流速：75mL/min。反压： 120巴)纯化，提供作为实施例(6)的Ent 1： 13.8mg,0.041 mmol, 33.6%, 99%ee，和作为实施例(7)的Ent 2： 13.1 mg, 0.039 mmol, 31.9%,99%ee。SFC保留时间，作为实施例(6)的Ent 1： 3.04 分钟，m/z 337.5 [M+H]+；SFC保留时间，作为实施例(7)的Ent 2： 4.15 分钟，m/z 337.5 [M+H]+ (柱：Phenomenex LuxCellulose 4 5um 4.6x100mm；流动相A： 含有0.2%氢氧化铵的甲醇(v/v)；流动相B： CO2(v/v)；梯度： 历时5 分钟等度的60.0%CO2/40.0%含有0.2%氢氧化铵的甲醇。流速：1.5mL/min。反压： 120巴)。未指定实施例(6)和实施例(7)的具体立体化学。但是如上提供的，每种对映异构体是99%ee。
实施例(8)： 2-((4-氨基-6,7-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇三氟乙酸盐
Figure 812364DEST_PATH_IMAGE037
步骤1： N-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5,6-二甲基-4-(((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙酰胺的合成
Figure 2037DEST_PATH_IMAGE038
向3,3,3-三氟丙酸的溶液(15.1 mg, 0.118 mmol, 0.0104 ml)中加入N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-5,6-二甲基-N4-((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)吡啶-2,3,4-三胺(60 mg, 0.11 mmol)和三乙胺(22.7 mg, 0.224 mmol, 0.031 ml)。加入丙基膦酸酸酐(143 mg, 0.224 mmol, 0.101 ml, 50%在乙酸乙酯中)，并将反应物在室温搅拌1小时。加入水，并将水相用乙酸乙酯洗涤2次。将有机物合并，并经无水硫酸钠干燥, 过滤并浓缩。将粗制的化合物不经进一步纯化或分析用在后续步骤中，产率：60 mg, 0.093 mmol,83%。
步骤2： N,N-双(4-甲氧基苄基)-6,7-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺的合成
Figure 370701DEST_PATH_IMAGE039
向N-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5,6-二甲基-4-(((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙酰胺(40 mg, 0.062 mmol)的溶液中加入四氯化碳(1 ml)。向其中加入三乙胺(18.8 mg, 0.186 mmol, 0.026 ml)和三苯基膦(48.8 mg, 0.186 mmol)。将反应物在80℃加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温并通过Celite®过滤，并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，并将残余物通过硅胶色谱(庚烷：乙酸乙酯, 梯度0-30%)纯化以提供标题化合物。产率：10 mg, 0.016 mmol, 26%。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.30 (m, 4H，假定，被残余CHCl3部分地遮蔽), 6.82 (d, J=8.59 Hz, 4H), 5.25-5.37 (m, 2H), 4.83-5.01 (m, 3H), 4.33-4.58 (m, 2H), 3.79(s, 6H), 3.76-3.84 (m, 1H，假定，被在3.79 ppm的峰部分地遮蔽), 3.60-3.74 (m,2H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.48 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)。LCMS m/z 627.5 [M+H]+。
步骤3： 实施例(8)： 2-((4-氨基-6,7-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇三氟乙酸盐的合成
Figure 936812DEST_PATH_IMAGE040
向N,N-双(4-甲氧基苄基)-6,7-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(10 mg, 0.016 mmol)在六氟异丙醇(0.5 ml)中的溶液中加入甲磺酸(2滴)。将反应物在室温搅拌3小时。然后将反应物浓缩并将残余物用1ml二甲亚砜稀释，并经反相HPLC (柱：Waters Sunfire C1819x100, 5u；流动相A： 0.05%的在水中的TFA(v/v)；流动相B： 0.05%的在乙腈中的TFA(v/v)；梯度： 在8.5分钟内95.0%H2O/5.0%乙腈线性至70%H2O/30%乙腈，至9.0分钟达到0%H2O/100%MeCN，从9.0分钟至10.0分钟保持在0%H2O/100%乙腈。流速：25mL/min)纯化以提供标题化合物，产率：5.5 mg, 0.012, 75%；HPLC保留时间： 1.31 分钟。(柱：Waters Atlantis®dc18 4.6x50, 5u；流动相A：0.05%的在水中的TFA(v/v)；流动相B：0.05%的在乙腈中的TFA(v/v)；在4.0分钟内95.0%H2O/5.0%乙腈线性至5%H2O/95%乙腈，至5.0分钟保持在5%H2O/95%乙腈。流速：2mL/min)。HPLC m/z 347.5 [M+H]+。
实施例(9)： 2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-乙基丙烷-1,3-二醇三氟乙酸盐
Figure 320038DEST_PATH_IMAGE041
