KR20220034862A - 톨-유사 수용체 효능제로서의 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이미다조-피리디닐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이러한 화합물 및 염을 포함하는 제약 조성물, 및 대상체에서 암을 포함한 비정상적 세포 성장의 치료를 위해 이러한 화합물, 염 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
Description
톨-유사 수용체 (TLR)는 병원체로부터 유래되고 병원체에 고유한 구조적으로 보존된 분자 (병원체-연관 분자 패턴 (PAMP)으로 지칭됨)를 인식하는 막횡단 단백질의 패밀리이다. 따라서, TLR은 포유동물 면역계에서 병원체-연관 분자 패턴의 최전선 감지자로서 기능하여, 침입 병원체의 존재를 검출한다 (Takeuchi and Akira 2010 Cell 140:805-820). 감시 면역 세포에서의 TLR 결속은 선택된 시토카인 (예를 들어, 제I형 인터페론)의 생합성, 공동자극 분자의 유도 및 증가된 항원 제시 능력을 유발한다. 이들은 선천성 및 적응성 면역 반응을 활성화시키는 중요한 분자 메카니즘이다. 따라서, TLR의 효능제 및 길항제는 면역 반응을 조정하는데 사용된다. TLR 효능제는 전형적으로 면역 반응을 자극하는데 사용되는 반면, TLR 길항제는 전형적으로 면역 반응을 억제하는데 사용된다 (Gosu et al. 2012. Molecules 17:13503-13529).
인간 게놈은 10종의 공지된 TLR을 함유하며, 이들 중 TLR3, TLR7, TLR8 및 TLR9는 핵산 및 그의 분해 생성물을 인식한다. TLR7, TLR8 및 TLR9의 분포는 세포의 엔도솜 구획으로 제한되고, 이들은 면역계의 세포에서 우선적으로 발현된다. 활성화된 이량체 수용체 구성으로 TLR7 및 TLR8은 하나의 리간드 결합 부위에서 단일 가닥 RNA를 인식하고, 제2 리간드 결합 부위에서 리보뉴클레오시드 분해 생성물인 구아노신 및 우리딘 각각 (뿐만 아니라 관련된 구조적 모티프를 갖는 소분자 리간드)을 인식한다 (Zhang et al. 2016 Immunity 45(4);737-748: Tanji et al. 2015 Nat Struct Mol Biol 22: 109-115).
일부 소분자 TLR7 또는 TLR8 효능제가 확인되었다. 이들 효능제는 퓨린-유사 분자, 예컨대 7-티아-8-옥소구아노신 (TOG, 이사토리빈) 또는 이미다조퀴놀린-기재 화합물, 예컨대 이미퀴모드로 군분류될 수 있다. 이미퀴모드는 지금까지 유일하게 승인된 TLR7 효능제이며, 5% 크림 (알다라(Aldara))으로 시판된다. 이는 전세계적으로 가장 흔한 암인 표재성 기저 세포 암종의 5-년 클리어런스 대략 80%를 발생시키며, 따라서 암 면역요법에서 TLR7 효능제의 중요성을 입증한다. TLR7의 기능적 발현은 특이적 면역 세포에 제한되는 것으로 보인다. 형질세포양 수지상 세포에서의 TLR7의 결속은 인터페론 α/β의 유도로 이어지며, 이는 적응성 면역 반응의 제어에서 필수적인 기능을 한다 (Bao and Liu 2013 Protein Cell 4:40-5).
골수 수지상 세포, 단핵구 및 단핵구-유래 수지상 세포에서의 TLR8의 결속은 종양 괴사 인자-α, 인터류킨-12 및 IL-18의 증가된 생산을 특징으로 하는 현저한 염증유발 시토카인 프로파일을 유도한다 (Eigenbrod et al. J Immunol, 2015, 195,1092-1099).
소분자 TLR 효능제는 또한 백신 아주반트로서의 용도에 대해 조사되었다 (Dowling, ImmunoHorizons 2018, 2(6) 185-197).
따라서, 실질적으로 모든 주요 유형의 단핵구 및 수지상 세포는 TLR7 및 TLR8의 효능제에 의해 활성화되어 고도로 효과적인 항원-제시 세포가 됨으로써, 효과적인 선천성 및 적응성 면역 반응을 촉진할 수 있다. 대부분의 항원 제시 세포 유형은 이들 2종의 수용체 중 1종만을 발현하고, 따라서 TLR7 및 TLR8 수용체 둘 다에 대해 강력한 효능제 활성을 갖는 소분자는 TLR7 효능제 단독보다 잠재적으로 더 효과적인 면역 아주반트이다.
따라서, 이중 생물활성을 갖는 TLR7/TLR8 (TLR7/8) 소분자 효능제는 보다 선택적인 TLR7 효능제에 비해 추가의 이익을 제공할 수 있고, 보다 넓은 범위의 항원 제시 세포 및 다른 주요 면역 세포 유형, 예컨대 형질세포양 및 골수 수지상 세포, 단핵구 및 B 세포에서 선천성 면역 반응을 유발할 것이다 (van Haren et al. 2016 J Immunol 197:4413-4424; Ganapathi et al. 2015 Plos One 10(8).e0134640). 이러한 강력한 이중 TLR7/8 효능제는 또한 암에서 효과적인 항종양 반응을 자극하는데 효과적일 수 있다 (Singh et al. 2014 J. Immunol 193 4722-4731: Sabado et al. 2015 Cancer Immunol Res 3 278-287, Spinetti et al. 2016 Oncoimmunol 9;5(11):e1230578: Patil et al. 2016 Mini Rev Med Chem 16:309-322).
표재성 기저 세포 암종을 치료하는데 있어서 이미퀴모드 (알다라)의 성공에도 불구하고, 다양한 암에 대한 환자의 치료 옵션을 확장시키기 위해 보다 강력한 TLR7 효능제뿐만 아니라 균형잡힌 강력한 TLR7/8 효능제에 대한 필요가 남아있다. 이들 치료 옵션은 전신 부작용을 제한하면서 약물을 종양에 직접 전달할 국부 투여일 수 있다. 대안적으로, 전신 투여되는 TLR7 효능제 또는 TLR7/8 효능제는 투여하기 어려운 종양에 도달할 수 있을 뿐만 아니라 전신 순환을 통해 다수의 종양에 도달할 수 있다는 이점을 가질 것이다.
본 발명은, 부분적으로, 화학식 (Ia) 및 (Ib)를 포함한 화학식 (I)의 화합물, 집합적으로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 이러한 화합물은 인간 TLR7 (hTLR7)을 활성화시키고 또한 인간 TLR8 (hTLR8)을 활성화시켜 생물학적 기능에 영향을 미친다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 TLR7 및 TLR8 둘 다에 대해 선택적인 이중 효능제 (TLR7/8 효능제)인 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 TLR7에 대해 선택적인 효능제인 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 추가의 항암 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물 및 의약을 제공한다.
본 발명은 또한, 부분적으로, 본 발명의 화합물, 제약상 허용되는 염 및 조성물의 제조 방법, 및 상기를 단독으로 또는 추가의 항암 치료제와 조합하여 사용하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서
R1 및 R2는 독립적으로 C1-3 알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 연결되어 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고;
R3은
R4는 C1-6 알킬 또는 (CH2)nO(CH2)mCH3이고, 여기서 C1-6 알킬 또는 (CH2)nO(CH2)mCH3 기의 임의의 탄소는 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 3개의 할로겐으로 치환되고;
R5는 C1-3 알킬 또는 OC1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 0 내지 3개의 F로 치환되고;
R6은 H 또는 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 0 내지 3개의 F로 치환되고;
m은 0 내지 2이고;
n은 1 내지 3이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화학식에 따른 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법 및 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장, 특히 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 비정상적 세포 성장, 특히 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 단일 작용제로서 투여될 수 있거나 또는 특정한 형태의 암에 적절한 표준 관리 작용제를 포함한 다른 항암 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 이는 또한 비정상적 세포 성장, 특히 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 비정상적 세포 성장, 특히 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 의약, 특히 비정상적 세포 성장, 예컨대 암의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 비정상적 세포 성장, 예컨대 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 그의 범주 내에 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 따라서, 어구 "또는 그의 제약상 허용되는 염"은 달리 명백하게 나타내지 않는 한 본원에 기재된 모든 화합물의 기재에 내포된다.
제공된 바와 같이, 본 발명은 상기 제공된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 본 발명의 추가의 실시양태의 상세한 설명 및 본원에 포함된 실시예를 참조하여 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본원에 사용된 용어는 단지 구체적 실시양태를 기재하려는 목적으로 제공되고, 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 추가로, 본원에 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 그의 통상적인 의미로 주어질 것이라는 것이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 단수 형태는 달리 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 치환기는 1개 이상의 치환기를 포함한다. 용어 "약"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 고려되는 경우에, 평균의 허용 표준 오차 내에 속하는 값을 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 화학식 -CnH(2n+1)의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기를 의미한다. 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸-프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
일부 경우에, 탄화수소 기 (예를 들어 알킬) 내의 탄소 원자의 수는 접두어 "Cx-Cy" 또는 "Cx-y"에 의해 표시되며, 여기서 x는 기 내의 탄소 원자의 최소 수이고, y는 최대 수이다. 따라서, 예를 들어 "(C1-C6)알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 적어도 1개의 할로겐 치환기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 1개 초과의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되는 경우에, 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있다. 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다.
본원에 사용된 "생물요법제"는 종양 유지 및/또는 성장을 지지하거나 항종양 면역 반응을 억제하는 임의의 생물학적 경로에서 리간드 / 수용체 신호전달을 차단하는 생물학적 분자, 예컨대 항체 또는 융합 단백질을 의미한다.
본원에 사용된 "화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 본 발명의 치료 방법에 유용한 화학요법제는 세포증식억제제 및/또는 세포독성제를 포함한다. 화학요법제는 작용제 그 자체 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염, 공-결정 또는 용매화물을 포함한다. 화학요법제는 본원에 추가로 기재되어 있다.
본원에 사용된 하기 용어: "추가의 항암 치료제" 또는 "추가의 화학요법제" 또는 "추가의 치료제"는 상호교환가능하게 사용되고, 암의 치료에 사용되거나 사용될 수 있는, 본 발명의 화합물 이외의 임의의 1종 이상의 치료제를 의미한다.
생물요법제 및 화학요법제는 둘 다 추가의 항암 치료제의 예이다.
본원에 사용된 "세포독성제"는 세포에 대한 세포독성 및/또는 세포증식억제 효과를 갖는 작용제를 지칭하고, "세포증식억제 효과"는 세포 증식의 억제를 지칭한다.
본원에 사용된 "세포증식억제제"는 세포에 대한 세포증식억제 효과를 가짐으로써 세포의 특정 하위세트 (즉, 종양 세포)의 성장 및/또는 확장을 억제하는 작용제를 지칭한다.
본원에 사용된 "면역조정제"는 시토카인 및/또는 항체의 생산을 통해 면역 반응을 자극하고/거나 T 세포 기능을 조정하여 직접적으로 또는 간접적으로 또 다른 작용제가 보다 효과적이게 함으로써 세포의 하위세트 (즉, 종양 세포)의 성장을 억제 또는 감소시키는 작용제를 지칭한다.
명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 "본질적으로 이루어지다", 및 "본질적으로 이루어진다" 또는 "본질적으로 이루어진"과 같은 변형은 임의의 언급된 요소 또는 요소 군의 포함, 및 명시된 투여 요법, 방법 또는 조성물의 기본 또는 신규 특성을 실질적으로 변화시키지 않는 언급된 요소와 유사하거나 상이한 성질의 다른 요소의 임의적 포함을 나타낸다. 비제한적 예로서, 언급된 아미노산 서열로 본질적으로 이루어진 OX40 효능제는 또한 결합 화합물의 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 1개 이상의 아미노산 잔기의 치환을 포함한 1개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 "유효 투여량" 또는 "유효량"은 질환, 그의 합병증, 및 질환의 발생 동안 나타나는 중간 병리학적 표현형의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동 증상을 포함한 임의의 1종 이상의 유익하거나 목적하는 증상에 영향을 미치기에 충분한 양이다. 치료 용도를 위해, "치료 유효량"은 치료될 장애의 증상 중 1종 이상을 어느 정도 완화시킬, 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. 암의 치료와 관련하여, 치료 유효량은 환자에서 (1) 종양의 크기를 감소시키고/거나, (2) 종양 전이를 억제하고/거나 (즉, 어느 정도 늦춤, 바람직하게는 정지시킴), (3) 종양 성장 또는 종양 침습성을 어느 정도 억제하고/거나 (즉, 어느 정도 늦춤, 바람직하게는 정지시킴), (4) 암과 연관된 1종 이상의 징후 또는 증상을 어느 정도 완화시키고/거나 (또는 바람직하게는 제거함), (5) 질환을 치료하는데 요구되는 다른 의약의 용량을 감소시키고/거나, (6) 또 다른 의약의 효과를 증진시키고/거나, (7) 질환의 진행을 지연시키는 효과를 갖는 양을 지칭한다.
유효 투여량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 직접적으로 또는 간접적으로 예방적 또는 치유적 치료를 달성하기에 충분한 양이다. 임상 상황에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 또 다른 약물, 화합물 또는 제약 조성물과 함께 달성될 수 있거나 그렇지 않을 수 있다.
"제약 조성물"은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물 중 1종 이상 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1종의 추가의 항암 치료제를 추가로 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1종의 추가의 항암 치료제를 추가로 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 조합물은 상가적, 상가적 초과 또는 상승작용적 항암 효과를 제공한다.
암으로 진단되었거나 암에 걸린 것으로 의심되는 대상체에 적용될 때의 "종양"은 임의의 크기의 악성 또는 잠재적으로 악성인 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭하고, 원발성 종양 및 속발성 신생물을 포함한다. 고형 종양은 통상적으로 낭 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적 성장물 또는 덩어리이다. 고형 종양의 예는 육종, 암종 및 림프종이 있다. 백혈병 (혈액의 암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다 (국립 암 연구소, 암 용어 사전).
"종양 부담" 또는 "종양 부하"는 신체 전반에 걸쳐 분포된 종양성 물질의 총량을 지칭한다. 종양 부담은 림프절 및 골수를 포함한, 신체 전반에 걸친 암 세포의 총수 또는 종양(들)의 총 크기를 지칭한다. 종양 부담은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 동안 영상화 기술, 예를 들어 초음파, 골 스캔, 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔을 사용하여 결정될 수 있다.
용어 "종양 크기"는 종양의 길이 및 폭으로서 측정될 수 있는 종양의 총 크기를 지칭한다. 종양 크기는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어 대상체로부터 제거시, 예를 들어 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 동안 영상화 기술, 예를 들어 골 스캔, 초음파, CR 또는 MRI 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정함으로써 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "대상체"는 인간 또는 동물 대상체를 지칭한다. 대상체가 인간인 경우에, 대상체는 또한 "환자"로 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 용어 암을 "치료하다" 또는 "치료하는"은 암을 갖거나 암으로 진단된 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하여 적어도 1종의 양성 치료 효과, 예컨대, 예를 들어 암 세포의 감소된 수, 감소된 종양 크기, 말초 기관 내로의 암 세포 침윤의 감소된 속도, 또는 종양 전이 또는 종양 성장의 감소된 속도를 달성하거나, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태 또는 이러한 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상의 진행을 역전, 완화, 억제하거나 또는 이를 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 바로 위에 정의된 "치료하는"과 같이 치료하는 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체의 보조 및 신보조 치료를 포함한다.
본 발명의 목적상, 유익하거나 목적하는 임상 결과는 하기 중 1종 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 신생물성 또는 암성 세포의 증식의 감소 (또는 파괴); 전이 또는 신생물성 세포의 억제; 종양의 크기의 축소 또는 감소; 암의 완화; 암으로 인한 증상의 감소; 암을 앓고 있는 자의 삶의 질의 증가; 암을 치료하는데 요구되는 다른 의약의 용량의 감소; 암의 진행의 지연; 암의 치유; 암의 1종 이상의 저항성 메카니즘의 극복; 및/또는 암 환자의 생존의 연장. 암에서의 양성 치료 효과는 여러 방식으로 측정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [W. A. Weber, Assessing tumor response to therapy, J. Nucl. Med. 50 Suppl. 1:1S-10S (2009)] 참조). 예를 들어, 종양 성장 억제 (T/C)와 관련하여, 국립 암 연구소 (NCI) 표준에 따르면, 42% 이하의 T/C가 항종양 활성의 최소 수준이다. T/C <10%는 높은 항종양 활성 수준으로 간주되며, T/C (%) = 치료군의 중앙 종양 부피 / 대조군의 중앙 종양 부피 x 100이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 의해 달성되는 치료는 부분 반응 (PR), 완전 반응 (CR), 전체 반응 (OR), 무진행 생존 (PFS), 무질환 생존 (DFS) 및 전체 생존 (OS) 중 어느 것을 참조하여 정의된다. "종양 진행까지의 시간"으로도 지칭되는 PFS는 치료 동안 및 치료 후에 암이 성장하지 않는 시간의 길이를 나타내고, 환자가 CR 또는 PR을 경험한 시간의 양, 뿐만 아니라 환자가 안정 질환 (SD)을 경험한 시간의 양을 포함한다. DFS는 치료 동안 및 치료 후에 환자가 질환이 없는 상태를 유지하는 시간의 길이를 지칭한다. OS는 나이브 또는 비치료 대상체 또는 환자와 비교하여 기대 수명의 연장을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조합물에 대한 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 1.1 반응 기준을 사용하여 평가되는 PR, CR, PFS, DFS, OR 또는 OS 중 어느 것이다.
