RU2785124C1 - Производные имидазо[4,5-с]пиридина в качестве агонистов toll-подобного рецептора - Google Patents
Производные имидазо[4,5-с]пиридина в качестве агонистов toll-подобного рецептора Download PDFInfo
- Publication number
- RU2785124C1 RU2785124C1 RU2022100607A RU2022100607A RU2785124C1 RU 2785124 C1 RU2785124 C1 RU 2785124C1 RU 2022100607 A RU2022100607 A RU 2022100607A RU 2022100607 A RU2022100607 A RU 2022100607A RU 2785124 C1 RU2785124 C1 RU 2785124C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- imidazo
- amino
- alkyl
- methyl
- diol
- Prior art date
Links
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3H-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical class C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003970 toll like receptor agonist Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 262
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 102100006355 TLR7 Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 101700075266 TLR7 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 29
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 102100006354 TLR8 Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 101700071772 TLR8 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- -1 2-((4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl)-2-methylpropan-1,3-diol Chemical compound 0.000 claims description 138
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 11
- 230000001270 agonistic Effects 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 32
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 108
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 74
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 67
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 65
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 56
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 52
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 43
- 230000035492 administration Effects 0.000 description 42
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 38
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 38
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 31
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 31
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 25
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 25
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 23
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 19
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 101710008983 STING1 Proteins 0.000 description 18
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 18
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 18
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 18
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 238000005111 flow chemistry technique Methods 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 13
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 13
- 210000003819 Peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 102000002689 toll-like receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020000411 toll-like receptors Proteins 0.000 description 11
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 10
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 10
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 9
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 9
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 8
- 101000327953 TLR7 Proteins 0.000 description 8
- 101000327955 TLR8 Proteins 0.000 description 8
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 102000023554 human TLR7 protein Human genes 0.000 description 8
- 102000023404 human TLR8 protein Human genes 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 7
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 7
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- HDHQZCHIXUUSMK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-quinolone Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC(=O)NC2=C1 HDHQZCHIXUUSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N Ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 239000002609 media Substances 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBKPDEWGANZHJO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]methanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNCC1=CC=C(OC)C=C1 HBKPDEWGANZHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 description 5
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N Imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 5
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 5
- 108091008116 antibody drug conjugates Proteins 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 5
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 5
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 2-(tributyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound CCCCP(CCCC)(CCCC)=CC#N OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCDZKHFXHRNLQM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,5,6,7-tetrahydrocyclopenta[b]pyridin-2-one Chemical compound N1C(O)=CC(=O)C2=C1CCC2 SCDZKHFXHRNLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 4
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 4
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000612 Antigen-Presenting Cells Anatomy 0.000 description 3
- 229920002574 CR-39 Polymers 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 102100016692 ESR1 Human genes 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 229960001031 Glucose Drugs 0.000 description 3
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 3
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 3
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 3
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 108010062724 Ranibizumab Proteins 0.000 description 3
- 229960003876 Ranibizumab Drugs 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940095743 Selective estrogen receptor modulators Drugs 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 3
- 229960004793 Sucrose Drugs 0.000 description 3
- 101710040448 TNFRSF4 Proteins 0.000 description 3
- 102100013135 TNFRSF4 Human genes 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 3
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 108060005723 speA Proteins 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-(1R,3R,4S)-menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- PHYLYOUKLVCIAO-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound COCC(C)(CO)CO PHYLYOUKLVCIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-N-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-N,1-N-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetyl chloride Chemical compound CCOCC(Cl)=O ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-M 3-[[(2R)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]propanoate Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chloroanilino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxymethyl]-N-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(COC=2C=3OC=CC=3C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)=NN=2)=C1 QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JODWMMXXVZOUJQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CCCC2=C1N=C(O)C([N+]([O-])=O)=C2O JODWMMXXVZOUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMVNWHCEONTCBZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1CCCC2=C1NC(=O)C=C2O OMVNWHCEONTCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGHUDFKJBIXWMP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5,6-dimethyl-3-nitro-1H-pyridin-2-one Chemical compound CC1=NC(O)=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1C ZGHUDFKJBIXWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 5-amino-3-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound O=C1SC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 0.000 description 2
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 2
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 2
- 229940022663 Acetate Drugs 0.000 description 2
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 2
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010005144 Bevacizumab Proteins 0.000 description 2
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 2
- 102000035392 C-type lectin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003282 C-type lectin receptors Proteins 0.000 description 2
- HKLVVLAOCTWOEG-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OCC(C)(CN)CO1 Chemical compound CC1(C)OCC(C)(CN)CO1 HKLVVLAOCTWOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100005826 CD19 Human genes 0.000 description 2
- 101700087100 CD19 Proteins 0.000 description 2
- 102100019456 CD276 Human genes 0.000 description 2
- 101700015421 CD276 Proteins 0.000 description 2
- 101710040446 CD40 Proteins 0.000 description 2
- 102100013137 CD40 Human genes 0.000 description 2
- 102100006400 CSF2 Human genes 0.000 description 2
- 101700054183 CTLA4 Proteins 0.000 description 2
- 102100005310 CTLA4 Human genes 0.000 description 2
- FTEDXVNDVHYDQW-UHFFFAOYSA-N Ca(II)-BAPTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1OCCOC1=CC=CC=C1N(CC(O)=O)CC(O)=O FTEDXVNDVHYDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940001468 Citrate Drugs 0.000 description 2
- 102000003903 Cyclin-Dependent Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000266 Cyclin-Dependent Kinases Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 101700025368 ERBB2 Proteins 0.000 description 2
- 102000027760 ERBB2 Human genes 0.000 description 2
- 102100006565 FLT1 Human genes 0.000 description 2
- 101710030892 FLT1 Proteins 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 2
- 229940049906 Glutamate Drugs 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 102100016384 HAVCR2 Human genes 0.000 description 2
- 101710004393 HAVCR2 Proteins 0.000 description 2
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indometacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 2
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 2
- 108010089187 Ipilimumab Proteins 0.000 description 2
- 102100012486 JUN Human genes 0.000 description 2
- 101710033922 KRAS Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 108060004270 LAG3 Proteins 0.000 description 2
- 102100017213 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- 229960004873 LEVOMENTHOL Drugs 0.000 description 2
- 229940001447 Lactate Drugs 0.000 description 2
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 2
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 2
- 102100006044 MUC16 Human genes 0.000 description 2
- 101700008449 MUC16 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000000424 Matrix Metalloproteinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000001776 Matrix Metalloproteinase 9 Human genes 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix Metalloproteinase 9 Proteins 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010895 Midostaurin Drugs 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102100002692 NFKB1 Human genes 0.000 description 2
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 2
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical class N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003330 Pentetic Acid Drugs 0.000 description 2
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N Perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 108091005677 RIG-I-like receptors Proteins 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N Raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 Raloxifene Drugs 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N Sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 2
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N Sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 101700052319 TIGIT Proteins 0.000 description 2
- 102100006047 TIGIT Human genes 0.000 description 2
- 102100016391 TLR9 Human genes 0.000 description 2
- 102100003096 TNFRSF18 Human genes 0.000 description 2
- 101710038603 TNFRSF18 Proteins 0.000 description 2
- 102100009537 TNFRSF9 Human genes 0.000 description 2
- 101710040535 TNFRSF9 Proteins 0.000 description 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N Toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010010691 Trastuzumab Proteins 0.000 description 2
- 229950007217 Tremelimumab Drugs 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N Vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 2
- 108090000514 blinatumomab Proteins 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RFCBNSCSPXMEBK-INFSMZHSSA-N c-GMP-AMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=NC=NC(N)=C5N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 RFCBNSCSPXMEBK-INFSMZHSSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003636 conditioned culture media Substances 0.000 description 2
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal Effects 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000006439 lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 2
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- 201000011138 superficial basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 108010072993 tremelimumab Proteins 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine;oxalate;platinum(2+) Chemical compound [H][N]([C@@H]1CCCC[C@H]1[N]1([H])[H])([H])[Pt]11OC(=O)C(=O)O1 ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- MBENEXSAQJBPKP-UHFFFAOYSA-N (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol Chemical compound CC1(C)OCC(C)(CO)CO1 MBENEXSAQJBPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTAUZIVCHJIXAX-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol Chemical compound CC1(C)OCC(CO)CO1 BTAUZIVCHJIXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-FXILSDISSA-N (2E,4E,6E,8E)-N-(4-hydroxyphenyl)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenamide Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-FXILSDISSA-N 0.000 description 1
- PUSNGFYSTWMJSK-GSZQVNRLSA-N (2R,3R,4S,5R,6R)-2,3,4-trimethoxy-6-(methoxymethyl)-5-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane;1-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(2-hydroxypropoxy)-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-tris(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)oxan- Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]1COC.CC(O)CO[C@@H]1[C@@H](OCC(C)O)[C@H](OCC(C)O)[C@@H](COCC(O)C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OCC(C)O)[C@@H](OCC(C)O)[C@H](OCC(C)O)O[C@@H]1COCC(C)O PUSNGFYSTWMJSK-GSZQVNRLSA-N 0.000 description 1
- GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N (2S)-N-[(2S)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-4-methyl-2-[[(2S)-2-sulfanyl-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)butanoyl]amino]pentanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](S)CCN1C(=O)N(C)C(C)(C)C1=O GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- MAVDNGWEBZTACC-HNNXBMFYSA-N (3S)-N-hydroxy-4-[4-(4-hydroxybut-2-ynoxy)phenyl]sulfonyl-2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCC#CCO)C=C1 MAVDNGWEBZTACC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- RUUJECRHYIYRSH-UHFFFAOYSA-N (5-ethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol Chemical compound CCC1(CO)COC(C)(C)OC1 RUUJECRHYIYRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-methyl-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 125000005859 (C1-C6)alkanoyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSPLGGCPNTZPIH-IPZCTEOASA-N (E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]-4-piperidin-1-ylbut-2-enamide;hydrate Chemical compound O.C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BSPLGGCPNTZPIH-IPZCTEOASA-N 0.000 description 1
- KQODQNJLJQHFQV-MKWZWQCGSA-N (E,4S)-4-[[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[(2S)-3-methyl-2-(methylamino)-3-(1-methylindol-3-yl)butanoyl]amino]butanoyl]-methylamino]-2,5-dimethylhex-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)(C)[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N(C)[C@H](\C=C(/C)C(O)=O)C(C)C)C(C)(C)C)NC)=CN(C)C2=C1 KQODQNJLJQHFQV-MKWZWQCGSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M (R)-lactate Chemical compound C[C@@H](O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M 0.000 description 1
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 1,4,7-Triazacyclononane Chemical compound C1CNCCNCCN1 ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNSLLSYNZWZQG-VQIMIIECSA-N 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl]-3-(4-cyanophenyl)urea Chemical compound N([C@@H]1CCN([C@H](C1)C=1NC2=CC=CC=C2N=1)C)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 SFNSLLSYNZWZQG-VQIMIIECSA-N 0.000 description 1
- RQXMKRRBJITKRN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 RQXMKRRBJITKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2N=C(N=C(N=2)N2CCOCC2)N2CCOCC2)C=C1 DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-M 2,3-dinitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IHPCVVSDFZVBPF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCCC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=C(Cl)N=C21 IHPCVVSDFZVBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 2-(morpholin-4-yl)ethyl (4E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoate Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-Methoxyestradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2S)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 2-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 2-methoxy-5-[(Z)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethenyl]phenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- DQQNMIPXXNPGCV-UHFFFAOYSA-N 3-Hexyne Chemical compound CCC#CCC DQQNMIPXXNPGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3H-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIBSWEOXEMSHAN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5,6-dimethyl-1H-pyridin-2-one Chemical compound CC1=NC(O)=CC(O)=C1C AIBSWEOXEMSHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWFJVWOVDRNMY-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane Chemical compound COCC1(C)COC(C)(C)OC1 FWWFJVWOVDRNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2R)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical class O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZXSQIHZPVCLDJ-LMOVPXPDSA-N 5-[[(2S)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]pentoxy-methylphosphinic acid;sodium Chemical compound [Na].COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCOP(C)(O)=O HZXSQIHZPVCLDJ-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 5-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C21OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C21 NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-Hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 1
- 108010013238 70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101710027366 ACVRL1 Proteins 0.000 description 1
- 101710016959 ALPG Proteins 0.000 description 1
- 229940030495 ANTIANDROGEN SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM Drugs 0.000 description 1
- 102100011882 ARID1A Human genes 0.000 description 1
- 101710037383 ARID1A Proteins 0.000 description 1
- 102100011883 ARID1B Human genes 0.000 description 1
- 101710037380 ARID1B Proteins 0.000 description 1
- 101700066925 ARID2 Proteins 0.000 description 1
- 102100001854 ARID2 Human genes 0.000 description 1
- 229950005186 Abagovomab Drugs 0.000 description 1
- 208000009621 Actinic Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 108010026410 Ado-Trastuzumab Emtansine Proteins 0.000 description 1
- 210000004100 Adrenal Glands Anatomy 0.000 description 1
- TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N Afimoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229940060265 Aldara Drugs 0.000 description 1
- 108010090838 Alemtuzumab Proteins 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N Alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N Aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 Aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229950007511 Apalutamide Drugs 0.000 description 1
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N Apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N Aplidine Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 229950002842 Apratastat Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 229940046844 Aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 Ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229950002916 Avelumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 Azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700024247 BCL6 Proteins 0.000 description 1
- 102100011377 BCL6 Human genes 0.000 description 1
- IUEWAGVJRJORLA-HZPDHXFCSA-N BMN-673 Chemical compound CN1N=CN=C1[C@H]1C(NNC(=O)C2=CC(F)=C3)=C2C3=N[C@@H]1C1=CC=C(F)C=C1 IUEWAGVJRJORLA-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- 101700004551 BRAF Proteins 0.000 description 1
- 102100004328 BRAF Human genes 0.000 description 1
- 102100015500 BRD4 Human genes 0.000 description 1
- 101700009767 BRD4 Proteins 0.000 description 1
- 101710043923 BTN1A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100007702 BTN1A1 Human genes 0.000 description 1
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 Benzoate Drugs 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003445 Biliary Tract Anatomy 0.000 description 1
- 229950003054 Binimetinib Drugs 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N Bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- 108010013795 Brentuximab Vedotin Proteins 0.000 description 1
- 229960000455 Brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229950000025 Brolucizumab Drugs 0.000 description 1
- 102100005862 CCR2 Human genes 0.000 description 1
- 101700024589 CCR4 Proteins 0.000 description 1
- 102100012080 CCR5 Human genes 0.000 description 1
- 101700043583 CCR5 Proteins 0.000 description 1
- 101700029727 CCR8 Proteins 0.000 description 1
- 102100008148 CCR8 Human genes 0.000 description 1
- 102100000189 CD22 Human genes 0.000 description 1
- 101700020617 CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101700053901 CD248 Proteins 0.000 description 1
- 102100000196 CD248 Human genes 0.000 description 1
- 101710012053 CD274 Proteins 0.000 description 1
- 102100007290 CD274 Human genes 0.000 description 1
- 101700033362 CD28 Proteins 0.000 description 1
- 102100019461 CD28 Human genes 0.000 description 1
- 101700017647 CD33 Proteins 0.000 description 1
- 102100016493 CD33 Human genes 0.000 description 1
- 102100003279 CD38 Human genes 0.000 description 1
- 101700044948 CD38 Proteins 0.000 description 1
- 108010058905 CD44v6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100013078 CD47 Human genes 0.000 description 1
- 101700033237 CD47 Proteins 0.000 description 1
- 102100019283 CD52 Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101700052224 CD63 Proteins 0.000 description 1
- 102100005827 CD63 Human genes 0.000 description 1
- 102100019451 CD80 Human genes 0.000 description 1
- 101700080477 CD80 Proteins 0.000 description 1
- 102100004728 CDH1 Human genes 0.000 description 1
- 101700016900 CDH1 Proteins 0.000 description 1
- 102100005706 CDH17 Human genes 0.000 description 1
- 101710032683 CDH17 Proteins 0.000 description 1
- 102100015554 CDH3 Human genes 0.000 description 1
- 101710035601 CDH3 Proteins 0.000 description 1
- ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N CHEMBL2104970 Chemical compound C([C@H]1C2)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2CC(O)=C(C(=O)N)C1=O ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N 0.000 description 1
- 101710026548 CLEC11A Proteins 0.000 description 1
- 102100003428 CLEC11A Human genes 0.000 description 1
- 101700078818 CNOT6 Proteins 0.000 description 1
- 102100017099 CNOT6 Human genes 0.000 description 1
- 108060001122 CRTISO Proteins 0.000 description 1
- 102100005176 CSF1 Human genes 0.000 description 1
- 101700026160 CSPG4 Proteins 0.000 description 1
- 102100002212 CXCR4 Human genes 0.000 description 1
- 101710003734 CXCR4 Proteins 0.000 description 1
- TWRVYXVQOJCHIF-UHFFFAOYSA-N C[SiH](Cl)C(C)(C)C Chemical compound C[SiH](Cl)C(C)(C)C TWRVYXVQOJCHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 Capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000008646 Carbonic Anhydrase IX Human genes 0.000 description 1
- 108010088013 Carbonic Anhydrase IX Proteins 0.000 description 1
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N Celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010022830 Cetuximab Proteins 0.000 description 1
- 229940112822 Chewing Gum Drugs 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N Cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 Cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N Cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090805 Clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N Clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940047120 Colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- WDOGQTQEKVLZIJ-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A-4 phosphate Chemical compound C1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WDOGQTQEKVLZIJ-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N Crenolanib Chemical compound C=1C=C2N(C=3N=C4C(N5CCC(N)CC5)=CC=CC4=CC=3)C=NC2=CC=1OCC1(C)COC1 DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N Crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 description 1
- PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N Cyclic di-GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=C(C(NC(N)=N5)=O)N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 229940119017 Cyclosporine Drugs 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L D-glucarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 101700003144 DLL3 Proteins 0.000 description 1
- 102100013694 DLL3 Human genes 0.000 description 1
- 101700018087 DLL4 Proteins 0.000 description 1
- 102100019888 DLL4 Human genes 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 101710038368 DNMT3A Proteins 0.000 description 1
- 102100006402 DNMT3A Human genes 0.000 description 1
- 101700067544 DOT1L Proteins 0.000 description 1
- 102100018143 DOT1L Human genes 0.000 description 1
- 102100017426 DSG4 Human genes 0.000 description 1
- 101700053682 DSG4 Proteins 0.000 description 1
- 229950002205 Dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000958 Deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N Deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N Diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N Dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229950004203 Droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940112141 Dry Powder Inhaler Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N Duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229950009791 Durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 108030004416 EC 2.7.11.- Proteins 0.000 description 1
- 102100011171 EFNA4 Human genes 0.000 description 1
- 101700050420 EFNA4 Proteins 0.000 description 1
- 102100010813 EGF Human genes 0.000 description 1
- 101700033006 EGF Proteins 0.000 description 1
- 101700039191 EGFR Proteins 0.000 description 1
- 229940121647 EGFR inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102000027776 ERBB3 Human genes 0.000 description 1
- 101700041204 ERBB3 Proteins 0.000 description 1
- 102100009851 ERBB4 Human genes 0.000 description 1
- 101700023619 ERBB4 Proteins 0.000 description 1
- 101700077097 ERC2 Proteins 0.000 description 1
- 101700041849 EZH2 Proteins 0.000 description 1
- 102100016041 EZH2 Human genes 0.000 description 1
- 229960004137 Elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005627 Embonate Drugs 0.000 description 1
- 229950001969 Encorafenib Drugs 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940095399 Enema Drugs 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 229950004930 Enfortumab vedotin Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N Enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N Enzastaurin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002189 Enzastaurin Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229950000206 Estolate Drugs 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N Ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 Etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N Etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N Etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N Exisulind Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229950011548 FADROZOLE Drugs 0.000 description 1
- 101700010580 FLO11 Proteins 0.000 description 1
- 102100004573 FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 101710009074 FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101700036477 FOLH1 Proteins 0.000 description 1
- 102100008453 FOLH1 Human genes 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N Fadrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043168 Fareston Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010451 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 108050001931 Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N Formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229960002258 Fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229960001731 GLUCEPTATE Drugs 0.000 description 1
- 101700034462 GPX4 Proteins 0.000 description 1
- 229960002963 Ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N Ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950008209 Gedatolisib Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960003297 Gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N Gentisic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003566 Glasdegib Drugs 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N Gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084340 Gonadotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229960002913 Goserelin Drugs 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-PXMDKTAGSA-N Guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-PXMDKTAGSA-N 0.000 description 1
- 229940029575 Guanosine Drugs 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N Halofuginone Chemical compound O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229950010152 Halofuginone Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical group CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960001008 Heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006743 Hodgkin's lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100004121 IDH1 Human genes 0.000 description 1
- 101700024037 IDH1 Proteins 0.000 description 1
- 101700066748 IDH3B Proteins 0.000 description 1
- 102100014263 IGF1R Human genes 0.000 description 1
- 101700025802 IGF1R Proteins 0.000 description 1
- 102100005026 IL21 Human genes 0.000 description 1
- 102100006815 IL2RA Human genes 0.000 description 1
- 101700082799 IL2RA Proteins 0.000 description 1
- 101700015336 ISG20 Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANMATWQYLIFGOK-UHFFFAOYSA-N Iguratimod Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2OC=C(NC=O)C(=O)C=2C=C1OC1=CC=CC=C1 ANMATWQYLIFGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003909 Iguratimod Drugs 0.000 description 1
- 229950004983 Incyclinide Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 Indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 108010027059 Inotuzumab Ozogamicin Proteins 0.000 description 1
- 229950004101 Inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon beta Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 Interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 Interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 229940047122 Interleukins Drugs 0.000 description 1
- 229950003954 Isatoribine Drugs 0.000 description 1
- 229950007752 Isatuximab Drugs 0.000 description 1
- 101700018814 KDM1A Proteins 0.000 description 1
- 102100000513 KDM1A Human genes 0.000 description 1
- 102100013867 KDM6A Human genes 0.000 description 1
- 101700004928 KDM6A Proteins 0.000 description 1
- 102100013180 KDR Human genes 0.000 description 1
- 101710030888 KDR Proteins 0.000 description 1
- 102100004455 KMT2A Human genes 0.000 description 1
- 101700000155 KMT2A Proteins 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N Ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N Ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 101700047494 LDL1 Proteins 0.000 description 1
- CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N LGX818 Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C)CNC1=NC=CC(C=2C(=NN(C=2)C(C)C)C=2C(=C(NS(C)(=O)=O)C=C(Cl)C=2)F)=N1 CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N Lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N Lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229940008250 Leuprolide Drugs 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950001290 Lorlatinib Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 Lymph Nodes Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 Lymphatic System Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 Lymphoid Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101700064507 MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 102100000541 MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100000165 MS4A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710010909 MS4A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100006037 MUC1 Human genes 0.000 description 1
- 101700052761 MUC1 Proteins 0.000 description 1
- 101700010570 MUC17 Proteins 0.000 description 1
- 102100013951 MUC2 Human genes 0.000 description 1
- 101700036633 MUC2 Proteins 0.000 description 1
- 101700075415 MUC3A Proteins 0.000 description 1
- 102100013952 MUC3A Human genes 0.000 description 1
- 101700032853 MUC4 Proteins 0.000 description 1
- 102100013929 MUC4 Human genes 0.000 description 1
- 102100013927 MUC5AC Human genes 0.000 description 1
- 101710035006 MUC5AC Proteins 0.000 description 1
- 102100013928 MUC5B Human genes 0.000 description 1
- 101700058224 MUC5B Proteins 0.000 description 1
- 102100013926 MUC7 Human genes 0.000 description 1
- 101700058391 MUC7 Proteins 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N Maitansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 229950003135 Margetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 Megestrol Acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 Meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229940041616 Menthol Drugs 0.000 description 1
- 229950002475 Mesilate Drugs 0.000 description 1
- 230000036650 Metabolic stability Effects 0.000 description 1