以与实施例(2)类似的方式制备，在步骤5中利用(5-乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲醇(Polymer Chemistry, 8(3), 592-604; 2017)。将产物通过反相HPLC(柱：Waters Sunfire C18 19x100, 5u；流动相A： 0.05%的在水中的TFA(v/v)；流动相B：0.05%的在乙腈中的TFA(v/v)；梯度： 在8.5分钟内95.0%H2O/5.0%乙腈线性至45%H2O/55%乙腈，至9.0分钟达到0%H2O/100%MeCN，从9.0分钟至10.0分钟保持在0%H2O/100%乙腈。流速：25mL/min)分离以提供标题化合物, 产率：25.2 mg, 0.056 mmol, 46.7%；HPLC保留时间：1.35 分钟 (柱：Waters Atlantis®dc18 4.6x50, 5u；流动相A： 0.05%的在水中的TFA(v/v)；流动相B：0.05%的在乙腈中的TFA(v/v)；在4.0分钟内95.0%H2O/5.0%乙腈线性至5%H2O/95%乙腈，至5.0分钟保持在5%H2O/95%乙腈。流速：2mL/min)；HPLC m/z 337.5 [M+H]+。
实施例(10)： 2-((4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
Figure 680613DEST_PATH_IMAGE042
以与实施例(1) 2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇类似的方式制备，在步骤1中从喹啉-2,4-二酚开始并在步骤4中利用戊酰氯。制备了37.8mg。HPLC保留时间：1.69 分钟 (柱：Waters Atlantis®dc18 4.6x50, 5u；流动相A：0.05%的在水中的TFA(v/v)；流动相B： 0.05%的在乙腈中的TFA(v/v)；梯度： 在4.0分钟内95.0%H2O/5.0%乙腈线性至5%H2O/95%乙腈，至5.0分钟保持在5%H2O/95%乙腈。流速：2mL/min)。HPLC m/z 343.5 [M+H]+。
实施例(11)： 2-((4-氨基-2-丁基-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
Figure 67732DEST_PATH_IMAGE043
以与2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇类似的方式制备，在实施例1、步骤4中利用戊酰氯。制备了260mg。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.56 (s, 2H), 4.8-5.0 (m, 2H), 4.3-4.5 (m,1H), 4.1-4.3 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 3H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J=7.2Hz), 0.45 (s, 3H)。LCMS m/z 321.2 [M+H]+。
实施例(12)： 2-((4-氨基-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
Figure 765429DEST_PATH_IMAGE044
以与实施例(1) 2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇类似的方式制备，在步骤1中从喹啉-2,4-二酚开始和在步骤4中利用己酰氯。制备了31.2mg。HPLC保留时间：1.88 分钟 (柱：Waters Atlantis®dc18 4.6x50, 5u；流动相A： 0.05%的在水中的TFA(v/v)；流动相B： 0.05%的在乙腈中的TFA(v/v)；梯度： 在4.0分钟内95.0%H2O/5.0%乙腈线性至5%H2O/95%乙腈，至5.0分钟保持在5%H2O/95%乙腈。流速：2mL/min)。HPLC m/z 357.5 [M+H]+。
实施例(13)： 2-((4-氨基-2-丁基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇甲酸盐
Figure 656025DEST_PATH_IMAGE045
步骤1：3-硝基-5,6,7,8-四氢喹啉-2,4-二酚的合成
Figure 921921DEST_PATH_IMAGE046
向2L烧瓶中加入硫酸(275 ml)。将反应物在冰浴中冷却，并历时15分钟逐份加入5,6,7,8-四氢喹啉-2,4-二酚(65 g, 390 mmol)。将反应物搅拌另外10分钟。以维持内部反应温度低于30℃的速率，逐份加入硝酸(39.6 ml, 885 mmol)。将反应物在室温搅拌另外2小时。将反应物缓慢地倒入冰(2 L)中，将固体过滤，并用水洗涤。将固体在真空下在50℃干燥。产率：52.2 g, 390 mmol, 63%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.25 (br s, 1H), 11.75 (br s, 1 H), 2.48 (m, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 1.66 (m, 4 H)。LCMS m/z211.2 [M+H]。
步骤2： 2,4-二氯-3-硝基-5,6,7,8-四氢喹啉的合成
Figure 530757DEST_PATH_IMAGE047
向500ml烧瓶中加入3-硝基-5,6,7,8-四氢喹啉-2,4-二酚(13.1 g, 53.0 mmol)、二氯乙烷(70.0 mL)、三氯氧磷(V) (65.1 g, 425 mmol, 40.0 ml)。将反应物在80℃加热16小时。然后将反应物冷却至室温并蒸发，随后从甲苯中蒸发(2x)。将残余物用二氯甲烷通过硅胶塞过滤，并将洗脱液蒸发以提供棕色/橙色蜡状固体。产率：9.2 g, 37.2 mmol,70%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.92-3.02 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 2H), 1.85-1.95(m, 4H)。GCMS m/z 246.0。使用类似的条件制备另外的物质。