용어 "상가적"은 2종의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제의 조합의 결과가 각각의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제를 개별적으로 합한 것보다 크지 않다는 것을 의미하는 것으로 사용된다.
용어 "상승작용" 또는 "상승작용적"은 2종의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제의 조합의 결과가 각각의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제를 개별적으로 합한 것보다 더 크다는 것을 의미하는 것으로 사용된다. 치료될 질환, 상태 또는 장애에서의 이러한 개선은 "상승작용적" 효과이다. "상승작용적 양"은, 본원에 정의된 "상승작용적"과 같이, 상승작용적 효과를 가져오는 2종의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제의 조합의 양이다.
1종 또는 2종의 성분 사이의 상승작용적 상호작용, 효과를 위한 최적 범위 및 효과를 위한 각각의 성분의 절대 용량 범위를 결정하는 것은 치료를 필요로 하는 환자에 대한 상이한 용량 범위 및/또는 용량 비에 걸친 성분의 투여에 의해 명확하게 측정될 수 있다. 그러나, 시험관내 모델 또는 생체내 모델에서의 상승작용의 관찰은 인간 및 다른 종에서의 효과를 예측해줄 수 있고, 본원에 기재된 바와 같은 시험관내 모델 또는 생체내 모델은 상승작용적 효과를 측정하기 위해 존재한다. 이러한 연구의 결과는 또한, 예컨대 약동학 및/또는 약역학 방법의 적용에 의해 인간 및 다른 종에서 요구되는 유효 용량 및 혈장 농도 비 범위 및 절대 용량 및 혈장 농도를 예측하는데 사용될 수 있다.
암 환자를 치료하는데 효과적인 본 발명의 화합물에 대한 치료 요법은 환자의 질환 상태, 연령 및 체중, 및 대상체에서 항암 반응을 도출하는 요법의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 임의의 측면의 한 실시양태가 모든 대상체에서 양성 치료 효과를 달성하는데 효과적이지 않을 수 있지만, 관련 기술분야에 공지된 임의의 통계적 검정, 예컨대 스튜던트 t-검정, 카이2-검정, 만 앤 휘트니에 따른 U-검정, 크루스칼-왈리스 검정 (H-검정), 존키어-터프스트라-검정 및 윌콕슨-검정에 의해 결정시 통계적으로 유의한 수의 대상체에서 효과적이어야 한다.
용어 "치료 요법", "투여 프로토콜" 및 "투여 요법"은 본 발명의 각각의 화합물의 단독 투여 또는 또 다른 치료제와의 조합 투여의 용량 및 시기를 지칭하는 것으로 상호교환가능하게 사용된다.
"호전"은 조합물을 투여하지 않는 것과 비교하여, 본원에 기재된 조합물로 치료시 1종 이상의 증상의 경감 또는 개선을 의미한다. "호전"은 또한 증상의 지속기간의 단축 또는 감소를 포함한다.
본원에 사용된 "비정상적 세포 성장"은, 달리 나타내지 않는 한, 정상 조절 메카니즘에 비의존성인 (예를 들어, 접촉 억제의 상실) 세포 성장을 지칭한다. 비정상적 세포 성장은 양성 (암성이 아님) 또는 악성 (암성)일 수 있다.
용어 "암" 또는 "암성"은 비정상적 세포 성장에 의해 유발된 임의의 악성 및/또는 침습성 성장 또는 종양을 지칭한다. 암은 신체 내 특정 부위에서 기원하는 원발성 암, 암이 시작된 장소로부터 신체의 다른 부분으로 확산된 전이성 암, 완화 후 원래 원발성 암으로부터의 재발, 및 이전 암 병력을 갖는 환자에서의 새로운 원발성 암인 제2 원발성 암 (이전 암은 제2 원발성 암과 상이한 유형임)을 포함한다. 암은 그를 형성하는 세포의 유형에 대해 명명된 고형 종양, 혈액, 골수 또는 림프계의 암을 포함한다. 고형 종양의 예는 육종 및 암종을 포함한다. 혈액의 암은 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함한다. 암의 추가의 예는 모세포종 및 광선 각화증을 포함한다. 암은 또한 원발성 암 또는 구강, 소화기계, 호흡기계, 피부, 유방, 생식기계, 비뇨기계, 안구계, 신경계, 내분비계 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 부위의 전이를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 본원의 모든 언급은 그의 다형체, 입체이성질체 및 동위원소 표지된 버전을 비롯하여, 그의 염, 용매화물, 수화물 및 복합체, 및 그의 염의 용매화물, 수화물 및 복합체에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염, 예컨대, 예를 들어 본원에 제공된 화학식 중 하나의 화합물의 산 부가염 및 염기 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염(들)"은, 달리 나타내지 않는 한, 본원에 개시된 화학식의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다.
예를 들어, 사실상 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에게 투여하기 위해 제약상 허용되어야 하지만, 실제로는 본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 제약상 허용되지 않는 염으로서 초기에 단리한 다음, 이를 알칼리성 시약으로의 처리에 의해 다시 유리 염기 화합물로 단순히 전환시키고, 후속적으로 이 유리 염기를 제약상 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 중 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중 실질적으로 등가량의 선택된 무기 또는 유기 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 용매의 증발시, 목적하는 고체 염이 수득된다. 목적하는 산 염은 또한 유기 용매 중 유리 염기의 용액으로부터, 적절한 무기 또는 유기 산을 그 용액에 첨가함으로써 침전될 수 있다.
이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은, 비독성 산 부가염, 즉 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 염을 형성하는 것이다.
염의 예는 아세테이트, 아크릴레이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트 (예컨대 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트 및 메톡시벤조에이트), 비카르보네이트, 비술페이트, 비술파이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부틴 1,4 디오에이트, 에데트산칼슘, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 데카노에이트, 디히드로클로라이드, 디히드로겐포스페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸숙시네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헵타노에이트, 헥신 1,6 디오에이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, γ 히드록시부티레이트, 아이오다이드, 이소부티레이트, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메타포스페이트, 메탄 술포네이트, 메틸술페이트, 모노히드로겐포스페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 나프탈렌 1 술포네이트, 나프탈렌 2 술포네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 페닐프로피오네이트, 프탈레이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로판술포네이트, 프로피오네이트, 프로피올레이트, 피로포스페이트, 피로술페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 수베레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포네이트, 술파이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 발레레이트 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망가니즈, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
염기성 모이어티, 예컨대 아미노 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 상기 언급된 산 이외에 다양한 아미노산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다.
대안적으로, 성질상 산성인 유용한 화합물은 다양한 약리학상 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이들 염은 모두 통상적인 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 본원의 산성 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이들 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이들 염은 또한 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학상 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 다음, 생성된 용액을 바람직하게는 감압 하에 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올 용액 및 목적하는 알칼리 금속 알콕시드를 함께 혼합한 다음, 생성된 용액을 상기한 바와 동일한 방식으로 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 어느 경우든, 반응의 완결 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위해 화학량론적 양의 시약이 바람직하게 사용된다.
성질상 산성인 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 비독성 염기 염은 이러한 약리학상 허용되는 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예컨대 N 메틸글루카민 (메글루민) 및 저급 알칸올암모늄 및 제약상 허용되는 유기 아민의 다른 염기 염으로부터 유도된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley VCH, 2002)]을 참조한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염의 제조 방법 및 염과 유리 염기 형태의 상호전환 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
본 발명의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 화합물 및 목적하는 산 또는 염기의 용액을 적절하게 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되어 여과에 의해 수집될 수 있거나 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염의 이온화도는 완전히 이온화된 것부터 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 염기성 관능기를 갖는 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물이 화학량론적 과량의 적절한 산으로의 처리에 의해 산 부가염으로 전환될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 전형적으로 수성 용매의 존재 하에 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 화학량론적 과량의 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 재전환될 수 있다. 유리 염기 형태는 통상적인 수단, 예컨대 유기 용매로의 추출에 의해 단리될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 염의 차등 용해도, 산의 휘발도 또는 산도를 이용함으로써 또는 적절하게 로딩된 이온 교환 수지로 처리함으로써 상호교환될 수 있다. 예를 들어, 상호교환은 본 발명의 화합물의 염과 출발 염의 산 성분보다 낮은 pK의 약간 화학량론적 과량의 산의 반응에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 전환은 전형적으로 약 0℃ 내지 절차를 위한 매질로서 사용되는 용매의 비점의 온도에서 수행된다. 전형적으로 유리 염기 형태의 중개를 통해 염기 부가염과 유사한 교환이 가능하다.
본 발명의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합되는 경우에, 복합체는 습도와 무관하게 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 좌우될 것이다. 이러한 경우에, 비화학량론이 규준일 것이다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하는 것으로 본원에 사용된다. 용어 '수화물'은 용매가 물인 경우에 사용된다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 수화물 및 용매화물, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
상기 언급된 용매화물과 달리, 약물 및 호스트가 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 존재하는 약물 호스트 포접 복합체인 클라트레이트와 같은 복합체가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 화학량론적 또는 비화학량론적 양일 수 있는 2종 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 복합체가 또한 포함된다. 생성된 복합체는 이온화, 부분 이온화 또는 비이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 검토를 위해, 문헌 [J Pharm Sci, 64 (8), 1269 1288 by Haleblian (August 1975)] (이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다.
본 발명은 또한 본원에 제공된 화학식의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 그 자체로 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않을 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체는, 환자에게 투여되는 경우에, 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 '전구약물'로 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌 ['Pro drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella); 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association), and Guarino, V.R; Stella, V.J.: Biotech Pharm. Aspects 2007 5 (Pt2) 133 - 187] (이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)] (이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 '프로 모이어티'로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 비제한적 예는 하기를 포함한다:
(i) 화합물이 카르복실산 관능기 (COOH)를 함유하는 경우에, 그의 에스테르, 예를 들어 수소를 (C1-C6)알킬로 대체;
(ii) 화합물이 알콜 관능기 (OH)를 함유하는 경우에, 그의 에테르, 예를 들어 수소를 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 또는 포스페이트 에테르 기로 대체; 및
(iii) 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기 (NH2 또는 NHR, 여기서 R ≠ H)를 함유하는 경우에, 그의 아미드, 예를 들어 하나 또는 둘 다의 수소를 적합하게는 대사적으로 불안정한 기, 예컨대 아미드, 카르바메이트, 우레아, 포스포네이트, 술포네이트 등으로 대체.
상기 예에 따른 대체 기의 추가의 예 및 다른 전구약물 유형의 예는 상기 언급된 참고문헌에서 찾아볼 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 특정 화합물은 그 자체가 본 발명의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 화학식의 화합물의 대사물, 즉 약물의 투여시 생체내에서 형성된 화합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에 제공된 화학식의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 탄소 탄소 결합은 실선 (
), 쐐기형 실선 (
) 또는 쐐기형 점선 (
)을 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 그 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들어, 특정 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함됨을 나타내는 것으로 의도된다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 단지 제시된 입체이성질체만이 포함됨을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 1개 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있는 것이 가능하다. 이들 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 입체중심에 부착된 모든 가능한 입체이성질체가 포함됨을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 또는 라세미체 및 그의 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물에서 1개 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용 및 동일한 화합물에서 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재함을 나타내는 것으로 의도된다.
키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물은 입체이성질체, 예컨대 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다.
본원의 화학식의 화합물의 입체이성질체는 1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타내는 화합물을 비롯하여, 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 (R) 및 (S) 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애이성질체, 형태 이성질체 및 호변이성질체; 및 그의 혼합물 (예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)을 포함할 수 있다.
또한, 반대이온이 광학 활성인 산 부가염 또는 염기 부가염, 예를 들어 d 락테이트 또는 l 리신, 또는 라세미, 예를 들어 dl 타르트레이트 또는 dl 아르기닌이 포함된다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2종의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 둘 다의 거울상이성질체를 등몰량으로 함유하는 하나의 균질한 형태의 결정이 생성되는 상기 언급된 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 제2 유형은 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 두 형태의 결정이 등몰량으로 생성되는 라세미 혼합물 또는 집성체이다.
본 발명의 화합물은 호변이성질현상 및 구조 이성질현상의 현상을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화합물은 엔올 및 이민 형태 및 케토 및 엔아민 형태를 포함한 여러 호변이성질체 형태 및 기하 이성질체 및 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성질체 형태는 본 발명의 화합물의 범주 내에 포함된다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 통상적으로 하나의 호변이성질체가 지배적이다. 하나의 호변이성질체가 기재될 수 있더라도, 본 발명은 제공된 화학식의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)를 형성할 수 있다. 회전장애이성질체는, 분자의 다른 부분과의 입체 상호작용의 결과로서 분자 내 단일 결합 주위의 회전이 방지되거나 크게 느려지고, 단일 결합의 양쪽 말단에서의 치환기가 비대칭인 경우에 발생하는 형태 입체이성질체이다. 회전장애이성질체의 상호전환은 미리 결정된 조건 하에 분리 및 단리를 가능하게 하기에 충분히 느리다. 열적 라세미화에 대한 에너지 장벽은 키랄 축을 형성하는 1개 이상의 결합의 자유 회전에 대한 입체 장애에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 시스/트랜스 이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 초유체 임계 크로마토그래피 (SFC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에는 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1 페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘 다는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 0 내지 50%, 전형적으로 2 내지 20%의 이소프로판올 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 사용한 비대칭 수지 상에서의 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액을 농축시켜 풍부한 혼합물을 수득한다.
입체이성질체 집성체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있으며; 예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)] (이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다.
본원에 기재된 화합물의 거울상이성질체 순도는 거울상이성질체 과잉률 (ee)의 관점에서 기재될 수 있으며, 이는 샘플이 하나의 거울상이성질체를 다른 것보다 더 많은 양으로 함유하는 정도를 나타낸다. 라세미 혼합물은 0%의 ee를 갖는 반면, 단일의 완전히 순수한 거울상이성질체는 100%의 ee를 갖는다. 유사하게, 부분입체이성질체 순도는 부분입체이성질체 과잉률 (de)의 관점에서 기재될 수 있다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 사실을 제외하고는 제공된 화학식 중 하나에서 언급된 것과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소 14, 즉 14C 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 비롯된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비 동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
제약 용도를 위해 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물 또는 그의 혼합물로서 투여될 수 있다. 이들은, 예를 들어 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로웨이브 또는 고주파 건조가 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서
R1 및 R2는 독립적으로 C1-2 알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 연결되어 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고;
R3은
R4는 C3-5 알킬 또는 (CH2)nO(CH2)mCH3이고;
R5는 C1-2 알킬이고;
m은 1이고;
n은 1이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 독립적으로 C1-2 알킬인 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 연결되어 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 고리는 포화 또는 불포화일 수 있는 것인 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1 및 R2가 연결되어 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 고리는 포화일 수 있고;
R4는 (CH2)nO(CH2)mCH3인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 카르보시클릭 고리가 시클로펜틸인 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 카르보시클릭 고리가 시클로헥실인 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1 및 R2가 연결되어 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 고리는 불포화일 수 있고;
R4가 C3-5 알킬인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 카르보시클릭 고리가 페닐인 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
여기서
R1 및 R2는 독립적으로 C1-3 알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 연결되어 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고;
R3은
R4는 C1-6 알킬 또는 (CH2)nO(CH2)mCH3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 또는 (CH2)nO(CH2)mCH3 기의 임의의 탄소는 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 3개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 할로겐은 F이고;
R5는 C1-3 알킬 또는 OC1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 0 내지 3개의 F로 치환되고;
R6은 H 또는 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 0 내지 3개의 F로 치환되고;
m은 0 내지 2이고;
n은 1 내지 3이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1 및 R2가 독립적으로 C1-2 알킬이거나; 또는
R1 및 R2가 연결되어 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고;
R3이
R5가 C1-3 알킬 또는 OC1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 0 내지 2개의 F로 치환되고;
R6이 H인
화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-2 알킬인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 n-프로필, n-부틸 또는 n-펜틸인 화학식 (I), (Ia), (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 -CH2-O-CH2CH3인 화학식 (I), (Ia), (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 메틸 또는 에틸인 화학식 (I), (Ia), (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 H인 화학식 (I), (Ia), (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기재된 각각의 실시예 중 하나 이상이고, 하기로부터 선택된 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올;
2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올;
2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-7,8-디히드로시클로펜타[b]이미다조[4,5-d]피리딘-1(6H)-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올;
2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올;
3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1-올;
(R)-3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1-올;
(S)-3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1-올;
2-((4-아미노-6,7-디메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올;
2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-에틸프로판-1,3-디올;
2-((4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올;
2-((4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올; 및
2-((4-아미노-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기재된 각각의 실시예 중 하나 이상이고, 하기로부터 선택된 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
2-((4-아미노-2-부틸-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올;
2-((4-아미노-2-부틸-7,8-디히드로시클로펜타[b]이미다조[4,5-d]피리딘-1(6H)-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올;
2-((4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올; 및
2-((4-아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 임의의 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 그의 임의의 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
치료될 암은 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 골수종, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 신경교종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 다발성 골수종, 위장(관)암, 신암, 난소암, 간암, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 흑색종, 연골육종, 신경모세포종, 췌장암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 뇌암, 위암, 자궁암, 방광암, 예컨대 비-근육 침습성 방광암, 간세포암, 유방암 및 두경부암을 포함한다.