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000948165 Milk vetch dwarf virus Species 0.000 description 1
- 229950000035 Mirvetuximab soravtansine Drugs 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 229950007699 Mogamulizumab Drugs 0.000 description 1
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N Motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000066 Myeloid Cells Anatomy 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-UHFFFAOYSA-L N-carboxylatoiminocarbamate Chemical compound [O-]C(=O)N=NC([O-])=O USVVENVKYJZFMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MAVDNGWEBZTACC-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-4-[4-(4-hydroxybut-2-ynoxy)phenyl]sulfonyl-2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)C1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCC#CCO)C=C1 MAVDNGWEBZTACC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100007544 NCAM1 Human genes 0.000 description 1
- 101700077124 NCAM1 Proteins 0.000 description 1
- 102100000565 NECTIN4 Human genes 0.000 description 1
- 101710005664 NECTIN4 Proteins 0.000 description 1
- 101700014192 NOCT Proteins 0.000 description 1
- 101700056580 NSD1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020123 NSD1 Human genes 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N Naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229950006327 Napsilate Drugs 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 210000001178 Neural Stem Cells Anatomy 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N Nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N Nitroxyl Chemical group O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019706 Nivolumab Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N OSP71S83EU Chemical compound N=1N(C)C(C#N)=C2C=1CN(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1[C@@H](C)OC1=CC2=CN=C1N IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229960002450 Ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- LZMPYSIUWPEIRA-XFXZXTDPSA-N Ofatumumab Chemical compound N1=C2C=3COCCC=3N=CC2=N\C1=C1\NOC=C1 LZMPYSIUWPEIRA-XFXZXTDPSA-N 0.000 description 1
- 229950008516 Olaratumab Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 Oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N Oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710027500 PBRM1 Proteins 0.000 description 1
- 102100017777 PBRM1 Human genes 0.000 description 1
- 102100007390 PCDHB2 Human genes 0.000 description 1
- 101710037597 PCDHB2 Proteins 0.000 description 1
- LXCWYTUKZXZSAJ-AUHBJGJSSA-N PCK 3145 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCWYTUKZXZSAJ-AUHBJGJSSA-N 0.000 description 1
- 102100004940 PDGFRA Human genes 0.000 description 1
- 101710018349 PDGFRA Proteins 0.000 description 1
- 102100004939 PDGFRB Human genes 0.000 description 1
- 101710018346 PDGFRB Proteins 0.000 description 1
- 101710038830 PRKCB Proteins 0.000 description 1
- 102100016979 PRKCB Human genes 0.000 description 1
- 101710039833 PRMT5 Proteins 0.000 description 1
- 102100011246 PRMT5 Human genes 0.000 description 1
- 102100017963 PSCA Human genes 0.000 description 1
- 101700038464 PSCA Proteins 0.000 description 1
- 101700008337 PSMA Proteins 0.000 description 1
- 102100015381 PTGS2 Human genes 0.000 description 1
- 101710040930 PTGS2 Proteins 0.000 description 1
- 102100004042 PTK7 Human genes 0.000 description 1
- 101700007351 PTK7 Proteins 0.000 description 1
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N PUROMYCIN Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 1
- 229950010131 PUROMYCIN Drugs 0.000 description 1
- 229960004390 Palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N Palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 108010061219 Panitumumab Proteins 0.000 description 1
- 208000006551 Parasitic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229950010632 Perifosine Drugs 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N Peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N Phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O Phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023488 Pill Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N Piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004011 Plasma Cells Anatomy 0.000 description 1
- 229950008499 Plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 229950009416 Polatuzumab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282335 Procyon Species 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J Pyrophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 101700007719 RAF1 Proteins 0.000 description 1
- 101710036428 ROR1 Proteins 0.000 description 1
- 229950005950 Rebimastat Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N Rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N Rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 229950007463 Rovalpituzumab Drugs 0.000 description 1
- 101700071021 SETD2 Proteins 0.000 description 1
- 102100000940 SETD2 Human genes 0.000 description 1
- 101710024246 SIRPA Proteins 0.000 description 1
- 101710030435 SLAMF7 Proteins 0.000 description 1
- 102100017640 SLAMF7 Human genes 0.000 description 1
- 102100007163 SLC16A3 Human genes 0.000 description 1
- 101710032195 SLC16A3 Proteins 0.000 description 1
- 101710032196 SLC16A4 Proteins 0.000 description 1
- 101710025703 SMARCA4 Proteins 0.000 description 1
- 102100019447 SMARCA4 Human genes 0.000 description 1
- 102100010691 SMCP Human genes 0.000 description 1
- 101710029598 SMCP Proteins 0.000 description 1
- 101710009474 STEAP1 Proteins 0.000 description 1
- 102100006460 STEAP1 Human genes 0.000 description 1
- 102100004891 STING1 Human genes 0.000 description 1
- 101700032951 SWM1 Proteins 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 229960000391 Sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- 229950001248 Squalamine Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 101710006827 Su(var)3-3 Proteins 0.000 description 1
- 229960000894 Sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N Sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 101710037124 TEK Proteins 0.000 description 1
- 101700048164 TET2 Proteins 0.000 description 1
- 102100003998 TET2 Human genes 0.000 description 1
- 102100012088 TLR3 Human genes 0.000 description 1
- 101700023131 TLR3 Proteins 0.000 description 1
- 101710044695 TMPRSS3 Proteins 0.000 description 1
- 102100001067 TMPRSS4 Human genes 0.000 description 1
- 101710044691 TMPRSS4 Proteins 0.000 description 1
- 101710040533 TNFRSF8 Proteins 0.000 description 1
- 102100009538 TNFRSF8 Human genes 0.000 description 1
- 229950000212 TRIOXIFENE Drugs 0.000 description 1
- 101710041051 TSPAN8 Proteins 0.000 description 1
- 102100016880 TSPAN8 Human genes 0.000 description 1
- 229960001967 Tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 229950004550 Talazoparib Drugs 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229950004186 Telatinib Drugs 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N Tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 Thalidomide Drugs 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N Thalidomide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000036902 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 230000036335 Tissue distribution Effects 0.000 description 1
- 102000008236 Toll-Like Receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000008208 Toll-Like Receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N Tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N Trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 229950004593 Ublituximab Drugs 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N Uridine Natural products O[C@H]1[C@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 229940045145 Uridine Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N Vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000578 Vatalanib Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 Venom Toxicity 0.000 description 1
- 210000001048 Venoms Anatomy 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- BICRTLVBTLFLRD-PTWUADNWSA-N Voclosporin Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C=C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O BICRTLVBTLFLRD-PTWUADNWSA-N 0.000 description 1
- 229960005289 Voclosporin Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N Vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229940121396 Wnt pathway inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 101700069422 ZHX2 Proteins 0.000 description 1
- VBJHPXDIVMXHJU-UHFFFAOYSA-N Zeocin Chemical compound N=1C(C=2SC=C(N=2)C(=O)NCCCCN=C(N)N)CSC=1CCNC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C(C)C(O)C(C)NC(=O)C(C(OC1C(C(O)C(O)C(CO)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1[N]C=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NCC(N)C(N)=O)=NC(N)=C1C VBJHPXDIVMXHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N Zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-DVKIRIBLSA-N [(3R,5R,6S,7R,8E,10R,11R,12E,14E)-6-hydroxy-5,11,21-trimethoxy-3,7,9,15-tetramethyl-16,20,22-trioxo-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-DVKIRIBLSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-XDTJCZEISA-N [2-[(2R,3S,4R)-4-hydroxy-3-[(Z)-octadec-9-enoyl]oxyoxolan-2-yl]-2-[(Z)-octadec-9-enoyl]oxyethyl] (Z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-XDTJCZEISA-N 0.000 description 1
- 108010058250 abagovomab Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034433 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020000715 acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940048053 acrylate Drugs 0.000 description 1
- 229920002877 acrylic styrene acrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 102000035425 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005736 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940089792 ado-trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormone Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 229940045698 antineoplastic Taxanes Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 108010072668 atezolizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 108010010826 avelumab Proteins 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 230000037348 biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010064095 brolucizumab Proteins 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M caprate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M caproate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 108090000758 catumaxomab Proteins 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N cd3od Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 108010054779 cemiplimab Proteins 0.000 description 1
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 235000019571 color Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000409 cytokine receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 1
- 108010031324 daratumumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 239000001064 degrader Substances 0.000 description 1
- 108091002536 depatuxizumab mafodotin Proteins 0.000 description 1
- 229950008925 depatuxizumab mafodotin Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N diethyl butanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004497 dinutuximab Drugs 0.000 description 1
- 108091003638 dinutuximab Proteins 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 229940042397 direct acting antivirals Cyclic amines Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 108010016436 durvalumab Proteins 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 108010061937 elotuzumab Proteins 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 108091000760 enfortumab vedotin Proteins 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 229950000484 exisulind Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic Secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940044168 geranylgeranylacetone Drugs 0.000 description 1
- 201000010915 glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 108010057806 hemiasterlin Proteins 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 108010061572 ibritumomab tiuxetan Proteins 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007916 intrasternal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010011618 isatuximab Proteins 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 108091006802 leronlimab Proteins 0.000 description 1
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 101710030209 lin-45 Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 108010090277 margetuximab Proteins 0.000 description 1
- 230000000873 masking Effects 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 102000003735 mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 108090000015 mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 1
- 200000000023 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 108010008856 mirvetuximab soravtansine Proteins 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 108010007997 mogamulizumab Proteins 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive Effects 0.000 description 1
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N nabumeton Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 108010033813 necitumumab Proteins 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 108010045555 obinutuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- KREXGRSOTUKPLX-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;zinc Chemical compound [Zn].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KREXGRSOTUKPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010052070 ofatumumab Proteins 0.000 description 1
- 108010049284 olaratumab Proteins 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940121476 omburtamab Drugs 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic Effects 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 108010026276 pembrolizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 108010042024 pertuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004723 phenylbutyrate Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L phosphate Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L phosphonate(2-) Chemical compound [O-][P]([O-])=O NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000485 pigmenting Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 108010051326 polatuzumab vedotin Proteins 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 1
- 230000003623 progesteronic Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L propanedioate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase b inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile Effects 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M pyridine-4-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 1
- 108010026911 ramucirumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 229940121484 relatlimab Drugs 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 101710040918 shg Proteins 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(E)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- NWJQLQGQZSIBAF-MLAUYUEBSA-N tacrolimus hydrate Chemical compound O.C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 NWJQLQGQZSIBAF-MLAUYUEBSA-N 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- HUCXKZBETONXFO-AJDZVAQLSA-N teprenone Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CCC(C)=CCCC(C)=O HUCXKZBETONXFO-AJDZVAQLSA-N 0.000 description 1
- 229950006156 teprenone Drugs 0.000 description 1
- CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N tetrathiomolybdate(2-) Chemical compound [S-][Mo]([S-])(=S)=S CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960000940 tivozanib Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 102000035402 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005683 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950009027 trastuzumab duocarmazine Drugs 0.000 description 1
- 108091004198 trastuzumab duocarmazine Proteins 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108010071767 ublituximab Proteins 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000002485 urinary Effects 0.000 description 1
- 108091001462 utomilumab Proteins 0.000 description 1
- 229950003520 utomilumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical compound CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 108010057559 voclosporin Proteins 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- SRHNADOZAAWYLV-XLMUYGLTSA-N α-L-Fucp-(1->2)-β-D-Galp-(1->4)-[α-L-Fucp-(1->3)]-β-D-GlcpNAc Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](NC(C)=O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)O[C@H]2[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O2)O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O SRHNADOZAAWYLV-XLMUYGLTSA-N 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтической химии и включает соединение формулы (I) и фармацевтическую композицию на его основе, где в формуле (I) R1 и R2 независимо являются C1-3 алкилом; или R1 и R2 объединены с образованием 5-7-членного карбоциклического кольца, где указанное карбоциклическое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным; R3 является ; R4 является C1-6 алкилом или (CH2)nO(CH2)mCH3, где C1-6 алкил или любой атом углерода (CH2)nO(CH2)mCH3 группы замещен от 0 до 3 галогенами, насколько позволяет валентность; R5 является C1-3 алкилом или OC1-3 алкилом, где C1-3 алкил замещен от 0 до 3 F; R6 является H или C1-3 алкилом, где C1-3 алкил замещен от 0 до 3 F; m равно 0-2; n равно 1-3. Технический результат - соединение формулы (I), обладающее агонистической активностью в отношении TLR7/TLR8. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл., 19 пр.
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Toll-подобные рецепторы (TLR) представляют собой семейство трансмембранных белков, которые распознают структурно консервативные молекулы, происходящие и уникальные для патогенов, называемые патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMPS). Как таковые, TLR функционируют в иммунной системе млекопитающих в качестве передовых сенсоров патоген-ассоциированных молекулярных паттернов, обнаруживая присутствие вторгшихся патогенов (Takeuchi and Akira 2010 Cell 140:805-820). Участие TLR в сигнальных иммунных клетках вызывает биосинтез выбранных цитокинов (например, интерферонов I типа), индукцию костимулирующих молекул и повышенную способность к презентации антигена. Это являются важными молекулярными механизмами, активирующими врожденный и адаптивный иммунный ответ. Соответственно, агонисты и антагонисты TLR находят применение при модулировании иммунных ответов. Агонисты TLR обычно используют для стимуляции иммунных ответов, тогда как антагонисты TLR обычно используют для ингибирования иммунных ответов (Gosu et al 2012. Molecules 17:13503-13529).
Геном человека содержит 10 известных TLR, из которых TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 распознают нуклеиновые кислоты и продукты их разложения. Распределение TLR7, TLR8 и TLR9 ограничено эндосомальными компартментами клеток, и они преимущественно экспрессируются в клетках иммунной системы. В конфигурации активированного димерного рецептора, TLR7 и TLR8 распознают одноцепочечную РНК на одном лиганд-связывающем участке и продукты деградации рибонуклеозидов гуанозин и уридин, соответственно (а также низкомолекулярные лиганды с родственными структурными мотивами) во втором лиганд-связывающем участке (Zhang et al 2016 Immunity 45(4);737-748: Tanji et al 2015 Nat Struct Mol Biol 22: 109-115).
Были идентифицированы некоторые низкомолекулярные агонисты TLR7 или TLR8. Эти агонисты могут быть сгруппированы в пуриноподобные молекулы, такие как 7-тиа-8-оксогуанозин (TOG, изаторибин) или соединения на основе имидазохинолина, такие как имиквимод. Пока что Имиквимод является единственным одобренным агонистом TLR7, продаваемым в виде 5% крема (Aldara). Он обеспечивает примерно 80% 5-летнего клиренса поверхностных базальноклеточных карцином, которые являются наиболее распространенным видом рака во всем мире, что демонстрирует важность агонистов TLR7 в иммунотерапии рака. Функциональная экспрессия TLR7, по-видимому, ограничена специфическими иммунными клетками. Вовлечение TLR7 в плазмоцитоидные дендритные клетки приводит к индукции интерферона α/β, который играет важную роль в контроле адаптивного иммунного ответа (Bao and Liu 2013 Protein Cell 4:40-5).
Вовлечение TLR8 в миелоидные дендритные клетки, моноциты и дендритные клетки, происходящие из моноцитов, индуцирует выраженный провоспалительный цитокиновый профиль, характеризующийся повышенным продуцированием фактора некроза опухоли-α, интерлейкина-12 и IL-18 (Eigenbrod et al J Immunol, 2015, 195,1092-1099).
Низкомолекулярные агонисты TLR также исследовались на предмет использования в качестве адъювантов вакцин (Dowling, ImmunoHorizons 2018, 2(6) 185-197).
Таким образом, практически все основные типы моноцитарных и дендритных клеток могут быть активированы агонистами TLR7 и TLR8, чтобы стать высокоэффективными антигенпрезентирующими клетками, способствуя тем самым эффективному врожденному и адаптивному иммунному ответу. Большинство типов антигенпрезентирующих клеток экспрессируют только один из этих двух рецепторов, соответственно, малые молекулы с мощной агонистической активностью против обоих рецепторов TLR7 и TLR8 являются потенциально более эффективными иммунными адъювантами, чем только агонисты TLR7.
Таким образом, низкомолекулярный агонист TLR7/TLR8 (TLR7/8) с двойной биологической активностью может обеспечить дополнительные преимущества по сравнению с более селективным агонистом TLR7 и вызывать врожденные иммунные ответы в более широком диапазоне антигенпрезентирующих клеток и других ключевых типов иммунных клеток, включая плазмоцитоидные и миелоидные дендритные клетки, моноциты и В-клетки (van Haren et al 2016 J Immunol 197:4413-4424; Ganapathi et al 2015 Plos One 10(8).e0134640). Такие мощные двойные агонисты TLR7/8 также могут быть эффективными при стимулировании эффективных противоопухолевых ответов при раке (Singh et al 2014 J. Immunol 193 4722-4731: Sabado et al 2015 Cancer Immunol Res 3 278-287, Spinetti et al 2016 Oncoimmunol 9;5(11):e1230578: Patil et al 2016 Mini Rev Med Chem 16:309-322).
Несмотря на успех Имиквимода (Aldera) в лечении поверхностной базальноклеточной карциномы, остается потребность не только в более мощных агонистах TLR7, но и в сбалансированных, мощных агонистах TLR7/8 для расширения возможностей лечения пациентов с различными видами рака. Этими вариантами лечения могут быть местные введения, которые будут доставлять лекарство непосредственно к опухоли, ограничивая при этом системные побочные эффекты. Альтернативно, системно вводимые агонисты TLR7 или агонисты TLR7/8 будут иметь преимущество, заключающееся в возможности достижения труднодоступных для введения опухолей, а также множественных опухолей, через системный кровоток.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение представляет, частично, соединение формулы (I), включая формулы (Ia) и (Ib), в совокупности, соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль. Такие соединения активируют TLR7 человека (hTLR7), а также активируют TLR8 человека (hTLR8), тем самым влияя на биологические функции. В некоторых вариантах осуществления, изобретение представляет соединения, которые являются двойными агонистами, селективными в отношении как TLR7, так и TLR8 (агонисты TLR7/8). В другом варианте осуществления, изобретение представляет соединения, которые являются агонистами, селективными в отношении TLR7. Другой вариант осуществления представляет фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, отдельно или в комбинации с дополнительными противораковыми терапевтическими агентами.
Настоящее изобретение также представляет, частично, способы получения соединений, фармацевтически приемлемых солей и композиций по изобретению, и способы применения вышеизложенного отдельно или в комбинации с дополнительными противораковыми терапевтическими агентами.
В одном аспекте, изобретение представляет соединение Формулы (I):
(I)
или его фармацевтически приемлемую соль, где
R1 и R2 независимо являются C1-3 алкилом; или
R1 и R2 объединены с образованием 5-7-членного карбоциклического кольца, где указанное карбоциклическое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным;
R3 является
R4 является C1-6 алкилом, или (CH2)nO(CH2)mCH3, где C1-6 алкил или любой атом углерода (CH2)nO(CH2)mCH3 группы замещен от 0 до 3 атомами галогена, насколько позволяет валентность;
R5 является C1-3 алкилом, или OC1-3 алкилом, где C1-3 алкил замещен от 0 до 3 F;
R6 является H, или C1-3 алкилом, где C1-3 алкил замещен от 0 до 3 F;
m равен 0-2; и
n равен 1-3.
В другом аспекте, изобретение представляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение по изобретению в соответствии с любой из описанных в настоящем документе формул или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит два или несколько фармацевтически приемлемых носителя и/или эксципиента.
В другом аспекте, изобретение также представляет терапевтические способы и применения, включающие введение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте, изобретение представляет способ лечения аномального роста клеток, в частности, рака, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде отдельных агентов или их можно вводить в комбинации с другими противораковыми терапевтическими агентами, включая агенты стандарта клинической практики, подходящие для конкретной формы рака. Оно также включает применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения аномального роста клеток, в частности, рака, у субъекта, нуждающегося в этом.
В другом аспекте, изобретение представляет соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль для применения в качестве лекарственного средства, в частности, лекарственного средства для лечения аномального роста клеток, такого как рак.
В еще одном аспекте, изобретение представляет применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения аномального роста клеток, такого как рак, у субъекта.
В другом аспекте, объем изобретения включает фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению. Соответственно, фраза «или его фармацевтически приемлемая соль» подразумевается в описании всех соединений, описанных в настоящем документе, если прямо не указано иное.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Как представлено, изобретение относится к соединению формулы (I), представленному выше.
Настоящее изобретение может быть легче понято со ссылкой на следующее подробное описание дополнительных вариантов осуществления изобретения и включенные в него примеры. Следует понимать, что используемая в настоящем документе терминология предназначена только для целей описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Кроме того, следует понимать, что, если конкретно не указано в настоящем документе, терминология, используемая в настоящем документе, должна иметь свое традиционное значение, известное в соответствующей области техники.
Используемые в настоящем документе формы единственного числа «a», «an» и «the» включают ссылки во множественном числе, если не указано иное. Например, «а» заместитель включает один или несколько заместителей. Термин «примерно» означает наличие значения, попадающего в пределы принятого стандарта ошибки среднего, при рассмотрении его специалистом в данной области техники.
Термин «алкил», используемый в настоящем документе, означает одновалентную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью формулы -CnH(2n+1). Неограничивающие примеры включают метил, этил, пропил, бутил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил и гексил.
В некоторых случаях, количество атомов углерода в углеводородной группе (например, алкиле) обозначается префиксом «Cx-Cy» или «Cx-y», где x является минимальным, и y является максимальным количеством атомов углерода в группе. Так, например, «(C1-C6)алкил» или «C1-6 алкил» относится к алкильному заместителю, содержащему от 1 до 6 атомов углерода.
Термин «галоген», используемый в настоящем документе, относится к фториду, хлориду, бромиду или йодиду.
Термин «галогеналкил», используемый в настоящем документе, относится к алкильной группе, которая замещена, по меньшей мере, одним галогеновым заместителем. Если более чем один атом водорода замещен атомом галогена, галогены могут быть одинаковыми или разными. Неограничивающие примеры включают фторметил, дифторметил, трифторметил и 2,2,2-трифторэтил.
Используемый в настоящем документе термин «биотерапевтический агент» означает биологическую молекулу, такую как антитело или слитый белок, которая блокирует передачу сигналов лиганда/рецептора на любом биологическом пути, который поддерживает сохранение и/или рост опухоли или подавляет противоопухолевый иммунный ответ.
Используемый в настоящем документе термин «химиотерапевтический агент» представляет химическое соединение, применимое для лечения рака. Химиотерапевтические агенты, применимые в способах лечения по настоящему изобретению, включают цитостатические и/или цитотоксические агенты. Химиотерапевтические агенты включают сам агент или любую его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл или сольват. Химиотерапевтические агенты дополнительно описаны в настоящем документе.
Используемые в настоящем документе следующие термины используются взаимозаменяемо и означают любое одно или несколько терапевтических средств, отличных от соединения по настоящему изобретению, которые используются или могут быть использованы для лечения рака: «дополнительный противораковый терапевтический агент» или «дополнительный химиотерапевтический агент» или «дополнительный терапевтический агент».
Биотерапевтический агент и химиотерапевтический агент оба являются примерами дополнительного противоракового терапевтического агента.
Используемый в настоящем документе термин «цитотоксический агент» относится к агенту, который оказывает цитотоксическое и/или цитостатическое действие на клетку, и «цитостатический эффект» относится к ингибированию пролиферации клетки.
Используемый в настоящем документе термин «цитостатический агент» относится к агенту, который оказывает цитостатическое действие на клетку, тем самым ингибируя рост и/или размножение определенного подмножества клеток (т.е. опухолевых клеток).
Используемый в настоящем документе термин «иммуномодулирующий агент» относится к агенту, который стимулирует иммунный ответ посредством продуцирования цитокинов и/или антител и/или модулирования функции Т-клеток, тем самым ингибируя или снижая рост подмножества клеток (т.е. опухолевых клеток) прямо или косвенно, позволяя другому агенту быть более эффективным.
«Состоит по существу из» и варианты, такие как «состоит по существу из» или «состоящий по существу из», используемые в описании и формуле изобретения, указывают на включение любых перечисленных элементов или группы элементов, а также на необязательное включение других элементов, аналогичной или другой природы, чем перечисленные элементы, которые существенно не изменяют основные или новые свойства указанной схемы дозирования, способа или композиции. В качестве неограничивающего примера, агонист OX40, который состоит по существу из указанной аминокислотной последовательности, может также включать одну или несколько аминокислот, включая замены одного или нескольких аминокислотных остатков, которые существенно не влияют на свойства связывающего соединения.
Используемый в настоящем документе термин «эффективная дозировка» или «эффективное количество» лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции, является количеством, достаточным для воздействия на любой один или несколько полезных или желаемых, включая биохимические, гистологические и/или поведенческие симптомы, заболевания, его осложнения, и промежуточные патологические фенотипы, возникающие в процессе развития заболевания. Для терапевтического применения, «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству вводимого соединения, которое в некоторой степени облегчит один или несколько симптомов заболевания, подвергаемого лечению. Что касается лечения рака, терапевтически эффективное количество относится к такому количеству, которое оказывает действие (1) уменьшения размера опухоли, (2) ингибирования (то есть, замедления до некоторой степени, предпочтительно, остановки) метастазирования опухоли, (3) ингибирования до некоторой степени (то есть, замедления до некоторой степени, предпочтительно, прекращения) роста опухоли или инвазивности опухоли, (4) ослабления до некоторой степени (или, предпочтительно, устранения) одного или нескольких признаков или симптомов, связанных с раком, (5) уменьшения дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения заболевания, и/или (6) усиления действия другого лекарственного средства, и/или (7) замедления прогрессирования заболевания у пациента.
Эффективную дозировку можно вводить за одно или несколько введений. Для целей настоящего изобретения, эффективная дозировка лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции является количеством, достаточным для проведения профилактического или терапевтического лечения, прямо или косвенно. Как понятно в клиническом контексте, эффективная дозировка лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции может быть достигнута или не достигнута в сочетании с другим лекарственным средством, соединением или фармацевтической композицией.
«Фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или нескольких соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства, в качестве активного ингредиента и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит два или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов. В других вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный противораковый терапевтический агент.
В одном аспекте, изобретение представляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит два или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный противораковый терапевтический агент. В некоторых таких вариантах осуществления, комбинация обеспечивает аддитивное, большее, чем аддитивное, или синергетическое противораковое действие.
«Опухоль» применительно к субъекту, у которого диагностирован или подозревается рак, относится к злокачественному или потенциально злокачественному новообразованию или массе ткани любого размера и включает первичные опухоли и вторичные новообразования. Солидной опухолью является аномальный рост или масса ткани, которая обычно не содержит кист или жидких областей. Примерами солидных опухолей являются саркомы, карциномы и лимфомы. Лейкозы (рак крови) обычно не образуют солидных опухолей (National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms).