步骤3： 2-氯-3-硝基-N-((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-4-胺的合成
Figure 704249DEST_PATH_IMAGE048
向2,4-二氯-3-硝基-5,6,7,8-四氢喹啉(10.9 g, 44.5 mmol)和二甲基乙酰胺(55 mL，含有20%水)中，加入三乙胺(9 g, 89.0 mmol, 12.4 mL)，并然后加入(2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲胺(12.7 g, 80.1 mmol)，并将反应物在35℃加热16小时。将反应物冷却至0℃，加入水(70 mL)并将反应物搅拌45 分钟。将固体过滤，并用水洗涤以提供作为橙色固体的标题化合物。产率：14.78 g, 39.96 mmol, 89.8%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 5.57 (br. s., 1H), 3.67-3.78 (m, 4H), 3.21 (d, J=4.68 Hz, 2H), 2.83(t, J=5.66 Hz, 2H), 2.48 (t, J=5.66 Hz, 2H), 1.78-1.92 (m, 4H), 1.47 (d, J=5.85 Hz, 6H), 0.87 (s, 3H)。LCMS m/z 370.4 [M+H]。
步骤4： N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-3-硝基-N4-((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2,4-二胺的合成
Figure 793559DEST_PATH_IMAGE049
向2-氯-3-硝基-N-((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-4-胺(12.98 g, 35.09 mmol)中加入双(4-甲氧基苄基)胺(27.1 g, 105 mmol)和异丙醇(65 mL)。将反应物回流51小时，然后在室温搅拌16小时。将反应物用二氯甲烷(100mL)稀释并通过Celite®过滤。将固体用二氯甲烷(50 mL)洗涤。将有机物浓缩，并用乙醇(40mL)稀释并在室温搅拌16小时。将固体过滤，并将烧瓶用乙醇(60 mL)洗涤。将固体用乙醇(30 mL)洗涤并在真空下干燥以提供黄色固体。产率：14.5 g, 24.6 mmol, 70.0%。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.07-7.12 (m, 4H), 6.76-6.84 (m, 4H), 6.39 (t, J=5.66 Hz,1H), 4.30 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 3.55-3.67 (m, 4H), 3.45 (d, J=5.85 Hz, 2H),2.73 (t, J=6.44 Hz, 2H), 2.66 (t, J=5.85 Hz, 2H), 1.72-1.86 (m, 4H), 1.44 (s,3H), 1.41 (s, 3H), 0.82-0.88 (m, 3H)。LCMS m/z 591.4 [M+H]。
步骤5： N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-N4-((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2,3,4-三胺
Figure 761515DEST_PATH_IMAGE050
向N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-3-硝基-N4-((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2,4-二胺(7.2 g, 12.2 mmol)中加入甲醇(40.6 mL)、甲酸铵(3.84 g, 60.9 mmol)和锌粉(3.99 g, 60.9 mmol)。将反应物搅拌25分钟。将反应物通过Celite®垫过滤并将滤液浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，并将有机物经无水硫酸钠干燥。将反应物过滤并浓缩以提供标题化合物。产率：6.83 g, 12.19 mmol,100%。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.21 (d, J=8.59 Hz, 4 H), 6.81 (d, J=8.59Hz, 4 H), 4.15 (s, 4 H), 3.99 (s, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 8 H), 3.63 - 3.70 (m,2 H), 3.21 (br s, 2 H), 2.74 (br t, J=5.66 Hz, 2 H), 2.55 (br t, J=5.46 Hz, 2H), 1.74 - 1.87 (m, 4 H), 1.48 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H) LCMS m/ z 561.5 [M+H]。
步骤6： N-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)戊酰胺的合成
Figure 857647DEST_PATH_IMAGE051
向N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-N4-((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2,3,4-三胺(6.84 g, 12.19 mmol)中加入二氯甲烷(60.9 mL)、水(30.5 mL)和碳酸氢钠(2.56 g, 30.5 mmol)。历时1分钟逐滴加入戊酰氯(1.62 g, 13.4mmol, 1.59 mL)，并然后搅拌55分钟。将有机层分离并将水层用二氯甲烷洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物，将其不经进一步纯化地使用。产率：7.86 g, 12.19 mmol. LCMS m/z 645.7 [M+H]。