치료될 암의 보다 특정한 예는 기저 세포 암종, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 비-호지킨 림프종, 난소암, 결장직장암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 흑색종, 췌장암, 방광암 (비-근육 침습성 방광암), 간세포암, 유방암 및 두경부암을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 기저 세포 암종, 난소암, 흑색종, 비-근육 침습성 방광암, 유방암 및 두경부암으로부터 선택된 암의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 흑색종, 위장(관)암, 유방암, 난소암 및 두경부암의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 위장관암 치료에 관한 것이다. 이러한 위장암은 구강암, 식도암, 위암, 담도계암, 췌장암, 소장암, 대장암, 직장암 및 항문암을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 비-근육 침습성 방광암의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 임의의 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 추가의 치료제의 투여를 포함하는 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 임의의 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 세포 증식 억제에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 세포 침습성 억제에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 세포 침습성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 아폽토시스 유도에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 세포의 아폽토시스를 유도하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 세포 전이 억제에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 세포 전이를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 혈관신생 억제에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 혈관신생을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 또한 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 치료제와 함께 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 감염성 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 제약 조성물을 감염성 질환 예방에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 감염성 질환을 예방하는 방법을 제공한다. 즉, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 예방 백신을 제공한다. 일부 실시양태에서, 포유동물 대상체는 감염원에 노출될 위험이 있다. 감염성 질환을 "예방하는" 것은 대상체를 감염성 질환의 발생으로부터 보호하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 감염성 질환을 예방하는 것은 대상체를 감염원에 의한 감염으로부터 보호하는 것 (예를 들어, 대상체를 급성 또는 만성 감염의 발생으로부터 보호하는 것)을 추가로 포함한다. 추가적으로, 본 개시내용은 감염성 질환의 증상의 호전을 필요로 하는 포유동물 대상체에서 제약 조성물을 감염성 질환의 증상 호전에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 감염성 질환의 증상을 호전시키는 방법을 제공한다. 즉, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 백신을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 감염원에 의해 급성으로 또는 만성으로 감염된다. 감염성 질환은 바이러스 (예를 들어, 간염, 포진 또는 인간 유두종 바이러스), 박테리아, 진균 또는 기생충 질환일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 바이러스, 박테리아, 진균 또는 기생충 항원을 추가로 포함한다. 감염성 질환의 증상을 "호전시키는 것"은 증상을 개선시키는 것, 바람직하게는 질환의 정도를 감소시키는 것을 의미한다.
치료 방법 및 용도
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 다른 치료제 또는 완화제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 방법 및 용도를 추가로 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장의 치료를 필요로 하는 대상체에게 소정량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소정량의 추가의 치료제 (예를 들어, 항암 치료제)와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 이들 소정량은 상기 비정상적 세포 성장을 치료하는데 함께 효과적인 것인, 상기 대상체에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 비정상적 세포 성장의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 대상체에서 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 비정상적 세포 성장의 치료를 필요로 하는 대상체에서 비정상적 세포 성장의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 의약, 특히 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본원에 제공된 방법의 빈번한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암이다. 본 발명의 화합물은 단일 작용제로서 투여될 수 있거나 또는 다른 항암 치료제, 특히 특정한 암에 적절한 표준 관리 작용제와 조합되어 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 하기 효과 중 하나 이상을 가져온다: (1) 암 세포 증식의 억제; (2) 암 세포 침습성의 억제; (3) 암 세포의 아폽토시스의 유도; (4) 암 세포 전이의 억제; 또는 (5) 혈관신생의 억제.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1차 요법으로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 2차 (또는 그 이상) 요법으로서 투여된다.
투여 형태 및 요법
본 발명의 화합물의 투여는 화합물의 작용 부위로의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함한다.
투여 요법은 최적의 목적하는 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 또는 용량이 치료 상황의 위급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 포유동물 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 상세사항은 (a) 화학요법제의 고유한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료적 또는 예방적 효과 및 (b) 개체에서의 감수성 치료를 위한 이러한 활성 화합물의 배합 기술분야에 내재하는 제한사항에 의해 지시되고 이에 직접적으로 좌우된다.
따라서, 통상의 기술자는 본원에 제공된 개시내용에 기초하여, 용량 및 투여 요법이 치료 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 조정된다는 것을 인지할 것이다. 즉, 최대 허용 용량이 용이하게 확립될 수 있고, 환자에게 검출가능한 치료 이익을 제공하는 유효량이 또한 결정될 수 있으며, 환자에게 검출가능한 치료 이익을 제공하는 각각의 작용제 투여에 대한 시간적 요건도 결정될 수 있다. 따라서, 특정 용량 및 투여 요법이 본원에 예시되지만, 이들 예는 본 발명을 실시하는데 있어서 환자에게 제공될 수 있는 용량 및 투여 요법을 결코 제한하지 않는다.
투여량 값은 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있고, 단일 또는 다중 용량을 포함할 수 있다는 것을 주목해야 한다. 임의의 특정한 대상체에 대해, 구체적 투여 요법은 개별 필요성 및 조성물을 투여하거나 그의 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하고, 본원에 제시된 투여량 범위는 단지 예시적이며 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 예를 들어, 용량은 임상 효과, 예컨대 독성 효과 및/또는 실험실 값을 포함할 수 있는 약동학적 또는 약역학적 파라미터에 기초하여 조정될 수 있다. 따라서, 본 발명은 통상의 기술자에 의해 결정시 환자내 용량 증량을 포괄한다. 화학요법제의 투여에 적절한 투여량 및 요법을 결정하는 것은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 개시된 교시가 제공되는 경우 통상의 기술자에 의해 포괄되는 것으로 이해될 것이다.
투여되는 본 발명의 화합물의 양은 치료될 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 배치 및 처방 의사의 판단에 좌우될 것이다. 그러나, 유효 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 1일에 kg 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg 인간의 경우, 이는 약 0.05 내지 약 7 g/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.5 g/일의 양일 것이다. 일부 경우에, 상기 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 용량이 임의의 유해 부작용을 유발하지 않으면서 사용될 수 있으며, 단 이러한 더 많은 용량은 먼저 하루에 걸친 투여를 위해 수회의 적은 용량으로 분할된다.
제제 및 투여 경로
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 유기체에 유의한 자극을 유발하지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.
제약상 허용되는 담체는 임의의 통상적인 제약 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 담체 및/또는 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 담체 또는 부형제의 효과 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 크게 좌우될 것이다.
적합한 제약 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매 (예컨대 수화물 및 용매화물)를 포함한다. 제약 조성물은, 원하는 경우에, 추가의 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 부형제의 예는, 비제한적으로, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 활석이 종종 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 따라서, 물질의 비제한적 예는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우에, 그 안의 활성 화합물은 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 그의 조합과 함께, 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료 및 원하는 경우에, 유화제 또는 현탁화제와 조합될 수 있다.
제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 분말, 지속 방출 제제, 용액 또는 현탁액과 같은 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 비경구 주사에 적합한 형태, 연고 또는 크림과 같은 국소 투여에 적합한 형태, 또는 좌제와 같은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 원하는 경우에 적합하게 완충될 수 있다.
제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 이러한 조성물 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 문헌 ['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)] (이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있거나, 또는 화합물이 구강으로부터 혈류로 직접 들어가는 협측 또는 설하 투여가 사용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 고체 제제, 예컨대 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐, 로젠지 (액체 충전 포함), 츄잉제, 멀티 및 나노 미립자, 겔, 고용체, 리포솜, 필름 (점막 접착제 포함), 오뷸, 스프레이 및 액체 제제를 포함한다.
액체 제제는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제제는 또한, 예를 들어 사쉐로부터의 고체의 재구성에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 신속 용해, 신속 붕해 투여 형태, 예컨대 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981 986 by Liang and Chen (2001)] (이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것에 사용될 수 있다.
정제 투여 형태의 경우, 용량에 따라, 약물은 투여 형태의 1 중량% 내지 80 중량%, 보다 전형적으로 투여 형태의 5 중량% 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬 치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 알긴산나트륨을 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%를 차지할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제제에 응집 품질을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스 (1수화물, 분무 건조된 1수화물, 무수물 등), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 2수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 임의로 표면 활성제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80 및 활택제, 예컨대 이산화규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 전형적으로 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량%의 양이고, 활택제는 전형적으로 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량%이다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘과 소듐 라우릴 술페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량%의 양으로 존재한다.
다른 통상적인 성분은 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛 차폐제를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80 중량% 이하의 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 블렌드는 직접적으로 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 부분은 대안적으로 정제화 전에 습식, 건식 또는 용융 과립화, 용융 응결 또는 압출될 수 있다. 최종 제제는 1개 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅 또는 비코팅되거나; 또는 캡슐화될 수 있다.
정제의 제제는 문헌 ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0 8247 6918 X)] (이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 상세히 논의되어 있다.
경구 투여를 위한 고체 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다.
적합한 변형 방출 제제는 미국 특허 번호 6,106,864에 기재되어 있다. 고에너지 분산액 및 삼투 및 코팅 입자와 같은 다른 적합한 방출 기술에 대한 세부사항은 문헌 [Verma et al., Pharmaceutical Technology On line, 25(2), 1 14 (2001)]에서 찾아볼 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 사용은 WO 00/35298에 기재되어 있다. 이들 참고문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세 바늘 포함) 주사기, 무바늘 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제제는 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 3 내지 9의 pH)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용을 위해, 이들은 보다 적합하게는 멸균 비수용액으로서 또는 멸균 발열원 무함유 물과 같은 적합한 비히클과 함께 사용될 건조 형태로서 제제화될 수 있다.
멸균 조건 하에, 예를 들어 동결건조에 의한 비경구 제제의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 제약 기술을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물의 용해도는 적절한 제제화 기술, 예컨대 용해도 증진제의 혼입의 사용에 의해 증가될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식 데포로서 투여하기 위해 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예는 약물 코팅된 스텐트 및 PGLA 마이크로구체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 이식물, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있으며; 예를 들어, 문헌 [J Pharm Sci, 88 (10), 955 958 by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참조한다. 국소 투여의 다른 수단은 전기천공, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 및 미세 바늘 또는 무바늘 (예를 들어 파우더젝트(Powderject)™, 바이오젝트(Bioject)™ 등) 주사에 의한 전달을 포함한다. 이들 참고문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
국소 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로, 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서) 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2 테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3 헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저) 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이로서 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저는, 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성제의 분산, 가용화 또는 연장 방출을 위한 적합한 대안적 작용제, 용매로서의 추진제(들) 및 임의적인 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제제로 사용하기 전에, 약물 제품은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기 (전형적으로 5 마이크로미터 미만)로 마이크로화된다. 이는 임의의 적절한 파분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분 및 성능 개질제, 예컨대 l 류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘의 분말 믹스를 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수물 또는 1수화물, 바람직하게는 후자의 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저에서 사용하기에 적합한 용액 제제는 작동당 1μg 내지 20mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 작동 부피는 1μL 내지 100μL로 달라질 수 있다. 전형적인 제제는 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함한다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대안적 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 소듐이 흡입/비강내 투여를 위해 의도된 본 발명의 제제에 첨가될 수 있다.
흡입/비강내 투여를 위한 제제는, 예를 들어 폴리(DL 락트산 코글리콜산) (PGLA)을 사용하여 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 본 발명의 화합물의 목적하는 양을 함유하는 계량된 용량 또는 "퍼프"를 투여하도록 배열된다. 전체 1일 용량은 단일 용량으로 또는 보다 통상적으로는 하루에 걸쳐 분할 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 좌제, 페사리 또는 관장제의 형태로 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우 다양한 대안이 사용될 수 있다.
직장/질 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 전형적으로 등장성의 pH 조정된 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액 또는 용액의 점적제 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (예를 들어 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비생분해성 (예를 들어 실리콘) 이식물, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
안구/귀 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화 또는 프로그램화 방출을 포함한다.
다른 기술
본 발명의 화합물은 상기 언급된 투여 방식 중 어느 것에 사용하기 위해 그의 용해도, 용해 속도, 맛 차폐, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선시키기 위해, 가용성 거대분자체, 예컨대 시클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜 함유 중합체와 조합될 수 있다.
예를 들어, 약물 시클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 및 비포접 복합체 둘 다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접 복합체화에 대한 대안으로서, 시클로덱스트린이 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이들 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파, 베타 및 감마 시클로덱스트린이며, 이의 예는 PCT 공개 번호 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148 (이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
투여되는 활성 화합물의 양은 치료될 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 배치 및 처방 의사의 판단에 좌우될 것이다. 그러나, 유효 투여량은 단일 또는 분할 용량으로, 전형적으로는 1일에 kg 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg, 빈번하게는 약 0.01 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg 인간의 경우, 이는 약 0.07 mg/일 내지 약 7000 mg/일, 보다 통상적으로는 약 10 mg/일 내지 약 1000 mg/일의 양일 것이다. 때때로, 투여량은 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 750, 800, 900 또는 1000 mg/일이다. 때때로, 투여량은 약 10 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 750 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 600 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 300 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 150 mg/일, 약 20 mg/일 내지 약 750 mg/일, 약 20 mg/일 내지 약 600 mg/일, 약 20 mg/일 내지 약 300 mg/일, 약 20 mg/일 내지 약 150 mg/일, 약 50 mg/일 내지 약 750 mg/일, 약 50 mg/일 내지 약 600 mg/일, 약 50 mg/일 내지 약 300 mg/일, 약 50 mg/일 내지 약 150 mg/일, 약 75 mg/일 내지 약 750 mg/일, 약 75 mg/일 내지 약 600 mg/일, 약 75 mg/일 내지 약 300 mg/일, 또는 약 75 mg/일 내지 약 150 mg/일이다.
일부 경우에, 상기 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 용량이 임의의 유해 부작용을 유발하지 않으면서 사용될 수 있으며, 이러한 더 많은 용량은 전형적으로 하루에 걸친 투여를 위해 수회의 더 적은 용량으로 분할된다.
부분들의 키트
예를 들어 특정한 질환 또는 상태를 치료하기 위한 목적으로 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있는 한, 2종 이상의 제약 조성물 (이들 중 적어도 1종은 본 발명에 따른 화합물을 함유함)이 편리하게는 조성물의 공-투여에 적합한 키트의 형태로 조합될 수 있다는 것은 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 본 발명의 키트는 2종 이상의 개별 제약 조성물 (이들 중 적어도 1종은 본 발명의 화합물을 함유함) 및 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 친숙한 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구 형태를 투여하는데, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하는데, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하는데 특히 적합하다. 순응도를 보조하기 위해, 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함하고, 기억 보조물이 제공될 수 있다.
조합 요법
본원에 사용된 용어 "조합 요법"은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약 또는 의약 작용제 (예를 들어, 항암 치료제)와 함께 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 추가의 항암 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 특정 종양에서의 본 발명의 화합물의 효능은 다른 승인된 또는 실험적 암 요법, 예를 들어 방사선, 수술, 화학요법제, 표적화 요법, 종양에서 조절이상인 다른 신호전달 경로를 억제하는 작용제, 및 다른 면역 증진제, 예컨대 PD 1 또는 PD L1 길항제 등과의 조합에 의해 증진될 수 있다.
조합 요법이 사용되는 경우에, 1종 이상의 추가의 항암 치료제가 본 발명의 화합물과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 추가의 항암 치료제는 본 발명의 화합물의 투여 전에 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 항암 치료제는 본 발명의 화합물의 투여 후에 포유동물에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 항암 치료제는 본 발명의 화합물의 투여와 동시에 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다.
본 발명은 또한 소정량의 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 (상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물, 용매화물 및 다형체 포함)을 1종 이상 (바람직하게는 1 내지 3종)의 추가의 항암 치료제와 조합하여 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서의 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물과 조합되어 투여될 수 있는 추가의 화학요법제의 부류는 알킬화제, 항대사물, 키나제 억제제, 방추체 독 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 광증감제, 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 항프로게스테론, 에스트로겐 수용체 하향조절제 (ERD), 에스트로겐 수용체 길항제, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 효능제; IL-2 수용체 효능제 (재조합 시토카인 또는 시토카인 수용체에 대한 효능제); 및 비정상적 세포 증식 또는 종양 성장에 연루된 유전자의 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 추가의 화학요법제는 탁산 또는 백금 작용제뿐만 아니라 HER2 표적화 작용제, 예를 들어 트라스투주맙을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 이러한 추가의 항암 치료제는 하기 부류로부터 유래된 화합물을 포함한다: 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 항종양 항생제, 항혈관신생제, 토포이소머라제 I 및 II 억제제, 식물 알칼로이드, 방추체 독 식물 알칼로이드, KRAS 억제제; MCT4 억제제; MAT2a 억제제; alk/c-Met/ROS 억제제 (크리조티닙 또는 롤라티닙 포함); mTOR 억제제 (템시롤리무스 또는 게다톨리십 포함); src/abl 억제제 (보수티닙 포함); 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제 (팔보시클립, PF-06873600 포함); erb 억제제 (다코미티닙 포함); PARP 억제제 (탈라조파립 포함); SMO 억제제 (글라스데깁 포함); EGFR T790M 억제제; PRMT5 억제제; TGFβR1 억제제; 성장 인자 억제제; 세포 주기 억제제, 생물학적 반응 조절제; 효소 억제제; 및 세포독성제.