«Опухолевая масса» или «опухолевая нагрузка» относится к общему количеству опухолевого материала, распределенного по всему телу. Опухолевая масса относится к общему количеству раковых клеток или общему размеру опухолей по всему телу, включая лимфатические узлы и костный мозг. Опухолевая масса может быть определена различными способами, известными в данной области техники, такими как, например, использование штангенциркуля, или в организме с использованием методов визуализации, например, ультразвука, сканирования костей, компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Термин «размер опухоли» относится к общему размеру опухоли, который можно измерить как длину и ширину опухоли. Размер опухоли можно определить различными способами, известными в данной области техники, такими как, например, измерение размеров опухоли при удалении у субъекта, например, с помощью штангенциркуля, или во время нахождения в организме с использованием методов визуализации, например, сканирования костей, УЗИ, компьютерной томографии или МРТ.
Используемый в настоящем документе термин «субъект» относится к человеку или животному. Если субъектом является человек, субъект также может называться «пациент».
Термин «лечить» или «лечение» рака, используемый в настоящем документе, означает введение соединения по настоящему изобретению субъекту, страдающему раком или у которого диагностирован рак, для достижения, по меньшей мере, одного положительного терапевтического эффекта, такого как, например, уменьшение количества раковых клеток, уменьшение размера опухоли, снижение скорости инфильтрации раковых клеток в периферические органы или снижение скорости метастазов опухоли или роста опухоли, обращение вспять, облегчение, ингибирование прогрессирования или профилактика нарушения или состояния, к которому применяется этот термин, или одного или нескольких симптомов такого нарушения или состояния. Термин «лечение», используемый в настоящем документе, если не указано иное, относится к акту лечения, такому, как «лечение» определенное непосредственно выше. Термин «лечение» также включает адъювантное и неоадъювантное лечение субъекта.
Для целей настоящего изобретения благоприятные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничены этим, один или несколько из следующих: снижение пролиферации (или уничтожение) неопластических или раковых клеток; ингибирование метастазов или неопластических клеток; сокращение или уменьшение размера опухоли; ремиссия рака; уменьшение симптомов, возникающих в результате рака; повышение качества жизни больных раком; уменьшение дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения рака; замедление прогрессирования рака; излечение рака; преодоление одного или нескольких механизмов резистентности рака; и/или продление выживаемости больных раком. Положительные терапевтические эффекты при раке могут быть измерены несколькими способами (см., например, W. A. Weber, Assessing tumor response to therapy, J. Nucl. Med. 50 Suppl. 1:1S-10S (2009). Например, в отношении ингибирование роста опухоли (Т/С), в соответствии со стандартами National Cancer Institute (NCI), Т/С меньше или равное 42% является минимальным уровнем противоопухолевой активности. Т/С <10% считается высоким уровнем противоопухолевой активности, при этом T/C (%)=средний объем леченной опухоли/средний объем контрольной опухоли x 100.
В некоторых вариантах осуществления, лечение, достигаемое соединением по изобретению, определяется в отношении любого из следующих: частичный ответ (PR), полный ответ (CR), общий ответ (OR), выживаемость без прогрессирования (PFS), выживаемость без заболевания (DFS) и общая выживаемость (OS). PFS, также называемая «время до прогрессирования опухоли», означает период времени во время и после лечения, в течение которого рак не растет, и включает в себя количество времени, в течение которого пациенты испытывают CR или PR, а также количество времени, в течение которого пациенты имеют стабильное заболевание (SD). DFS относится к периоду времени во время и после лечения, в течение которого пациент остается без заболевания. OS относится к пролонгации ожидаемой продолжительности жизни по сравнению с наивными или не леченными субъектами или пациентами. В некоторых вариантах осуществления, ответом на комбинацию по изобретению является любой из PR, CR, PFS, DFS, OR или OS, который оценивают с использованием критериев оценки ответа Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
Термин «добавка» используют для обозначения того, что результат комбинации двух соединений, компонентов или таргетных агентов не превышает суммы каждого соединения, компонента или таргетного агента по отдельности.
Термин «синергия» или «синергический» используют для обозначения того, что результат комбинации двух соединений, компонентов или таргетных агентов больше, чем сумма каждого соединения, компонента или таргетного агента по отдельности. Это улучшение заболевания, состояния или нарушения, подвергаемого лечению, является «синергическим» эффектом. «Синергическим количеством» является количество комбинации двух соединений, компонентов или таргетных агентов, которое дает синергетический эффект, такой, как «синергический» определен в настоящем документе.
При определении синергетического взаимодействия между одним или двумя компонентами, оптимальный диапазон для эффекта и диапазоны абсолютных доз каждого компонента для эффекта могут быть окончательно измерены путем введения компонентов в различных диапазонах доз и/или соотношениях доз пациентам, нуждающимся в лечении. Однако наблюдение синергии в моделях in vitro или моделях in vivo может предсказать эффект у людей и других видов, и модели in vitro или модели in vivo существуют, как описано в настоящем документе, для измерения синергетического эффекта. Результаты таких исследований также можно использовать для прогнозирования диапазонов соотношений эффективных доз и концентраций в плазме, а также абсолютных доз и концентраций в плазме, необходимых для людей и других видов, например, путем применения фармакокинетических и/или фармакодинамических способов.
Схема лечения соединением по изобретению, которая эффективна для лечения онкологического больного, может варьироваться в зависимости от таких факторов, как состояние болезни, возраст и вес пациента, а также от способности терапии вызывать противораковый ответ у субъекта. Хотя вариант осуществления любого из аспектов изобретения может быть неэффективен для достижения положительного терапевтического эффекта у каждого субъекта, он должен быть эффективным для статистически значимого количества субъектов, что определяется любым статистическим тестом, известным в данной области техники, таким как t-критерий Стьюдента, тест хи-квадрат, U-критерий Манна-Уитни, критерий Крускала-Уоллиса (H-критерий), критерий Джонкхиера-Терпстра и тест Уилкона.
Термины «схема лечения», «протокол дозирования» и «схема дозирования» используют взаимозаменяемо для обозначения дозы и времени введения каждого соединения по изобретению, отдельно или в комбинации с другим терапевтическим агентом.
«Улучшение» означает уменьшение или улучшение одного или нескольких симптомов при лечении комбинацией, описанной в настоящем документе, по сравнению с отсутствием введения комбинации. «Улучшение» также включает укорочение или уменьшение продолжительности симптома.
«Аномальный рост клеток», используемый в настоящем документе, если не указано иное, относится к росту клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потеря контактного ингибирования). Аномальный рост клеток может быть доброкачественным (не раковым) или злокачественным (раковым).
Термины «рак» или «злокачественный» относятся к любому злокачественному и/или инвазивному росту или опухоли, вызванной аномальным ростом клеток. Рак включает первичный рак, возникающий в определенном месте тела, метастатический рак, который распространился из места, где он возник, в другие части тела, рецидив исходного первичного рака после ремиссии и второй первичный рак, который является новым первичным раком у пациента с историей предшествующего рака другого типа, отличающегося от второго первичного рака. Рак включает солидные опухоли, названные по типу образующих их клеток, рак крови, костного мозга или лимфатической системы. Примеры солидных опухолей включают саркомы и карциномы. Рак крови включает лейкоз, лимфому и миелому. Дополнительные примеры рака включают бластомы и актинический кератоз. Рак также включает первичный рак или метастазы локализации, выбранной из группы, состоящей из полости рта, пищеварительной системы, дыхательной системы, кожи, молочной железы, половой системы, мочевыделительной системы, зрительной системы, нервной системы, эндокринной системы и лимфомы.
Если не указано иное, все ссылки в настоящем документе на соединения по изобретению включают ссылки на их соли, сольваты, гидраты и комплексы, а также на сольваты, гидраты и комплексы их солей, включая их полиморфы, стереоизомеры и меченные изотопами варианты.
Соединения по изобретению могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как, например, кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли соединений одной из представленных в настоящем документе формул. Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства исходного соединения. Фраза «фармацевтически приемлемые соли», используемая в настоящем документе, если не указано иное, включает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формул, описанных в настоящем документе.
Например, соединения по изобретению, которые являются основными по своей природе, способны образовывать широкий спектр солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто желательно сначала выделить соединение по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить последнюю обратно в соединение в виде свободного основания путем обработки щелочным реагентом и затем превратить последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений по настоящему изобретению могут быть получены обработкой основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После выпаривания растворителя получают желаемую твердую соль. Желаемую кислую соль также можно осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к раствору подходящей минеральной или органической кислоты.
Кислоты, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей таких основных соединений, включают такие, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоатн.
Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, ацетат, акрилат, бензолсульфонат, бензоат (например, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат и метоксибензоат), бикарбонат, бисульфат, бисульфит, битартрат, борат, бромид, бутин-1,4-диоат, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, капроат, каприлат, клавуланат, цитрат, деканоат, дигидрохлорид, дигидрофосфат, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, этилсукцинат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликолят, гликоллиларсанилат, гептаноат, гексин-1,6-диоат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, γ-гидроксибутират, йодид, изобутират, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, малонат, миндалят, мезилат, метафосфат, метансульфонат, метилсульфат, моногидрофосфат, мукат, напсилат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, нитрат, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фенилацетаты, фенилбутират, фенилпропионат, фталат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, пропансульфонат, пропионат, пропиолат, пирофосфат, пиросульфат, салицилат, стеарат, субацетат, суберат, сукцинат, сульфат, сульфонат, сульфит, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и валерат.
Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиак, первичные, вторичные и третичные амины и циклические амины, такие как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Соединения по изобретению, которые включают основную группу, такую как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами в дополнение к кислотам, упомянутым выше.
Альтернативно, полезные соединения, которые являются кислыми по своей природе, могут быть способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных или щелочноземельных металлов и, в частности, соли натрия и калия. Все эти соли получают обычными методами. Химические основания, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей по настоящему изобретению, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основные соли с кислыми соединениями по настоящему изобретению. Эти соли могут быть получены любым подходящим способом, например обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла и подобные. Эти соли также могут быть получены обработкой соответствующих кислых соединений водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, и последующим выпариванием полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, их также можно приготовить путем смешивания низших алканольных растворов кислых соединений и желаемого алкоксида щелочного металла вместе с последующим выпариванием полученного раствора досуха тем же способом, что и ранее. В любом случае, предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов для обеспечения полноты реакции и максимального выхода желаемого конечного продукта.
Химические основания, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей соединений по изобретению, которые являются кислыми по своей природе, являются такими, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают, но не ограничены ими, соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионов щелочноземельных металлов (например, кальция и магния), аммония или водорастворимые аддитивные соли амина, такие как N-метилглюкамин (меглюмин), низший алканоламмоний и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.
Могут также образовываться полусоли кислот и оснований, например, гемисульфатные и гемикальциевые соли.
Обзор подходящих солей см. в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley VCH, 2002). Способы получения фармацевтически приемлемых солей соединений по изобретению и взаимопревращающихся форм соли и свободного основания известны специалистам в данной области техники.
Соли по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники. Фармацевтически приемлемая соль соединений по изобретению может быть легко получена путем смешивания вместе растворов соединения и желаемой кислоты или основания, в зависимости от ситуации. Соль может осаждаться из раствора и собираться фильтрованием или может быть выделена выпариванием растворителя. Степень ионизации в соли может варьироваться от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что соединения по изобретению в форме свободного основания, имеющие основную функциональную группу, могут быть превращены в кислотно-аддитивные соли путем обработки стехиометрическим избытком соответствующей кислоты. Кислотно-аддитивные соли соединений по изобретению могут быть повторно превращены в соответствующее свободное основание обработкой стехиометрическим избытком подходящего основания, такого как карбонат калия или гидроксид натрия, обычно в присутствии водного растворителя и при температуре между примерно 0°С и 100°С. Форма свободного основания может быть выделена обычными способами, такими как экстракция органическим растворителем. Кроме того, кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению могут быть взаимозаменяемы за счет использования преимущества различной растворимости солей, летучести или кислотности кислот или путем обработки ионообменной смолой с соответствующим содержанием. Например, на обмен может влиять реакция соли соединений изобретения с небольшим стехиометрическим избытком кислоты с более низким pK, чем кислотный компонент исходной соли. Это превращение обычно проводят при температуре примерно от 0°С до точки кипения растворителя, используемого в качестве среды для процедуры. Подобные обмены возможны с основно-аддитивными солями, как правило, через посредничество формы свободного основания.
Соединения по изобретению могут существовать как в не сольватированной, так и в сольватированной формах. Когда растворитель или вода прочно связаны, комплекс будет иметь четко определенную стехиометрию, не зависящую от влажности. Однако, когда растворитель или вода слабо связаны, как в канальных сольватах и гигроскопичных соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях не стехиометрия будет нормой. Термин «сольват» используют в настоящем документе для описания молекулярного комплекса, включающего соединение по изобретению и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин «гидрат» используется, когда растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают гидраты и сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО.
Также в объем изобретения включены такие комплексы, как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, в которых, в отличие от вышеупомянутых сольватов, лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или не стехиометрических количествах. Также включены комплексы лекарственного средства, содержащие два или несколько органических и/или неорганических компонентов, которые могут находиться в стехиометрических или не стехиометрических количествах. Образовавшиеся комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или не ионизированными. Обзор таких комплексов см. в J Pharm Sci, 64 (8), 1269 1288 by Haleblian (August 1975), описание которого полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.
Изобретение также относится к пролекарствам соединений представленных в настоящем документе формул. Таким образом, некоторые производные соединений по изобретению, которые могут иметь небольшую фармакологическую активность или не иметь ее, при введении пациенту могут быть превращены в соединения по изобретению, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называются «пролекарствами». Дополнительную информацию об использовании пролекарств можно найти в «Pro drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella); «Bioreversible Carriers in Drug Design», Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association) и Guarino, V.R; Stella, V.J.: Biotech Pharm. Aspects 2007 5 (Pt2) 133-187, описание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Пролекарства в соответствии с изобретением могут быть получены, например, путем замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях по изобретению, определенными группами, известными специалистам в данной области техники как «пролекарства», как описано, например, в «Design of Prodrugs» by H Bundgaard (Elsevier, 1985), описание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.
Некоторые неограничивающие примеры пролекарств по изобретению включают:
(i) если соединение содержит карбоксильную функциональную группу (COOH), ее сложный эфир, например, замена водорода на (C1-C6)алкил;
(ii) если соединение содержит спиртовую функциональную группу (ОН), ее простой эфир, например, замещение водорода на (C1-C6)алканоилоксиметил или группу фосфатного эфира; и
(iii) если соединение содержит первичную или вторичную амино функциональную группу (NH2 или NHR, где R ≠ H), ее амид, например, замена одного или обоих атомов водорода подходящей метаболически лабильной группой, такой как амид, карбамат, мочевина, фосфонат, сульфонат и т.д.
Дополнительные примеры замещающих групп в соответствии с приведенными выше примерами и примеры других типов пролекарств можно найти в вышеупомянутых ссылках.
Наконец, некоторые соединения по изобретению могут сами действовать как пролекарства других соединений по изобретению.
Также в объем изобретения включены метаболиты соединений описанных в настоящем документе формул, т.е. соединения, образующиеся in vivo при введении лекарственного средства.
Соединения представленных в настоящем документе формул могут иметь асимметричные атомы углерода. Связи углерод-углерод соединений по изобретению могут быть изображены в настоящем документе сплошной линией ( ), сплошным клином ( ) или пунктирным клином ( ). Использование сплошной линии для обозначения связей с асимметрическими атомами углерода означает, что включены все возможные стереоизомеры (например, определенные энантиомеры, рацемические смеси и т.д.) на этом атоме углерода. Использование сплошного или пунктирного клина для изображения связей с асимметричными атомами углерода означает, что предполагается включить только показанный стереоизомер. Возможно, что соединения по изобретению могут содержать более одного асимметрического атома углерода. В этих соединениях использование сплошной линии для обозначения связей с асимметрическими атомами углерода означает, что все возможные стереоизомеры должны быть включены, а стереоцентр присоединен. Например, если не указано иное, предполагается, что соединения по изобретению могут существовать в виде энантиомеров и диастереомеров или в виде рацематов и их смесей. Использование сплошной линии для изображения связей с одним или несколькими асимметричными атомами углерода в соединении по изобретению и использование сплошного или пунктирного клина для изображения связей с другими асимметрическими атомами углерода в том же соединении означает, что смесь диастереомеров присутствует.
Соединения по изобретению, которые имеют хиральные центры, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как рацематы, энантиомеры или диастереомеры.
Стереоизомеры соединений представленных в настоящем документе формул могут включать цис- и транс-изомеры, оптические изомеры, такие как (R) и (S) энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, вращательные изомеры, атропоизомеры, конформационные изомеры и таутомеры соединений по изобретению, включая соединения, проявляющие более одного типа изомерии; и их смеси (такие как рацематы и диастереомерные пары).
Также включены кислотно-аддитивные соли или основно-аддитивные соли, где противоион является оптически активным, например, d-лактат или l-лизин, или рацемическим, например, dl-тартрат или dl-аргинин.
При кристаллизации любого рацемата возможны кристаллы двух различных типов. Первым типом является упомянутое выше рацемическое соединение (истинный рацемат), в котором образуется одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Вторым типом является рацемическая смесь или конгломерат, где две формы кристаллов образуются в эквимолярных количествах, каждая из которых содержит один энантиомер.
Соединения по изобретению могут проявлять явления таутомерии и структурной изомерии. Например, соединения могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную и иминовую форму, и кето и енаминовую форму и геометрические изомеры и их смеси. Все такие таутомерные формы входят в объем соединений по изобретению. Таутомеры существуют в виде смесей таутомерного набора в растворе. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. Хотя может быть описан один таутомер, настоящее изобретение включает все таутомеры соединений представленных формул.
Кроме того, некоторые из соединений по изобретению могут образовывать атропоизомеры (например, замещенные биарилы). Атропоизомерами являются конформационные стереоизомеры, которые возникают, когда вращение вокруг простой связи в молекуле предотвращается или значительно замедляется в результате пространственных взаимодействий с другими частями молекулы, и заместители на обоих концах одинарной связи не симметричны. Взаимное превращение атропоизомеров происходит достаточно медленно, чтобы их можно было разделить и выделить в заданных условиях. Энергетический барьер для термической рацемизации может быть определен пространственными препятствиями для свободного вращения одной или нескольких связей, образующих хиральную ось.
Если соединение по изобретению содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Цис/транс изомеры могут быть разделены обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например, хроматографией и фракционной кристаллизацией.
Обычные методы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) или сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ).
Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например, спиртом, или, в случае, когда соединение содержит кислотную или основную группу, кислотой или основанием, таким как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученную диастереомерную смесь можно разделить хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера превратить в соответствующие чистые энантиомеры способами, хорошо известными специалисту в данной области техники.
Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ВЭЖХ, на асимметричной смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20% и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрация элюата дает обогащенную смесь.
Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены обычными способами, известными специалистам в данной области техники; см., например, «Stereochemistry of Organic Compounds» by E L Eliel (Wiley, New York, 1994), описание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Энантиомерная чистота соединений, описанных в настоящем документе, может быть описана по показателю энантиомерного избытка (эи), который указывает на степень, в которой образец содержит один энантиомер в большем количестве, чем другой. Рацемическая смесь имеет эи 0%, в то время как отдельный полностью чистый энантиомер имеет эи 100%. Точно так же, диастереомерная чистота может быть описана по показателю диастереомерного избытка (ди).
Настоящее изобретение также включает изотопно-меченые соединения, которые идентичны соединениям, указанным в одной из приведенных формул, но с тем отличием, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе.
Изотопно-меченые соединения по изобретению, как правило, могут быть получены обычными методами, известными специалистам в данной области техники, или процессами, аналогичными описанным в настоящем документе, с использованием соответствующего изотопно-меченого реагента вместо не меченого реагента, используемого в других случаях.
Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как, но не ограничиваясь ими, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F и 36Cl. Некоторые изотопно-меченые соединения по изобретению, например те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, можно использовать в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Изотопы трития, т.е. 3H, и углерода 14, т.е. 14C, особенно предпочтительны из-за простоты их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2H, может обеспечить определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличение периода полужизни in vivo или снижение требований к дозировке, и, следовательно, в некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению, как правило, могут быть получены путем проведения процедур, описанных на схемах и/или в приведенных ниже примерах и примерах получения, путем замены не изотопно-меченого реагента, изотопно-меченным реагентом.
Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов или их смесей. Их можно получить, например, в виде твердых слоев, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, сушка вымораживанием, сушка распылением или сушка выпариванием. Можно использовать микроволновую или радиочастотную сушку.
В другом варианте осуществления изобретение представляет соединение формулы (Ia)
(Ia)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 и R2 независимо являются C1-2 алкилом; или
R1 и R2 объединены с образованием 5-7-членного карбоциклического кольца, где указанное карбоциклическое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным;
R3 является
R4 является C3-5 алкилом или (CH2)nO(CH2)mCH3;
R5 является C1-2 алкилом;
m равно 1; и
n равно 1.
В другом варианте осуществления, в изобретении представлено соединение формулы (Ia), или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2 независимо являются C1-2 алкилом.
В другом варианте осуществления, в изобретении представлено соединение формулы (Ia), или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2 объединены с образованием 5-7-членного карбоциклического кольца, где указанное карбоциклическое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным.
В другом варианте осуществления, в изобретении представлено соединение формулы (Ia), или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 и R2 объединены с образованием 5-7-членного карбоциклического кольца, где указанное карбоциклическое кольцо может быть насыщенным; и
R4 является (CH2)nO(CH2)mCH3.
В другом варианте осуществления, в изобретении представлено соединение формулы (Ia), или его фармацевтически приемлемая соль, где карбоциклическим кольцом является циклопентил.
В другом варианте осуществления, в изобретении представлено соединение формулы (Ia), или его фармацевтически приемлемая соль, где карбоциклическим кольцом является циклогексил.
В другом варианте осуществления, в изобретении представлено соединение формулы (Ia), или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 и R2 объединены с образованием 5-7-членного карбоциклического кольца, где указанное карбоциклическое кольцо может быть ненасыщенным; и
R4 является C3-5 алкилом.
В другом варианте осуществления, в изобретении представлено соединение формулы (Ia), или его фармацевтически приемлемая соль, где карбоциклическим кольцом является фенил.
В другом варианте осуществления, в изобретении представлено соединение формулы (Ib)
(Ib)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 и R2 независимо являются C1-3 алкилом; или
R1 и R2 объединены с образованием 5-7-членного карбоциклического кольца, где указанное карбоциклическое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным;
R3 является
R4 является C1-6 алкилом, или (CH2)nO(CH2)mCH3, где указанный C1-6 алкил или любой атом углерода (CH2)nO(CH2)mCH3 группы замещен от 0 до 3 галогенами, насколько позволяет валентность, где галогеном является F;
R5 является C1-3 алкилом или OC1-3 алкилом, где C1-3 алкил замещен от 0 до 3 F;
R6 является H или C1-3 алкилом, где C1-3 алкил замещен от 0 до 3 F;
m равно 0-2; и
n равно 1-3.
В другом варианте осуществления, в изобретении представлено соединение формулы (Ib), или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 и R2 независимо являются C1-2 алкилом; или
R1 и R2 объединены с образованием 5-7-членного карбоциклического кольца, где указанное карбоциклическое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным;
R3 является
R5 является C1-3 алкилом или OC1-3 алкилом, где C1-3 алкил замещен от 0 до 2 F; и
R6 является H.
В другом варианте осуществления, в изобретении представлено соединение формулы (Ib), или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 является C1-2 алкилом.
В другом варианте осуществления, в изобретении представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 является н-пропилом, н-бутилом или н-пентилом.
В другом варианте осуществления, в изобретении представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 является -CH2-O-CH2CH3.
В другом варианте осуществления, в изобретении представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 является метилом или этилом.
В другом варианте осуществления, в изобретении представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), или его фармацевтически приемлемая соль, где R6 является H.
Другим вариантом изобретения является один или несколько из каждого примера, описанного в настоящем документе, и включает, но не ограничен ими, соединения, выбранные из:
2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола;
2-((4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола;
2-((4-амино-2-(этоксиметил)-7,8-дигидроциклопента[b]имидазо[4,5-d]пиридин-1(6H)-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола;
2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола;
3-(4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-(метоксиметил)-2-метилпропан-1-ола;
(R)-3-(4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-(метоксиметил)-2-метилпропан-1-ола;
(S)-3-(4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-(метоксиметил)-2-метилпропан-1-ола;
2-((4-амино-6,7-диметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола;
2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-этилпропан-1,3-диола;
2-((4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола;
2-((4-амино-2-бутил-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола; и
2-((4-амино-2-пентил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Другим вариантом изобретения является один или несколько из каждого примера, описанного в настоящем документе, и включает, но не ограничен ими, соединения, выбранные из:
2-((4-амино-2-бутил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола;
2-((4-амино-2-бутил-7,8-дигидроциклопента[b]имидазо[4,5-d]пиридин-1(6H)-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола;
2-((4-амино-2-этил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола; и
2-((4-амино-2-пропил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант осуществления изобретения представляет фармацевтическую композицию, содержащую соединения формулы (I) и любые их варианты осуществления или их фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Другой вариант осуществления изобретения представляет способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединений формулы (I) и любых их вариантов осуществления или их фармацевтически приемлемой соли.