步骤7： 2-丁基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的合成
Figure 569251DEST_PATH_IMAGE052
向N-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-(((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)戊酰胺(7.86 g, 12.19 mmol)中加入乙醇(122mL)和氢氧化钠(4.88 g, 60.9 mmol, 3.22 mL, 50重量%水溶液)。将反应物在100℃加热48小时。将反应物冷却至室温并将固体过滤，用乙醇洗涤并干燥以提供标题化合物。产率：6.7 g, 10.7 mmol, 87.7%。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.26 (d, J=8.59 Hz, 4H), 6.81 (d, J=8.59 Hz, 4 H), 4.96 - 5.40 (m, 4 H), 4.39 - 4.72 (m, 2 H),3.79 (s, 6 H), 3.41 - 3.69 (m, 4 H), 2.63 - 3.13 (m, 6 H), 1.84 (br s, 4 H),1.69 (quin, J=7.51 Hz, 2 H), 1.57 (br s, 4 H), 1.46 (s, 6 H), 1.35 (dq, J=14.83, 7.41 Hz, 2 H), 0.89 (t, J=7.41 Hz, 3 H), 0.57 (s, 3 H)。LCMS m/z 627.7[M+H]。
步骤8： 2-((4-氨基-2-丁基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇的合成
Figure 903281DEST_PATH_IMAGE053
向2-丁基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-((2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(6.70 g, 10.69 mmol)中加入甲苯(32.4 mL)和浓盐酸(21 mL)。将反应物在60℃加热3.25小时。将水层用甲苯洗涤，加热至60℃并用固体碳酸钾调至pH 10。然后将反应物在60℃搅拌1小时和40分钟，随后冷却至室温。将固体过滤，用水冲洗，并在真空下在40℃干燥以提供实施例(13)。产率：2.44 g, 7.04mmol, 65.9%收率。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.67 (br s, 2 H), 4.78 (br s,2 H), 4.07 - 4.45 (m, 2 H), 2.71 - 3.30 (m, 8 H), 2.66 (br s, 2 H), 1.53 -1.93 (m, 6 H), 1.35 (m, J=7.34, 7.34, 7.34, 7.34, 7.34 Hz, 2 H), 0.91 (t, J=7.41 Hz, 3 H), 0.43 (s, 3 H)。LCMS m/z 347.3 [M+H]。
实施例(14)： 2-((4-氨基-2-丁基-7,8-二氢环戊二烯并[b]咪唑并[4,5-d]吡啶-1(6H)-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
Figure 42138DEST_PATH_IMAGE054
以与实施例13类似的方式制备，从6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2,4-二酚开始。制备了336 mg (42.5%收率)。通过HPLC (柱：Welch Xtimate 75*40mm*3um；流动相A：0.05%的在水中的NH4OH(v/v)；流动相B： 乙腈；梯度： 在10 分钟内80%A至40%A/60%B，在0%H2O/100%乙腈保持4分钟。流速：25mL/min)纯化。LCMS m/z 333.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 5.72 (s, 2H), 4.80 (br. s., 2H), 4.14 (s, 2H), 3.25 (br. s.,3H), 2.99-3.34 (m, 3H), 2.88 (br. s., 2H), 2.62-2.78 (m, 2H), 2.02 (表观quin,J=7.34 Hz, 2H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.35 (表观qd, J=7.47, 14.74 Hz, 2H), 0.91(t, J=7.28 Hz, 3H), 0.50 (s, 3H)。
实施例(15)： 2-((4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
Figure 625566DEST_PATH_IMAGE055
以与2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇类似的方式制备，从喹啉-2,4-二酚开始。制备了301 mg。通过HPLC (柱：Phenomenex Gemini NX-C18 150*30mm*5um；流动相A： 0.05%的在水中的NH4OH(v/v)；流动相B： 乙腈；梯度：在7 分钟内95%A至55%A/45%B，在0%H2O/100%乙腈保持2分钟。流速：30mL/min)纯化。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.51 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.43 (s,2H), 4.98 (br s, 2H), 4.78 (br s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 3.19 (br s, 4H), 3.02(q, J=7.4 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.55 (s, 3H)。LCMS m/z 315.1 [M+H]+。