또 다른 실시양태에서, 이러한 추가의 항암 치료제는, 예를 들어 티로신 키나제 / 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 (VEGFR) 억제제 (수니티닙, 악시티닙, 소라페닙 및 티보자닙 포함), TIE-2 억제제, PDGFR 억제제, 안지오포이에틴 억제제, PKCβ 억제제, COX-2 (시클로옥시게나제 II) 억제제, 인테그린 (알파-v/베타-3), MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제 및 MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제를 포함한 항혈관신생제로부터 유래된 화합물을 포함한다. 바람직한 항혈관신생제는 수니티닙 (수텐트(Sutent)™), 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)™), 악시티닙 (인리타(Inlyta)™), SU 14813 (화이자(Pfizer)) 및 AG 13958 (화이자)을 포함한다. 추가의 항혈관신생제는 바탈라닙 (CGP 79787), 페갑타닙 옥타소듐 (마쿠젠(Macugen)™), 반데타닙 (작티마(Zactima)™), PF-0337210 (화이자), SU 14843 (화이자), AZD 2171 (아스트라제네카(AstraZeneca)), 라니비주맙 (루센티스(Lucentis)™), 네오바스타트(Neovastat)™ (AE 941), 테트라티오몰리브데이트 (코프렉사(Coprexa)™), AMG 706 (암젠(Amgen)), VEGF 트랩 (AVE 0005), CEP 7055 (사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), XL 880 (엑셀릭시스(Exelixis)), 텔라티닙 (BAY 57-9352) 및 CP-868,596 (화이자)을 포함한다. 다른 항혈관신생제는 엔자스타우린 (LY 317615), 미도스타우린 (CGP 41251), 페리포신 (KRX 0401), 테프레논 (셀벡스(Selbex)™) 및 UCN 01 (교와 핫코(Kyowa Hakko))을 포함한다. 항혈관신생제의 다른 예는 셀레콕시브 (셀레브렉스(Celebrex)™), 파레콕시브 (디나스타트(Dynastat)™), 데라콕시브 (SC 59046), 루미라콕시브 (프리지(Preige)™), 발데콕시브 (벡스트라(Bextra)™), 로페콕시브 (비옥스(Vioxx)™), 이구라티모드 (케어람(Careram)™), IP 751 (인베두스(Invedus)), SC-58125 (파마시아(Pharmacia)) 및 에토리콕시브 (아르콕시아(Arcoxia)™)를 포함한다. 추가의 항혈관신생제는 엑시술린드 (압토신(Aptosyn)™), 살살레이트 (아미게식(Amigesic)™), 디플루니살 (돌로비드(Dolobid)™), 이부프로펜 (모트린(Motrin)™), 케토프로펜 (오루디스(Orudis)™), 나부메톤 (렐라펜(Relafen)™), 피록시캄 (펠덴(Feldene)™), 나프록센 (알레브(Aleve)™, 나프로신(Naprosyn)™), 디클로페낙 (볼타렌(Voltaren)™), 인도메타신 (인도신(Indocin)™), 술린닥 (클리노릴(Clinoril)™), 톨메틴 (톨렉틴(Tolectin)™), 에토돌락 (로딘(Lodine)™), 케토롤락 (토라돌(Toradol)™) 및 옥사프로진 (데이프로(Daypro)™)을 포함한다. 추가의 항혈관신생제는 ABT 510 (애보트(Abbott)), 아프라타스타트 (TMI 005), AZD 8955 (아스트라제네카), 인시클리니드 (메타스타트(Metastat)™) 및 PCK 3145 (프로시온(Procyon))를 포함한다. 추가의 항혈관신생제는 아시트레틴 (네오티가손(Neotigason)™), 플리티뎁신 (아플리딘(aplidine)™), 실렌그티드 (EMD 121974), 콤브레타스타틴 A4 (CA4P), 펜레티니드 (4 HPR), 할로푸기논 (템포스타틴(Tempostatin)™), 판젬(Panzem)™ (2-메톡시에스트라디올), PF-03446962 (화이자), 레비마스타트 (BMS 275291), 카투막소맙 (레모밥(Removab)™), 레날리도미드 (레블리미드(Revlimid)™), 스쿠알라민 (에비존(EVIZON)™), 탈리도미드 (탈로미드(Thalomid)™), 우크라인(Ukrain)™(NSC 631570), 비탁신(Vitaxin)™ (MEDI 522) 및 졸레드론산 (조메타(Zometa)™)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 이러한 추가의 항암 치료제는 호르몬제 및 길항제로부터 유래된 화합물을 포함한다. 예는 항호르몬제가 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 경우, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM) 및 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD), 예컨대 타목시펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 토레미펜 (파레스톤) 및 풀베스트란트를 포함한다. 예는 또한 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제를 포함하고, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트, 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸, 레트로졸 및 아나스트로졸과 같은 화합물; 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 플루리딜, 아팔루타미드, 엔잘루타미드, 시메티딘 및 고세렐린을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 이러한 추가의 항암 치료제는 신호 전달 억제제로부터 유래된 화합물, 예컨대 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제의 억제제: 신호 전달 억제제 (예를 들어, 세포 성장, 분화 및 생존의 근본적인 과정을 통제하는 조절 분자가 세포 내에서 소통하는 수단을 억제함)를 포함한다. 신호 전달 억제제는 소분자, 항체 및 안티센스 분자를 포함한다. 신호 전달 억제제는, 예를 들어 키나제 억제제 (예를 들어, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제) 및 세포 주기 억제제를 포함한다. 보다 구체적으로 신호 전달 억제제는, 예를 들어 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, EGF 억제제, ErbB-1 (EGFR), ErbB-2, 범 erb, IGF1R 억제제, MEK (비니메티닙 (멕토비(Mektovi)™) 포함), c-Kit 억제제, FLT-3 억제제, K-Ras 억제제, PI3 키나제 억제제, JAK 억제제, STAT 억제제, Raf 키나제 억제제, BRAF (엔코라페닙 (브라프토비(Braftovi)™) 포함), Akt 억제제, mTOR 억제제, P70S6 키나제 억제제, WNT 경로의 억제제 및 다중-표적화 키나제 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 이러한 추가의 항암 치료제는 도세탁셀, 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질-결합 입자, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 카페시타빈, 겜시타빈 또는 비노렐빈을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 이러한 추가의 항암 치료제는 후성적 조정제로부터 유래된 화합물을 포함하며, 여기서 예는 EZH2 (PF-06821497 포함), SMARCA4, PBRM1, ARID1A, ARID2, ARID1B, DNMT3A, TET2, MLL1/2/3, NSD1/2, SETD2, BRD4, DOT1L, HKMTsanti, PRMT1-9, LSD1, UTX, IDH1/2 또는 BCL6의 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 이러한 추가의 항암 치료제는 면역조정제를 포함한 면역-종양학 작용제인 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 패턴 인식 수용체 (PRR)와의 조합이 고려된다. PRR은 면역계의 세포에 의해 발현되고 병원체 및/또는 세포 손상 또는 사멸과 연관된 다양한 분자를 인식하는 수용체이다. PRR은 선천성 면역 반응 및 적응성 면역 반응 둘 다에 관여한다. PRR 효능제는 대상체에서 면역 반응을 자극하는데 사용될 수 있다. 톨-유사 수용체 (TLR), RIG-I-유사 수용체 (RLR), 뉴클레오티드-결합 올리고머화 도메인 (NOD)-유사 수용체 (NLR), C-유형 렉틴 수용체 (CLR) 및 인터페론 유전자의 자극제 (STING) 단백질을 포함한 PRR 분자의 다수의 부류가 존재한다.
STING 단백질은 제1형 인터페론 신호전달에서 시토졸 DNA 센서 및 어댑터 단백질 둘 다로서 기능한다. 용어 "STING" 및 "인터페론 유전자의 자극제"는 STING 단백질의 임의의 형태, 뿐만 아니라 STING의 활성의 적어도 일부를 보유하는 변이체, 이소형 및 종 상동체를 지칭한다. 인간 STING에 대한 구체적 언급과 같이 달리 상이하게 나타내지 않는 한, STING는 모든 포유동물 종의 천연 서열 STING, 예를 들어 인간, 원숭이 및 마우스 STING (이는 또한 TMEM173으로 공지됨)를 포함한다.
본원에 사용된 "STING 효능제"는 STING에 결합시, (1) STING를 자극 또는 활성화시키거나, (2) STING의 활성, 기능 또는 존재를 증진, 증가, 촉진, 유도 또는 연장시키거나, 또는 (3) STING의 발현을 증진, 증가, 촉진 또는 유도하는 임의의 분자를 의미한다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도 중 어느 것에 유용한 STING 효능제는, 예를 들어 STING에 결합하는 핵산 리간드를 포함한다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 STING 효능제의 예는 다양한 면역자극 핵산, 예컨대 합성 이중 가닥 DNA, 시클릭 디-GMP, 시클릭-GMP-AMP (cGAMP), 합성 시클릭 디뉴클레오티드 (CDN), 예컨대 MK-1454 및 ADU-S100 (MIW815), 및 WO2019027858, WO20180093964, WO2017175156, WO2017175147에서와 같은 소분자를 포함한다.
치료 항체는 다양한 상이한 항원에 대한 특이성을 가질 수 있다. 예를 들어, 치료 항체는 종양 연관-항원에 대해 지시되어, 항원에 대한 항체의 결합이 항원을 발현하는 세포의 사멸을 촉진하도록 할 수 있다. 다른 예에서, 치료 항체는 면역 세포 상의 항원에 대해 지시되어, 항체의 결합이 항원을 발현하는 세포의 활성의 하향조절을 방지하도록 (및 이에 의해 항원을 발현하는 세포의 활성을 촉진하도록) 할 수 있다. 일부 상황에서, 치료 항체는 다수의 상이한 메카니즘을 통해 기능할 수 있다 (예를 들어, 이는 i) 항원을 발현하는 세포의 사멸을 촉진하는 것 및 ii) 항원이 항원을 발현하는 세포와 접촉하는 면역 세포의 활성의 하향조절을 유발하지 못하도록 하는 것 둘 다일 수 있음).
또 다른 실시양태에서, 이러한 추가의 항암 치료제는 표적: CTLA-4 (이필리무맙 또는 트레멜리무맙 포함), PD-1 또는 PD-L1 (아테졸리주맙, 아벨루맙, 세미플리맙, 두르발루맙, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙 포함), LAG-3, TIM-3 또는 TIGIT에서 차단성 또는 억제성일 항체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 이러한 추가의 항암 치료제는 4-1BB, OX40, GITR, ICOS 또는 CD40의 효능제인 항체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항암 요법은 CAR-T-세포 요법일 수 있다.
치료 항체의 예는 항-OX40 항체, 항-4-1BB 항체, 항-HER2 항체 (항-HER2 항체-약물 접합체 (ADC) 포함), 이중특이적 항-CD47 / 항-PD-L1 항체 및 이중특이적 항-P-카드헤린 / 항-CD3 항체를 포함한다. ADC에 혼입될 수 있는 세포독성제의 예는 안트라시클린, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 콤브레타스타틴, 두오카르마이신, 피롤로벤조디아제핀 이량체, 인돌리노-벤조디아제핀 이량체, 에네디인, 겔다나마이신, 메이탄신, 퓨로마이신, 탁산, 빈카 알칼로이드, 캄프토테신, 튜부리신, 헤미아스텔린, 스플라이세오스타틴, 플라디에놀리드 및 그의 입체이성질체, 동배체, 유사체 또는 유도체를 포함한다. ADC에 혼입될 수 있는 예시적인 면역조정제는 간시클로비르, 에타네르셉트, 타크롤리무스, 시롤리무스, 보클로스포린, 시클로스포린, 라파마이신, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 글루코코르티코이드 및 그의 유사체, 시토카인, 줄기 세포 성장 인자, 림프독소, 종양 괴사 인자 (TNF), 조혈 인자, 인터류킨 (예를 들어, 인터류킨-1 (IL-1), IL-2, IL-3, IL-6, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18 및 IL-21), 콜로니 자극 인자 (예를 들어, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF) 및 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF)), 인터페론 (예를 들어, 인터페론-.알파., -.베타. 및 -.감마), "S 1 인자"로 지정된 줄기 세포 성장 인자, 에리트로포이에틴 및 트롬보포이에틴 또는 그의 조합을 포함한다.
치료 항체의 추가의 예는 하기 항원을 포함할 수 있으며, 여기서 항원에 대해 지시된 예시적인 항체는 또한 하기에 (항원 뒤의 소괄호 / 대괄호 안에) 포함된다. 하기 항원은 또한 본원에서 "표적 항원" 등으로 지칭될 수 있다. 본원의 치료 항체에 대한 표적 항원은, 예를 들어 다음을 포함한다: 4-1BB (예를 들어 우토밀루맙); 5T4; A33; 알파-폴레이트 수용체 1 (예를 들어 미르베툭시맙 소라브탄신); Alk-1; BCMA [예를 들어 US9969809 참조]; BTN1A1 (예를 들어 WO2018222689 참조); CA-125 (예를 들어 아바고보맙); 카르보안히드라제 IX; CCR2; CCR4 (예를 들어 모가물리주맙); CCR5 (예를 들어 레론리맙); CCR8; CD3 [예를 들어 블리나투모맙 (CD3/CD19 이중특이적), CD3/P-카드헤린 이중특이적, CD3/BCMA 이중특이적] CD19 (예를 들어 블리나투모맙, MOR208); CD20 (예를 들어 이브리투모맙 티욱세탄, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 우블리툭시맙); CD22 (이노투주맙 오조가미신, 목세투모맙 파수도톡스); CD25; CD28; CD30 (예를 들어 브렌툭시맙 베도틴); CD33 (예를 들어 겜투주맙 오조가미신); CD38 (예를 들어 다라투무맙, 이사툭시맙), CD40; CD-40L; CD44v6; CD47 (예를 들어 Hu5F9-G4, CC-90002, SRF231, B6H12); CD52 (예를 들어 알렘투주맙); CD56; CD63; CD79 (예를 들어 폴라투주맙 베도틴); CD80; CD123; CD276 / B7-H3 (예를 들어 옴부르타맙); CDH17; CEA; ClhCG; CTLA-4 (예를 들어 이필리무맙, 트레멜리무맙), CXCR4; 데스모글레인 4; DLL3 (예를 들어 로발피투주맙 테시린); DLL4; E-카드헤린; EDA; EDB; EFNA4; EGFR (예를 들어 세툭시맙, 데파툭시주맙 마포도틴, 네시투무맙, 파니투무맙); EGFRvIII; 엔도시알린; EpCAM (예를 들어 오포르투주맙 모나톡스); FAP; 태아 아세틸콜린 수용체; FLT3 (예를 들어 WO2018/220584 참조); GD2 (예를 들어 디누툭시맙, 3F8); GD3; GITR; 글로보H ; GM1; GM2; HER2/neu [예를 들어 마르게툭시맙, 페르투주맙, 트라스투주맙; 아도-트라스투주맙 엠탄신, 트라스투주맙 듀오카르마진 [US8828401 참조]; HER3; HER4; ICOS; IL-10; ITG-AvB6; LAG-3 (예를 들어 렐라틀리맙); 루이스-Y; LG; Ly-6; M-CSF [US7326414 참조]; MCSP; 메소텔린; MUC1; MUC2; MUC3; MUC4; MUC5AC; MUC5B; MUC7; MUC16; Notch1; Notch3; 넥틴-4 (예를 들어 엔포르투맙 베도틴); OX40 [US7960515 참조]; P-카드헤린 [WO2016/001810 참조]; PCDHB2; PDGFRA (예를 들어 올라라투맙); 형질 세포 항원; 폴리SA; PSCA; PSMA; PTK7 [US9409995 참조]; Ror1; SAS; SCRx6; SLAMF7 (예를 들어 엘로투주맙); SHH; SIRPa (예를 들어 ED9, Effi-DEM); STEAP; TGF-베타; TIGIT; TIM-3; TMPRSS3; TNF-알파 전구체; TROP-2 (예를 들어 사시투주맙 고비테칸); TSPAN8; VEGF (예를 들어 베바시주맙, 브롤루시주맙); VEGFR1 (예를 들어 라니비주맙); VEGFR2 (예를 들어 라무시루맙, 라니비주맙); Wue-1.
ADC에 포함될 수 있는 예시적인 영상화제는 플루오레세인, 로다민, 란타나이드 인광체 및 그의 유도체 또는 킬레이트화제에 결합된 방사성동위원소를 포함한다. 형광단의 예는 플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC) (예를 들어, 5-FITC), 플루오레세인 아미다이트 (FAM) (예를 들어, 5-FAM), 에오신, 카르복시플루오레세인, 에리트로신, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor)® (예를 들어, 알렉사 350, 405, 430, 488, 500, 514, 532, 546, 555, 568, 594, 610, 633, 647, 660, 680, 700 또는 750), 카르복시테트라메틸로다민 (TAMRA) (예를 들어, 5-TAMRA), 테트라메틸로다민 (TMR) 및 술포로다민 (SR) (예를 들어, SR101)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 킬레이트화제의 예는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라아세트산 (DOTA), 1,4,7-트리아자시클로노난-1,4,7-트리아세트산 (NOTA), 1,4,7-트리아자시클로노난, 1-글루타르산-4,7-아세트산 (데페록사민), 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA) 및 1,2-비스(o-아미노페녹시)에탄-N,N,N',N'-테트라아세트산 (BAPTA)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
ADC에 포함될 수 있는 예시적인 치료 단백질은 독소, 호르몬, 효소 및 성장 인자를 포함한다.
ADC에 혼입될 수 있는 예시적인 생체적합성 중합체는 수용성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 그의 유도체 및 쯔비터이온-함유 생체적합성 중합체 (예를 들어, 포스포릴콜린 함유 중합체)를 포함한다.
ADC에 혼입될 수 있는 예시적인 생체적합성 중합체는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에서 투여되는 임의의 항암 치료제와 조합된 방사선의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 추가의 요법, 예컨대 방사선 요법 및/또는 화학요법과 조합되어 투여될 수 있다.
화학적 합성
하기 반응식 및 기재된 설명은 본 발명의 화합물의 제조에 관한 일반적 세부사항을 제공한다.