Рак, подлежащий лечению, включает плоскоклеточную карциному, базальноклеточные карциномы, миелому, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, глиому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, острый миелоидный лейкоз (AML), множественную миелому, рак желудочно-кишечного (тракта), рак почки, рак яичников, рак печени, лимфобластный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз, колоректальный рак, рак эндометрия, рак почки, рак простаты, рак щитовидной железы, меланому, хондросаркому, нейробластому, рак поджелудочной железы, мультиформную глиобластому, рак шейки матки, рак головного мозга, рак желудка, рак матки, рак мочевого пузыря, включая не мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, гепатому, рак груди и рак головы и шеи.
Более конкретные примеры рака, подлежащего лечению, включают базальноклеточные карциномы, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, неходжкинскую лимфому, рак яичников, колоректальный рак, рак почки, рак простаты, рак щитовидной железы, меланому, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря (не мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря), гепатому, рак груди и рак головы и шеи.
Другой вариант осуществления изобретения относится к лечению рака, выбранного из базальноклеточной карциномы, рака яичника, меланомы, не мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, рака груди и рака головы и шеи.
Другой вариант осуществления изобретения относится к лечению меланомы, рака желудочно-кишечного тракта, рака груди, рака яичников и рака головы и шеи.
Другой вариант осуществления изобретения касается лечения рака желудочно-кишечного тракта. Такие желудочно-кишечные виды рака включают рак ротовой полости, пищевода, желудка, желчевыделительной системы, поджелудочной железы, тонкой кишки, толстой кишки, прямой кишки и заднего прохода.
Другой вариант осуществления изобретения относится к лечению не мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.
Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I) и любым их вариантам осуществления или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении рака у субъекта, нуждающегося в этом.
Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I) и любым их вариантам осуществления или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении рака, где указанное лечение включает введение дополнительного терапевтического агента.
В другом аспекте изобретение относится к способу ингибирования пролиферации раковых клеток у субъекта, включающему введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования пролиферации клеток.
В другом аспекте, изобретение относится к способу ингибирования инвазивности раковых клеток у субъекта, включающему введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования инвазивности клеток.
В другом аспекте, в изобретении представлен способ индукции апоптоза в раковых клетках у субъекта, включающий введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для индукции апоптоза.
В другом аспекте, изобретение относится к способу ингибирования метастазирования раковых клеток у субъекта, включающему введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования клеточного метастазирования.
В другом аспекте, изобретение относится к способу ингибирования ангиогенеза у субъекта, включающему введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования ангиогенеза.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Указанный способ также включает введение соединения по изобретению, по меньшей мере, с одним дополнительным терапевтическим агентом.
Изобретение также относится к способам профилактики инфекционного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающим введение фармацевтической композиции в количестве, достаточном для профилактики инфекционного заболевания у указанного субъекта. То есть, в некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к профилактическим вакцинам. В некоторых вариантах осуществления, субъект-млекопитающее подвергается риску воздействия инфекционного агента. «Профилактика» инфекционного заболевания означает защиту субъекта от развития инфекционного заболевания. В некоторых вариантах осуществления, профилактика инфекционного заболевания дополнительно включает защиту субъекта от заражения инфекционным агентом (например, защиту субъекта от развития острой или хронической инфекции). Кроме того, в настоящем изобретении представлены способы облегчения симптома инфекционного заболевания у субъекта-млекопитающего, нуждающегося в этом, включающие введение фармацевтической композиции в количестве, достаточном для облегчения симптома инфекционного заболевания у указанного субъекта. То есть, в некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к терапевтическим вакцинам. В некоторых вариантах осуществления, субъект остро или хронически инфицирован инфекционным агентом. Инфекционное заболевание может быть вирусным (например, вирусы гепатита, герпеса или папилломы человека), бактериальным, грибковым или паразитарным заболеванием. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит вирусный, бактериальный, грибковый или паразитарный антиген. «Облегчение» симптома инфекционного заболевания означает улучшение симптома, предпочтительно, уменьшение степени заболевания.
Терапевтические способы и использование
Изобретение дополнительно относится к терапевтическим способам и применениям, включающим введение соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами или паллиативными агентами.
В одном аспекте, изобретение представляет способ лечения аномального роста клеток у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте, изобретение представляет способ лечения аномального роста клеток у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту некоторого количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с некоторым количеством дополнительного терапевтического агента (например, противоракового терапевтического агента), количество которых в совокупности является эффективным при лечении указанного аномального роста клеток.
В другом аспекте, изобретение представляет соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении аномального роста клеток у субъекта.
В еще одном аспекте, изобретение представляет применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения аномального роста клеток у субъекта.
В другом аспекте, изобретение представляет фармацевтическую композицию для лечения аномального роста клеток у субъекта, нуждающегося в этом, где фармацевтическая композиция содержит соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
В другом аспекте, изобретение представляет соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль для применения в качестве лекарственного средства, в частности, лекарственного средства для лечения аномального роста клеток.
В еще одном аспекте, изобретение представляет применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения аномального роста клеток у субъекта.
В частых вариантах осуществления способов, представленных в настоящем документе, аномальным ростом клеток является рак. Соединения по изобретению могут быть введены в виде отдельных агентов, или могут быть введены в комбинации с другими противораковыми терапевтическими агентами, в частности, с агентами стандарта клинической практики, подходящими для конкретного вида рака.
В некоторых вариантах осуществления, представленные способы приводят к одному или нескольким из следующих эффектов: (1) ингибирование пролиферации раковых клеток; (2) ингибирование инвазивности раковых клеток; (3) индуцирование апоптоза раковых клеток; (4) ингибирование метастазирования раковых клеток; или (5) ингибирование ангиогенеза.
В некоторых вариантах осуществления, соединение по изобретению вводят в качестве терапии первой линии. В других вариантах осуществления, соединение по изобретению вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии.
Дозированные формы и схемы
На введение соединений по изобретению может влиять любой способ, который обеспечивает доставку соединений к месту действия. Эти способы включают пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузионную), местное и ректальное введение.
Схемы дозирования могут быть скорректированы для обеспечения оптимального желаемого ответа. Например, можно вводить один болюс, можно вводить несколько разделенных доз с течением времени или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена в соответствии с требованиями терапевтической ситуации. Особенно предпочтительно составлять парентеральные композиции в виде стандартной дозированной формы для простоты введения и однородности дозировки. Единичная дозированная форма, используемая в настоящем документе, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для млекопитающих, подлежащих лечению; каждая единица содержит заранее определенное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Спецификация стандартных дозированных форм по изобретению диктуется и напрямую зависит от (а) уникальных характеристик химиотерапевтического агента и конкретного терапевтического или профилактического эффекта, который должен быть достигнут, и (b) ограничений, существующих в области составления композиций такого активного соединения для лечения чувствительности у индивидуумов.
Таким образом, специалисту в данной области техники будет понятно, основываясь на представленном в настоящем документе описании, что доза и схема дозирования корректируются в соответствии со способами, хорошо известными в области терапии. То есть, максимально переносимая доза может быть легко установлена, и также может быть определено эффективное количество, обеспечивающее определяемую терапевтическую пользу у пациента, а также временные требования для введения каждого агента для обеспечения определяемой терапевтической пользы у пациента. Соответственно, несмотря на то, что в настоящем документе приведены примеры определенных доз и схем введения, эти примеры никоим образом не ограничивают дозы и схемы введения, которые могут быть предоставлены пациенту при осуществлении настоящего изобретения.
Следует отметить, что значения дозировки могут варьироваться в зависимости от типа и тяжести состояния, подлежащего облегчению, и могут включать однократные или многократные дозы. Кроме того, следует понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные схемы дозирования должны корректироваться с течением времени в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным мнением лица, вводящего или контролирующего введение композиций, и что диапазоны дозировок, указанные в настоящем документе, являются только примерными и не предназначены для ограничения объема или практики заявленной композиции. Например, дозы можно корректировать на основе фармакокинетических или фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты и/или лабораторные показатели. Таким образом, настоящее изобретение охватывает индивидуальное повышение дозы, как определено специалистом в данной области техники. Определение подходящих дозировок и схем введения химиотерапевтического агента хорошо известно в соответствующей области техники, и специалисту в данной области техники должно быть понятно, что они охватываются, как только будут предоставлены идеи, описанные в настоящем документе.
Количество вводимого соединения по изобретению будет зависеть от субъекта, которого лечат, тяжести нарушения или состояния, скорости введения, расположения соединения и усмотрения лечащего врача. Однако эффективная доза находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно, от примерно 1 до примерно 35 мг/кг/сутки, в виде однократной или разделенной дозы. Для человека массой 70 кг, это будет составлять от около 0,05 до около 7 г/сутки, предпочтительно от около 0,1 до около 2,5 г/сутки. В некоторых случаях, уровни доз ниже нижнего предела вышеуказанного диапазона могут быть более чем достаточными, в то время как в других случаях могут использоваться еще большие дозы, не вызывающие каких-либо вредных побочных эффектов, при условии, что такие большие дозы сначала разделяются на несколько малых доз для введения в течение суток.
Составы и пути введения
Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к носителю или разбавителю, который не вызывает значительного раздражения организма и не отменяет биологическую активность и свойства вводимого соединения.
Фармацевтически приемлемый носитель может включать любой обычный фармацевтический носитель или эксципиент. Выбор носителя и/или эксципиента будет в значительной степени зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние носителя или эксципиента на растворимость и стабильность, и природа дозированной формы.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители (такие как гидраты и сольваты). Фармацевтические композиции могут, при желании, содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие вещества, эксципиенты и подобные. Таким образом, для перорального введения, таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, могут использоваться вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, и со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и аравийская камедь. Примеры эксципиентов включают, без ограничения, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Кроме того, для таблетирования часто используют смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции аналогичного типа также можно использовать в мягких и твердых желатиновых капсулах с наполнителем. Таким образом, неограничивающие примеры материалов включают лактозу или молочный сахар и полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, содержащееся в них активное соединение можно комбинировать с различными подсластителями или ароматизаторами, красителями или пигментами и, при желании, с эмульгаторами или суспендирующими агентами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Фармацевтическая композиция может быть, например, в форме, пригодной для перорального введения, в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, составов с замедленным высвобождением, суспензии в растворе, для парентерального введения, в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения, в виде мази или крема, или для ректального введения, в виде суппозиториев.
Типовые формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например, водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. При желании такие дозированные формы могут быть соответствующим образом забуферены.
Фармацевтическая композиция может быть представлена в виде стандартных дозированных форм, пригодных для однократного введения точных дозировок.
Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по изобретению, и способы их получения будут очевидны специалистам в данной области. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в «Remington’s Pharmaceutical Sciences», 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995), описание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, так что соединение попадает в желудочно-кишечный тракт, или может применяться трансбуккальное или подъязычное введение, при котором соединение попадает в кровоток непосредственно изо рта.
Составы, подходящие для перорального введения, включают твердые составы, такие как таблетки, капсулы, содержащие порошки, жидкости или порошки, пастилки (включая наполненные жидкостью), жевательные таблетки, мульти- и наночастицы, гели, твердый раствор, липосомы, пленки (включая мукоадгезив), капсулы, спреи и жидкие составы.
Жидкие составы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие составы могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и обычно включают носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или несколько эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие составы также могут быть приготовлены восстановлением твердого вещества, например, из пакетика.
Соединения по изобретению также можно использовать в быстро растворяющихся и быстро распадающихся дозированных формах, таких как формы, описанные в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981 986 by Liang and Chen (2001), описание которых включено в настоящий документ посредством ссылки полностью.
Для таблетированных дозированных форм, в зависимости от дозы, лекарственное средство может составлять от 1% масс. до 80% масс. дозированной формы, более типично, от 5% масс. до 60% масс. дозированной формы. В дополнение к лекарственному средству, таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают гликолят крахмала натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, замещенную низшим алкилом, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, разрыхлитель составляет от 1% масс. до 25% масс, предпочтительно, от 5% масс. до 20% масс. дозированной формы.
Связующие вещества обычно используют для придания когезивных свойств составу для таблеток. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, натуральные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и подобные), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.
Таблетки также могут необязательно включать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и глиданты, такие как диоксид кремния и тальк. Поверхностно-активные агенты, если они присутствуют, обычно находятся в количестве от 0,2% масс. до 5% масс. таблетки, и глиданты обычно составляют от 0,2% масс. до 1% масс. таблетки.
Таблетки также обычно содержат смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие вещества обычно присутствуют в количествах от 0,25% масс. до 10% масс., предпочтительно, от 0,5% масс. до 3% масс. таблетки.
Другие традиционные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты и вещества, маскирующие вкус.
Типовые таблетки содержат до примерно 80% масс. лекарственного средства, от примерно 10% масс. до примерно 90% масс. связующего агента, от примерно 0% масс. до примерно 85% масс. разбавителя, от примерно 2% масс. до примерно 10% масс. разрыхлителя и от примерно 0,25% масс. до примерно 10% масс. смазывающего агента.
Смеси для таблеток могут быть спрессованы напрямую или с помощью валика для образования таблеток. Смеси для таблеток или части смесей альтернативно могут быть влажными, сухими или гранулированными из расплава, затвердевшими из расплава или экструдированными перед таблетированием. Окончательный состав может включать один или несколько слоев и может быть с покрытием или без покрытия; или инкапсулированным.
Состав таблеток подробно обсуждается в «Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1», by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0 8247 6918 X), описание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Твердые составы для перорального введения могут быть приготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, таргетное и запрограммированное высвобождение.
Подходящие составы с модифицированным высвобождением описаны в патенте США № 6,106,864. Подробности других подходящих технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические частицы и частицы с покрытием, можно найти в Verma et al, Pharmaceutical Technology On line, 25(2), 1 14 (2001). Использование жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в WO 00/35298. Описание этих ссылок включено в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Соединения по изобретению можно также вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие средства для парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, подоболочечное, внутрижелудочковое, внутриуретральное, интрастернальное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное введение. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольчатые (включая микроигольчатые) инъекторы, безыгольные инъекторы и методы инфузии.
Составами для парентерального введения обычно являются водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно, с pH от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть более подходящим образом составлены в виде стерильного не водного раствора или в виде высушенной формы для использования в сочетании с подходящим носителем, таким как стерильная апирогенная вода.
Приготовление парентеральных составов в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, может быть легко осуществлено с использованием стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Растворимость соединений по изобретению, используемых при приготовлении парентеральных растворов, может быть увеличена за счет использования соответствующих методов составления, таких как включение агентов, повышающих растворимость.
Составы для парентерального введения могут быть составлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, таргетное и запрограммированное высвобождение. Таким образом, соединения по изобретению могут быть составлены в виде твердой, полутвердой или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированного депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких составов включают стенты, покрытые лекарственным средством, и микросферы PGLA.
Соединения по изобретению можно также вводить местно на кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. Типовые составы для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, бинты и микроэмульсии. Можно также использовать липосомы. Типовые носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проникновения; см., например, J Pharm Sci, 88 (10), 955 958 by Finnin and Morgan (October 1999). Другие способы местного введения включают доставку посредством электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза и инъекций с микроиглами или без игл (например, Powderject™, Bioject™ и т.д.). Описания этих ссылок включено в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте.
Составы для местного введения могут быть составлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, таргетное и запрограммированное высвобождение.
Соединения по изобретению можно также вводить интраназально или путем ингаляции, как правило, в виде сухого порошка (либо отдельно, либо в виде смеси, например, в сухой смеси с лактозой, либо в виде частиц смешанного компонента, например, в смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора для сухого порошка или в виде аэрозольного спрея из баллона под давлением, насоса, спрея, распылителя (предпочтительно распылителя, использующего электрогидродинамику для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения, порошок может включать биоадгезив, например, хитозан или циклодекстрин.
Контейнер под давлением, насос, спрей, распылитель или небулайзер содержат раствор или суспензию соединения по изобретению, содержащую, например, этанол, водный этанол или подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизации или пролонгированного высвобождения активного агента, пропелленты в качестве растворителя и необязательное поверхностно-активное вещество, такое как сорбитантриолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
Перед применением в составе сухого порошка или суспензии, лекарственный продукт микронизируют до размера, подходящего для доставки путем ингаляции (обычно менее 5 микрон). Это может быть достигнуто с помощью любого подходящего метода измельчения, такого как спирально-струйное измельчение, струйное измельчение в псевдоожиженном слое, обработка сверхкритической жидкостью с образованием наночастиц, гомогенизация под высоким давлением или сушка распылением.
Капсулы (изготовленные, например, из желатина или HPMC), блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть составлены таким образом, чтобы содержать порошковую смесь соединения по изобретению, подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, и модификатор производительности, такой как лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно, последнее. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.
Подходящий состав раствора для использования в распылителе, использующем электрогидродинамику для получения мелкодисперсного тумана, может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по изобретению на одно нажатие, и рабочий объем может варьироваться от 1 мкл до 100 мкл. Типовой состав включает соединение по изобретению, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно использовать вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.
Подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахарин натрия, могут быть добавлены к тем составам по изобретению, которые предназначены для ингаляционного/интраназального введения.
Составы для ингаляционного/интраназального введения могут быть составлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения с использованием, например, поли(DL-молочнокислой согликолевой кислоты (PGLA). Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, пролонгированное, пульсирующее, контролируемое, таргетное и запрограммированное высвобождение.
В случае ингаляторов с сухим порошком и аэрозолей, единица дозировки определяется с помощью клапана, который подает отмеренное количество. Единицы в соответствии с изобретением обычно устроены так, чтобы вводить отмеренную дозу или «впрыскивание», содержащее желаемое количество соединения по изобретению. Общая суточная доза может быть введена в виде разовой дозы или, чаще, в виде разделенных доз в течение суток.
Соединения по изобретению можно вводить ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Какао-масло является традиционной основой для суппозиториев, но при необходимости могут использоваться различные альтернативы.
Составы для ректального/вагинального введения могут быть составлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, таргетное и запрограммированное высвобождение.
Соединения по изобретению можно также вводить непосредственно в глаз или ухо, как правило, в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом стерильном солевом растворе с отрегулированным рН. Другие составы, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, биоразлагаемые (например, рассасывающиеся гелевые губки, коллаген) и не биоразлагаемые (например, силиконовые) имплантаты, пластины, линзы и системы частиц или везикул, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, гелановая камедь, может быть включен вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие составы также могут быть доставлены с помощью ионофореза.
Составы для глазного/ушного введения могут быть составлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции с модифицированным высвобождением включают отсроченное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, таргетное или запрограммированное высвобождение.
Другие технологии
Соединения по изобретению можно комбинировать с растворимыми макромолекулярными соединениями, такими как циклодекстрин и его подходящие производные, или полимеры, содержащие полиэтиленгликоль, для улучшения их растворимости, скорости растворения, маскировки вкуса, биодоступности и/или стабильности для применения в любом из вышеупомянутых путей введения.
Например, обнаружено, что лекарственные комплексы циклодекстрина обычно применимы для большинства дозированных форм и путей введения. Могут быть использованы как комплексы включения, так и не включения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством, циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, т.е. в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее часто для этих целей используют альфа, бета и гамма циклодекстрины, примеры которых можно найти в публикациях РСТ №№ WO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148, описание которых включено в настоящий документ посредством ссылки полностью.
Количество вводимого активного соединения будет зависеть от субъекта, которого лечат, тяжести нарушения или состояния, скорости введения, расположения соединения и усмотрения лечащего врача. Однако, эффективная доза обычно находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг на кг массы тела в сутки, и часто от примерно 0,01 до примерно 35 мг/кг/сутки в виде однократной или разделенной дозы. Для человека массой 70 кг это будет составлять от примерно 0,07 мг/сутки до примерно 7000 мг/сутки, чаще примерно от 10 мг/сутки до примерно 1000 мг/сутки. Иногда дозировка составляет около 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 750, 800, 900 или 1000 мг/сутки. Иногда дозировка составляет от примерно 10 мг/сутки до примерно 1000 мг/сутки, от примерно 10 мг/сутки до примерно 750 мг/сутки, от примерно 10 мг/сутки до примерно 600 мг/сутки, от примерно 10 мг/сутки до примерно 300 мг/сутки, от примерно 10 мг/сутки до примерно 150 мг/сутки, от примерно 20 мг/сутки до примерно 750 мг/сутки, от примерно 20 мг/сутки до примерно до 600 мг/сутки, от примерно 20 мг/сутки до 330 мг/сутки, от примерно 20 мг/сутки до примерно 150 мг/сутки, от примерно 50 мг/сутки до примерно 750 мг/сутки, от примерно 50 мг/сутки до примерно 600 мг/сутки, от примерно 50 мг/сутки до примерно 300 мг/сутки, от примерно 50 мг/сутки до примерно 150 мг/сутки, от примерно 75 мг/сутки до примерно 750 мг/сутки, от примерно 75 мг/сутки до примерно 600 мг/сутки, от примерно 75 мг/сутки до примерно 300 мг/сутки или от примерно 75 мг/сутки до примерно 150 мг/сутки.
В некоторых случаях, уровни дозировки ниже нижнего предела вышеуказанного диапазона могут быть более чем достаточными, в то время как в других случаях могут использоваться еще большие дозы, не вызывающие каких-либо вредных побочных эффектов, при этом такие большие дозы обычно делятся на несколько меньших доз для введения в течение суток.
Составный набор
Поскольку может быть желательным введение комбинации активных соединений, например, с целью лечения конкретного заболевания или состояния, в объем настоящего изобретения входит вариант, в котором две или несколько фармацевтических композиций, по меньшей мере, одна из которых содержит соединение по изобретению, могут быть удобно объединены в виде набора, подходящего для совместного введения композиций. Таким образом, набор по изобретению включает две или несколько отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере, одна из которых содержит соединение по изобретению, и средства для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является известная блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и подобных.
Набор по изобретению особенно подходит для введения различных дозированных форм, например пероральных и парентеральных, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования, или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Для облегчения соблюдения схемы, набор обычно включает инструкции по применению и может быть снабжен запоминающим устройством.
Комбинированная терапия
Используемый в настоящем документе термин «комбинированная терапия» относится к введению соединения по изобретению вместе с, по меньшей мере, одним дополнительным фармацевтическим или лекарственным агентом (например, противораковым терапевтическим агентом) либо последовательно, либо одновременно.
Как отмечено в настоящем документе, соединения по изобретению можно использовать в комбинации с одним или несколькими дополнительными противораковыми терапевтическими агентами. Эффективность соединений по изобретению при некоторых опухолях может быть повышена путем комбинирования с другими одобренными или экспериментальными способами лечения рака, например, радиационной терапией, хирургией, химиотерапевтическими агентами, таргетными терапиями, агентами, которые ингибируют другие сигнальные пути, которые разрегулированы в опухолях, и другими агентами, усиливающими иммунитет, такими как антагонисты PD 1 или PD L1 и подобными.
При использовании комбинированной терапии, один или несколько дополнительных противораковых терапевтических агентов можно вводить последовательно или одновременно с соединением по изобретению. В одном варианте осуществления, дополнительное противораковое терапевтическое средство вводят млекопитающему (например, человеку) перед введением соединения по изобретению. В другом варианте осуществления, дополнительный противораковый терапевтический агент вводят млекопитающему после введения соединения по изобретению. В другом варианте осуществления, дополнительное противораковое терапевтическое средство вводят млекопитающему (например, человеку) одновременно с введением соединения по изобретению.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального роста клеток у млекопитающего, включая человека, которая содержит количество соединения по изобретению, как определено выше (включая гидраты, сольваты и полиморфы указанного соединения или их фармацевтически приемлемые соли) в комбинации с одним или несколькими (предпочтительно, от одного до трех) дополнительными противораковыми терапевтическими агентами.
Классы дополнительных химиотерапевтических агентов, которые можно вводить в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают, но не ограничены ими: алкилирующие агенты, антиметаболиты, ингибиторы киназы, растительные алкалоиды веретенного яда, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы тоизомеразы, фотосенсибилизаторы, антиэстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), антипрогестероны, негативные регуляторы эстрогеновых рецепторов (ERD), антагонисты эстрогеновых рецепторов, агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона; агонист рецептора IL-2 (рекомбинантные цитокины или агонисты цитокиновых рецепторов); и антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов, которые ингибируют экспрессию генов, вовлеченных в аномальную пролиферацию клеток или рост опухоли.
Другие дополнительные химиотерапевтические агенты включают не только таксаны или платиновые агенты, но и HER2-таргетные агенты, например, трастузумаб.
В другом варианте осуществления, такие дополнительные противораковые терапевтические агенты включают соединения, полученные из следующих классов: ингибиторы митоза, алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, антиангиогенные агенты, ингибиторы топоизомеразы I и II, растительные алкалоиды, растительные алкалоиды веретенного яда, ингибиторы KRAS; ингибиторы МСТ4; ингибиторы MAT2a; ингибиторы alk/c-Met/ROS (включая кризотиниб или лорлатиниб); ингибиторы mTOR (включая темсиролимус или гедатолисиб); ингибиторы src/abl (включая бозутиниб); ингибиторы циклинзависимой киназы (CDK) (включая палбоциклиб, PF-06873600); ингибиторы erb (включая дакомитиниб); ингибиторы PARP (включая талазопариб); ингибиторы SMO (в т.ч. гласдегиб); ингибиторы EGFR T790M; ингибиторы PRMT5; ингибиторы TGFβR1; ингибиторы фактора роста; ингибиторы клеточного цикла, модификаторы биологического ответа; ингибиторы ферментов; и цитотоксические агенты.