实施例(16)： 2-((4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
Figure 203178DEST_PATH_IMAGE056
以与实施例13类似的方式制备，从喹啉-2,4-二酚开始。制备了15.8 mg。通过HPLC(柱：Waters Xbridge C18 19x100, 5um；流动相A： 0.03%的在水中的NH4OH(v/v)；流动相B： 0.03%的NH4OH乙腈；梯度： 在8.5 分钟内95%A至50%A/50%B，在0%H2O/100%乙腈保持1分钟。流速：25mL/min;)。HPLC QC (柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50, 5um；流动相A：0.05%的在水中的TFA(v/v)；流动相B： 0.05%的TFA乙腈；梯度：在4.0 分钟内95%A至5%A/95%B，在5%H2O/95%乙腈保持1分钟。流速：2mL/min.；保留时间： 1.38分钟)纯化。LCMS m/z329.5 [M+H]+。
实施例(17)： 2-((4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7,8-二氢环戊二烯并[b]咪唑并[4,5-d]吡啶-1(6H)-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
Figure 188451DEST_PATH_IMAGE057
以与2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇类似的方式制备实施例17，从6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2,4-二酚开始。制备了70 mg。通过HPLC (柱：Phenomenex Gemini NX-C18 75*30mm*3um；流动相A： 0.05%的在水中的NH4OH(v/v)；流动相B： 乙腈；梯度： 在7 分钟内100%A至70%A/30%B，在0%H2O/100%乙腈保持2分钟。流速：30mL/min)纯化。LCMS m/z 335.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.87 (br. s., 2H), 4.81 (br. s., 2H), 4.17 (br. s.,2H), 3.71 (表观t, J=6.72 Hz, 2H), 3.30 (br. s., 3H), 3.20-3.28 (m, 4H), 3.23(s, 3H), 2.68-2.79 (m, 2H), 2.03 (quin, J=7.27 Hz, 2H), 0.50 (s, 3H)。1个质子未观察到(被遮蔽)。
实施例(18)： 2-((4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
Figure 498210DEST_PATH_IMAGE058
以与2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇类似的方式制备实施例(18)，从5,6,7,8-四氢-喹啉-2,4-二酚开始。制备了68 mg。通过HPLC (柱：Phenomenex Gemini NX-C18 75*30mm*3um；流动相A：0.05%的在水中的NH4OH(v/v)；流动相B：乙腈；梯度： 在7 分钟内100%A至60%A/40%B，在0%H2O/100%乙腈保持2分钟。流速：30mL/min)纯化。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.70 (s,2H), 4.82 (br s, 2H), 4.29 (br s, 2H), 3.69 (br s, 2H), 3.30 - 2.72 (m, 11H),2.66 (br s, 2H), 1.74 (br s, 4H), 0.43 (s,3H)。LCMS m/z 349.2 [M+H]+。
实施例(19)： 2-((4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
Figure 913142DEST_PATH_IMAGE059
以与2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇类似的方式制备实施例(19)，从喹啉-2,4-二酚开始。制备了108mg。通过HPLC (柱：Phenomenex Gemini NX-C18 75*30mm*3um；流动相A： 0.05%的在水中的NH4OH(v/v)；流动相B： 乙腈；梯度： 在7 分钟内从97%A至57%A/43%B，在0%H2O/100%乙腈保持2分钟。流速：25mL/min;)纯化。LCMS m/z 345.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =8.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.1, 8.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H),7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.00 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.76 (br s, 1H),4.53 (br s, 1H), 3.79 (br s, 2H), 3.43 (br d, J=5.8 Hz, 3H), 3.30 - 3.24 (m,4H), 3.19 (br s, 2H), 0.55 (s, 3H)。
生物学试验
使用稳定地过表达人TLR7或TLR8的HEK293细胞，在功能细胞测定中试验了所描述实施例的生物学活性。测定试验了每个实施例在人原代血液单核细胞(PBMC)中刺激干扰素α(IFNα)的分泌的能力。
hTLR7和hTLR8细胞功能测定