본 발명의 화합물은 유사한 구조의 화합물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 하기 반응식을 참조하여 기재된 절차에 의해, 또는 실시예에 기재된 구체적 방법에 의해, 또는 이들 중 어느 하나와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
통상의 기술자는 하기 반응식에 제시된 실험 조건이 제시된 변환을 실시하기 위한 적합한 조건의 예시라는 것, 및 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)에 속하는 화합물, 예를 들어 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 등의 제조에 사용되는 정확한 조건을 변화시키는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
추가로, 통상의 기술자는 바람직하지 않은 부반응을 방지하기 위해 1개 이상의 감수성 기를 보호하는 것이 본 발명의 화합물의 임의의 합성 단계에서 필요하거나 바람직할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 특히, 아미노 또는 알콜 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 보호기 (PG)는 통상적인 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌 ['Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter G M Wuts, third edition, (John Wiley and Sons, 1999)]에 기재된 것, 특히 챕터 7 ("Protection for the Amino Group") 및 2 ("Protection for the Hydroxyl Group, Including 1,2- and 1,3-Diols")를 참조하며, 이는 또한 이러한 기의 제거 방법을 기재하고 있다.
화학식 (I)의 모든 유도체는 하기 제시된 일반적 방법에 기재된 절차에 의해 또는 그의 상용 변형에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 유도체를 제조하는 이들 방법 중 어느 하나 이상, 뿐만 아니라 그에 사용된 임의의 신규 중간체를 포괄한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 반응이 열적으로 또는 마이크로웨이브 조사 하에 또는 유동 화학 조건 하에 가열될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
추가로, 본 발명의 목적 화합물을 제공하기 위해, 반응식에 기재된 것과 상이한 순서로 변환을 수행하거나 또는 변환 중 하나 이상을 변형시키는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
제1 방법에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 의해 예시된 바와 같이 중간체 (i)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 1
가능한 PG는 4-메톡시벤질, N,N-비스-(4-메톡시벤질), tert-옥틸 또는 다른 적합한 아민 보호기를 포함하고; N,N-비스-(4-메톡시벤질)이 화학식 (I)의 화합물에 대해 가장 빈번하게 사용되었다.
중간체 (i), (iv), (vi), (ix), (x)은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 제조예 또는 문헌에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다. 본원에 논의된 반응식의 경우, 화학식 (I)의 화합물이 키랄 중심을 갖는 경우에, 필요에 따라 라세미체의 키랄 분리를 통해 각각의 거울상이성질체가 분리될 수 있다. 또한, R3이 보호기, 예컨대 케탈 또는 실릴을 함유하는 경우에, 필요에 따라 적합한 탈보호 조건, 예컨대 디클로로메탄/메탄올/물 중 메탄술폰산이 사용될 수 있다.
중간체 (ii)는 중간체 (i)로부터 단계 (a), 니트로화 반응에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 방법은 적합한 니트로화제 및 적합한 유기 또는 무기 용매의 사용을 이용한다. 바람직한 조건은 10℃에서 황산 중 질산의 사용을 포함한다.
중간체 (iii)은 중간체 (ii)로부터 단계 (b), 트리플레이트 형성 반응에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 방법은 감소된 온도에서 적합한 유기 용매 중 적합한 유기 또는 무기 염기와 함께 트리플루오로메탄술폰산 무수물의 사용을 이용한다. 바람직한 조건은 0℃에서 디클로로에탄 중 트리에틸아민의 사용을 포함한다.
중간체 (v)는 중간체 (iii)으로부터 단계 (c), 중간체 (iv)와의 친핵성 방향족 치환 반응에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 방법은 열적으로, 마이크로웨이브 조사 또는 유동 화학 조건 하에 승온 또는 실온에서 적합한 유기 용매 중 적합한 유기 또는 무기 염기의 사용을 이용한다. 바람직한 조건은 디클로로에탄 중 트리에틸아민의 사용을 포함한다.
중간체 (vii)은 중간체 (v)로부터 단계 (d), 중간체 (vi)과의 친핵성 방향족 치환 반응에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 방법은 열적으로, 마이크로웨이브 조사 또는 유동 화학 조건 하에 승온 또는 실온에서 적합한 유기 용매 중 적합한 유기 또는 무기 염기의 사용을 이용한다. 예를 들어, 열적으로 가열된 50℃에서 디클로로에탄 중 트리에틸아민과 함께 비스(4-메톡시벤질)아민을 사용하거나 또는 75℃에서 톨루엔 중 트리에틸아민과 함께 tert-옥틸아민을 사용한다.
중간체 (viii)은 중간체 (vii)로부터 단계 (e), 니트로 환원 단계에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 방법은 열적으로, 마이크로웨이브 조사 또는 유동 화학 조건 하에 가열된 승온 또는 실온에서 적합한 유기 용매 중 적합한 수소 공급원 및 적합한 수소화 촉매에 의한 수소화 조건을 사용하거나 또는 적합한 유기 용매 중 적합한 금속 및 적합한 수소 또는 양성자 공여자를 사용한다. 바람직한 조건은 메탄올 중 아연 분진 및 포름산암모늄의 사용을 포함한다.
중간체 (xi)은 중간체 (viii)로부터 단계 (f), 중간체 (ix) 또는 (x)과의 아미드 결합 형성 단계에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 방법은 적합한 유기 용매 중 적합한 유기 또는 무기 염기와 함께 중간체 (ix)의 사용 또는 적합한 유기 용매 중 적합한 아미드 커플링 시약 및 적합한 유기 또는 무기 염기와 함께 중간체 (x)의 사용을 이용한다. 전형적인 조건은 중간체 (ix)를 사용하는 경우에 트리에틸아민 및 디클로로메탄을 사용한다. 전형적인 조건은 중간체 (x)을 사용하는 경우에 에틸아세테이트, 트리에틸아민 및 에틸 아세테이트 중 50 중량% 프로필포스폰산 무수물 용액을 사용한다.
중간체 (xii)는 중간체 (xi)로부터 단계 (g), 이미다졸 고리 형성에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 방법은 열적으로 또는 마이크로웨이브 조사 또는 유동 화학 조건 하에 승온에서 적합한 유기 또는 무기 염기를 이용하는 염기성 조건; 대안적으로, 열적으로 또는 마이크로웨이브 조사 또는 유동 화학 조건 하에 승온에서 적합한 유기 또는 무기 산을 이용하는 산성 조건을 사용한다. 대안적으로, 열적으로 또는 마이크로웨이브 조사 또는 유동 화학 조건 하에 승온에서 적합한 유기 용매 중 적합한 탈수제를 사용한다. 바람직한 조건은 열적으로 가열된 80℃에서 에탄올 중 수산화나트륨 또는 열적으로 가열된 80℃에서 사염화탄소 중 트리페닐포스핀 및 트리에틸아민의 사용을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 중간체 (xii)로부터 단계 (h), PG 및 존재하는 경우에 R3에 함유된 것, 예를 들어 실릴 또는 케탈의 제거에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 탈보호 방법은 열적으로 또는 마이크로웨이브 조사 또는 유동 화학 조건 하에 승온 또는 실온에서 적합한 유기 용매 중 적합한 유기 또는 무기 산을 포함한다. 바람직한 조건은 열적으로 가열된 45℃에서 디클로로메탄 중 메탄술폰산에 이어서 메탄올 및 물의 첨가를 포함한다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2에 의해 예시된 바와 같이 중간체 (iii)으로부터 제조될 수 있다.
반응식 2
가능한 아미노 PG는 4-메톡시벤질, N,N-비스(4-메톡시벤질), tert-옥틸을 포함하며, tert-옥틸이 실시예에서 가장 빈번하게 사용된다.
이탈기 (LG)는 구체적 반응을 보조하는 관능기이고, OH, Cl, Br, I, OMs, OTs 및 OTf를 포함하며, OH가 실시예에서 가장 빈번하게 사용된다.
중간체 (ix), (x), (xiii), (xv)는 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 제조예 또는 문헌에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다.
중간체 (xiv)는 중간체 (iii)으로부터 단계 (i), 중간체 (xiii)과의 친핵성 방향족 치환 반응에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 방법은 열적으로, 마이크로웨이브 조사 또는 유동 화학 조건 하에 승온 또는 실온에서 적합한 유기 용매 중 적합한 유기 또는 무기 염기의 사용을 이용한다. 바람직한 조건은 디클로로에탄 중 트리에틸아민의 사용을 포함한다.
중간체 (xvi)은 중간체 (xiv)로부터 단계 (j), 중간체 (xv)와의 친핵성 방향족 치환 반응에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 방법은 열적으로, 마이크로웨이브 조사 또는 유동 화학 조건 하에 승온 또는 실온에서 적합한 유기 용매 중 적합한 유기 또는 무기 염기의 사용을 이용한다. 바람직한 조건은 열적으로 가열된 50℃에서 디클로로에탄 중 트리에틸아민과 비스(4-메톡시벤질)아민의 사용 또는 75℃에서 톨루엔 중 트리에틸아민과 tert-옥틸아민의 사용을 포함한다.
중간체 (xvii)은 중간체 (xvi)으로부터 단계 (k), 탠덤 니트로 환원 및 탈벤질화 단계에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 방법은 열적으로, 마이크로웨이브 조사 또는 유동 화학 조건 하에 가열된 승온 또는 실온에서 적합한 유기 용매 중 적합한 수소 공급원 및 적합한 수소화 촉매에 의한 수소화 조건을 사용한다. 바람직한 조건은 55℃에서 에탄올 중 포름산암모늄 및 탄소 상 30% 팔라듐의 사용을 포함한다.
중간체 (xviii)은 중간체 (xvii)로부터 단계 (l), 중간체 (ix) 또는 (x)과의 아미드 결합 형성 단계에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 방법은 적합한 유기 용매 중 적합한 유기 또는 무기 염기와 함께 중간체 (ix)의 사용 또는 적합한 유기 용매 중 적합한 아미드 커플링 시약 및 적합한 유기 또는 무기 염기와 함께 중간체 (x)의 사용을 이용한다. 바람직한 조건은 0℃에서 트리에틸아민 및 디클로로메탄과 함께 중간체 (ix)의 사용을 포함한다.
중간체 (xix)는 중간체 (xviii)로부터 단계 (m), 이미다졸 고리 형성에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 방법은 열적으로, 마이크로웨이브 조사 또는 유동 화학 조건 하에 승온에서 적합한 유기 또는 무기 염기를 이용하는 염기성 조건; 열적으로, 마이크로웨이브 조사 또는 유동 화학 조건 하에 승온에서 적합한 유기 또는 무기 산을 이용하는 산성 조건; 또는 열적으로, 마이크로웨이브 조사 또는 유동 화학 조건 하에 승온에서 적합한 유기 용매 중 적합한 탈수제를 사용한다. 바람직한 조건은 열적으로 가열된 75℃의 에탄올 중 수산화나트륨의 사용을 포함한다.
중간체 (xxi)은 중간체 (xix)로부터 단계 (n), 중간체 (xx)과의 친핵성 치환 반응 또는 미츠노부 반응에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 방법은 열적으로, 마이크로웨이브 조사 또는 유동 화학 조건 하에 승온 또는 실온에서 적합한 유기 용매 중 적합한 유기 또는 무기 염기를 포함한다. 대안적으로, LG가 히드록실 기인 경우에, 열적으로, 마이크로웨이브 조사 또는 유동 화학 조건 하에 승온 또는 실온에서 적합한 유기 용매 중 적합한 포스핀 및 적합한 아조디카르복실레이트 (또는 단일 시약 중 둘 다의 조합)로 처리한다. LG가 히드록실 기인 경우에 바람직한 조건은 열적으로 가열된 90℃ 또는 100℃에서 톨루엔 중 시아노메틸렌트리부틸포스포란의 사용을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 중간체 (xxi)로부터 단계 (o), PG 및 존재하는 경우에 R3에 함유된 임의의 PG, 예를 들어 케탈 또는 실란의 제거에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 방법은 열적으로, 마이크로웨이브 조사 또는 유동 화학 조건 하에 승온에서 또는 실온에서 적합한 유기 용매 중 적합한 유기 또는 무기 산을 포함한다. 바람직한 조건은 헥사플루오로이소프로판올 중 메탄술폰산 또는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산에 이어서 메탄올의 첨가를 포함한다.
본 발명의 화합물의 합성을 실행하는데 있어서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 박층 크로마토그래피 (TLC), 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법 (LCMS) 및 핵 자기 공명 (NMR)을 포함하는 통상의 방법으로 반응을 모니터링할 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 본 발명의 화합물이 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 혼합물 (예를 들어, 시클로알칸 고리 상의 시스 및 트랜스 치환)로서 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이들 이성질체는 표준 크로마토그래피 기술, 예컨대 실리카 겔 상에서의 정상 크로마토그래피, 역상 정제용 고압 액체 크로마토그래피 또는 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 본 발명의 일부 화합물이 키랄이고, 따라서 거울상이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물로서 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 거울상이성질체의 분리를 위한 여러 방법이 이용가능하고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
실시예
달리 언급된 경우를 제외하고, 반응은 질소 분위기 하에 실행하였다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피는 250-400 메쉬 실리카 겔을 사용하여 칼럼에 용매를 통과시키기 위해 가압 질소 (~10-15 psi)를 사용하여 수행하였다 ("플래쉬 크로마토그래피"). 지시된 경우에, 용액 및 반응 혼합물을 진공 하에 회전 증발에 의해 농축시켰다.
1H 및 19F 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 모든 경우에 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동 (δ)은 주요 피크의 지정에 대한 통상적인 약어를 사용하여 테트라메틸실란으로부터의 백만분율 다운필드로 주어진다 (1H NMR의 경우): 예를 들어 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓은. 하기 약어가 통상의 용매에 대해 사용되었다: CDCl3, 듀테로클로로포름; d6-DMSO, 듀테로디메틸술폭시드; 및 CD3OD, 듀테로메탄올. 적절한 경우에, 호변이성질체는 NMR 데이터 내에 기록될 수 있고; 일부 교환가능한 양성자는 보이지 않을 수 있다.
질량 스펙트럼, MS (m/z)는 전기분무 이온화 (ESI) 또는 대기압 화학적 이온화 (APCI)를 사용하여 기록하였다. 적절한 경우에 및 달리 언급되지 않는 한, 제공된 m/z 데이터는 동위원소 19F, 35Cl, 79Br 및 127I에 대한 것이다.
명명법은 IUPAC (국제 순수 응용 화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry))에 의해 기재된 바와 같이 기록되고 퍼킨 엘머스 켐드로우(Perkin Elmers Chemdraw) 18.0 내에서 생성된다.
본원에 제시된 비제한적 실시예 및 제조예에서, 하기 약어가 적용된다:
AcOH는 아세트산이고;
aq는 수성이고;
Bn은 벤질이고;
br은 넓은이고;
tBu는 tert-부틸이고;
℃는 섭씨 온도이고;
CO2는 이산화탄소이고;
CMBP는 시아노메틸렌트리부틸포스포란이고;
Cs2CO3은 탄산세슘이고;
DCE는 디클로로에탄이고;
DCM은 디클로로메탄, 메틸렌 클로라이드이고;
DIPEA/DIEA는 N-에틸디이소프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민이고;
DMA는 디메틸아세트아미드이고;
DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고;
DMSO는 디메틸 술폭시드이고;
ee는 거울상이성질체 과잉률이고;
EtOAc는 에틸 아세테이트이고;
EtOH는 에탄올이고;
Et3N은 트리에틸아민이고;
g는 그램이고;
HCO2NH4는 포름산암모늄이고;
HCl은 염산이고;
HFIP는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올이고;
HNO3은 질산이고;
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이고;
H2O는 물이고;
H2SO4는 황산이고;
Hr 또는 hr은 시간이고;
IPA/iPrOH는 이소프로판올이고;
L은 리터이고;
LCMS는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법이고;
LiAlH4는 수소화알루미늄리튬이고;
LiOH는 수산화리튬이고;
M은 몰농도이고;
MeCN은 아세토니트릴이고;
MeI는 메틸 아이오다이드이고;
MeOH는 메탄올이고;
mg는 밀리그램이고;
MgSO4는 황산마그네슘이고;
MHz는 메가 헤르츠이고;
min은 분이고;
mL은 밀리리터이고;
mmol은 밀리몰이고;
mol은 몰이고;
MS m/z는 질량 스펙트럼 피크이고;
MsOH는 메탄술폰산이고;
NaH는 수소화나트륨이고;
NaHCO3은 탄산수소나트륨이고;
NaOH는 수산화나트륨이고;
Na2SO4는 황산나트륨이고;
NH3은 암모니아이고;
NH4OH는 수산화암모늄이고;
NH(PMB)2는 비스(4-메톡시벤질)아민이고;
NMR은 핵 자기 공명이고;
Pd/C는 탄소 상 팔라듐이고;
pH는 수소 이온 농도 지수이고;
ppm은 백만분율이고;
psi는 제곱 인치당 파운드이고;
Rt는 체류 시간이고;
RT는 실온이고;
TBDMS는 tert부틸디메틸실릴이고;
TBSCl은 tert부틸디메틸실릴 클로라이드이고;
TBME/MTBE는 tert-부틸 디메틸 에테르이고;
TEA는 트리에틸아민이고;
Tf2O는 트리플루오로메탄술폰산 무수물이고;
TFA는 트리플루오로아세트산이고;
TFAA는 트리플루오로아세트산 무수물이고;
THF는 테트라히드로푸란이고;
TLC는 박층 크로마토그래피이고;
TsOH는 p-톨루엔술폰산이고;
Zn은 아연이고;
μL은 마이크로리터이고;
μmol은 마이크로몰이다.