В другом варианте осуществления, такие дополнительные противораковые терапевтические агенты включают соединения, полученные из антиангиогенного агента, включая, например, ингибиторы тирозинкиназы/рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (VEGFR) (включая сунитиниб, акситиниб, сорафениб и тивозаниб), ингибиторы TIE-2, ингибиторы PDGFR, ингибиторы ангиопоэтина, ингибиторы PKCβ, ингибиторы COX-2 (циклооксигеназы II), интегрины (альфа-v/бета-3), ингибиторы ММР-2 (матричной металлопротеиназы 2) и ингибиторы ММР-9 (матричной металлопротеиназы 9). Предпочтительные антиангиогенные агенты включают сунитиниб (Sutent™), бевацизумаб (Avastin™), акситиниб (Inlyta™), SU 14813 (Pfizer) и AG 13958 (Pfizer). Дополнительные антиангиогенные агенты включают ваталаниб (CGP 79787), пегаптаниб октанатрий (Macugen™), вандетаниб (Zactima™), PF-0337210 (Pfizer), SU 14843 (Pfizer), AZD 2171 (AstraZeneca), ранибизумаб (Lucentis™), Neovastat™ (AE 941), тетратиомолибдата (Coprexa™), AMG 706 (Amgen), VEGF Trap (AVE 0005), CEP 7055 (Sanofi-Aventis), XL 880 (Exelixis), телатиниб (BAY 57-9352) и CP-868,596 (Pfizer). Другие антиангиогенные агенты включают энзастаурин (LY 317615), мидостаурин (CGP 41251), перифозин (KRX 0401), тепренон (Selbex™) и UCN 01 (Kyowa Hakko). Другие примеры антиангиогенных агентов включают целекоксиб (Celebrex™), парекоксиб (Dynastat™), деракоксиб (SC 59046), люмиракоксиб (Preige™), вальдекоксиб (Bextra™), рофекоксиб (Vioxx™), игуратимод (Careram™), IP 751 (Invedus), SC-58125 (Pharmacia) и эторикоксиб (Arcoxia™). Другие антиангиогенные агенты включают эксисулинд (Aptosyn™), сальсалат (Amigesic™), дифлунисал (Dolobid™), ибупрофен (Motrin™), кетопрофен (Orudis™), набуметон (Relafen™), пироксикам (Feldene™), напроксен (Aleve™, Naprosyn™), диклофенак (Voltaren™), индометацин (Indocin™), сулиндак (Clinoril™), толметин (Tolectin™), этодолак (Lodine™), кеторолак (Toradol™) и оксапрозин (Daypro™). Другие антиангиогенные агенты включают ABT 510 (Abbott), апратастат (TMI 005), AZD 8955 (AstraZeneca), инциклинид (Metastat™) и PCK 3145 (Procyon). Другие антиангиогенные агенты включают ацитретин (Neotigason™), плитидепсин (aplidine™), циленгтид (EMD 121974), комбретастатин А4 (CA4P), фенретинид (4 HPR), галофугинон (Tempostatin™), Panzem™ (2-метоксиэстрадиол), PF-03446962 (Pfizer), ребимастат (BMS 275291), катумаксомаб (Removab™), леналидомид (Revlimid™), скваламин (EVIZON™), талидомид (Thalomid™), Ukrain™ (NSC 631570), Vitaxin™ (MEDI 522) и золедроновую кислоту (Zometa™).
В другом варианте осуществления, такие дополнительные противораковые терапевтические агенты включают соединения, полученные из гормональных агентов и антагонистов. Примеры включают, когда антигормональные агенты регулируют или ингибируют действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM), и селективные деструкторы рецепторов эстрогена (SERD), включая тамоксифен, ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон, торемифен (Фарестон) и фулвестрант. Примеры также включают ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, который регулирует выработку эстрогена в надпочечниках, и включают такие соединения, как 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, мегестрола ацетат, экземестан, форместан, фадрозол, ворозол, летрозол и анастрозол; и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид, флуридил, апалутамид, энзалутамид, циметидин и гозерелин.
В другом варианте осуществления такие дополнительные противораковые терапевтические агенты включают соединения, полученные из ингибиторов сигнальной трансдукции, таких как ингибиторы протеинтирозинкиназ и/или серин/треонинкиназ: ингибитор сигнальной трансдукции (например, ингибирующий средства, посредством которых регуляторные молекулы, управляющие основными процессами клеточного роста, дифференциации и выживания, коммуницируют внутри клетки). Ингибиторы сигнальной трансдукции включают малые молекулы, антитела и антисмысловые молекулы. Ингибиторы сигнальной трансдукции включают, например, ингибиторы киназы (например, ингибиторы тирозинкиназы или ингибиторы серин/треонинкиназы) и ингибиторы клеточного цикла. Более конкретно, ингибиторы сигнальной трансдукции включают, например, ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, ингибитор EGF, ErbB-1 (EGFR), ErbB-2, pan erb, ингибиторы IGF1R, MEK (включая биниметиниб (Mektovi™)), ингибиторы c-Kit, ингибиторы FLT-3, ингибиторы K-Ras, ингибиторы PI3 киназы, ингибиторы JAK, ингибиторы STAT, ингибиторы Raf киназы, BRAF (включая энкорафениб (Braftovi™)), ингибиторы Akt, ингибитор mTOR, ингибиторы P70S6 киназы, ингибиторы пути WNT и мультитаргетные ингибиторы киназы.
В другом варианте осуществления, такие дополнительные противораковые терапевтические агенты включают доцетаксел, паклитаксел, паклитаксел, связанные с белком частицы, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, капецитабин, гемцитабин или винорелбин.
В другом варианте осуществления, такие дополнительные противораковые терапевтические агенты включают соединения, полученные из эпигенетического модулятора, примеры которых включают ингибитор EZH2 (включая PF-06821497), SMARCA4, PBRM1, ARID1A, ARID2, ARID1B, DNMT3A, TET2, MLL1/2/3, NSD1/2, SETD2, BRD4, DOT1L, HKMTsanti, PRMT1-9, LSD1, UTX, IDH1/2 или BCL6.
В другом варианте осуществления, такие дополнительные противораковые терапевтические агенты включают соединения, которые являются иммуноонкологическими агентами, включая иммуномодулирующие агенты.
В другом варианте осуществления, рассматриваются комбинации с образраспознающими рецепторами (PRR). PRR являются рецепторами, которые экспрессируются клетками иммунной системы и которые распознают различные молекулы, ассоциированные с патогенами и/или повреждением или гибелью клеток. PRR участвуют как во врожденном иммунном ответе, так и в адаптивном иммунном ответе. Агонисты PRR можно использовать для стимуляции иммунного ответа у субъекта. Существует несколько классов молекул PRR, включая toll-подобные рецепторы (TLR), RIG-I-подобные рецепторы (RLR), рецепторы, подобные нуклеотидсвязывающему домену олигомеризации (NOD) (NLR), лектиновые рецепторы С-типа (CLR) и белок стимулятор генов интерферона (STING).
Белок STING функционирует и как датчик цитозольной ДНК и как адаптерный белок в передаче сигналов интерферона 1 типа. Термины «STING» и «стимулятор генов интерферона» относятся к любой форме белка STING, а также к вариантам, изоформам и видовым гомологам, сохраняющим, по меньшей мере, часть активности STING. Если не указано иное, например, посредством конкретной ссылки на STING человека, STING включает все виды млекопитающих с нативной последовательностью STING, например, STING человека, обезьяны и мыши, также известный как - TMEM173.
«Агонист STING», используемый в настоящем документе, означает любую молекулу, которая при связывании со STING (1) стимулирует или активирует STING, (2) усиливает, увеличивает, способствует, индуцирует или продлевает активность, функцию или присутствие STING, или (3) усиливает, повышает, способствует или индуцирует экспрессию STING. Агонисты STING, применимые в любом способе лечения, лекарственных средствах и применениях по настоящему изобретению, включают, например, лиганды нуклеиновой кислоты, которые связывают STING.
Примеры агонистов STING, которые можно использовать в способах лечения, лекарственных средствах и применениях по настоящему изобретению, включают различные иммуностимулирующие нуклеиновые кислоты, такие как синтетическая двухцепочечная ДНК, циклический ди-GMP, циклический GMP-AMP (cGAMP), синтетические циклические динуклеотиды (CDN), такие как MK-1454 и ADU-S100 (MIW815), и малые молекулы, такие как WO2019027858, WO20180093964, WO2017175156, WO2017175147.
Терапевтические антитела могут обладать специфичностью против множества различных антигенов. Например, терапевтические антитела могут быть направлены на опухолеассоциированный антиген, так что связывание антитела с антигеном способствует гибели клетки, экспрессирующей антиген. В другом примере, терапевтические антитела могут быть направлены на антиген на иммунной клетке, так что связывание антитела предотвращает снижение активности клетки, экспрессирующей антиген (и тем самым способствует активности клетки, экспрессирующей антиген). В некоторых ситуациях, терапевтическое антитело может функционировать с помощью нескольких различных механизмов (например, оно может как i) способствовать гибели клеток, экспрессирующих антиген, так и ii) предотвращать снижение антигеном активности иммунных клеток при контакте с клеткой, экспрессирующей антиген).
В другом варианте осуществления, такие дополнительные противораковые терапевтические агенты включают антитела, которые будут блокирующими или ингибирующиими на мишени: CTLA-4 (включая ипилимумаб или тремелимумаб), PD-1 или PD-L1 (включая атезолизумаб, авелумаб, цемиплимаб, дурвалумаб, ниволумаб или пембролизумаб), LAG-3, TIM-3 или TIGIT.
В другом варианте осуществления, такие дополнительные противораковые терапевтические агенты включают антитела, которые являются агонистами 4-1BB, OX40, GITR, ICOS или CD40.
В другом варианте осуществления, противораковой терапией может быть терапия CAR-T-клетками.
Примеры терапевтического антитела включают: анти-OX40 антитело, анти-4-1BB антитело, анти-HER2 антитело (включая конъюгат анти-HER2 антитело-лекарственное средство (ADC)), биспецифическое анти-CD47/анти-PD-L1 антитело и биспецифическое анти-P-кадгерин/анти-CD3 антитело. Примеры цитотоксических агентов, которые могут быть включены в ADC, включают антрациклин, ауристатин, доластатин, комбретастатин, дуокармицин, димер пирролобензодиазепина, димер индолино-бензодиазепина, энедиин, гелданамицин, майтанзин, пуромицин, таксан, алкалоид барвинка, камптотецин, тубулизин, гемиастерлин, сплайcеостатин, пладиенолид и их стереоизомеры, изостеры, аналоги или производные. Типовые иммуномодулирующие агенты, которые могут быть включены в ADC, включают ганцикловир, этанерцепт, такролимус, сиролимус, воклоспорин, циклоспорин, рапамицин, циклофосфамид, азатиоприн, микофенолгат мофетил, метотрекстрат, глюкокортикоид и его аналоги, цитокины, факторы роста стволовых клеток, лимфотоксины, фактор некроза опухоли (TNF), гемопоэтические факторы, интерлейкины (например, интерлейкин-1 (IL-1), IL-2, IL-3, IL-6, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18 и IL-21), колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF)), интерфероны (например, интерфероны-альфа, -бета и -гамма), фактор роста стволовых клеток, обозначенный как «фактор S1», эритропоэтин и тромбопоэтин или их комбинацию.
Дополнительные примеры терапевтических антител могут включать следующие антигены, где типовые антитела, направленные на антиген, также включены ниже (в квадратных скобках/скобках после антигена). Антигены, указанные ниже, также могут упоминаться в настоящем документе как «антигены-мишени» или подобные. Антигены-мишени для терапевтических антител в данном документе включают, например: 4-1BB (например, утомилумаб); 5Т4; А33; альфа-фолатный рецептор 1 (например, мирветуксимаб соравтанзин); Alk-1; BCMA [например, см. US9969809]; BTN1A1 (например, см. WO2018222689); CA-125 (например, абаговомаб); карбоангидраза IX; CCR2; CCR4 (например, могамулизумаб); CCR5 (например, леронлимаб); CCR8; CD3 [например, блинатумомаб (CD3/CD19 биспецифический), CD3/P-кадгерин биспецифический, CD3/BCMA биспецифический] CD19 (например, блинатумомаб, MOR208); CD20 (например, ибритумомаб тиуксетан, обинутузумаб, офатумумаб, ритуксимаб, ублитуксимаб); CD22 (инотузумаб озогамицин, моксетумомаб пазудотокс); CD25; CD28; CD30 (например, брентуксимаб ведотин); CD33 (например, гемтузумаб озогамицин); CD38 (например, даратумумаб, изатуксимаб), CD40; CD-40L; CD44v6; CD47 (например, Hu5F9-G4, CC-90002, SRF231, B6H12); CD52 (например, алемтузумаб); CD56; CD63; CD79 (например, полатузумаб ведотин); CD80; CD123; CD276/B7-H3 (например, омбуртамаб); CDH17; CEA; ClhCG; CTLA-4 (например, ипилимумаб, тремелимумаб), CXCR4; десмоглеин 4; DLL3 (например, ровальпитузумаб тезирин); DLL4; Е-кадгерин; EDA; EDB; EFNA4; EGFR (например, цетуксимаб, депатуксизумаб мафодотин, нецитумумаб, панитумумаб); EGFRvIII; эндосиалин; EpCAM (например, оппортузумаб монатокс); FAP; Фетальный ацетилхолиновый рецептор; FLT3 (например, см. WO 2018/220584); GD2 (например, динутуксимаб, 3F8); GD3; GITR; GloboH; GM1; GM2; HER2/neu [например, маргетуксимаб, пертузумаб, трастузумаб; адо-трастузумаб эмтанзин, трастузумаб дуокармазин [см. US8828401]; HER3; HER4; ICOS; IL-10; ITG-AvB6; LAG-3 (например, релатлимаб); Lewis-Y; LG; Ly-6; M-CSF [см. US7326414]; MCSP; мезотелин; MUC1; MUC2; MUC3; MUC4; MUC5AC; MUC5B; MUC7; MUC16; Notch1; Notch3; Nectin-4 (например, энфортумаб ведотин); OX40 [см. US7960515]; P-кадгереин [см. WO2016/001810]; PCDHB2; PDGFRA (например, оларатумаб); антиген клеток плазмы; PolySA; PSCA; PSMA; PTK7 [см. US9409995]; Ror1; SAS; SCRx6; SLAMF7 (например, элотузумаб); SHH; SIRPa (например, ED9, Effi-DEM); STEAP; TGF-beta; TIGIT; TIM-3; TMPRSS3; предшественник TNF-альфа; TROP-2 (например, сацитузумаб говитекан); TSPAN8; VEGF (например, бевацизумаб, бролуцизумаб); VEGFR1 (например, ранибизумаб); VEGFR2 (например, рамуцирумаб, ранибизумаб); Wue-1.
Типовые визуализирующие агенты, которые могут быть включены в ADC, включают флуоресцеин, родамин, люминофоры на основе комплексов лантанидов, и их производные, или радиоизотоп, связанный с хелатирующим агентом. Примеры флуорофоров включают, но не ограничиваются ими, изотиоцианат флуоресцеина (FITC) (например, 5-FITC), амидит флуоресцеина (FAM) (например, 5-FAM), эозин, карбоксифлуоресцеин, эритрозин, Alexa Fluor® (например, Alexa 350, 405, 430, 488, 500, 514, 532, 546, 555, 568, 594, 610, 633, 647, 660, 680, 700 или 750), карбокситетраметилродамин (TAMRA) (например, 5,-TAMRA), тетраметилродамин (TMR) и сульфородамин (SR) (например, SR101). Примеры хелаторов включают, но не ограничены ими, 1,4,7,10-тетраазациклододекан-N, N',N'',N'''-тетрауксусную кислоту (DOTA), 1,4,7-триазациклононан-1,4,7-триуксусную кислоту (NOTA), 1,4,7-триазациклононан, 1-глутаровую кислоту-4,7-уксусную кислоту (дефероксамин), диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA) и 1,2-бис(о-аминофенокси)этан-N, N,N',N'-тетрауксусную кислоту) (BAPTA).
Примеры терапевтических белков, которые могут быть включены в ADC, включают токсин, гормон, фермент и фактор роста.
Примеры биосовместимых полимеров, которые могут быть включены в ADC, включают водорастворимые полимеры, такие как полиэтиленгликоль (PEG) или его производные, и биосовместимые полимеры, содержащие цвиттерион (например, полимер, содержащий фосфорилхолин).
Примеры биосовместимых полимеров, которые могут быть включены в ADC, включают антисмысловые олигонуклеотиды.
Изобретение также относится к использованию радиации в сочетании с любым противораковым терапевтическим агентом, вводимым в настоящем изобретении. Более конкретно, соединения по изобретению можно вводить в сочетании с дополнительными терапиями, такими как радиационная терапия и/или химиотерапия.
Химический синтез
Следующие схемы и письменные описания представляют общие подробности относительно получения соединений по изобретению.
Соединения по изобретению могут быть получены любым способом, известным в данной области техники, для получения соединений аналогичной структуры. В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, описанными со ссылкой на следующие схемы, или конкретными способами, описанными в примерах, или способами, аналогичными тем и другим.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что экспериментальные условия, изложенные на следующих схемах, иллюстрируют подходящие условия для осуществления показанных превращений и что может быть необходимо или желательно варьировать точные условия, используемые для получения соединений формулы (I) и соединения формулы (I), например, соединения формул (I), (Ia) или (Ib) и подобные.
Кроме того, специалисту в данной области техники будет понятно, что может быть необходимо или желательно на любой стадии синтеза соединений изобретения защитить одну или несколько чувствительных групп, чтобы предотвратить нежелательные побочные реакции. В частности, может быть необходимо или желательно защитить амино- или спиртовые группы. Защитные группы (PG), используемые при получении соединений по изобретению, можно использовать обычным образом. См., например, те, что описаны в «Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis» by Theodora W Greene and Peter G M Wuts, third edition, (John Wiley and Sons, 1999), в частности в главе 7 («Protection for the Amino Group») и 2 («Protection for the Hydroxyl Group, Including 1,2- and 1,3-Diols»), включенной в настоящее описание посредством ссылки, в которой также описаны способы удаления таких групп.
Все производные формулы (I) могут быть получены способами, описанными в общих способах, представленных ниже, или их обычными модификациями. Настоящее изобретение также охватывает любой один или несколько из этих способов получения производных формулы (I) в дополнение к любым новым промежуточным соединениям, используемым в настоящем документе. Специалисту в данной области должно быть понятно, что следующие реакции можно нагревать термически или при микроволновом облучении, или в условиях проточной химии.
Кроме того, следует понимать, что может быть необходимо или желательно проводить превращения в порядке, отличном от порядка, описанного на схемах, или модифицировать одно или несколько превращений для получения желаемого соединения по изобретению.
В соответствии с первым способом, соединения формулы (I) могут быть получены из соединений промежуточного соединения (i), как показано на схеме 1.
Схема 1
Возможные PG включают 4-метоксибензил, N, N-бис-(4-метоксибензил), трет-октил или другую подходящую аминозащитную группу; N, N-бис-(4-метоксибензил) чаще всего используют для соединений формулы (I).
Промежуточные соединения (i), (iv), (vi), (ix), (x) являются коммерчески доступными или могут быть синтезированы специалистами в данной области техники в соответствии с литературой или препаратами, описанными в настоящем документе. Для обсуждаемых здесь схем, когда соединения формулы (I) имеют хиральные центры, соответствующие энантиомеры могут быть разделены посредством хирального разделения рацемата, по необходимости. Кроме того, когда R3 содержит защитную группу, такую как кеталь или силил, при необходимости могут быть использованы подходящие условия снятия защиты, такие как метансульфоновая кислота в дихлорметане/метаноле/воде.
Промежуточное соединение (ii) может быть получено из промежуточного соединения (i) в соответствии со стадией (а), реакцией нитрования. В типовых способах используют подходящий нитрующий агент и подходящий органический или неорганический растворитель. Предпочтительные условия включают использование азотной кислоты в серной кислоте при 10°С.
Промежуточное соединение (iii) может быть получено из промежуточного соединения (ii) в соответствии со стадией (b), реакцией образования трифлата. В типовых способах используют трифторметансульфоновый ангидрид с подходящим органическим или неорганическим основанием в подходящем органическом растворителе при пониженных температурах. Предпочтительные условия включают использование триэтиламина в дихлорэтане при 0°С.
Промежуточное соединение (v) может быть получено из промежуточного соединения (iii), в соответствии со стадией (c), реакцией нуклеофильного ароматического замещения с промежуточным соединением (iv). В типовых способах используют подходящее органическое или неорганическое основание в подходящем органическом растворителе при КТ или повышенных температурах, либо термически, либо в условиях микроволнового облучения, либо в условиях проточной химии. Предпочтительные условия включают использование триэтиламина в дихлорэтане.
Промежуточное соединение (vii) может быть получено из промежуточного соединения (v) в соответствии со стадией (d), реакцией нуклеофильного ароматического замещения с промежуточным соединением (vi). В типовых способах используют подходящее органическое или неорганическое основание в подходящем органическом растворителе при КТ или повышенных температурах либо термически, в условиях микроволнового облучения, либо в условиях проточной химии. Например, использование бис(4-метоксибензил)амина с триэтиламином в дихлорэтане при 50°С при термическом нагреве или использование трет-октиламина с триэтиламином в толуоле при 75°С.
Промежуточное соединение (viii) может быть получено из промежуточного соединения (vii) в соответствии со стадией (e), стадией нитровосстановления. В типовых способах используют условия гидрирования с использованием подходящего источника водорода и подходящего катализатора гидрирования в подходящем органическом растворителе при КТ или при повышенных температурах, при термическом нагреве, при микроволновом облучении или в условиях проточной химии, или использование подходящего металла и подходящего донора водорода или протона в подходящем органическом растворителе. Предпочтительные условия включают использование цинковой пыли и формиата аммония в метаноле.
Промежуточное соединение (xi) может быть получено из промежуточного соединения (viii) в соответствии со стадией (f), стадии образования амидной связи с промежуточным соединением (ix) или (x). Типовые способы включают использование промежуточного соединения (ix) с подходящим органическим или неорганическим основанием в подходящем органическом растворителе, или использование промежуточного соединения (x) с подходящим амидным связующим реагентом и подходящим органическим или неорганическим основанием в подходящем органическом растворителе. В типовых условиях используют триэтиламин и дихлорметан при использовании промежуточного соединения (ix). В типовых условиях используют 50% масс. раствор ангидрида пропилфосфоновой кислоты в этилацетате, триэтиламине и этилацетате при использовании промежуточного соединения (х).
Промежуточное соединение (xii) может быть получено из промежуточного соединения (xi) в соответствии со стадией (g) образования имидазольного кольца. В типовых способах используют основные условия с использованием подходящего органического или неорганического основания при повышенных температурах, либо термически, либо в условиях микроволнового облучения, либо в условиях проточной химии; альтернативно, кислые условия с использованием подходящей органической или неорганической кислоты при повышенных температурах либо термически, либо в условиях микроволнового облучения, либо в условиях проточной химии. Альтернативно, подходящий дегидратирующий агент в подходящем органическом растворителе при повышенных температурах либо термически, либо в условиях микроволнового облучения, либо в условиях проточной химии. Предпочтительные условия включают использование гидроксида натрия в этаноле при 80°С при термическом нагревании, или трифенилфосфина и триэтиламина в четыреххлористом углероде при 80°С при термическом нагревании.
Соединения формулы (I) могут быть получены из промежуточного соединения (xii) в соответствии со стадией (h), удаления PG и соединений, содержащихся в R3, если они присутствуют, например, силила или кеталя. Типовые способы снятия защиты включают подходящую органическую или неорганическую кислоту в подходящем органическом растворителе при КТ или при повышенных температурах, либо термически, либо в условиях микроволнового облучения, либо в условиях проточной химии. Предпочтительные условия включают термический нагрев метансульфоновой кислоты в дихлорметане при 45°С с последующим добавлением метанола и воды.
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены из промежуточного соединения (iii), как показано на схеме 2.
Схема 2
Возможные амино-PG включают 4-метоксибензил, N, N-бис(4-метоксибензил), трет-октил, где трет-октил наиболее часто используется в примерах.
Уходящей группой (LG) является функциональная группа, помогающая конкретной реакции, и она включает OH, Cl, Br, I, OMs, OTs и OTf, где OH чаще всего используется в примерах.
Промежуточные соединения (ix), (x), (xiii), (xv) являются коммерчески доступными или могут быть синтезированы специалистами в данной области техники в соответствии с литературой или способами получения, описанными в настоящем документе.
Промежуточное соединение (xiv) может быть получено из промежуточного соединения (iii) в соответствии со стадией (i), реакцией нуклеофильного ароматического замещения с промежуточным соединением (xiii). В типовых способах используют подходящее органическое или неорганическое основание в подходящем органическом растворителе при КТ или повышенных температурах, либо термически, либо в условиях микроволнового облучения, либо в условиях проточной химии. Предпочтительные условия включают использование триэтиламина в дихлорэтане.