为了确定每个实施例活化人toll样受体7 (hTLR7)或人toll样受体8 (hTLR8)的能力，利用了基于细胞的报告系统。从Invivogen (HEK-Blue™hTLR7, 目录号（cat#）Hkb-htlr7；HEK-Blue™hTLR8, 目录号Hkb-htlr8)得到HEK293细胞，其稳定地过表达hTLR7或hTLR8以及含有最优化的分泌型胚胎碱性磷酸酶基因(SEAP)的报道基因，在与五个NF-κB和AP-1-结合位点融合的IFN-b最小启动子的控制下。这些细胞中hTLR7或hTLR8的刺激活化NF-κB和AP-1并诱导SEAP的产生，所述SEAP可以使用碱性磷酸酶检测试剂进行定量。
将细胞维持在Dulbecco氏改良伊格尔培养基(DMEM) (含有热灭活的胎牛血清(FBS) (10%)、Glutamax (2mM)、青霉素/链霉素、杀稻瘟素(10µg/ml)、Zeocin (100µg/ml)和Normocin (100µg/ml))中。在测定的第1天，使用来自10mM DMSO储备溶液的11-点半对数系列稀释液制备实施例，并将50 nl点入384-孔Viewplates (PerkinElmer, 目录号6007480)中。还将阳性对照TLR7/8激动剂和阴性对照(DMSO, 不含实施例)点在测定板中并用于在分析过程中确定效果百分比。在重新悬浮于含有热灭活的FBS (10%)、Glutamax(2mM)和青霉素/链霉素的DMEM测定培养基中以后，将10,000个细胞/20µl/孔加入先前制备的板。将板在37℃在5%CO2环境中温育过夜(16-20小时)。使用预润湿的Microclime盖子(Labcyte, LLS-0310)防止蒸发。在测定的第二天，通过用100 ml无菌水重构QUANTI-Blue™粉末(InvivoGen, Rep-qb1)并使其平衡至37℃保持15分钟，制备QUANTI-Blue™检测试剂。将20µl QUANTI-Blue™检测试剂添加到每个孔中，并将板在室温温育180 分钟。在温育结束时，在捕获在650 nm的吸光度的Envision (Perkin Elmer)酶标仪上读取板。
使用阳性(TLR7/8激动剂)和阴性(DMSO)对照，使用以下等式计算每个实施例的效果百分比(%)：
%效果= 100 - [100 * {(实施例- 阳性对照)/(阴性对照- 阳性对照)}]
利用ABase软件包(IBDS)计算每个实施例在每种浓度的%效果，并且与在每个测定板内包含的阳性和阴性对照孔中产生的SEAP的量相关。使用Abase中的4-参数逻辑模型拟合每个实施例的浓度和%效果值，并计算产生50%应答的每个实施例的浓度(EC50)。
来自外周血单核细胞(PBMC)的INFα测定
为了确定每个实施例诱导从新鲜分离的外周血单核细胞(PBMC)释放干扰素α(IFNα)的能力，使用了均相时间分辨荧光(HTRF)测定。根据Shulman机构审查委员会批准的Pfizer方案(方案号GOHW RDP-01)，经静脉穿刺从健康捐献者收集人全血。通过将来自个体捐献者的50 ml人静脉血样品加入含有714单位肝素钠注射液MDV (Fresenius Kabi, 目录号70041)的锥形管中，然后将锥形管轻轻颠倒数次，进行肝素化。然后将血转移到烧瓶，将锥形管用40 ml含有2 mM EDTA的PBS(PBS-EDTA)冲洗，并在轻轻混合下将冲洗液加入血烧瓶中。将30 ml稀释的血加入到3个单独的histopaque试管(Sigma, 目录号A0561)中，直接应用于玻璃料。然后将Histopaque试管在台式离心机中以1000 x g离心15 分钟。密度分离后，将过量的血浆上相抽吸到相界面上方~5ml内，并将剩余的血浆与含有PBMC的混浊相界面一起轻轻倾析到新的锥形管中。将15 ml PBS-EDTA加入到histopaque试管中并轻轻涡旋以除去粘附至试管壁的剩余PBMC，并将该洗涤液加入到试管中现有的PBMC中。用PBS-EDTA使试管的体积达到40 ml，并将试管在室温在250 x g旋转12分钟。抽吸上清液以后，将沉淀物用10 ml PBS-EDTA轻轻重新悬浮，并再次在250 x g离心12分钟。将得到的上清液倾析，并将沉淀物重新悬浮于20 ml ACK裂解缓冲液(ThermoFisher, 目录号A10492-01)中，然后在室温温育5分钟。加入PBS-EDTA使每个试管的体积达到50 ml，并将试管在室温在177 x g离心12分钟。将PBMC沉淀物再次重新悬浮于10 ml不含EDTA的PBS中，并将试管最后一次在177 x g离心10分钟。将上清液倾析，并将PBMC重新悬浮在测定培养基（含有10%热灭活的FBS、2mM Glutamax和青霉素/链霉素的RPMI基础培养基）中。
使用来自2.5mM DMSO储备溶液的11-点半对数系列稀释液为所述测定制备每个实施例，并将400 nl点入384孔Viewplate (Perkin Elmer, 目录号6007480)中。还将阳性和阴性对照(以前所述)点在测定板中并用于在分析过程中确定效果百分比。对PBMC进行计数，并以100,000个细胞/100µl/孔的密度铺板；用预润湿的microclime盖子盖住板以防止蒸发，并在37℃、在5%CO2气氛中温育24小时。在温育结束时，取下microclime盖子，并将板在1000 rpm旋转5分钟。将来自细胞板的16µl条件培养基转移进单独的384孔低容量板(Greiner One, 784080)中。根据生产商的说明书，使用HTRF®试剂盒(Cisbio, 目录号62HIFNAPEG)定量IFNα水平。所述试剂盒提供两种不同的具体抗体，一种用D2标记（受体），另一种用穴状化合物标记（供体），以及检测缓冲液。将抗体储备液在检测缓冲液中以1：20稀释。对于一个384孔板，将62.5µl D2抗体储备液和62.5µl穴状化合物抗体储备液加入到2.375 ml检测缓冲液中并充分混合。将4µl抗体混合物加入到含有从Viewplate的相应孔中获得的条件培养基的每个孔中。将低容量板密封并在室温温育24小时。使用330 nm的激发以及615 nm和665 nm的发射，用Envision多标签酶标仪(Perkin Elmer)读出HTRF信号。将结果计算为（665nm/615nM比率）*10,000，并且使用细胞因子标准曲线将原始数据转换为IFNα的浓度(pg/ml)。如上文所讨论的，使用下述等式使用阳性(TLR7/8激动剂)和阴性（DMSO）对照计算每个实施例的效果百分比（%）：