본 발명의 화합물의 제조 동안 키랄 분리를 사용하여 일부 중간체의 거울상이성질체를 분리하였다. 이러한 분리를 수행하였을 때, 분리된 거울상이성질체를 그의 용리 순서에 따라 ENT-1 또는 ENT-2로서 지정하였다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 경우, 각각의 입체중심에서의 입체이성질체를 상이한 시간에 분리하였다. 중간체 또는 실시예의 ENT-1 또는 ENT-2의 명칭은 그 단계에서 수행된 분리에 대한 키랄 중심을 지칭한다. 키랄 중심에서의 입체이성질체가 2개 이상의 중심을 갖는 화합물에서 분리되는 경우에, 분리된 거울상이성질체는 서로의 부분입체이성질체인 것으로 인식된다. ENT-1 또는 ENT-2 명칭은 일관성을 위해 본원에 사용되고, 분리된 키랄 중심을 지칭한다. 비제한적 예로서, 실시예 6 및 7은 키랄 중심을 갖는다. 거울상이성질체는 최종 단계로서 분리되었다. 키랄 중심은 2가지 가능성으로서 도시되지만, 어느 예가 어느 거울상이성질체인지는 미지이다. 따라서, (R) 및 (S) 지정은 실시예 6 또는 7과 연관되지 않는다. 이들 제조예에서 혼합물이 분리 절차에 적용된 후, 중간체에 대해 분리가 일어나는 경우에, 키랄 중심은 그 중심 근처에서 "abs"로 확인되며, 분리된 거울상이성질체는 거울상이성질체적으로 순수하지 않을 수 있고, 거울상이성질체가 확인되지 않았기 때문에 그 결합의 특정 배향이 도시되지 않는다는 것을 이해한다. 전형적으로, 각각의 키랄 중심에서의 풍부한 거울상이성질체는 단리된 물질의 >90%이다. 중심에서의 거울상이성질체 순도를 혼합물의 >98% 및 심지어 >99%로 풍부화하기 위한 노력이 또한 이루어진다.
거울상이성질체의 광회전은 편광계를 사용하여 측정할 수 있다. 그의 관찰된 회전 데이터 (또는 그의 비회전 데이터)에 따라, 시계방향 회전을 갖는 거울상이성질체를 (+)-거울상이성질체로서 지정하고, 반시계방향 회전을 갖는 거울상이성질체를 (-)-거울상이성질체로서 지정하였다. 라세미 화합물은 도시 또는 기재된 입체화학의 부재에 의해 또는 구조에 인접한 (+/-)의 존재에 의해 나타내어지고; 여기 후자의 경우에, 나타낸 입체화학은 화합물의 치환기의 상대 (절대보다는) 배위를 나타낸다.
정제용 TLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피가 사용된 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 목적 화합물을 정제하기 위해 용매의 임의의 조합을 선택할 수 있다.
실시예 (1): 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)프로판-1,3-디올 트리플루오로아세테이트 염
단계 1: 4-(벤질아미노)-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
질소 하에서 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (300 ml) 중 5,6-디메틸-3-니트로피리딘-2,4-디올 (7.56 g, 41.05 mmol)을 첨가하였다. 여기에 트리에틸아민 (12.5 g, 123 mmol, 17.2 ml)을 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 트리플산 무수물 (23.2 g, 82.1 mmol, 13.8 ml)을 8분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 여기에 벤질 아민 (4.84 g, 45.2 mmol, 4.93 ml)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 x 100 ml) 및 염수 (1 x 100 ml)로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄: 에틸 아세테이트 0-50% 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 12.4 g, 30.5 mmol, 74.3%. LCMS m/z 406.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.44 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 2H), 5.24 (br. s., 1H), 4.31 (d, J=5.07 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.12-2.20 (m, 3H).
단계 2: N4-벤질-5,6-디메틸-3-니트로-N2-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)피리딘-2,4-디아민의 합성
둥근 바닥 플라스크를 4-(벤질아미노)-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (12.4 g, 30.5 mmol) 및 톨루엔 (100 ml)의 첨가에 의해 채웠다. 트리에틸아민 (4.63 g, 45.7 mmol, 6.38 ml)을 첨가하고, 이어서 tert-옥틸아민 (5.91 g, 45.7 mmol, 7.34 ml)을 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. tert-옥틸아민 (5.91 g, 45.7 mmol, 7.34 ml)을 첨가하고, 반응물을 75℃에서 48시간 동안 가열하였다. 용액을 셀라이트(Celite)® 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄:에틸 아세테이트 0-50% 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다. 수율: 8.93 g, 23.2 mmol, 76.2%. LCMS m/z 386.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, J=3.12, 3.12 Hz, 3H), 4.46 (d, J=4.29 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.56 (s, 6H), 0.98 (s, 9H).
단계 3: 5,6-디메틸-N2-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)피리딘-2,3,4-트리아민의 합성
N4-벤질-5,6-디메틸-3-니트로-N2-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)피리딘-2,4-디아민 (8.90 g, 23.2 mmol) 및 에탄올 (150 ml)이 들은 둥근 바닥 플라스크에 포름산암모늄 (14.6 g, 231 mmol)을 첨가하였다. 탄소 상 팔라듐 (200 mg, 30% Pd)을 첨가하고, 반응물을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트®를 통한 여과에 의해 고체를 제거하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 검으로서 수득하였다. 수율: 5.6 g, 21.2 mmol, 91.5%. LCMS m/z 265.3 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.66 (s, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.05 (s, 9H).
단계 4: 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민의 합성
5,6-디메틸-N2-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)피리딘-2,3,4-트리아민 (5.60 g, 21.2 mmol) 및 디클로로메탄 (100 ml)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 2-에톡시아세틸 클로라이드 (2.73 g, 22.2 mmol, 2.44 ml)에 이어서 트리에틸아민 (3.21 g, 31.8 mmol, 4.43 ml)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (100 ml)으로 희석하고, 유기부를 물 (2 x 50 ml)로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (100 ml)로 희석하고, 수산화나트륨 (5.08 g, 127 mmol, 8.47 ml, 15N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2 x)로 세척하였다. 합한 수층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄:에틸 아세테이트, 0-100% 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.40 g, 4.21 mmol, 19.8%. LCMS m/z 333.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (br. s., 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.73 (s, 2H), 3.65 (q, J=7.02 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.29 (t, J=7.02 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H).
단계 5: 1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민의 합성
톨루엔 (2 ml) 중 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (125 mg, 0.376 mmol), (2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메탄올 (68.7 mg, 0.470 mmol)의 용액에 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (136 mg, 0.564 mmol, 0.564 ml, 톨루엔 중 1M)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (136 mg, 0.564 mmol, 0.564 ml, 톨루엔 중 1M)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄:에틸 아세테이트 0-100% 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 72 mg, 0.156 mmol, 42%. LCMS m/z 461.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.13 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.62 (d, J=7.81 Hz, 2H), 4.02 (dd, J=2.93, 12.29 Hz, 2H), 3.60 (q, J=7.02 Hz, 2H), 3.51 (d, J=10.93 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 1.90-1.98 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.24 (t, J=7.02 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H).
단계 6: 실시예 1: 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)프로판-1,3-디올 트리플루오로아세테이트 염의 합성
디클로로메탄:트리플루오로아세트산의 4:1 혼합물 (5 ml) 중 1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (72 mg, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올 (10 ml)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디메틸 술폭시드 (1 ml) 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. (칼럼: 워터스 선파이어 C18 19x100, 5u; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA (v/v); 구배: 1.0분 동안 95.0% H2O/5.0% 아세토니트릴에서 유지, 9.0분 동안 95.0% H2O/5.0% 아세토니트릴에서 0% H2O/100% 아세토니트릴로 선형으로, 10.0분 동안 0% H2O/100% 아세토니트릴에서 유지; 유량: 25mL/분). 수율: 18.1 mg, 0.043 mmol, 27%. HPLC 체류 시간: 1.17분 (칼럼: 워터스 아틀란티스® dc18 4.6x50, 5u; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA (v/v); 구배: 4.0분간 95.0% H2O/5.0% 아세토니트릴에서 5% H2O/95% 아세토니트릴로 선형으로, 5.0분까지 5% H2O/95% 아세토니트릴에서 유지; 유량: 2mL/분); HPLC m/z 309.4 [M+H]+.
실시예 (2): 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올
단계 1: 5,6-디메틸-3-니트로피리딘-2,4-디올의 합성
18℃에서 5,6-디메틸피리딘-2,4-디올 (40.0 g, 287 mmol) (Org. Lett., 2003, 5 (25), pp 4779-4782)에 진한 황산 (174 ml)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 이 시점에 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 질산 (68-70%, 45.8 ml)을 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 40 g 5,6-디메틸피리딘-2,4-디올로부터의 제2 반응물과 합하였다. 합한 반응 혼합물을 빙수 (2 L)에 부었다. 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (5 x 200 ml) 및 MTBE (5 x 100 ml)로 세척하였다. 수집된 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 50 g, 271.7 mmol, 80 g 출발 피리딘을 기준으로 47% 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.34 (br s, 1H), 11.90 (br s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
단계 2: N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-5,6-디메틸-3-니트로-N4-((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)피리딘-2,4-디아민의 합성
0℃로 냉각시킨 디클로로에탄 (1.4 L) 중 5,6-디메틸-3-니트로피리딘-2,4-디올 (70.0 g, 380.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (80.8 g, 798 mmol)을 첨가하였다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (220 g, 779 mmol)을 0℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (42.3 g, 418 mmol)을 첨가하고, 이어서 (2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메탄아민 (72.6 g, 456 mmol) (문헌 [Organic & Biomolecular Chemistry, 14(2), 483-494; 2016]으로부터 제조됨)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 15℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 이 시점에 트리에틸아민 (115 g, 1.14 mol)을 첨가하고, 이어서 비스(4-메톡시벤질)아민 (127 g, 494 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 구배 0-10%)를 통해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 10% 부피로 증발시켰다. 고체를 여과를 통해 수집하고, 필터 케이크를 석유 에테르 (3 x 50 ml)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 구배 0-10%)를 통해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 10% 부피로 증발시켰다. 고체를 여과를 통해 수집하고, 필터 케이크를 석유 에테르 (3 x 20 ml)로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 98 g, 173.6 mmol, 45.7%. LCMS m/z 564.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, J=8.78 Hz, 4H), 6.80 (d, J=8.78 Hz, 4H), 6.47 (t, J=6.15 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 3.54-3.67 (m, 4H), 3.42 (d, J=6.02 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).
단계 3: N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-5,6-디메틸-N4-((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)피리딘-2,3,4-트리아민의 합성
메탄올 (673 ml) 중 N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-5,6-디메틸-3-니트로-N4-((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)피리딘-2,4-디아민 (57.0 g, 100.9 mmol)의 용액에 포름산암모늄 (63.7 g, 1.01 mol)에 이어서 아연 분진 (66.0 g, 1.01 mol)을 첨가하였다. 반응물을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물을 천천히 첨가하여 백색 침전물을 형성하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 50.0 g, 96.4 mmol, 95.5%. LCMS m/z 535.0 [M+H]+.
단계 4: N-(2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-5,6-디메틸-4-(((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-에톡시아세트아미드의 합성
디클로로메탄 (1L) 중 N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-5,6-디메틸-N4-((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)피리딘-2,3,4-트리아민 (100 g, 192.8 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (97.5 g, 964 mmol, 134 ml)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 이 시점에 2-에톡시아세틸 클로라이드 (37.8 g, 308 mmol)를 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 150 g, 192.8 mmol, 정량적으로 가정됨.
단계 5: 2-(에톡시메틸)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-6,7-디메틸-1-((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민의 합성
에탄올 (3.45 L, 0℃로 냉각됨) 중 상기 반응으로부터의 조 N-(2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-5,6-디메틸-4-(((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-에톡시아세트아미드의 용액에 수산화나트륨 (64.4 ml, 15N 수성)을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 15℃로 냉각시켰으며, 이 시점에 백색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 물 및 MTBE로 세척하였다. 백색 고체를 에틸 아세테이트 (1 L) 중에 용해시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 석유 에테르 구배 0-45%)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 이 물질을 상이한 배치로부터의 추가의 생성물 7.2g과 합하고, 석유 에테르:MTBE의 2:1 용액 중에서 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 94.52 g, 157 mmol, 76% 수율. LCMS m/z 603.0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (d, J=8.22 Hz, 4H), 6.83 (d, J=8.80 Hz, 4H), 4.82-5.27 (m, 6H), 4.36-4.80 (m, 4H), 3.70 (s, 6H), 3.51-3.68 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.07 (t, J=7.04 Hz, 3H), 0.56 (s, 3H).
단계 6: 실시예 (2): 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올의 합성
바이알 중 2-(에톡시메틸)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-6,7-디메틸-1-((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (477 mg, 0.791 mmol) 및 디클로로메탄 (3 ml)의 용액에 진한 염산 (7.91 mmol, 0.66 ml)을 적가하였다. 바이알을 마개로 막고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가의 진한 염산 (4.8 mmol, 0.40 ml)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 30분 동안 계속 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 물 (2 ml)을 첨가하고, 수층을 디클로로메탄 (2 x 3 ml)으로 세척하였다. 수층을 고체 탄산나트륨에 의해 pH 9로 만들었다. 이어서 반응물을 환류 하에 가열하고, 4℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 물 (5ml) 및 에테르 (5ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 194 mg, 0.602 mmol, 76.0%. LCMS m/z 323.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.76 (s, 2H), 4.91-5.09 (m, 1H), 4.69-4.90 (m, 2H), 4.27-4.59 (m, 3H), 3.39-3.56 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 1H, 가정됨, H2O에 의해 부분적으로 가려짐), 3.14-3.29 (m, 2H), 2.95-3.13 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.06-1.14 (m, 3H), 0.48 (s, 3H).
실시예 (3): 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올
퀴놀린-2,4-디올로부터 출발하여 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올과 유사한 방식으로 제조하였다. 18.5mg을 제조하였다. LCMS m/z 345.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.58 (s, 3 H) 1.15 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 3.07 - 3.77 (m, 7 H) 4.58 - 5.26 (m, 5 H) 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 9.19 (br s, 1 H).
실시예 (4): 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-7,8-디히드로시클로펜타[b]이미다조[4,5-d]피리딘-1(6H)-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올
6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2,4-디올로부터 출발하여 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올과 유사한 방식으로 제조하였으며, 60 mg을 제조하였다. LCMS 체류 시간: 0.715분 (칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 50*2.1mm, 1.7um; 이동상 A: 물 중 0.05% NH4OH (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0.10분 동안 100% H2O에서 유지, 0.90분간 100% H2O에서 0% H2O/100% 아세토니트릴로, 0.2분 동안 0% H2O/100% 아세토니트릴에서 유지; 유량: 1.0mL/분). LCMS m/z 335.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), 특징적인 피크: δ 5.1-5.3 (m, 2H), 4.8-5.0 (m, 2H), 4.1-4.8 (m, 3H), 3.5-3.8 (m, 6H), 3.1-3.3 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.26 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.65 (s, 3H).
실시예 (5): 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올 포르메이트 염
6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2,4-디올로부터 출발하여 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올과 유사한 방식으로 제조하였으며, 34 mg을 제조하였다. LCMS 체류 시간: 0.621분 (칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 50*2.1mm, 1.7um; 이동상 A: 물 중 0.05% NH4OH (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 1분에 걸쳐 95% H2O/5% 아세토니트릴에서 0% H2O/100% 아세토니트릴, 0.2분 동안 0% H2O/100% 아세토니트릴에서 유지; 유량: 1.0mL/분). LCMS m/z 349.2 [M+H]+. 1H NMR (메탄올-d4, 400 MHz), 특징적인 피크: δ 8.4-8.6 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.59-3.68 (m, 2H ), 3.1-3.6 (m, 5H, 가정됨, 용매에 의해 부분적으로 가려짐), 2.8-3.0 (m, 3H), 1.72-2.06 (m, 4H), 1.22 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.60 (s, 3H).
실시예 (6) 및 (7): (R)-3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1-올 및 (S)-3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1-올
단계 1: (2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메탄올의 합성
2-(히드록시메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올 (50.0 g, 416.2 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판 (65.0 g, 624.0 mmol)의 교반 용액에 아세톤 (46 ml) 및 p-톨루엔술폰산 (3.96 g, 20.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (400 ml) 중 중탄산나트륨 (12 g)의 용액을 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 52.9 g, 330.2 mmol, 79.3%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.58 (t, J=5.40 Hz, 1H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.41-3.45 (m, 2H), 3.33-3.36 (m, 2H, 용매에 의해 부분적으로 가려짐), 1.32 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
단계 2: 5-(메톡시메틸)-2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산의 합성
0℃로 냉각시킨 톨루엔 (1.35 L) 중 수소화나트륨 (33.8 g, 844 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)의 현탁액에 (2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메탄올 (67.6 g, 421.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 40℃로 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (135 g, 951.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 15℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 ml)로 희석하고, 수층을 석유 에테르 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 60.0 g, 344.4 mmol, 81.6%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.51-3.57 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
단계 3: 2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올의 합성
0℃로 냉각시킨 메탄올 (316 ml) 중 5-(메톡시메틸)-2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산 (55.0 g, 315.7 mmol)의 현탁액에 염산 (31.6 ml, 3M 수성)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 물 (100 ml)을 첨가하였다. 수층을 석유 에테르 (3 x 200 ml)로 추출한 다음, 동결건조시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 32.2 g, 239.8 mmol, 75.9%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65-3.69 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).