Промежуточное соединение (xvi) может быть получено из промежуточного соединения (xiv) в соответствии со стадией (j), реакцией нуклеофильного ароматического замещения с промежуточным соединением (xv). В типовых способах используют подходящее органическое или неорганическое основание в подходящем органическом растворителе при КТ или повышенных температурах, либо термически, либо в условиях микроволнового облучения, либо в условиях проточной химии. Предпочтительные условия включают использование бис(4-метоксибензил)амина с триэтиламином в дихлорэтане при 50°С при термическом нагреве или использование трет-октиламина с триэтиламином в толуоле при 75°С.
Промежуточное соединение (xvii) может быть получено из промежуточного соединения (xvi) в соответствии со стадией (k), стадией тандемного нитровосстановления и дебензилирования. В типовых способах используют условия гидрирования с использованием подходящего источника водорода и подходящего катализатора гидрирования в подходящем органическом растворителе при КТ или при повышенных температурах, при термическом нагреве, в условиях микроволнового излучения или в условиях проточной химии. Предпочтительные условия включают использование формиата аммония и 30% палладия на угле в этаноле при 55°С.
Промежуточное соединение (xviii) может быть получено из промежуточного соединения (xvii) в соответствии со стадией (l), стадии образования амидной связи с промежуточным соединением (ix) или (x). Типовые способы включают использование промежуточного соединения (ix) с подходящим органическим или неорганическим основанием в подходящем органическом растворителе, или использование промежуточного соединения (x) с подходящим амидным связующим реагентом и подходящим органическим или неорганическим основанием в подходящем органическом растворителе. Предпочтительные условия включают использование промежуточного соединения (ix) с триэтиламином и дихлорметаном при 0°С.
Промежуточное соединение (xix) может быть получено из промежуточного соединения (xviii) в соответствии со стадией (m) образования имидазольного кольца. В типовых способах используют основные условия с использованием подходящего органического или неорганического основания при повышенных температурах, либо термически, при микроволновом облучении, либо в условиях проточной химии; кислых условиях с использованием подходящей органической или неорганической кислоты при повышенных температурах либо термически, в условиях микроволнового облучения, либо в условиях проточной химии, либо подходящего дегидратирующего агента в подходящем органическом растворителе при повышенных температурах, либо термически, в условиях микроволнового излучения, либо в условиях проточной химии. Предпочтительные условия включают использование гидроксида натрия в этаноле при 75°C при термическом нагреве.
Промежуточное соединение (xxi) может быть получено из промежуточного соединения (xix) в соответствии со стадией (n), реакцией нуклеофильного замещения или реакцией Мицунобу с промежуточным соединением (xx). Типовые способы включают подходящее органическое или неорганическое основание в подходящем органическом растворителе при КТ или повышенных температурах, либо термически, либо в условиях микроволнового облучения, либо в условиях проточной химии. Альтернативно, когда LG является гидроксильной группой, обработкой подходящим фосфином и подходящим азодикарбоксилатом (или комбинацией обоих в одном реагенте) в подходящем органическом растворителе при КТ или повышенных температурах, либо термически, либо в условиях микроволнового излучения, либо в условиях проточной химии. Предпочтительные условия, где LG является гидроксильной группой, включают использование цианометилентрибутилфосфорана в толуоле при 90°С или 100°С при термическом нагреве.
Соединения формулы (I) могут быть получены из промежуточного соединения (xxi) в соответствии со стадией (о), удалением PG и любой PG, содержащейся в R3, если она присутствует, например, кеталя или силана. Типовые способы включают подходящую органическую или неорганическую кислоту в подходящем органическом растворителе при КТ или при повышенных температурах либо термически, либо в условиях микроволнового облучения, либо в условиях проточной химии. Предпочтительные условия включают метансульфоновую кислоту в гексафторизопропаноле или трифторуксусную кислоту в дихлорметане с последующим добавлением метанола.
При осуществлении синтеза соединений по изобретению, специалист в данной области будет контролировать реакции с помощью обычных способов, которые включают тонкослойную хроматографию (ТСХ), жидкостную хроматографию/масс-спектроскопию (ЖХМС) и ядерный магнитный резонанс (ЯМР).
Специалисту в данной области также понятно, что соединения по изобретению могут быть получены в виде смесей диастереомеров или геометрических изомеров (например, цис и транс замещения в циклоалкановом кольце). Эти изомеры могут быть разделены стандартными хроматографическими методами, такими хроматография с нормальными фазами на силикагеле, препаративная жидкостная хроматография высокого давления с обращенной фазой или сверхкритическая жидкостная хроматография. Специалисту в данной области техники также понятно, что некоторые соединения по изобретению являются хиральными и, таким образом, могут быть получены в виде рацемических или скалемических смесей энантиомеров. Доступно несколько способов разделения энантиомеров, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.
ПРИМЕРЫ
Если не указано иное, реакции проводят в атмосфере азота. Хроматографию на силикагеле проводят с использованием силикагеля 250-400 меш с использованием азота под давлением (~10-15 ф./кв.д.) для пропускания растворителя через колонку («флэш-хроматография»). Там, где указано, растворы и реакционные смеси концентрируют роторным испарением под вакуумом.
1H и 19F спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) во всех случаях соответствуют предполагаемым структурам. Характерные химические сдвиги (δ) даны в частях на миллион в сторону слабого поля от тетраметилсилана (для 1H-ЯМР) с использованием обычных сокращений для обозначения основных пиков: например с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; ш, широкий. Для обычных растворителей используют следующие сокращения: CDCl3, дейтерохлороформ; d6-ДМСО, дейтеродиметилсульфоксид; и CD3OD, дейтерометанол. При необходимости таутомеры могут быть зарегистрированы в данных ЯМР; и некоторые обмениваемые протоны могут быть невидимы.
Масс-спектры, МС (m/z), регистрируют с использованием либо ионизации электрораспылением (ИЭР), либо химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД). В соответствующих случаях, и если не указано иное, представленные данные m/z относятся к изотопам 19F, 35Cl, 79Br и 127I.
Номенклатура написана в соответствии с описанием IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry, созданного в Perkin Elmers Chemdraw 18.0.
В приведенных здесь неограничивающих примерах и примерах получения применяются следующие сокращения:
AcOH является уксусной кислотой;
водн. является водным;
Bn является бензилом;
ш является широким;
tBu является трет-бутилом;
°C является градусом Цельсия;
CO2 является двуокисью углерода;
CMBP является цианометилентрибутилфосфораном;
Cs2CO3 является карбонатом цезия;
ДХЭ является дихлорэтаном;
ДХМ является дихлорметаном; метиленхлоридом;
ДИПЭА/ДИЭА является N-этилдиизопропиламином, N, N-диизопропилэтиламином;
ДМА является диметилацетамидом;
ДМФ является N, N-диметилформамидом;
ДМСО является диметилсульфоксидом;
эи является энантиомерным избытком;
EtOAc является этилацетатом;
EtOH является этанолом;
Et3N является триэтиламином;
г является граммом;
HCO2NH4 является формиатом аммония;
HCl является хлористоводородной кислотой;
ГФИП является 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанолом;
HNO3 является азотной кислотой;
ЖХВД является жидкостной хроматографией высокого давления;
H2O является водой;
H2SO4 является серной кислотой;
Ч или ч является часом;
IPA/iPrOH является изопропанолом;
л является литром;
ЖХМС является жидкостной хроматографией/масс спектрометрией;
LiAlH4 является алюмогидридом лития;
LiOH является гидроксидом лития;
M является молярным;
MeCN является ацетонитрилом;
MeI является метилйодидом;
MeOH является метанолом;
мг является миллиграммом;
MgSO4 является сульфатом магния;
MHz является мена Герцем;
мин является минутами;
мл является миллилитром;
ммоль является миллимолем;
моль является молем;
МС m/z является пиком масс спектра;
MsOH является метансульфоновой кислотой;
NaH является гидридом натрия;
NaHCO3 является гидрокарбонатом натрия;
NaOH является гидроксидом натрия;
Na2SO4 является сульфатом натрия;
NH3 является аммиаком;
NH4OH является гидроксидом аммония;
NH(PMB)2 является бис(4-метоксибензил)амином;
ЯМР является ядерным магнитным резонансом;
Pd/C является палладием на угле;
pH является водородным показателем;
ч./млн. является частями на миллион;
ф./кв.д. является фунтами на квадратный дюйм;
Rt является временем удержания;
КТ является комнатной температурой;
TBDMS является третбутилдиметилсилилом;
TBSCl является хлоридом третбутилиметилсилила;
ТБМЭ/МТБЭ является трет-бутилдиметиловым эфиром;
ТЭА является триэтиламином;
Tf2O является трифторметансульфоновым ангидридом;
ТФК является трифторуксусной кислотой;
ТФУА является трифторуксусным ангидридом;
ТГФ является тетрагидрофураном;
ТСХ является тонкослойной хроматографией;
TsOH является п-толуолсульфоновой кислотой;
Zn является цинком;
мкл является микролитром;
мкмоль является микромолем
Хиральное разделение используют для разделения энантиомеров некоторых промежуточных соединений во время получения соединений по изобретению. Когда такое разделение проведено, разделенные энантиомеры обозначают как ENT-1 или ENT-2 в соответствии с порядком их элюирования. Для соединений с двумя хиральными центрами, стереоизомеры в каждом стереоцентре разделяют в разное время. Обозначение ENT-1 или ENT-2 промежуточного соединения или примера относится к хиральному центру разделения, выполненного на этой стадии. Признано, что когда стереоизомеры в хиральном центре разделены в соединении с двумя или несколькими центрами, разделенные энантиомеры являются диастереоизомерами друг друга. Обозначения ENT-1 или ENT-2 используют в настоящем документе для согласованности и относятся к разделенному хиральному центру. В качестве примера, но не ограничения, примеры 6 и 7 имеют хиральный центр. Энантиомеры разделяют на последней стадии. Хиральный центр изображен как две возможности, но неизвестно, какой пример является каким энантиомером. Следовательно, обозначения (R) и (S) не связаны ни с примером 6, ни с примером 7. Если разделение происходит на промежуточном продукте в этих примерах получения, после того как смесь подвергается процедурам разделения, хиральный центр обозначается как «абс» около этого центра, с пониманием того, что разделенные энантиомеры могут не быть энантиомерно чистыми, и конкретная ориентация этой связи не показана, поскольку энантиомер не был подтвержден. Как правило, обогащенный энантиомер в каждом хиральном центре составляет >90% выделенного материала. Предпринимаются также усилия по повышению энантиомерной чистоты в центре до >98% смеси и даже >99%.
Оптическое вращение энантиомера можно измерить с помощью поляриметра. Согласно наблюдаемым данным его вращения (или конкретным данным его вращения), энантиомер с вращением по часовой стрелке обозначен как (+)-энантиомер, и энантиомер с вращением против часовой стрелки обозначен как (-)-энантиомер. Рацемические соединения обозначаются либо отсутствием нарисованной или описанной стереохимии, либо наличием (+/-) рядом со структурой; в этом последнем случае указанная стереохимия является относительной (а не абсолютной) конфигурацией заместителей соединения.
При использовании препаративной ТСХ или хроматографии на силикагеле специалист в данной области техники может выбрать любую комбинацию растворителей для очистки желаемого соединения.
Пример (1): 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)пропан-1,3-диол трифторацетат
Стадия 1: Синтез 4-(бензиламино)-5,6-диметил-3-нитропиридин-2-ил трифторметансульфоната
В круглодонную колбу под азотом добавляют 5,6-диметил-3-нитропиридин-2,4-диол (7,56 г, 41,05 ммоль) в дихлорметане (300 мл). Туда добавляют триэтиламин (12,5 г, 123 ммоль, 17,2 мл) и реакционную смесь охлаждают до 0°C. Трифторуксусный ангидрид (23,2 г, 82,1 ммоль, 13,8 мл) добавляют по каплям в течение 8 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1,5 ч. Туда добавляют бензиламин (4,84 г, 45,2 ммоль, 4,93 мл) и реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь промывают водой (2×100 мл) и насыщенным раствором соли (1×100 мл). Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (Гептан:Этилацетат 0-50% градиент) с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 12,4 г, 30,5 ммоль, 74,3%. ЖХМС m/z 406,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,34-7,44 (м, 3H), 7,28-7,31 (м, 2H), 5,24 (шс, 1H), 4,31 (д, J=5,07 Гц, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,12-2,20 (м, 3H).
Стадия 2: Синтез N4-бензил-5,6-диметил-3-нитро-N2-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)пиридин-2,4-диамина
В круглодонную колбу загружают добавленный 4-(бензиламино)-5,6-диметил-3-нитропиридин-2-ил трифторметансульфонат (12,4 г, 30,5 ммоль) и толуол (100 мл). Триэтиламин (4,63 г, 45,7 ммоль, 6,38 мл) добавляют, затем трет-Октиламин (5,91 г, 45,7 ммоль, 7,34 мл). Реакционную смесь нагревают при 75°C в течение 16 ч. трет-Октиламин (5,91 г, 45,7 ммоль, 7,34 мл) добавляют, и реакционную смесь нагревают при 75°C в течение 48 ч. Раствор концентрируют на Celite® и очищают хроматографией на силикагеле (Гептан:Этилацетат 0-50% градиент) с получением указанного в заголовке соединения в виде красного масла. Выход: 8,93 г, 23,2 ммоль, 76,2%. ЖХМС m/z 386,4 [M+H]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,76 (с, 1H), 8,38 (шс, 1H), 7,32-7,39 (м, 2H), 7,27-7,31 (м, J=3,12, 3,12 Гц, 3H), 4,46 (д, J=4,29 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,99 (с, 2H), 1,56 (с, 6H), 0,98 (с, 9H).
Стадия 3: Синтез 5,6-диметил-N2-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)пиридин-2,3,4-триамина
В круглодонную колбу с N4-бензил-5,6-диметил-3-нитро-N2-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)пиридин-2,4-диамином (8,90 г, 23,2 ммоль) и этанолом (150 мл) добавляют формиат аммония (14,6 г, 231 ммоль). Палладий на угле (200 мг, 30% Pd) добавляют, и реакционную смесь перемешивают при 55°C в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до КТ и фильтруют через Celite® и фильтрат концентрируют. Остаток перемешивают в этилацетате в течение 1 ч, затем твердые вещества удаляют фильтрацией через Celite®. Фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой камеди. Выход: 5,6 г, 21,2 ммоль, 91,5%. ЖХМС m/z 265,3 [M+H]+. 1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ 8,62 (с, 1H), 2,40 (с, 3H), 1,98 (с, 3H), 1,66 (с, 2H), 1,29 (с, 6H), 1,05 (с, 9H).
Стадия 4: Синтез 2-(этоксиметил)-6,7-диметил-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-амина
Раствор 5,6-диметил-N2-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)пиридин-2,3,4-триамина (5,60 г, 21,2 ммоль) и дихлорметана (100 мл) охлаждают до 0°C. Туда добавляют 2-этоксиацетилхлорид (2,73 г, 22,2 ммоль, 2,44 мл), затем триэтиламин (3,21 г, 31,8 ммоль, 4,43 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл) и органические слои промывают водой (2×50 мл). Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток разбавляют этанол (100 мл) и добавляют гидроксид натрия (5,08 г, 127 ммоль, 8,47 мл, 15N). Реакционную смесь нагревают при 75°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и разбавляют этилацетатом и промывают водой (2 x). Объединенные водные слои промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (Гептан:Этилацетат, 0-100% градиент) с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 1,40 г, 4,21 ммоль, 19,8%. ЖХМС m/z 333,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,10 (шс, 1H), 4,96 (шс, 1H), 4,73 (с, 2H), 3,65 (кв, J=7,02 Гц, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,07 (с, 2H), 1,59 (с, 6H), 1,29 (т, J=7,02 Гц, 3H), 0,99 (с, 9H).
Стадия 5: Синтез 1-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-амина
К раствору 2-(этоксиметил)-6,7-диметил-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-амина (125 мг, 0,376 ммоль), (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (68,7 мг, 0,470 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют цианометилентрибутилфосфоран (136 мг, 0,564 ммоль, 0,564 мл, 1M в толуоле), и реакционную смесь нагревают при 90°C в течение 1,5 ч, затем охлаждают до КТ и перемешивают в течение 16 ч. Цианометилентрибутилфосфоран (136 мг, 0,564 ммоль, 0,564 мл, 1M в толуоле) добавляют, и реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь абсорбируют на силикагель и очищают хроматографией на силикагеле (Гептан:Этилацетат 0-100% градиент) с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 72 мг, 0,156 ммоль, 42%. ЖХМС m/z 461,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 5,13 (с, 1H), 4,79 (с, 2H), 4,62 (д, J=7,81 Гц, 2H), 4,02 (дд, J=2,93, 12,29 Гц, 2H), 3,60 (кв, J=7,02 Гц, 2H), 3,51 (д, J=10,93 Гц, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,06 (с, 2H), 1,90-1,98 (м, 1H), 1,58 (с, 6H), 1,47 (с, 6H), 1,24 (т, J=7,02 Гц, 3H), 0,99 (с, 9H).
Стадия 6: Синтез Примера 1: 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)пропан-1,3-диола трифторацетата
Раствор 1-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-амина (72 мг, 0,16 ммоль) в 4:1 смеси дихлорметана:трифторуксусной кислоты (5 мл) перемешивают при КТ в течение 30 мин. Метанол (10 мл) добавляют, и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют, и остаток растворяют в диметилсульфоксиде (1 мл) и очищают ЖХВД с обращенной фазой. (Колонка: Waters Sunfire C18 19×100, 5u; Подвижная фаза A: 0,05% ТФК в воде (об./об.); Подвижная фаза B: 0,05% ТФК в ацетонитриле (об./об.); Градиент: выдержка при 95,0% H2O/5,0% Ацетонитрил в течение 1,0 мин, 95,0% H2O/5,0% Ацетонитрил линейный до 0% H2O/100% Ацетонитрил за 9,0 мин, выдержка при 0% H2O/100% Ацетонитрил до 10,0 мин. Поток: 25 мл/мин.). Выход: 18,1 мг, 0,043 ммоль, 27% ЖХВД время удержания: 1,17 мин (Колонка: Waters Atlantis® dc18 4,6×50, 5u; Подвижная фаза A: 0,05% ТФК в воде (об./об.); Подвижная фаза B: 0,05% ТФК в ацетонитрил (об./об.); Градиент: 95,0% H2O/5,0% Ацетонитрил линейный до 5% H2O/95% Ацетонитрил за 4,0 мин, выдержка при 5% H2O/95% Ацетонитрил до 5,0 мин. Поток: 2мл/мин.); ЖХВД m/z 309,4 [M+H]+.
Пример (2): 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол
Стадия 1: Синтез 5,6-диметил-3-нитропиридин-2,4-диола
К 5,6-диметилпиридин-2,4-диолу (40,0 г, 287 ммоль) (Org. Lett., 2003, 5 (25), pp 4779-4782) при 18°C добавляют концентрированную серную кислоту (174 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°C, этот момент азотную кислоту (68-70%, 45,8 мл) добавляют в течение 1,5 ч, сохраняя внутреннюю температуру ниже 10°C. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивают при 10°C в течение 30 мин. Эту реакционную смесь объединяют со второй реакцией из 40 г 5,6-диметилпиридин-2,4-диола. Объединенную реакционную смесь выливают в ледяную воду (2 л). Желтый осадок собирают фильтрацией и промывают водой (5×200 мл) и МТБЭ (5×100 мл). Собранное твердое вещество сушат под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Объединенный Выход: 50 г, 271,7 ммоль, 47% выход на основе 80 г исходного пиридина. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) 12,34 (шс, 1H), 11,90 (шс, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,90 (с, 3H).
Стадия 2: Синтез N2,N2-бис(4-метоксибензил)-5,6-диметил-3-нитро-N4-((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)пиридин-2,4-диамина
К раствору 5,6-диметил-3-нитропиридин-2,4-диола (70,0 г, 380,1 ммоль) в дихлорэтане (1,4 л), охлажденному до 0°C, добавляют триэтиламин (80,8 г, 798 ммоль). Трифторметансульфоновый ангидрид (220 г, 779 ммоль) добавляют в течение 30 мин при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1,5 ч. Триэтиламин (42,3 г, 418 ммоль) добавляют, затем порциями добавляют (2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метанамин (72,6 г, 456 ммоль) (получен из Organic & Biomolecular Chemistry, 14(2), 483-494; 2016). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 20 мин, затем перемешивают при 15°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, в этот момент добавляют триэтиламин (115 г, 1,14 моль), затем бис(4-метоксибензил)амин (127 г, 494 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают при 50°C в течение 12 ч. Растворитель удаляют, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Петролейный эфир:Этилацетат градиент 0-10%). Фракции продукта собирают и выпаривают до 10% объема. Твердые вещества собирают фильтрацией, и фильтровальную лепешку промывают петролейным эфиром (3×50 мл). Фильтрат концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Петролейный эфир:Этилацетат градиент 0-10%). Фракции продукта собирают и выпаривают до 10% объема. Твердые вещества собирают фильтрацией и фильтровальную лепешку промывают петролейным эфиром (3×20 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Выход: 98 г, 173,6 ммоль, 45,7%. ЖХМС m/z 564,9 [M+H]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,05 (д, J=8,78 Гц, 4H), 6,80 (д, J=8,78 Гц, 4H), 6,47 (т, J=6,15 Гц, 1H), 4,34 (с, 4H), 3,79 (с, 6H), 3,54-3,67 (м, 4H), 3,42 (д, J=6,02 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 0,83 (с, 3H).
Стадия 3: Синтез N2,N2-бис(4-метоксибензил)-5,6-диметил-N4-((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)пиридин-2,3,4-триамина
К раствору N2,N2-бис(4-метоксибензил)-5,6-диметил-3-нитро-N4-((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)пиридин-2,4-диамина (57,0 г, 100,9 ммоль) в метаноле (673 мл) добавляют формиат аммония (63,7 г, 1,01 моль) и затем порошок цинка (66,0 г, 1,01 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при 15°C. Реакционную смесь фильтруют через Celite®, и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и медленно добавляют воду с образованием белого осадка. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Используют без дальнейшей очистки. Выход: 50,0 г, 96,4 ммоль, 95,5%. ЖХМС m/z 535,0 [M+H]+.
Стадия 4: Синтез N-(2-(бис(4-метоксибензил)амино)-5,6-диметил-4-(((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-2-этоксиацетамида
К раствору N2,N2-бис(4-метоксибензил)-5,6-диметил-N4-((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)пиридин-2,3,4-триамина (100 г, 192,8 ммоль) в дихлорметане (1 л) добавляют триэтиламин (97,5 г, 964 ммоль, 134 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°C,в этот момент 2-этоксиацетилхлорид (37,8 г, 308 ммоль) добавляют по каплям. Ледяную баню удаляют, и реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 ч. Растворитель удаляют, и продукт используют без дальнейшей очистки. Выход: 150 г, 192,8 ммоль, признан количественным.
Стадия 5: Синтез 2-(этоксиметил)-N, N-бис(4-метоксибензил)-6,7-диметил-1-((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-амина
К раствору неочищенного N-(2-(бис(4-метоксибензил)амино)-5,6-диметил-4-(((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-2-этоксиацетамида из предыдущей реакции в этаноле (3,45 л, охлажденный до 0°C) добавляют гидроксид натрия (64,4 мл, 15N водный). После добавления, реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до 15°C, в этот момент образуется белый осадок. Твердые вещества фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают водой и МТБЭ. Белые твердые вещества растворяют в этилацетате (1 L) и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (Этилацетат:Петролейный эфир градиент 0-45%) с получением продукта. Этот продукт объединяют с дополнительными 7,2 г продукта из другой партии, и перемешивают в течение 20 мин в 2:1 растворе петролейного эфира:МТБЭ. Твердые вещества фильтруют и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Объединенный выход: 94,52 г, 157 ммоль, 76% выход. ЖХМС m/z 603,0 [M+H]+. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ 7,16 (д, J=8,22 Гц, 4H), 6,83 (д, J=8,80 Гц, 4H), 4,82-5,27 (м, 6H), 4,36-4,80 (м, 4H), 3,70 (с, 6H), 3,51-3,68 (м, 2H), 3,40-3,46 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,34 (с, 3H), 1,07 (т, J=7,04 Гц, 3H), 0,56 (с, 3H).
Стадия 6: Синтез Примера (2): 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола
К раствору 2-(этоксиметил)-N, N-бис(4-метоксибензил)-6,7-диметил-1-((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-амина (477 мг, 0,791 ммоль) и дихлорметана (3 мл) в пробирке добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (7,91 ммоль, 0,66 мл) по каплям. Пробирку закрывают крышкой, и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч, затем нагревают при 50°C в течение 1 ч. Дополнительную концентрированную хлористоводородную кислоту (4,8 ммоль, 0,40 мл) добавляют, и реакционную смесь продолжают нагревать при 50°C в течение 30 мин. Реакционную смесь затем охлаждают до КТ и перемешивают в течение 16 ч. Воду (2 мл) добавляют, и водный слой промывают дихлорметаном (2×3 мл). Водный слой доводят до pH 9 твердым карбонатом натрия. Реакционную смесь затем нагревают до кипения с обратным холодильником и охлаждают до 4°C. Твердые вещества фильтруют и промывают водой (5 мл) и простым эфиром (5 мл) и сушат под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 194 мг, 0,602 ммоль, 76,0%. ЖХМС m/z 323,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ 5,76 (с, 2H), 4,91-5,09 (м, 1H), 4,69-4,90 (м, 2H), 4,27-4,59 (м, 3H), 3,39-3,56 (м, 2H), 3,29-3,37 (м, 1H, предполагаемый, частично закрыт H2O), 3,14-3,29 (м, 2H), 2,95-3,13 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 1,06-1,14 (м, 3H), 0,48 (с, 3H).