%效果= 100 - [100 * {(实施例- 阳性对照)/(阴性对照- 阳性对照)}]
利用ABase软件包(IBDS)计算每个实施例在每种浓度的%效果，并且与在每个测定板内包含的阳性和阴性对照孔中产生的IFNα的量相关。使用Abase中的4-参数逻辑模型拟合每个实施例的浓度和%效果值，并计算产生50%应答的实施例的浓度(EC50)并提供在表1中，当对实施例试验超过一次时，以几何平均EC50提供。在表1中的空白格指示在该具体测定中没有得到该实施例的数据。
Figure 966549DEST_PATH_IMAGE060
在说明书中引用的所有出版物和专利申请通过引用整体并入本文。对本领域普通技术人员将会显而易见的是，可以对其做出一定变化和修饰，而不偏离所附权利要求书的精神或范围。

Claims (36)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中
R1和R2独立地是C1-3烷基；或者
R1和R2连接以形成5-至7-元碳环，其中所述碳环可以是饱和的或不饱和的；
R3是
Figure DEST_PATH_IMAGE002
R4是C1-6烷基或(CH2)nO(CH2)mCH3，其中所述C1-6烷基或(CH2)nO(CH2)mCH3基团的任何碳被0至3个卤素取代，只要化合价允许；
R5是C1-3烷基或OC1-3烷基，其中所述C1-3烷基被0至3个F取代；
R6是H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基被0至3个F取代；
m是0至2；且
n是1至3。
2.式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中
R1和R2独立地是C1-2烷基；或者
R1和R2连接以形成5-至7-元碳环，其中所述碳环可以是饱和的或不饱和的；
R3是
Figure DEST_PATH_IMAGE004
R4是C3-5烷基或(CH2)nO(CH2)mCH3；
R5是C1-2烷基；
R6是H；
m是1；且
n是1。
3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地是C1-2烷基。
4.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连接以形成5-至7-元碳环，其中所述碳环可以是饱和的或不饱和的。
5.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连接以形成5-至7-元碳环，其中所述碳环可以是饱和的。
6.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述碳环是环戊基。
7.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述碳环是环己基。
8.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2连接以形成5-至7-元碳环，其中所述碳环可以是不饱和的；且
R4是C3-5烷基。
9.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述碳环是苯基。
10.式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE005
其中
R1和R2独立地是C1-3烷基；或者
R1和R2连接以形成5-至7-元碳环，其中所述碳环可以是饱和的或不饱和的；
R3是
Figure DEST_PATH_IMAGE006
R4是C1-6烷基或(CH2)nO(CH2)mCH3，其中所述C1-6烷基或(CH2)nO(CH2)mCH3基团的任何碳被0至3个卤素取代，只要化合价允许，其中卤素是F；
R5是C1-3烷基或OC1-3烷基，其中所述C1-3烷基被0至3个F取代；
R6是H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基被0至3个F取代；
m是0至2；且
n是1至3。
11.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2独立地是C1-2烷基；或者
R1和R2连接以形成5-至7-元碳环，其中所述碳环可以是饱和的或不饱和的；
R3是
Figure DEST_PATH_IMAGE007
R5是C1-3烷基或OC1-3烷基，其中所述C1-3烷基被0至2个F取代；且
R6是H。
12.权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是C1-2烷基。
13.化合物，其选自：
2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7,8-二氢环戊二烯并[b]咪唑并[4,5-d]吡啶-1(6H)-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1-醇；
(R)-3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1-醇；
(S)-3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1-醇；
2-((4-氨基-6,7-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-乙基丙烷-1,3-二醇；
2-((4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
2-((4-氨基-2-丁基-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；和
2-((4-氨基-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
或其药学上可接受的盐。
14.化合物，其为2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；或其药学上可接受的盐。
15.权利要求14所述的化合物，其为2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇。
16.化合物，其为2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；或其药学上可接受的盐。