단계 4: 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1-올의 합성
0℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 (25 ml) 중 2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올 (515 mg, 3.84 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (144 mg, 3.61 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (579 mg, 3.84 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 메탄올 (1 ml), 포화 수성 중탄산나트륨 (10 ml) 및 물 (15 ml)로 희석하였다. 수층을 디클로로메탄 (2 x 40 ml)으로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄:에틸 아세테이트, 구배 0-60%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다, 수율: 446 mg, 1.80 mmol, 46.8%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55-3.64 (m, 4H), 3.37 (d, J=3.90 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 0.90-0.91 (s, 9H), 0.82 (s, 3H), 0.05-0.08 (s, 6H).
단계 5: 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민의 합성
톨루엔 (1 ml) 중 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (69 mg, 0.21 mmol) 및 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1-올 (111mg, 0.42 mmol)의 용액에 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (125 mg, 0.519 mmol, 0.519 ml, 아세토니트릴 중 1.0M)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄:에틸아세테이트, 구배 0-60%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 69 mg, 0.12 mmol, 59%. LCMS m/z 563.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4.38-4.78 (m, 4H), 3.44-3.65 (m, 4H), 3.02-3.22 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.08 (br. s., 2H), 1.56 (s, 6H), 1.25-1.35 (m, 4H), 1.19 (t, J=6.83 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.69 (s, 3H), 0.07 (s, 6H).
단계 6: 실시예 (6) 및 (7) (R)-3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1-올 및 (S)-3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1-올의 합성
헥사플루오로이소프로판올 (5.0 ml) 중 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (69 mg, 0.12 mmol)의 용액에 메탄술폰산 (70.7 mg, 0.735 mmol, 0.048 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (1 x) 및 디클로로메탄 (1 x)으로 세척하였다. 유기부를 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올, 0-30% 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 수집하고, 농축시키고, 나일론 디스크를 통해 여과하였다. 용매를 제거하여 41mg의 라세미체를 수득하였다. 이어서, 라세미체를 1ml 에탄올 중에 용해시키고, 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. (칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스 4 5um 21x250mm); 이동상 A: 0.2% 수산화암모늄 함유 메탄올 (v/v); 이동상 B: CO2 (v/v); 구배: 5분에 걸쳐 70.0% CO2/0.2% 수산화암모늄 함유 30.0% 메탄올 등용매; 유량: 75mL/분; 배압: 120 Bar)에 의해 정제하여 실시예 (6)으로서의 Ent 1: 13.8mg, 0.041 mmol, 33.6%, 99%ee 및 실시예 (7)로서의 Ent 2: 13.1 mg, 0.039 mmol, 31.9%, 99% ee를 수득하였다. 실시예 (6)으로서의 Ent 1의 SFC 체류 시간: 3.04분, m/z 337.5 [M+H]+, 실시예 (7)로서의 Ent 2의 SFC 체류 시간: 4.15분, m/z 337.5 [M+H]+ (칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스 4 5um 4.6x100mm; 이동상 A: 0.2% 수산화암모늄 함유 메탄올 (v/v); 이동상 B: CO2 (v/v); 구배: 5분에 걸쳐 60.0% CO2/0.2% 수산화암모늄 함유 40.0% 메탄올 등용매; 유량: 1.5mL/분; 배압: 120 Bar). 실시예 (6) 및 실시예 (7)의 구체적 입체화학은 배정되지 않는다. 그러나 각각의 거울상이성질체는 상기 제공된 바와 같이 99%ee이다.
실시예 (8): 2-((4-아미노-6,7-디메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올 트리플루오로아세테이트 염
단계 1: N-(2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-5,6-디메틸-4-(((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드의 합성
3,3,3-트리플루오로프로피온산 (15.1 mg, 0.118 mmol, 0.0104 ml)의 용액에 N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-5,6-디메틸-N4-((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)피리딘-2,3,4-트리아민 (60 mg, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민 (22.7 mg, 0.224 mmol, 0.031 ml)을 첨가하였다. 프로필포스폰산 무수물 (143 mg, 0.224 mmol, 0.101 ml, 에틸 아세테이트 중 50%)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 유기부를 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 또는 분석 없이 사용하였다, 수율: 60 mg, 0.093 mmol, 83%.
단계 2: N,N-비스(4-메톡시벤질)-6,7-디메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민의 합성
N-(2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-5,6-디메틸-4-(((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 (40 mg, 0.062 mmol)의 용액에 사염화탄소 (1 ml)를 첨가하였다. 여기에 트리에틸아민 (18.8 mg, 0.186 mmol, 0.026 ml) 및 트리페닐포스핀 (48.8 mg, 0.186 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄: 에틸 아세테이트, 구배 0-30%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 10 mg, 0.016 mmol, 26%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.30 (m, 4H, 가정됨, 잔류 CHCl3에 의해 부분적으로 가려짐), 6.82 (d, J=8.59 Hz, 4H), 5.25-5.37 (m, 2H), 4.83-5.01 (m, 3H), 4.33-4.58 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.76-3.84 (m, 1H, 가정됨, 3.79 ppm에서의 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.60-3.74 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 0.63 (s, 3H). LCMS m/z 627.5 [M+H]+.
단계 3: 실시예 (8): 2-((4-아미노-6,7-디메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올 트리플루오로아세테이트 염의 합성
헥사플루오로이소프로판올 (0.5 ml) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)-6,7-디메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (10 mg, 0.016 mmol)의 용액에 메탄술폰산 (2 방울)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 1ml 디메틸 술폭시드로 희석하고, 역상 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 C18 19x100, 5u; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA (v/v); 구배: 8.5분간 95.0% H2O/5.0% 아세토니트릴에서 70% H2O/30% 아세토니트릴로 선형으로, 이어서 9.0분까지 0% H2O/100% MeCN으로, 9.0분에서 10.0분까지 0% H2O/100% 아세토니트릴에서 유지; 유량: 25mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다, 수율: 5.5 mg, 0.012, 75%; HPLC 체류 시간: 1.31분 (칼럼: 워터스 아틀란티스® dc18 4.6x50, 5u; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA (v/v); 4.0분간 95.0% H2O/5.0% 아세토니트릴에서 5% H2O/95% 아세토니트릴로 선형으로, 5.0분까지 5% H2O/95% 아세토니트릴에서 유지; 유량: 2mL/분). HPLC m/z 347.5 [M+H]+.
실시예 (9): 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-에틸프로판-1,3-디올 트리플루오로아세테이트 염
실시예 (2)와 유사한 방식으로, 단계 5에서 (5-에틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메탄올 (Polymer Chemistry, 8(3), 592-604; 2017)을 이용하여 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 C18 19x100, 5u; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA (v/v); 구배: 8.5분간 95.0% H2O/5.0% 아세토니트릴에서 45% H2O/55% 아세토니트릴로 선형으로, 이어서 9.0분까지 0% H2O/100% MeCN으로, 9.0분에서 10.0분까지 0% H2O/100% 아세토니트릴에서 유지; 유량: 25mL/분)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다, 수율: 25.2 mg, 0.056 mmol, 46.7%; HPLC 체류 시간: 1.35분 (칼럼: 워터스 아틀란티스® dc18 4.6x50, 5u; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA (v/v); 4.0분간 95.0% H2O/5.0% 아세토니트릴에서 5% H2O/95% 아세토니트릴로 선형으로, 5.0분까지 5% H2O/95% 아세토니트릴에서 유지; 유량: 2mL/분); HPLC m/z 337.5 [M+H]+.
실시예 (10): 2-((4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올
실시예 (1) 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올과 유사한 방식으로 단계 1에서 퀴놀린-2,4-디올로부터 출발하고 단계 4에서 발레로일 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 37.8mg을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 1.69분 (칼럼: 워터스 아틀란티스® dc18 4.6x50, 5u; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA (v/v); 구배: 4.0분간 95.0% H2O/5.0% 아세토니트릴에서 5% H2O/95% 아세토니트릴로 선형으로, 5.0분까지 5% H2O/95% 아세토니트릴에서 유지; 유량: 2mL/분). HPLC m/z 343.5 [M+H]+.
실시예 (11): 2-((4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올
실시예 1, 단계 4에서 발레로일 클로라이드를 이용하여 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올과 유사한 방식으로 제조하였다. 260mg을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.56 (s, 2H), 4.8-5.0 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 3H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J=7.2 Hz), 0.45 (s, 3H). LCMS m/z 321.2 [M+H]+.
실시예 (12): 2-((4-아미노-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올
실시예 (1) 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올과 유사한 방식으로 단계 1에서 퀴놀린-2,4-디올로부터 출발하고 단계 4에서 헥사노일 클로라이드를 이용하여 제조하였다. 31.2mg을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 1.88분 (칼럼: 워터스 아틀란티스® dc18 4.6x50, 5u; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA (v/v); 구배: 4.0분간 95.0% H2O/5.0% 아세토니트릴에서 5% H2O/95% 아세토니트릴로 선형으로, 5.0분까지 5% H2O/95% 아세토니트릴에서 유지; 유량: 2mL/분). HPLC m/z 357.5 [M+H]+.
실시예 (13): 2-((4-아미노-2-부틸-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올 포르메이트 염
단계 1: 3-니트로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2,4-디올의 합성
2L 플라스크에 황산 (275 ml)을 첨가하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2,4-디올 (65 g, 390 mmol)을 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 내부 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하는 속도로 질산 (39.6 ml, 885 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 (2 L)에 천천히 붓고, 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 수율: 52.2 g, 390 mmol, 63%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.25 (br s, 1 H), 11.75 (br s, 1 H), 2.48 (m, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 1.66 (m, 4 H). LCMS m/z 211.2 [M+H].
단계 2: 2,4-디클로로-3-니트로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린의 합성
500ml 플라스크에 3-니트로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2,4-디올 (13.1 g, 53.0 mmol), 디클로로에탄 (70.0 mL), 옥시염화인 (V) (65.1 g, 425 mmol, 40.0 ml)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 이어서 톨루엔 (2x)으로부터 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 의해 실리카 플러그를 통해 여과하고, 용리액을 증발시켜 갈색/오렌지색 왁스상 고체를 수득하였다. 수율: 9.2 g, 37.2 mmol, 70%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.92-3.02 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 4H). GCMS m/z 246.0. 유사한 조건을 사용하여 추가의 물질을 제조하였다.
단계 3: 2-클로로-3-니트로-N-((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-4-아민의 합성
2,4-디클로로-3-니트로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 (10.9 g, 44.5 mmol) 및 디메틸아세트아미드 (55 mL, 20% 물을 함유함)에 트리에틸아민 (9 g, 89.0 mmol, 12.4 mL)에 이어서 (2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메탄아민 (12.7 g, 80.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 35℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (70 mL)을 첨가하고, 반응물을 45분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 수율: 14.78 g, 39.96 mmol, 89.8%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.57 (br. s., 1H), 3.67-3.78 (m, 4H), 3.21 (d, J=4.68 Hz, 2H), 2.83 (t, J=5.66 Hz, 2H), 2.48 (t, J=5.66 Hz, 2H), 1.78-1.92 (m, 4H), 1.47 (d, J=5.85 Hz, 6H), 0.87 (s, 3H). LCMS m/z 370.4 [M+H].
단계 4: N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-니트로-N4-((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2,4-디아민의 합성
2-클로로-3-니트로-N-((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-4-아민 (12.98 g, 35.09 mmol)에 비스(4-메톡시벤질)아민 (27.1 g, 105 mmol) 및 이소프로판올 (65 mL)을 첨가하였다. 반응물을 51시간 동안 환류한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 묽은 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 고체를 디클로로메탄 (50 mL)으로 세척하였다. 유기부를 농축시키고, 에탄올 (40 mL)로 희석하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 플라스크를 에탄올 (60 mL)로 세척하였다. 고체를 에탄올 (30 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 수율: 14.5 g, 24.6 mmol, 70.0%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07-7.12 (m, 4H), 6.76-6.84 (m, 4H), 6.39 (t, J=5.66 Hz, 1H), 4.30 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 3.55-3.67 (m, 4H), 3.45 (d, J=5.85 Hz, 2H), 2.73 (t, J=6.44 Hz, 2H), 2.66 (t, J=5.85 Hz, 2H), 1.72-1.86 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.82-0.88 (m, 3H). LCMS m/z 591.4 [M+H].
단계 5: N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-N4-((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2,3,4-트리아민
N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-니트로-N4-((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2,4-디아민 (7.2 g, 12.2 mmol)에 메탄올 (40.6 mL), 포름산암모늄 (3.84 g, 60.9 mmol) 및 아연 분진 (3.99 g, 60.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25분 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 반응물을 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 6.83 g, 12.19 mmol, 100%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.21 (d, J=8.59 Hz, 4 H), 6.81 (d, J=8.59 Hz, 4 H), 4.15 (s, 4 H), 3.99 (s, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 8 H), 3.63 - 3.70 (m, 2 H), 3.21 (br s, 2 H), 2.74 (br t, J=5.66 Hz, 2 H), 2.55 (br t, J=5.46 Hz, 2 H), 1.74 - 1.87 (m, 4 H), 1.48 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H). LCMS m/z 561.5 [M+H].
단계 6: N-(2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-(((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일)펜탄아미드의 합성
N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-N4-((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2,3,4-트리아민 (6.84 g, 12.19 mmol)에 디클로로메탄 (60.9 mL), 물 (30.5 mL) 및 중탄산나트륨 (2.56 g, 30.5 mmol)을 첨가하였다. 발레릴 클로라이드 (1.62 g, 13.4 mmol, 1.59 mL)를 1분에 걸쳐 적가한 다음, 55분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 7.86 g, 12.19 mmol. LCMS m/z 645.7 [M+H].
단계 7: 2-부틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 합성
N-(2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-(((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일)펜탄아미드 (7.86 g, 12.19 mmol)에 에탄올 (122 mL) 및 수산화나트륨 (4.88 g, 60.9 mmol, 3.22 mL, 물 중 50 중량% 용액)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 6.7 g, 10.7 mmol, 87.7%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.26 (d, J=8.59 Hz, 4 H), 6.81 (d, J=8.59 Hz, 4 H), 4.96 - 5.40 (m, 4 H), 4.39 - 4.72 (m, 2 H), 3.79 (s, 6 H), 3.41 - 3.69 (m, 4 H), 2.63 - 3.13 (m, 6 H), 1.84 (br s, 4 H), 1.69 (quin, J=7.51 Hz, 2 H), 1.57 (br s, 4 H), 1.46 (s, 6 H), 1.35 (dq, J=14.83, 7.41 Hz, 2 H), 0.89 (t, J=7.41 Hz, 3 H), 0.57 (s, 3 H). LCMS m/z 627.7 [M+H].
단계 8: 2-((4-아미노-2-부틸-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올의 합성
2-부틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-((2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (6.70 g, 10.69 mmol)에 톨루엔 (32.4 mL) 및 진한 염산 (21 mL)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3.25시간 동안 가열하였다. 수성 층을 톨루엔으로 세척하고, 60℃로 가열하고, 고체 탄산칼륨에 의해 pH 10으로 만들었다. 이어서 반응물을 60℃에서 1시간 40분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 물로 헹구고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 실시예 (13)을 수득하였다. 수율: 2.44 g, 7.04 mmol, 65.9% 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.67 (br s, 2 H), 4.78 (br s, 2 H), 4.07 - 4.45 (m, 2 H), 2.71 - 3.30 (m, 8 H), 2.66 (br s, 2 H), 1.53 - 1.93 (m, 6 H), 1.35 (m, J=7.34, 7.34, 7.34, 7.34, 7.34 Hz, 2 H), 0.91 (t, J=7.41 Hz, 3 H), 0.43 (s, 3 H). LCMS m/z 347.3 [M+H].
실시예 (14): 2-((4-아미노-2-부틸-7,8-디히드로시클로펜타[b]이미다조[4,5-d]피리딘-1(6H)-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올
6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2,4-디올로부터 출발하여 실시예 13과 유사한 방식으로 제조하였다. 336 mg을 제조하였다 (42.5% 수율). HPLC (칼럼: 웰치 엑스티메이트 75*40mm*3um; 이동상 A: 물 중 0.05% NH4OH (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 10분간 80% A에서 40% A/60% B로, 4분 동안 0% H2O/100% 아세토니트릴에서 유지; 유량: 25mL/분)에 의해 정제하였다. LCMS m/z 333.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.72 (s, 2H), 4.80 (br. s., 2H), 4.14 (s, 2H), 3.25 (br. s., 3H), 2.99-3.34 (m, 3H), 2.88 (br. s., 2H), 2.62-2.78 (m, 2H), 2.02 (겉보기 quin, J=7.34 Hz, 2H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.35 (겉보기 qd, J=7.47, 14.74 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.28 Hz, 3H), 0.50 (s, 3H).
실시예 (15): 2-((4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올
퀴놀린-2,4-디올로부터 출발하여 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올과 유사한 방식으로 제조하였다. 301 mg을 제조하였다. HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니 NX-C18 150*30mm*5um; 이동상 A: 물 중 0.05% NH4OH (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 7분간 95% A에서 55% A/45% B, 2분 동안 0% H2O/100% 아세토니트릴에서 유지; 유량: 30mL/분)에 의해 정제하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.51 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.98 (br s, 2H), 4.78 (br s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 3.19 (br s, 4H), 3.02 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.55 (s, 3H). LCMS m/z 315.1 [M+H]+.