Пример (3): 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-1
H
-имидазо[4,5-
c
]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол
Получают по методике, аналогичной 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диолу, начиная с хинолин-2,4-диола. Получают 18,5 мг. ЖХМС m/z 345,4 [M+H]+. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ ч./млн. 0,58 (с, 3 H) 1,15 (т, J=7,02 Гц, 3 H) 3,07-3,77 (м, 7 H) 4,58-5,26 (м, 5 H) 7,52 (т, J=8,0 Гц, 1 H) 7,71 (т, J=8,0 Гц, 1 H) 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1 H) 8,74 (д, J=8,0 Гц, 1 H) 9,19 (шс, 1 H)
Пример (4): 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-7,8-дигидроциклопента[b]имидазо[4,5-d]пиридин-1(6H)-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол
Получают по методике, аналогичной 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диолу, начиная с 6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2,4-диола, получают 60 мг. ЖХМС время удержания: 0,715 мин (Колонка: ACQUITY UPLC BEH C18 50*2,1 мм, 1,7 мкм; Подвижная фаза A: 0,05% NH4OH в воде (об./об.); Подвижная фаза B: Ацетонитрил; Градиент: выдержка при 100% H2O в течение 0,10 мин, 100% H2O до 0% H2O/100% Ацетонитрил за 0,90 мин, выдержка при 0% H2O/100% Ацетонитрил в течение 0,2 мин. Поток: 1,0 мл/мин.). ЖХМС m/z 335,3 [M+H]+. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц), характеристические пики: δ 5,1-5,3 (м, 2H), 4,8-5,0 (м, 2H), 4,1-4,8 (м, 3H), 3,5-3,8 (м, 6H), 3,1-3,3 (м, 2H), 2,9-3,0 (м, 2H), 2,1-2,2 (м, 2H), 1,26 (т, 3H, J=7,0 Гц), 0,65 (с, 3H).
Пример (5): 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол, формиат
Получают по методике, аналогичной 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диолу, начиная с 6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2,4-диола, получают 34 мг. ЖХМС время удержания: 0,621 мин (Колонка: ACQUITY UPLC BEH C18 50*2,1 мм, 1,7 мкм; Подвижная фаза A: 0,05% NH4OH в воде (об./об.); Подвижная фаза B: Ацетонитрил; Градиент: 95% H2O/5% Ацетонитрил до 0% H2O/100% Ацетонитрил в течение 1 мин, выдержка при 0% H2O/100% Ацетонитрил в течение 0,2 мин. Поток: 1,0 мл/мин.). ЖХМС m/z 349,2 [M+H]+. 1H ЯМР (Метанол-d4, 400 MГц), характеристические пики: δ 8,4-8,6 (м, 1H), 4,63 (с, 2H), 3,59-3,68 (м, 2H), 3,1-3,6 (м, 5H, предполагаемый, частично закрыт растворителем), 2,8-3,0 (м, 3H), 1,72-2,06 (м, 4H), 1,22 (т, 3H, J=7,0 Гц), 0,60 (с, 3H).
Примеры (6) и (7): (R)-3-(4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-(метоксиметил)-2-метилпропан-1-ол и (S)-3-(4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-(метоксиметил)-2-метилпропан-1-ол
Стадия 1: Синтез (2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола
К перемешиваемому раствору 2-(гидроксиметил)-2-метилпропан-1,3-диола (50,0 г, 416,2 ммоль) и 2,2-диметоксипропана (65,0 г, 624,0 ммоль) добавляют ацетон (46 мл) и п-толуолсульфоновую кислоту (3,96 г, 20. 8 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 30°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, и добавляют раствор бикарбоната натрия (12 г) в воде (400 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 52,9 г, 330,2 ммоль, 79,3%. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ 4,58 (т, J=5,40 Гц, 1H), 3,53-3,57 (м, 2H), 3,41-3,45 (м, 2H), 3,33-3,36 (м, 2H, частично закрыт растворителем), 1,32 (с, 3H), 1,26 (с, 3H), 0,74 (с, 3H).
Стадия 2: Синтез 5-(метоксиметил)-2,2,5-триметил-1,3-диоксана
К суспензии гидрида натрия (33,8 г, 844 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в толуоле (1,35 л), охлажденной до 0°C, добавляют (2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метанол (67,6 г, 421,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 10 мин и затем перемешивают при 40°C в течение 18ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, добавляют метилйодид (135 г, 951,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 15°C в течение 60 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (300 мл) и водный слой экстрагируют петролейным эфиром (3×100 мл). Объединенный органический слой концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Выход: 60,0 г, 344,4 ммоль, 81,6%. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ 3,51-3,57 (м, 2H), 3,43-3,49 (м, 2H), 3,28 (с, 2H), 3,25 (с, 3H), 1,33 (с, 3H), 1,27 (с, 3H), 0,79 (с, 3H).
Стадия 3: Синтез 2-(метоксиметил)-2-метилпропан-1,3-диола
К суспензии 5-(метоксиметил)-2,2,5-триметил-1,3-диоксана (55,0 г, 315,7 ммоль) в метаноле (316 мл), охлажденной до 0°C, добавляют хлористоводородную кислоту (31,6 мл, 3M водную). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют воду (100 мл). Водный слой экстрагируют петролейным эфиром (3×200 мл) и затем лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Выход: 32,2 г, 239,8 ммоль, 75,9%. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 3,65-3,69 (м, 2H), 3,62 (с, 2H), 3,54-3,58 (м, 2H), 3,37 (с, 2H), 3,34 (с, 3H), 0,81 (с, 3H).
Стадия 4: Синтез 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(метоксиметил)-2-метилпропан-1-ола
К раствору 2-(метоксиметил)-2-метилпропан-1,3-диола (515 мг, 3,84 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл), охлажденному до 0°C, добавляют гидрид натрия (144 мг, 3,61 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 15 мин. трет-Бутилдиметилсилилхлорид (579 мг, 3,84 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин и при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разбавляют метанолом (1 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и водой (15 мл). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×40 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (Гептан:Этилацетат, градиент 0-60%) с получением указанного в заголовке соединения, Выход: 446 мг, 1,80 ммоль, 46,8%. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 3,55-3,64 (м, 4H), 3,37 (д, J=3,90 Гц, 2H), 3,35 (с, 3H), 0,90-0,91 (с, 9H), 0,82 (с, 3H), 0,05-0,08 (с, 6H).
Стадия 5: Синтез 1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(метоксиметил)-2-метилпропил)-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-амина
К раствору 2-(этоксиметил)-6,7-диметил-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-амина (69 мг, 0,21 ммоль) и 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(метоксиметил)-2-метилпропан-1-ола (111 мг, 0,42 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляют цианометилентрибутилфосфоран (125 мг, 0,519 ммоль, 0,519 мл, 1,0M в ацетонитриле). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь абсорбируют на силикагель и очищают хроматографией на силикагеле (Гептан:Этилацетат, градиент 0-60%) с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 69 мг, 0,12 ммоль, 59%. ЖХМС m/z 563,7 [M+H]+. 1H ЯМР (400 MГц, MeOD) δ 4,38-4,78 (м, 4H), 3,44-3,65 (м, 4H), 3,02-3,22 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,08 (шс, 2H), 1,56 (с, 6H), 1,25-1,35 (м, 4H), 1,19 (т, J=6,83 Гц, 3H), 0,94 (с, 9H), 0,92 (с, 9H), 0,69 (с, 3H), 0,07 (с, 6H).
Стадия 6: Синтез Примера (6) и (7) (R)-3-(4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-(метоксиметил)-2-метилпропан-1-ола и (S)-3-(4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-(метоксиметил)-2-метилпропан-1-ола
К раствору 1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(метоксиметил)-2-метилпропил)-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-амина (69 мг, 0,12 ммоль) в гексафторизопропаноле (5,0 мл) добавляют метансульфоновую кислоту (70,7 мг, 0,735 ммоль, 0,048 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5ч при КТ. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и промывают этилацетатом (1 x) и дихлорметаном (1 x). Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (Дихлорметан:Метанол, 0-30% градиент). Продукт собирают, концентрируют и фильтруют через нейлоновый диск. Растворитель удаляют с получением 41 мг рацемата. Рацемат затем растворяют в 1 мл этанола и очищают сверхкритической жидкостной хроматографией. (Колонка: Phenomenex Lux Cellulose 4 5 мкм 21×250 мм); Подвижная фаза A: Метанол об./0,2% Гидроксид аммония (об./об.); Подвижная фаза B: CO2 (об./об.); Градиент: 70,0% CO2/30,0% Метанол об./0,2% Гидроксид аммония изократный, в течение 5 мин. Поток: 75 мл/мин. Обратное давление: 120 бар), с получением энантиомера 1 в качестве Примера (6): 13,8 мг, 0,041 ммоль, 33,6%, 99% эи, и энантиомера 2 в качестве Примера (7): 13,1 мг, 0,039 ммоль, 31,9%, 99% эи. Время удержания СЖХ энантиомера 1 в качестве Примера (6): 3,04 мин, m/z 337,5 [M+H]+, время удержания СЖХ энантиомера 2 в качестве Примера (7): 4,15 мин, m/z 337,5 [M+H]+ (Колонка: Phenomenex Lux Cellulose 4 5 мкм 4,6×100 мм; Подвижная фаза A: Метанол об./0,2% Гидроксид аммония (об./об.); Подвижная фаза B: CO2 (об./об.); Градиент: 60,0% CO2 40,0% Метанол об./0,2% Гидроксид аммония изократный, в течение 5 мин. Поток: 1,5 мл/мин. Обратное давление: 120 Bar). Конкретная стереохимия Примера (6) и Примера (7) не определена, но каждый энантиомер имеет 99% эи, как указано выше.
Пример (8): 2-((4-амино-6,7-диметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол, трифторацетат
Стадия 1: Синтез N-(2-(бис(4-метоксибензил)амино)-5,6-диметил-4-(((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамида
К раствору 3,3,3-трифторпропионовой кислоты (15,1 мг, 0,118 ммоль, 0,0104 мл) добавляют N2,N2-бис(4-метоксибензил)-5,6-диметил-N4-((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)пиридин-2,3,4-триамин (60 мг, 0,11 ммоль) и триэтиламин (22,7 мг, 0,224 ммоль, 0,031 мл). Ангидрид пропилфосфоновой кислоты (143 мг, 0,224 ммоль, 0,101 мл, 50% в этилацетате) добавляют, и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Воду добавляют, и водный слой промывают дважды этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенное соединение применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки или анализа, выход: 60 мг, 0,093 ммоль, 83%.
Стадия 2: Синтез N, N-бис(4-метоксибензил)-6,7-диметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1-((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-амина
К раствору N-(2-(бис(4-метоксибензил)амино)-5,6-диметил-4-(((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамида (40 мг, 0,062 ммоль) добавляют четыреххлористый углерод (1 мл). Туда добавляют триэтиламин (18,8 мг, 0,186 ммоль, 0,026 мл) и трифенилфосфин (48,8 мг, 0,186 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до КТ и фильтруют через Celite®, и фильтровальную лепешку промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют, и остаток очищают хроматографией на силикагеле (Гептан:Этилацетат, градиент 0-30%) с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 10 мг, 0,016 ммоль, 26%. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,27-7,30 (м, 4H, предполагаемый, частично закрыт остаточным CHCl3), 6,82 (д, J=8,59 Гц, 4H), 5,25-5,37 (м, 2H), 4,83-5,01 (м, 3H), 4,33-4,58 (м, 2H), 3,79 (с, 6H), 3,76-3,84 (м, 1H, предполагаемый, частично закрыт пиком при 3,79 ч./млн.), 3,60-3,74 (м, 2H), 3,48-3,56 (м, 1H), 3,19-3,27 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 1,50 (с, 3H), 1,48 (с, 3H), 0,63 (с, 3H). ЖХМС m/z 627,5 [M+H]+.
Стадия 3: Синтез Примера (8): 2-((4-амино-6,7-диметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола, трифторацетата
К раствору N, N-бис(4-метоксибензил)-6,7-диметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1-((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-амина (10 мг, 0,016 ммоль) в гексафторизопропаноле (0,5 мл) добавляют метансульфоновую кислоту (2 капли). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрируют и остаток разбавляют 1 мл диметилсульфоксида и очищают ЖХВД с обращенной фазой (Колонка: Waters Sunfire C18 19×100, 5u; Подвижная фаза A: 0,05% ТФК в воде (об./об.); Подвижная фаза B: 0,05% ТФК в ацетонитриле (об./об.); Градиент: 95,0% H2O/5,0% Ацетонитрил линейный до 70% H2O/30% Ацетонитрил за 8,5 мин до 0% H2O/100% MeCN до 9,0 мин, выдержка при 0% H2O/100% Ацетонитрил от 9,0 до 10,0 мин. Поток: 25 мл/мин.) с получением указанного в заголовке соединения, выход: 5,5 мг, 0,012, 75%; ЖХВД время удержания: 1,31 мин. (Колонка: Waters Atlantis® dc18 4,6×50, 5u; Подвижная фаза A: 0,05% ТФК в воде (об./об.); Подвижная фаза B: 0,05% ТФК в ацетонитриле (об./об.); 95,0% H2O/5,0% Ацетонитрил линейный до 5% H2O/95% Ацетонитрил за 4,0 мин, выдержка при 5% H2O/95% Ацетонитрил до 5,0 мин. Поток: 2 мл/мин.). ЖХВД m/z 347,5 [M+H]+.
Пример (9): 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-этилпропан-1,3-диол, трифторацетат
Получают по методике, аналогичной Примеру (2), с применением (5-этил-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (Polymer Chemistry, 8(3), 592-604; 2017), на стадии 5. Продукт выделяют ЖХВД с обращенной фазой (Колонка: Waters Sunfire C18 19×100, 5u; Подвижная фаза A: 0,05% ТФК в воде (об./об.); Подвижная фаза B: 0,05% ТФК в ацетонитриле (об./об.); Градиент: 95,0% H2O/5,0% Ацетонитрил линейный до 45% H2O/55% Ацетонитрил за 8,5 мин до 0% H2O/100% MeCN до 9,0 мин, выдержка при 0% H2O/100% Ацетонитрил от 9,0 до 10,0 мин. Поток: 25мл/мин.) с получением указанного в заголовке соединения, выход: 25,2 мг, 0,056 ммоль, 46,7%; ЖХВД время удержания: 1,35 мин (Колонка: Waters Atlantis® dc18 4,6×50, 5u; Подвижная фаза A: 0,05% ТФК в воде (об./об.); Подвижная фаза B: 0,05% ТФК в ацетонитриле (об./об.); 95,0% H2O/5,0% Ацетонитрил линейный до 5% H2O/95% Ацетонитрил за 4,0 мин, выдержка при 5% H2O/95% Ацетонитрил до 5,0 мин. Поток: 2 мл/мин.); ЖХВД m/z 337,5 [M+H]+.
Пример (10): 2-((4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол
Получают по методике, аналогичной Примеру (1) 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диолу, начиная с хинолин-2,4-диола на стадии 1 и применяя валероилхлолрид на стадии 4. Получают 37,8 мг. ЖХВД время удержания: 1,69 мин (Колонка: Waters Atlantis® dc18 4,6×50, 5u; Подвижная фаза A: 0,05% ТФК в воде (об./об.); Подвижная фаза B: 0,05% ТФК в ацетонитриле (об./об.); Градиент: 95,0% H2O/5,0% Ацетонитрил линейный до 5% H2O/95% Ацетонитрил за 4,0 мин, выдержка при 5% H2O/95% Ацетонитрил до 5,0 мин. Поток: 2 мл/мин.). ЖХВД m/z 343,5 [M+H]+.
Пример (11): 2-((4-амино-2-бутил-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол
Получают по методике, аналогичной 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диолу, применяя валероилхлорид в Примере 1, стадия 4. Получают 260 мг. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 MГц) δ 5,56 (с, 2H), 4,8-5,0 (м, 2H), 4,3-4,5 (м, 1H), 4,1-4,3 (м, 1H), 3,1-3,3 (м, 3H), 3,0-3,1 (м, 1H), 2,8-3,0 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 1,6-1,7 (м, 2H), 1,3-1,4 (м, 2H), 0,91 (т, 3H, J=7,2 Гц), 0,45 (с, 3H). ЖХМС m/z 321,2 [M+H]+.
Пример (12): 2-((4-амино-2-пентил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол
Получают по методике, аналогичной Примеру (1) 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диолу, начиная с хинолин-2,4-диола на стадии 1 и применяя гексаноилхлорид на стадии 4. Получают 31,2 мг. ЖХВД время удержания: 1,88 мин (Колонка: Waters Atlantis® dc18 4,6×50, 5u; Подвижная фаза A: 0,05% ТФК в воде (об./об.); Подвижная фаза B: 0,05% ТФК в ацетонитриле (об./об.); Градиент: 95,0% H2O/5,0% Ацетонитрил линейный до 5% H2O/95% Ацетонитрил за 4,0 мин, выдержка при 5% H2O/95% Ацетонитрил до 5,0 мин. Поток: 2 мл/мин.). ЖХВД m/z 357,5 [M+H]+.
Пример (13): 2-((4-амино-2-бутил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол, формиат
Стадия 1: Синтез 3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2,4-диола
В 2 л колбу добавляют серную кислоту (275 мл). Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2,4-диол (65 г, 390 ммоль) добавляют порциями в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 10 минут. Азотную кислоту (39,6 мл, 885 ммоль) добавляют порциями со скоростью, сохраняющей внутреннюю температуру реакции ниже 30°C. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение еще 2 часов. Реакционную смесь медленно выливают в лед (2 л), твердые вещества фильтруют и промывают водой. Твердые вещества сушат под вакуумом при 50°C. Выход: 52,2 г, 390 ммоль, 63%. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ ч./млн. 12,25 (шс, 1 H), 11,75 (шс, 1 H), 2,48 (м, 2 H), 2,34 (м, 2 H), 1,66 (м, 4 H). ЖХМС m/z 211,2 [M+H].
Стадия 2: Синтез 2,4-дихлор-3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
В 500 мл колбу добавляют 3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2,4-диол (13,1 г, 53,0 ммоль), дихлорэтан (70,0 мл), оксихлорид фосфора (V) (65,1 г, 425 ммоль, 40,0 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждают до КТ и выпаривают, затем выпаривают из толуола (2x). Остаток фильтруют через слой диоксида кремния с дихлорметаном, и элюент выпаривают с получением коричневого/оранжевого воскообразного твердого вещества. Выход: 9,2 г, 37,2 ммоль, 70%. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 2,92-3,02 (м, 2H), 2,77-2,85 (м, 2H), 1,85-1,95 (м, 4H). GCMS m/z 246,0. Дополнительный продукт получают в аналогичных условиях.
Стадия 3: Синтез 2-хлор-3-нитро-N-((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-амина
К 2,4-дихлор-3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрохинолину (10,9 г, 44,5 ммоль) и диметилацетамиду (55 мл, содержит 20% воды) добавляют триэтиламин (9 г, 89,0 ммоль, 12,4 мл) и затем (2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метанамин (12,7 г, 80,1 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 35°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, добавляют воду (70 мл), реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин. Твердые вещества фильтруют и промывают водой с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества. Выход: 14,78 г, 39,96 ммоль, 89,8%. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 5,57 (шс, 1H), 3,67-3,78 (м, 4H), 3,21 (д, J=4,68 Гц, 2H), 2,83 (т, J=5,66 Гц, 2H), 2,48 (т, J=5,66 Гц, 2H), 1,78-1,92 (м, 4H), 1,47 (д, J=5,85 Гц, 6H), 0,87 (с, 3H). ЖХМС m/z 370,4 [M+H].
Стадия 4: Синтез N2,N2-бис(4-метоксибензил)-3-нитро-N4-((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2,4-диамина
К 2-хлор-3-нитро-N-((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-амину (12,98 г, 35,09 ммоль) добавляют бис(4-метоксибензил)амин (27,1 г, 105 ммоль) и изопропанол (65 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 51 часа, затем перемешивают при КТ в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл) и фильтруют через Celite®. Твердые вещества промывают дихлорметаном (50 мл). Органические слои концентрируют и разбавляют этанолом (40 мл) и перемешивают при КТ в течение 16 ч. Твердые вещества фильтруют, и колбу промывают этанолом (60 мл). Твердые вещества промывают этанолом (30 мл) и сушат под вакуумом с получением желтого твердого вещества. Выход: 14,5 г, 24,6 ммоль, 70,0%. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,07-7,12 (м, 4H), 6,76-6,84 (м, 4H), 6,39 (т, J=5,66 Гц, 1H), 4,30 (с, 4H), 3,79 (с, 6H), 3,55-3,67 (м, 4H), 3,45 (д, J=5,85 Гц, 2H), 2,73 (т, J=6,44 Гц, 2H), 2,66 (т, J=5,85 Гц, 2H), 1,72-1,86 (м, 4H), 1,44 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 0,82-0,88 (м, 3H). ЖХМС m/z 591,4 [M+H].
Стадия 5: N2,N2-бис(4-метоксибензил)-N4-((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2,3,4-триамин
К N2,N2-бис(4-метоксибензил)-3-нитро-N4-((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2,4-диамину (7,2 г, 12,2 ммоль) добавляют метанол (40,6 мл), формиат аммония (3,84 г, 60,9 ммоль), и порошок цинка (3,99 г, 60,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 25 минут. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite®, и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, насыщенным раствором соли, и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 6,83 г, 12,19 ммоль, 100%, 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн. 7,21 (д, J=8,59 Гц, 4 H), 6,81 (д, J=8,59 Гц, 4 H), 4,15 (с, 4 H), 3,99 (с, 2 H), 3,76-3,83 (м, 8 H), 3,63-3,70 (м, 2 H), 3,21 (шс, 2 H), 2,74 (шт, J=5,66 Гц, 2 H), 2,55 (шт, J=5,46 Гц, 2 H), 1,74-1,87 (м, 4 H), 1,48 (с, 3 H), 1,46 (с, 3 H), 0,93 (с, 3 H) ЖХМС m/z 561,5 [M+H].
Стадия 6: Синтез N-(2-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-(((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)пентанамида
К N2,N2-бис(4-метоксибензил)-N4-((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2,3,4-триамину (6,84 г, 12,19 ммоль) добавляют дихлорметан (60,9 мл), воду (30,5 мл) и бикарбонат натрия (2,56 г, 30,5 ммоль). Валероилхлорид (1,62 г, 13,4 ммоль, 1,59 мл) добавляют по каплям в течение 1 минуты и затем перемешивают в течение 55 минут. Органический слой отделяют, и водный промывают дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения, которое используют без дальнейшей очистки. Выход: 7,86 г, 12,19 ммоль. ЖХМС m/z 645,7 [M+H].
Стадия 7: Синтез 2-бутил-N, N-бис(4-метоксибензил)-1-((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амина
К N-(2-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-(((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)пентанамиду (7,86 г, 12,19 ммоль) добавляют этанол (122 мл) и гидроксид натрия (4,88 г, 60,9 ммоль, 3,22 мл, 50% масс. раствор в воде). Реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждают до КТ и твердые вещества фильтруют, промывают этанолом и сушат с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 6,7 г, 10,7 ммоль, 87,7%. 1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн. 7,26 (д, J=8,59 Гц, 4 H), 6,81 (д, J=8,59 Гц, 4 H), 4,96-5,40 (м, 4 H), 4,39-4,72 (м, 2 H), 3,79 (с, 6 H), 3,41-3,69 (м, 4 H), 2,63-3,13 (м, 6 H), 1,84 (шс, 4 H), 1,69 (квин, J=7,51 Гц, 2 H), 1,57 (шс, 4 H), 1,46 (с, 6 H), 1,35 (дкв, J=14,83, 7,41 Гц, 2 H), 0,89 (т, J=7,41 Гц, 3 H), 0,57 (с, 3 H). ЖХМС m/z 627,7 [M+H].
Стадия 8: Синтез 2-((4-амино-2-бутил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола
К 2-бутил-N, N-бис(4-метоксибензил)-1-((2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амину (6,70 г, 10,69 ммоль) добавляют толуол (32,4 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (21 мл). Реакционную смесь нагревают при 60°C в течение 3,25 часов. Водный слой промывают толуол, нагревают до 60°C и доводят до pH 10 твердым карбонатом натрия. Реакционную смесь затем перемешивают при 60°C в течение 1 часа и 40 минут, затем охлаждают до КТ. Твердые вещества фильтруют, промывают водой и сушат под вакуумом при 40°C с получением Примера (13). Выход: 2,44 г, 7,04 ммоль, 65,9% Выход. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ ч./млн. 5,67 (шс, 2 H), 4,78 (шс, 2 H), 4,07-4,45 (м, 2 H), 2,71-3,30 (м, 8 H), 2,66 (шс, 2 H), 1,53-1,93 (м, 6 H), 1,35 (м, J=7,34, 7,34, 7,34, 7,34, 7,34 Гц, 2 H), 0,91 (т, J=7,41 Гц, 3 H), 0,43 (с, 3 H). ЖХМС m/z 347,3 [M+H].