17.权利要求16所述的化合物，其为2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇。
18.化合物，其为2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7,8-二氢环戊二烯并[b]咪唑并[4,5-d]吡啶-1(6H)-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；或者
2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
或其药学上可接受的盐。
19.权利要求18所述的化合物，其为2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7,8-二氢环戊二烯并[b]咪唑并[4,5-d]吡啶-1(6H)-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；或者
2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇。
20.化合物，其为3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1-醇；
(R)-3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1-醇；或
(S)-3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1-醇；
或其药学上可接受的盐。
21.权利要求20所述的化合物，其为3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1-醇；
(R)-3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1-醇；或
(S)-3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙烷-1-醇。
22.化合物，其为2-((4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；或者
2-((4-氨基-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
或其药学上可接受的盐。
23.权利要求22所述的化合物，其为2-((4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；或者
2-((4-氨基-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇。
24.药物组合物，其包含权利要求1至23中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
25.在有此需要的对象中治疗癌症的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的权利要求1至23中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
26.权利要求25所述的方法，其中所述化合物与至少一种额外治疗剂一起施用。
27.权利要求1至23中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有此需要的对象中治疗癌症。
28.化合物，其选自
2-((4-氨基-2-丁基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
2-((4-氨基-2-丁基-7,8-二氢环戊二烯并[b]咪唑并[4,5-d]吡啶-1(6H)-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
2-((4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；和
2-((4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇；
或其药学上可接受的盐。
29.权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为2-((4-氨基-2-丁基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇。
30.权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为2-((4-氨基-2-丁基-7,8-二氢环戊二烯并[b]咪唑并[4,5-d]吡啶-1(6H)-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇。
31.权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为2-((4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇。
32.权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为2-((4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇。
33.药物组合物，其包含权利要求28至32中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
34.在有此需要的对象中治疗癌症的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的权利要求28至32中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
35.权利要求34所述的方法，其中所述化合物与至少一种额外治疗剂一起施用。
36.权利要求28至32中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有此需要的对象中治疗癌症。
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