실시예 (16): 2-((4-아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올
퀴놀린-2,4-디올로부터 출발하여 실시예 13과 유사한 방식으로 제조하였다. 15.8 mg을 제조하였다. HPLC (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 19x100, 5um; 이동상 A: 물 중 0.03% NH4OH (v/v); 이동상 B: 0.03% NH4OH 아세토니트릴; 구배: 8.5분간 95% A에서 50% A/50% B로, 1분 동안 0% H2O/100% 아세토니트릴에서 유지; 유량: 25mL/분)에 의해 정제하였다. HPLC QC (칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50, 5um; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA (v/v); 이동상 B: 0.05% TFA 아세토니트릴; 구배: 4.0분간 95% A에서 5% A/95% B로, 1분 동안 5% H2O/95% 아세토니트릴에서 유지; 유량: 2mL/분; 체류 시간: 1.38분). LCMS m/z 329.5 [M+H]+.
실시예 (17): 2-((4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-7,8-디히드로시클로펜타[b]이미다조[4,5-d]피리딘-1(6H)-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올
실시예 17을 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2,4-디올로부터 출발하여 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올과 유사한 방식으로 제조하였다. 70 mg을 제조하였다. HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니 NX-C18 75*30mm*3um; 이동상 A: 물 중 0.05% NH4OH (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 7분간 100% A에서 70% A/30% B로, 2분 동안 0% H2O/100% 아세토니트릴에서 유지; 유량: 30mL/분)에 의해 정제하였다. LCMS m/z 335.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.87 (br. s., 2H), 4.81 (br. s., 2H), 4.17 (br. s., 2H), 3.71 (겉보기 t, J=6.72 Hz, 2H), 3.30 (br. s., 3H), 3.20-3.28 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.68-2.79 (m, 2H), 2.03 (quin, J=7.27 Hz, 2H), 0.50 (s, 3H). 1개의 양성자는 관찰되지 않음 (가려짐).
실시예 (18): 2-((4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올
실시예 (18)을 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2,4-디올로부터 출발하여 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올과 유사한 방식으로 제조하였다. 68 mg을 제조하였다. HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니 NX-C18 75*30mm*3um; 이동상 A: 물 중 0.05% NH4OH (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 7분간 100% A에서 60% A/40% B로, 2분 동안 0% H2O/100% 아세토니트릴에서 유지; 유량: 30mL/분)에 의해 정제하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.70 (s, 2H), 4.82 (br s, 2H), 4.29 (br s, 2H), 3.69 (br s, 2H), 3.30 - 2.72 (m, 11H), 2.66 (br s, 2H), 1.74 (br s, 4H), 0.43 (s,3H). LCMS m/z 349.2 [M+H]+.
실시예 (19): 2-((4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올
실시예 (19)를 퀴놀린-2,4-디올로부터 출발하여 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올과 유사한 방식으로 제조하였다. 108 mg을 제조하였다. HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니 NX-C18 75*30mm*3um; 이동상 A: 물 중 0.05% NH4OH (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 7분간 97% A에서 57% A/43% B로, 2분 동안 0% H2O/100% 아세토니트릴에서 유지; 유량: 25mL/분)에 의해 정제하였다. LCMS m/z 345.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.1, 8.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.00 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.76 (br s, 1H), 4.53 (br s, 1H), 3.79 (br s, 2H), 3.43 (br d, J=5.8 Hz, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 4H), 3.19 (br s, 2H), 0.55 (s, 3H).
생물학적 시험
인간 TLR7 또는 TLR8을 안정하게 과다발현하는 HEK293 세포를 사용하는 기능적 세포 검정에서 상기 기재된 실시예를 생물학적 활성에 대해 시험하였다. 검정은 인간 1차 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서 인터페론 알파 (IFNα)의 분비를 자극하는 각각의 실시예의 능력에 대해 시험하였다.
hTLR7 및 hTLR8 세포 기능적 검정
인간 톨 유사 수용체 7 (hTLR7) 또는 인간 톨 유사 수용체 8 (hTLR8)을 활성화시키는 각각의 실시예의 능력을 결정하기 위해, 세포-기반 리포터 시스템을 이용하였다. 5개의 NF-κB 및 AP-1-결합 부위에 융합된 IFN-b 최소 프로모터의 제어 하에, 최적화된 분비 배아 알칼리성 포스파타제 유전자 (SEAP)를 함유하는 리포터 유전자와 함께 hTLR7 또는 hTLR8을 안정하게 과다발현하는 HEK293 세포를 인비보젠(Invivogen)으로부터 입수하였다 (HEK-블루(HEK-Blue)™ hTLR7, cat# Hkb-htlr7; HEK-블루™ hTLR8, cat# Hkb-htlr8). 이들 세포에서의 hTLR7 또는 hTLR8의 자극은 NF-κB 및 AP-1을 활성화시키고, 알칼리성 포스파타제 검출 시약을 사용하여 정량화될 수 있는 SEAP의 생산을 유도한다.
세포를 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) (열 불활성화된 태아 소 혈청 (FBS) (10%), 글루타맥스 (2mM), 페니실린/스트렙토마이신, 블라스티시딘 (10 μg/ml), 제오신 (100 μg/ml) 및 노르모신 (100 μg/ml) 함유) 중에 유지하였다. 검정 제1일에, 10mM DMSO 원액으로부터의 11-포인트 반-로그 연속 희석물을 사용하여 실시예를 제조하고, 50 nl를 384-웰 뷰플레이트 (퍼킨엘머(PerkinElmer), cat# 6007480) 내로 스팟팅하였다. 양성 대조군 TLR7/8 효능제 및 음성 대조군 (DMSO, 실시예 없음)을 또한 검정 플레이트 내에 스팟팅하고, 이를 사용하여 분석 과정 동안 퍼센트 효과를 결정하였다. 열 불활성화된 FBS (10%), 글루타맥스 (2mM) 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 DMEM 검정 배지 중에 재현탁시킨 후, 10,000개 세포/20 μl/웰을 이전에 제조된 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 5% CO2 환경 하에 37℃에서 밤새 (16-20시간) 인큐베이션하였다. 사전습윤된 마이크로클라임(Microclime) 뚜껑 (랩사이트(Labcyte), LLS-0310)을 사용하여 증발을 방지하였다. 검정 제2일에, 퀀티-블루(QUANTI-Blue)™ 분말 (인비보젠, Rep-qb1)을 100 ml의 멸균수로 재구성함으로써 퀀티-블루™ 검출 시약을 제조하고, 15분 동안 37℃로 평형화되도록 하였다. 20 μl의 퀀티-블루™ 검출 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 180분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 종료시, 엔비전(Envision) (퍼킨 엘머) 플레이트 판독기 상에서 650 nm에서의 흡광도를 포착하여 플레이트를 판독하였다.
양성 (TLR7/8 효능제) 및 음성 (DMSO) 대조군을 사용하여, 하기 식을 통해 각각의 실시예에 대한 퍼센트 (%) 효과를 계산하였다:
% 효과 = 100 - [100 * {(실시예 - 양성 대조군) / (음성 대조군 - 양성 대조군)}]
각각의 실시예의 각각의 농도에서의 % 효과를 ABase 소프트웨어 스위트 (IBDS)를 사용하여 계산하였으며, 이는 각각의 검정 플레이트 내에 함유된 양성 및 음성 대조군 웰에서 생산된 SEAP의 양에 대해 상대적이었다. 각각의 실시예에 대한 농도 및 % 효과 값을 ABase에서 4-파라미터 로지스틱 모델을 사용하여 피팅하고, 50% 반응을 생성하는 각각의 실시예의 농도 (EC50)를 계산하였다.
말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)로부터의 INFα 검정
새로 단리된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)로부터 인터페론 알파 (IFNα)의 방출을 유도하는 각각의 실시예의 능력을 결정하기 위해, 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 검정을 이용하였다. 슐만 임상시험 심사 위원회에 의해 승인된 화이자 프로토콜 (프로토콜 번호 GOHW RDP-01)에 따라 건강한 공여자로부터 정맥 천자를 통해 인간 전혈을 수집하였다. 개별 공여자로부터의 인간 정맥 혈액 샘플 50 ml를 714 유닛의 헤파린 나트륨 주사 MDV (프레제니우스 카비(Fresenius Kabi), cat# 70041)를 함유하는 원추형 튜브에 첨가한 후, 튜브를 수회 부드럽게 뒤집음으로써 헤파린처리하였다. 이어서, 혈액을 플라스크로 옮기고, 원추형 튜브를 2 mM EDTA 함유 PBS (PBS-EDTA) 40 ml로 헹구고, 헹군액을 부드럽게 혼합하면서 혈액 플라스크에 첨가하였다. 희석된 혈액 30 ml를 3개의 개별 히스토파크 튜브 (시그마(Sigma), cat#A0561)에, 프릿에 직접 적용하여 첨가하였다. 이어서, 히스토파크 튜브를 테이블탑 원심분리기에서 1000 x g로 15분 동안 회전시켰다. 밀도 분리 후, 혈장 중 과량의 상부상을 계면상 위에서 ~5 ml 내로 흡인하고, PBMC를 함유하는 탁한 계면상과 함께 남아있는 혈장을 새로운 원추형 튜브 내로 부드럽게 경사분리하였다. 15 ml의 PBS-EDTA를 히스토파크 튜브에 첨가하고, 부드럽게 스월링하여 튜브 벽에 부착된 남아있는 PBMC를 떼어내고, 이 세척액을 튜브 내 기존 PBMC에 첨가하였다. 튜브의 부피를 PBS-EDTA에 의해 40 ml로 만들고, 튜브를 실온에서 250 x g로 12분 동안 회전시켰다. 상청액을 흡인한 후, 펠릿을 10 ml의 PBS-EDTA로 부드럽게 재현탁시키고, 250 x g로 12분 동안 다시 원심분리하였다. 생성된 상청액을 경사분리하고, 펠릿을 20 ml의 ACK 용해 완충제 (써모피셔(ThermoFisher), cat#A10492-01) 중에 재현탁시키고, 이어서 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 각각의 튜브의 부피를 PBS-EDTA 첨가에 의해 50 ml로 만들고, 튜브를 실온에서 177 x g로 12분 동안 회전시켰다. PBMC 펠릿을 다시 EDTA 무함유 PBS 10 ml 중에 재현탁시키고, 튜브를 마지막으로 177 x g로 10분 동안 회전시켰다. 상청액을 경사분리하고, PBMC를 검정 배지 (10% 열 불활성화된 FBS, 2mM 글루타맥스 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 RPMI 기본 배지) 중에 재현탁시켰다.
검정을 위해 2.5mM DMSO 원액으로부터의 11-포인트 반 로그 연속 희석물을 사용하여 각각의 실시예를 제조하고, 400 nl를 384 웰 뷰플레이트 (퍼킨 엘머, cat# 6007480) 내로 스팟팅하였다. 양성 및 음성 대조군 (이전에 기재됨)을 또한 검정 플레이트 내에 스팟팅하고, 이를 사용하여 분석 과정 동안 퍼센트 효과를 결정하였다. PBMC를 계수하고, 100,000개 세포/100 μl/웰의 밀도로 플레이팅하고; 플레이트를 사전습윤된 마이크로클라임 뚜껑으로 덮어 증발을 방지하고, 5% CO2 분위기 하에 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 종료시, 마이크로클라임 뚜껑을 제거하고, 플레이트를 1000 rpm으로 5분 동안 회전시켰다. 세포 플레이트로부터의 조건화 배지 16 μl를 개별 384 웰 저부피 플레이트 (그라이너 원(Greiner One), 784080)로 옮겼다. HTRF® 키트 (시스바이오(Cisbio), cat# 62HIFNAPEG)를 제조업체의 지침에 따라 사용하여 IFNα 수준을 정량화하였다. 키트는 2종의 상이한 특이적 항체 (하나는 D2 (수용자)로 표지되고 다른 하나는 크립테이트 (공여자)로 표지됨) 및 검출 완충제를 공급한다. 항체 스톡을 검출 완충제 중에 1:20으로 희석하였다. 하나의 384 웰 플레이트에 대해, 62.5 μl의 D2 항체 스톡 및 62.5 μl의 크립테이트 항체 스톡을 2.375 ml의 검출 완충제에 첨가하고, 잘 혼합하였다. 뷰플레이트의 상응하는 웰로부터 수득된 조건화 배지를 함유하는 각각의 웰에 4 μl의 항체 혼합물을 첨가하였다. 저부피 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 엔비전 다중-표지 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머)에서 330 nm의 여기 및 615 nm 및 665 nm의 방출을 사용하여 HTRF 신호를 판독하였다. 결과를 (665nm/615nm 비)*10,000으로서 계산하고, 미가공 데이터를 시토카인 표준 곡선을 사용하여 IFNα의 농도 (pg/ml)로 전환시켰다. 상기 논의된 바와 같이, 양성 (TLR7/8 효능제) 및 음성 (DMSO) 대조군을 사용하여 하기 식을 통해 각각의 실시예에 대한 퍼센트 (%) 효과를 계산하였다:
% 효과 = 100 - [100 * {(실시예 - 양성 대조군) / (음성 대조군 - 양성 대조군)}]
각각의 실시예에 대한 각각의 농도에서의 % 효과를 ABase 소프트웨어 스위트 (IBDS)를 사용하여 계산하였으며, 이는 각각의 검정 플레이트 내에 함유된 양성 및 음성 대조군 웰에서 생산된 IFNα의 양에 대해 상대적이었다. 각각의 실시예에 대한 농도 및 % 효과 값을 ABase에서 4-파라미터 로지스틱 모델을 사용하여 피팅하고, 50% 반응을 생성하는 실시예의 농도 (EC50)를 계산하였으며, 실시예를 1회 초과로 시험한 경우 기하 평균 EC50으로서 표 1에 제공하였다. 표 1 내 블랭크 셀은 그 구체적 검정에서 그 실시예에 대해 데이터를 얻지 않았다는 것을 나타낸다.
표 1
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 첨부된 청구범위의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 그에 대한 특정 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다.
Claims (36)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
R1 및 R2는 독립적으로 C1-3 알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 연결되어 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고;
R3은
이고;
R4는 C1-6 알킬 또는 (CH2)nO(CH2)mCH3이고, 여기서 C1-6 알킬 또는 (CH2)nO(CH2)mCH3 기의 임의의 탄소는 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 3개의 할로겐으로 치환되고;
R5는 C1-3 알킬 또는 OC1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 0 내지 3개의 F로 치환되고;
R6은 H 또는 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 0 내지 3개의 F로 치환되고;
m은 0 내지 2이고;
n은 1 내지 3이다. - 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
R1 및 R2는 독립적으로 C1-2 알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 연결되어 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고;
R3은
이고;
R4는 C3-5 알킬 또는 (CH2)nO(CH2)mCH3이고;
R5는 C1-2 알킬이고;
R6은 H이고;
m은 1이고;
n은 1이다. - 제2항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 C1-2 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제2항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 고리는 포화 또는 불포화일 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제4항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 고리는 포화일 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, 카르보시클릭 고리가 시클로펜틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, 카르보시클릭 고리가 시클로헥실인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제4항에 있어서,
R1 및 R2가 연결되어 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 고리는 불포화일 수 있고;
R4가 C3-5 알킬인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제8항에 있어서, 카르보시클릭 고리가 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
R1 및 R2는 독립적으로 C1-3 알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 연결되어 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고;
R3은
이고;
R4는 C1-6 알킬 또는 (CH2)nO(CH2)mCH3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 또는 (CH2)nO(CH2)mCH3 기의 임의의 탄소는 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 3개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 할로겐은 F이고;
R5는 C1-3 알킬 또는 OC1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 0 내지 3개의 F로 치환되고;
R6은 H 또는 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 0 내지 3개의 F로 치환되고;
m은 0 내지 2이고;
n은 1 내지 3이다. - 제10항에 있어서,
R1 및 R2가 독립적으로 C1-2 알킬이거나; 또는
R1 및 R2가 연결되어 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고;
R3이
이고;
R5가 C1-3 알킬 또는 OC1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 0 내지 2개의 F로 치환되고;
R6이 H인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제11항에 있어서, R5가 C1-2 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올;
2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올;
2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-7,8-디히드로시클로펜타[b]이미다조[4,5-d]피리딘-1(6H)-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올;
2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올;
3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1-올;
(R)-3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1-올;
(S)-3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1-올;
2-((4-아미노-6,7-디메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올;
2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-에틸프로판-1,3-디올;
2-((4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올;
2-((4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올; 및
2-((4-아미노-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올
로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제14항에 있어서, 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올인 화합물.
- 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제16항에 있어서, 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올인 화합물.
- 2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-7,8-디히드로시클로펜타[b]이미다조[4,5-d]피리딘-1(6H)-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올; 또는
2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제18항에 있어서,
2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-7,8-디히드로시클로펜타[b]이미다조[4,5-d]피리딘-1(6H)-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올; 또는
2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올
인 화합물. - 3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1-올;
(R)-3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1-올; 또는
(S)-3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1-올
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제20항에 있어서,
3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1-올;
(R)-3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1-올; 또는
(S)-3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판-1-올
인 화합물. - 2-((4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올; 또는
2-((4-아미노-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제22항에 있어서,
2-((4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올; 또는
2-((4-아미노-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올
인 화합물. - 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제25항에 있어서, 화합물이 적어도 1종의 추가의 치료제와 함께 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 2-((4-아미노-2-부틸-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올;
2-((4-아미노-2-부틸-7,8-디히드로시클로펜타[b]이미다조[4,5-d]피리딘-1(6H)-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올;
2-((4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올; 및
2-((4-아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올
로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제28항에 있어서, 2-((4-아미노-2-부틸-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제28항에 있어서, 2-((4-아미노-2-부틸-7,8-디히드로시클로펜타[b]이미다조[4,5-d]피리딘-1(6H)-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제28항에 있어서, 2-((4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)-2-메틸프로판-1,3-디올인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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- 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제34항에 있어서, 화합물이 적어도 1종의 추가의 치료제와 함께 투여되는 것인 방법.
- 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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