Пример (14): 2-((4-амино-2-бутил-7,8-дигидроциклопента[b]имидазо[4,5-d]пиридин-1(6H)-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол
Получают по методике, аналогичной Примеру 13, начиная с 6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2,4-диола. Получают 336 мг (42,5% выход). Очищают ЖХВД (Колонка: Welch Xtimate 75*40 мм*3 мкм; Подвижная фаза A: 0,05% NH4OH в воде (об./об.); Подвижная фаза B: Ацетонитрил; Градиент: 80% A до 40% A/60% B за 10 мин, выдержка при 0% H2O/100% Ацетонитрил в течение 4 мин. Поток: 25 мл/мин.). ЖХМС m/z 333,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО) δ 5,72 (с, 2H), 4,80 (шс, 2H), 4,14 (с, 2H), 3,25 (шс, 3H), 2,99-3,34 (м, 3H), 2,88 (шс, 2H), 2,62-2,78 (м, 2H), 2,02 (предполагаемый квин, J=7,34 Гц, 2H), 1,64-1,75 (м, 2H), 1,35 (предполагаемый квд, J=7,47, 14,74 Гц, 2H), 0,91 (т, J=7,28 Гц, 3H), 0,50 (с, 3H).
Пример (15): 2-((4-амино-2-этил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол
Получают по методике, аналогичной 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диолу, начиная с хинолин-2,4-диола. Получают 301 мг. Очищают ЖХВД (Колонка: Phenomenex Gemini NX-C18 150*30 мм*5 мкм; Подвижная фаза A: 0,05% NH4OH в воде (об./об.); Подвижная фаза B: Ацетонитрил; Градиент: 95% A до 55% A/45% B за 7 мин, выдержка при 0% H2O/100% Ацетонитрил в течение 2 мин. Поток: 30 мл/мин.) 1H ЯМР (400MГц, ДМСО-d6) d 8,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,18 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,43 (с, 2H), 4,98 (шс, 2H), 4,78 (шс, 1H), 4,45 (шс, 1H), 3,19 (шс, 4H), 3,02 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 1,34 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,55 (с, 3H). ЖХМС m/z 315,1 [M+H]+.
Пример (16): 2-((4-амино-2-пропил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол
Получают по методике, аналогичной Примеру 13, начиная с хинолин-2,4-диола. Получают 15,8 мг. Очищают ЖХВД (Колонка: Waters XBridge C18 19×100, 5 мкм; Подвижная фаза A: 0,03% NH4OH в воде (об./об.); Подвижная фаза B: 0,03% NH4OH Ацетонитрил; Градиент: 95% A до 50% A/50% B за 8,5 мин, выдержка при 0% H2O/100% Ацетонитрил в течение 1 мин. Поток: 25 мл/мин;). ЖХВД QC (Колонка: Waters Atlantis dC18 4,6×50, 5 мкм; Подвижная фаза A: 0,05% ТФК в воде (об./об.); Подвижная фаза B: 0,05% ТФК Ацетонитрил; Градиент: 95% A до 5% A/95% B за 4,0 мин, выдержка при 5% H2O/95% Ацетонитрил в течение 1 мин. Поток: 2 мл/мин.; время удержания: 1,38 мин). ЖХМС m/z 329,5 [M+H]+.
Пример (17): 2-((4-амино-2-(2-метоксиэтил)-7,8-дигидроциклопента[b]имидазо[4,5-d]пиридин-1(6H)-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол
Пример 17 получают по методике, аналогичной 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диолу, начиная с 6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2,4-диола. Получают 70 мг. Очищают ЖХВД (Колонка: Phenomenex Gemini NX-C18 75*30 мм*3 мкм; Подвижная фаза A: 0,05% NH4OH в воде (об./об.); Подвижная фаза B: Ацетонитрил; Градиент: 100% A до 70% A/30% B за 7 мин, выдержка при 0% H2O/100% Ацетонитрил в течение 2 мин. Поток: 30 мл/мин.). ЖХМС m/z 335,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО) δ 5,87 (шс, 2H), 4,81 (шс, 2H), 4,17 (шс, 2H), 3,71 (предполагаемый т, J=6,72 Гц, 2H), 3,30 (шс, 3H), 3,20-3,28 (м, 4H), 3,23 (с, 3H), 2,68-2,79 (м, 2H), 2,03 (квин, J=7,27 Гц, 2H), 0,50 (с, 3H). 1 протон не наблюдается (закрыт).
Пример (18): 2-((4-амино-2-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол
Пример (18) получают по методике, аналогичной 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола, начиная с 5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2,4-диола. Получают 68 мг. Очищают ЖХВД (Колонка: Phenomenex Gemini NX-C18 75*30 мм*3 мкм; Подвижная фаза A: 0,05% NH4OH в воде (об./об.); Подвижная фаза B: Ацетонитрил; Градиент:100% A до 60% A/40% B за 7 мин, выдержка при 0% H2O/100% Ацетонитрил в течение 2 мин. Поток: 30 мл/мин.). 1H ЯМР (400MГц, ДМСО-d6) δ 5,70 (с, 2H), 4,82 (шс, 2H), 4,29 (шс, 2H), 3,69 (шс, 2H), 3,30-2,72 (м, 11H), 2,66 (шс, 2H), 1,74 (шс, 4H), 0,43 (с,3H). ЖХМС m/z 349,2 [M+H]+.
Пример (19): 2-((4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол
Пример (19) получают по методике, аналогичной 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диолу, начиная с хинолин-2,4-диола. Получают 108 мг. Очищают ЖХВД (Колонка: Phenomenex Gemini NX-C18 75*30 мм*3 мкм; Подвижная фаза A: 0,05% NH4OH в воде (об./об.); Подвижная фаза B: Ацетонитрил; Градиент: 97% A до 57% A/43% B за 7 мин, выдержка при 0% H2O/100% Ацетонитрил в течение 2 мин. Поток: 25 мл/мин.;) ЖХМС m/z 345,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400MГц, ДМСО-d6) δ=8,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=1,1, 8,3 Гц, 1H), 7,43-7,34 (м, 1H), 7,23-7,14 (м, 1H), 6,45 (с, 2H), 5,00 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,76 (шс, 1H), 4,53 (шс, 1H), 3,79 (шс, 2H), 3,43 (шд, J=5,8 Гц, 3H), 3,30-3,24 (м, 4H), 3,19 (шс, 2H), 0,55 (с, 3H).
Биологическое тестирование
Описанные примеры тестируют на биологическую активность в функциональных клеточных анализах с использованием клеток HEK293, стабильно сверхэкспрессирующих TLR7 или TLR8 человека. Анализы проверяют способность каждого примера стимулировать секрецию интерферона-альфа (IFNα) в первичных мононуклеарных клетках крови человека (PBMC).
Функциональные анализы клеток hTLR7 и hTLR8
Для определения способности каждого примера активировать toll-подобный рецептор 7 человека (hTLR7) или toll-подобный рецептор 8 человека (hTLR8) используют клеточные репортерные системы. Клетки HEK293, стабильно сверхэкспрессирующие либо hTLR7, либо hTLR8 вместе с репортерным геном, содержащим оптимизированный секретированный эмбриональный ген щелочной фосфатазы (SEAP), под контролем минимального IFN-b промотора, слитого с пятью сайтами связывания NF-κB и AP-1, получают от Invivogen (HEK-Blue™ hTLR7, кат. № Hkb-htlr7; HEK-Blue™ hTLR8, кат. № Hkb-htlr8). Стимуляция hTLR7 или hTLR8 в этих клетках активирует NF-κB и AP-1 и индуцирует продуцирование SEAP, которое можно количественно определить с помощью реагента для обнаружения щелочной фосфатазы.
Клетки поддерживают в среде Игла, модифицированной по Дульбекко (DMEM) (содержащей фетальную телячью сыворотку (FBS), инактивированную нагреванием (10%), глутамакс (2 мМ), пенициллин/стрептомицин, бластицидин (10 мкг/мл), зеоцин (100 мкг/мл) и нормоцин (100 мкг/мл)). В первый день анализа образцы получают с использованием 11-точечных полулогарифмических серийных разведений из 10 мМ маточного раствора ДМСО, и 50 нл помещают в 384-луночные планшеты Viewplates (PerkinElmer, кат. № 6007480). Положительный контрольный агонист TLR7/8 и отрицательный контроль (ДМСО, без примера) также помещают в планшет для анализа и используют для определения доли эффекта в процессе анализа. После ресуспендирования в среде для анализа DMEM, содержащей инактивированную нагреванием FBS (10%), глутамакс (2 мМ) и пенициллин/стрептомицин, в предварительно приготовленные планшеты добавляют 10000 клеток/20 мкл/лунку. Планшеты инкубируют в течение ночи (16-20 часов) при 37°С в среде с 5% CO2. Предварительно смоченные крышки Microclime (Labcyte, LLS-0310) используют для предотвращения испарения. На второй день анализа, реагент для обнаружения QUANTI-Blue™ готовят путем восстановления порошка QUANTI-Blue™ (InvivoGen, Rep-qb1) 100 мл стерильной воды и выдерживают для уравновешивания до 37°С в течение 15 минут. В каждую лунку добавляют по 20 мкл реагента для обнаружения QUANTI-Blue™, и планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 180 мин. В конце инкубации планшеты считывают с помощью планшетного ридера Envision (Perkin Elmer), измеряющего поглощение при 650 нм.
Используя положительный (агонист TLR7/8 ) и отрицательный (ДМСО) контроли, долю (%) эффекта рассчитывают для каждого примера с использованием следующего уравнения:
% эффекта=100 - [100 * {(Пример - Положительный контроль) / (Отрицательный контроль - Положительный контроль)}]
% эффекта при каждой концентрации каждого примера рассчитывают с использованием пакета программного обеспечения ABase (IBDS) и относят к количеству SEAP, продуцированной в лунках положительного и отрицательного контроля, содержащихся в каждом планшете для анализа. Концентрации и значения % эффекта для каждого примера подгоняют с использованием 4-параметрической логистической модели в ABase, и рассчитывают концентрацию каждого примера, которая дает 50% ответ (EC50).
Анализ INFα из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC)
Для определения способности каждого примера индуцировать высвобождение интерферона-альфа (IFNα) из свежевыделенных мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) используют анализ гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF). Цельную кровь человека собирают у здоровых доноров путем пункции вены в соответствии с протоколами Pfizer (протокол № GOHW RDP-01), одобренными Shulman Institutional Review Board. 50 мл образца венозной крови человека от отдельных доноров гепаринизируют добавлением в коническую пробирку, содержащую 714 единиц Heparin Sodium Injection MDV (Fresenius Kabi, кат. № 70041), с последующим осторожным переворачиванием пробирки несколько раз. Затем кровь переносят в колбу, коническую пробирку промывают 40 мл PBS, содержащего 2 мМ EDTA (PBS-EDTA), и промывочную жидкость добавляют в колбу с кровью при осторожном перемешивании. 30 мл разбавленной крови добавляют в 3 отдельные пробирки histopaque (Sigma, кат. № A0561), нанося непосредственно на фритту. Затем пробирки Histopaque центрифугируют в течение 15 минут при 1000 g в настольной центрифуге. После разделения по плотности, избыточную верхнюю фазу плазмы отсасывают в пределах ~5 мл выше границы раздела фаз, и оставшуюся плазму вместе с мутной границей раздела фаз, содержащей РВМС, осторожно декантируют в новую коническую пробирку. 15 мл PBS-EDTA добавляют в пробирку histopaque и осторожно взбалтывают для удаления оставшихся РВМС, прилипших к стенке пробирки, и эту промывку добавляют к существующим РВМС в пробирке. Объем пробирки доводят до 40 мл с помощью PBS-EDTA, и пробирки вращают при 250×g в течение 12 минут при комнатной температуре. После аспирации супернатанта, осадок осторожно ресуспендируют с 10 мл PBS-EDTA и снова центрифугируют при 250×g в течение 12 минут. Полученный супернатант декантируют, и осадок ресуспендируют в 20 мл лизирующего буфера АСК (ThermoFisher, кат. № A10492-01) с последующей инкубацией при комнатной температуре в течение 5 минут. Объем каждой пробирки доводят до 50 мл добавлением PBS-EDTA, и пробирки вращают при 177×g в течение 12 минут при комнатной температуре. Осадок РВМС снова ресуспендируют в 10 мл PBS без ЭДТА, и пробирки последний раз вращают при 177×g в течение 10 минут. Супернатант декантируют, и РВМС ресуспендируют в среде для анализа (базовая среда RPMI с 10% инактивированной нагреванием FBS, 2 мМ глутамакса и пенициллина/стрептомицина).
Каждый пример готовят для анализа с использованием 11-точечных полулогарифмических серийных разведений из исходного раствора 2,5 мМ ДМСО, и 400 нл помещают в 384-луночный планшет Viewplate (Perkin Elmer, кат. № 6007480). Положительные и отрицательные контроли (описанные ранее) также помещают в планшет для анализа и используют для определения доли эффекта в процессе анализа. РВМС подсчитывают и высевают при плотности 100000 клеток/100 мкл/лунку; планшеты накрывают предварительно смоченной крышкой microclime для предотвращения испарения и инкубируют в течение 24 часов при 37°С в атмосфере с 5% CO2. По окончании инкубации, крышку microclime снимают, и планшеты вращают при 1000 об/мин в течение 5 минут. 16 мкл кондиционированной среды из клеточного планшета переносят в отдельный 384-луночный планшет малого объема (Greiner One, 784080). Уровни IFNα определяют количественно с использованием набора HTRF® (Cisbio, кат. № 62HIFNAPEG) в соответствии с инструкциями производителя. Набор содержит два разных специфических антитела, одно из которых помечено D2 (акцептор), и другое помечено криптатом (донор), и буфер для обнаружения. Исходные растворы антител разводят 1:20 в буфере для обнаружения. Для одного 384-луночного планшета 62,5 мкл исходного раствора антител D2 и 62,5 мкл исходного раствора антител криптата добавляют к 2,375 мл буфера для обнаружения и хорошо перемешивают. В каждую лунку, содержащую кондиционированную среду, полученную из соответствующей лунки планшета Viewplate, добавляют по 4 мкл смеси антител. Планшеты небольшого объема герметично закрывают и инкубируют в течение 24 часов при комнатной температуре. Сигнал HTRF считывают с помощью планшетного ридера Envision с несколькими метками (Perkin Elmer) с использованием возбуждения 330 нм и испускания 615 нм и 665 нм. Результаты рассчитывают как (отношение 665 нм/615 нМ)*10000, и необработанные данные преобразовывают в концентрацию IFNα (пг/мл) с использованием стандартной кривой цитокинов. Как обсуждалось выше, положительный (агонист TLR7/8) и отрицательный (ДМСО) контроли используют для расчета доли (%) эффекта для каждого примера с использованием следующего уравнения:
% эффекта=100 - [100 * {(Пример - Положительный контроль) / (Отрицательный контроль - Положительный контроль)}]
% эффекта при каждой концентрации для каждого примера рассчитывают с использованием набора программ ABase (IBDS) и относят к количеству IFNα, продуцируемого в лунках положительного и отрицательного контроля, содержащихся в каждом планшете для анализа. Концентрации и значения % эффекта для каждого примера подгоняют с использованием 4-параметрической логистической модели в ABase, и концентрацию примера, которая вызывает 50% ответ (EC50), рассчитывают и представляют в таблице 1 как среднее геометрическое значение EC50, если Пример тестируют более одного раза. Пустая ячейка в таблице 1 указывает на то, что для этого примера в этом конкретном анализе не было получено никаких данных.
Таблица 1
Номер примера | hTLR7 (клетка) EC 50 (мкМ) | hTLR8 (клетка) EC 50 (мкМ) | IFNα (PBMC) EC 50 (мкМ) |
1 | 0,644 | 2,549 | 0,099 |
2 | 0,054 | 0,811 | 0,019 |
3 | 0,029 | 0,194 | 0,007 |
4 | 0,054 | 0,400 | |
5 | 0,042 | 0,273 | |
6 | 0,049 | 6,398 | 0,022 |
7 | 0,103 | 16,472 | 0,198 |
8 | 0,078 | 8,018 | 0,048 |
9 | 0,027 | 1,443 | 0,002 |
10 | 0,004 | 0,092 | 0,001 |
11 | 0,013 | 0,160 | |
12 | 0,009 | 0,191 | |
13 | 0,009 | 0,104 | 0,0004 |
14 | 0,014 | 0,247 | 0,007 |
15 | 0,075 | 0,613 | 0,012 |
16 | 0,019 | 0,325 | 0,011 |
17 | 0,156 | 1,064 | |
18 | 0,016 | 0,119 | |
19 | 0,009 | 0,310 |
Все публикации и патентные заявки, цитируемые в описании, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что в них могут быть внесены определенные изменения и модификации без отклонения от сущности или объема прилагаемой формулы изобретения.
Claims (78)
1. Соединение формулы (I)
где
R1 и R2 независимо являются C1-3 алкилом; или
R1 и R2 объединены с образованием 5-7-членного карбоциклического кольца, где указанное карбоциклическое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным;
R3 является
R4 является C1-6 алкилом или (CH2)nO(CH2)mCH3, где C1-6 алкил или любой атом углерода (CH2)nO(CH2)mCH3 группы замещен от 0 до 3 галогенами, насколько позволяет валентность;
R5 является C1-3 алкилом или OC1-3 алкилом, где C1-3 алкил замещен от 0 до 3 F;
R6 является H или C1-3 алкилом, где C1-3 алкил замещен от 0 до 3 F;
m равно 0-2; и
n равно 1-3.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
R1 и R2 независимо являются C1-2 алкилом; или
R1 и R2 объединены с образованием 5-7-членного карбоциклического кольца, где указанное карбоциклическое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным;
R3 является
R4 является C3-5 алкилом или (CH2)nO(CH2)mCH3;
R5 является C1-2 алкилом;
R6 является H;
m равно 1; и
n равно 1.
3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R1 и R2 независимо являются C1-2 алкилом.
4. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R1 и R2 объединены с образованием 5-7-членного карбоциклического кольца, где указанное карбоциклическое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным.
5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что R1 и R2 объединены с образованием 5-7-членного карбоциклического кольца, где указанное карбоциклическое кольцо может быть насыщенным.
6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что карбоциклическим кольцом является циклопентил.
7. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что карбоциклическим кольцом является циклогексил.
8. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что
R1 и R2 объединены с образованием 5-7-членного карбоциклического кольца, где указанное карбоциклическое кольцо может быть ненасыщенным; и
R4 является C3-5 алкилом.
9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что карбоциклическим кольцом является фенил.
10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
R1 и R2 независимо являются C1-3 алкилом; или
R1 и R2 объединены с образованием 5-7-членного карбоциклического кольца, где указанное карбоциклическое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным;
R3 является
R4 является C1-6 алкилом или (CH2)nO(CH2)mCH3, где указанный C1-6 алкил или любой атом углерода (CH2)nO(CH2)mCH3 группы замещен от 0 до 3 галогенами, насколько позволяет валентность, где галогеном является F;
R5 является C1-3 алкилом или OC1-3 алкилом, где C1-3 алкил замещен от 0 до 3 F;
R6 является H или C1-3 алкилом, где C1-3 алкил замещен от 0 до 3 F;
m равно 0-2; и
n равно 1-3.
11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что
R1 и R2 независимо являются C1-2 алкилом; или
R1 и R2 объединены с образованием 5-7-членного карбоциклического кольца, где указанное карбоциклическое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным;
R3 является
R5 является C1-3 алкилом или OC1-3 алкилом, где C1-3 алкил замещен от 0 до 2 F; и
R6 является H.
12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что R5 является C1-2 алкилом.
13. Соединение по п. 1, выбранное из:
2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола;
2-((4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола;
2-((4-амино-2-(этоксиметил)-7,8-дигидроциклопента[b]имидазо[4,5-d]пиридин-1(6H)-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола;
2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола;
3-(4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-(метоксиметил)-2-метилпропан-1-ола;
(R)-3-(4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-(метоксиметил)-2-метилпропан-1-ола;
(S)-3-(4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-(метоксиметил)-2-метилпропан-1-ола;
2-((4-амино-6,7-диметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола;
2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-этилпропан-1,3-диола;
2-((4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола;
2-((4-амино-2-бутил-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола; и
2-((4-амино-2-пентил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола.
14. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол.
15. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол.
16. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-7,8-дигидроциклопента[b]имидазо[4,5-d]пиридин-1(6H)-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол; или
2-((4-амино-2-(этоксиметил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол.
17. Соединение по п. 1, представляющее собой 3-(4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-(метоксиметил)-2-метилпропан-1-ол;
(R)-3-(4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-(метоксиметил)-2-метилпропан-1-ол; или
(S)-3-(4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-2-(метоксиметил)-2-метилпропан-1-ол.
18. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-((4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол; или
2-((4-амино-2-пентил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диол.
19. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью против TLR7/TLR8, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-18 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
20. Соединение по п. 1, выбранное из:
2-((4-амино-2-бутил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола;
2-((4-амино-2-бутил-7,8-дигидроциклопента[b]имидазо[4,5-d]пиридин-1(6H)-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола;
2-((4-амино-2-этил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола; и
2-((4-амино-2-пропил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)метил)-2-метилпропан-1,3-диола.
21. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью против TLR7/TLR8, содержащая эффективное количество соединения по п. 20 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/875,465 | 2019-07-17 | ||
US62/961,288 | 2020-01-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2785124C1 true RU2785124C1 (ru) | 2022-12-05 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2412942C2 (ru) * | 2003-10-03 | 2011-02-27 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани | Оксизамещенные имидазохинолины, способные модулировать биосинтез цитокинов |
RU2475487C2 (ru) * | 2007-05-08 | 2013-02-20 | Астразенека Аб | Имидазохинолины с иммуномодулирующими свойствами |
WO2015162075A1 (en) * | 2014-04-22 | 2015-10-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-amino-imidazoquinoline compounds |
WO2016091698A1 (en) * | 2014-12-08 | 2016-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-substituted 5-amino-6h-thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione compounds for the treatment and prophylaxis of virus infection |
WO2017102652A1 (en) * | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Pegylated imidazoquinolines as tlr7 and tlr8 agonists |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2412942C2 (ru) * | 2003-10-03 | 2011-02-27 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани | Оксизамещенные имидазохинолины, способные модулировать биосинтез цитокинов |
RU2475487C2 (ru) * | 2007-05-08 | 2013-02-20 | Астразенека Аб | Имидазохинолины с иммуномодулирующими свойствами |
WO2015162075A1 (en) * | 2014-04-22 | 2015-10-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-amino-imidazoquinoline compounds |
WO2016091698A1 (en) * | 2014-12-08 | 2016-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-substituted 5-amino-6h-thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione compounds for the treatment and prophylaxis of virus infection |
WO2017102652A1 (en) * | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Pegylated imidazoquinolines as tlr7 and tlr8 agonists |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Gorden K. B. et al., Synthetic TLR agonists reveal functional differences between human TLR7 and TLR8. The journal of immunology, 2005, vol.174, no.3, p.1259-1268. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2020200407B2 (en) | Tetrahydro-pyrido[3,4-b]indole estrogen receptor modulators and uses thereof | |
RU2762557C1 (ru) | Производные 2-аминопиридина или 2-аминопиримидина в качестве циклинзависимых ингибиторов киназы | |
AU2020315210B2 (en) | Imidazo[4,5-C]pyridine derivatives as Toll-like receptor agonists | |
ES2963695T3 (es) | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y su uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteína con dedos de zinc 2 de la familia ikaros (ikzf2) | |
JP6912486B2 (ja) | Rsk阻害剤として有用なカルボキサミド誘導体 | |
KR101912475B1 (ko) | Dna-pk 저해제로서의 이미다조[4,5-c]퀴놀린 | |
CN117683049A (zh) | 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 | |
KR20220106980A (ko) | Kras g12c 돌연변이체의 소분자 억제제 | |
KR101921764B1 (ko) | 피라졸로-퀴놀린 | |
CA3124678A1 (en) | Aza-heterobicyclic inhibitors of mat2a and methods of use for treating cancer | |
JP2021502386A (ja) | Ash1l分解剤及びそれを用いた治療方法 | |
JP2020504139A (ja) | キナーゼ阻害剤としての置換された縮合ヘテロアリール化合物及びその用途 | |
RU2785124C1 (ru) | Производные имидазо[4,5-с]пиридина в качестве агонистов toll-подобного рецептора | |
OA20485A (en) | IMIDAZO[4,5-C]pyridine derivatives as tolllike receptor agonsits | |
JP7466795B2 (ja) | Mek阻害剤としての3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2h,7h)-ジオン | |
WO2024009191A1 (en) | Pyrido[4,3-d]pyrimidine compounds | |
TW202409047A (zh) | 吡啶并[4,3-d]嘧啶化合物 | |
WO2016153394A1 (ru) | Применение новых химических соединений (варианты) в качестве ингибиторов nuak1 киназы для лечения онкологических заболеваний | |
CA3231988A1 (en) | Azaindazole macrocycle compound and use thereof | |
WO2024003773A1 (en) | 2,7-naphthyridine compounds as mastl inhibitors | |
JP2024047569A (ja) | Mek阻害剤としての3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1,6(2h,7h)-ジオン | |
WO2024084364A1 (en) | Compounds for the treatment of cancer | |
US20220259212A1 (en) | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase | |
US20230348462A1 (en) | Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors | |
KR20240043704A (ko) | Mek 억제제로서의 3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-1,6(2h,7h)-디온 |