CN114364370A - 用于细菌感染和伤口愈合的含局部抗生素的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
公开了用于治疗细菌性皮肤感染、烧伤和伤口的药物组合物。其包括活性成分,优选莫匹罗星;生物聚合物,优选壳聚糖,分子量在250,000Da至600,000Da的范围内,并且脱乙酰度不低于80%;水解胶原,优选I型,分子量在3kDa至6kDa的范围内,以及包括乳化剂、二醇和增溶剂的软膏基质。本发明比现有软膏具有更好的稳定性,其比现有治疗更快地实现皮肤愈合和再上皮化,从而缩短住院时间。
Description
技术领域
本发明涉及用于细菌感染和伤口愈合的药物组合物。尤其,本发明涉及包括局部抗生素药物活性剂;生物聚合物;I型水解胶原;和软膏基质的药物组合物。
背景技术
皮肤是身体抵抗引起感染的细菌的第一道屏障。细菌性皮肤感染可影响小的斑点,或可扩散而影响大面积。它们的范围可从可治疗的感染到危及生命的皮肤病症。常见的皮肤感染包括蜂窝组织炎、丹毒、脓疱病、毛囊炎以及疖和痈。蜂窝组织炎是边界不清的真皮和皮下组织感染,并且通常由链球菌属或葡萄球菌属引起。丹毒是边界清晰的浅表形式的蜂窝组织炎,并且几乎完全由链球菌引起。脓疱病也由链球菌或葡萄球菌引起,并且可引起角质层隆起,而导致常见的大疱性效应。毛囊炎是毛囊的炎症。当感染本质上为细菌性的而不是机械性的时,最常见的是由葡萄球菌引起的。如果毛囊感染更深并且涉及更多毛囊,则感染进入疖和痈阶段,并且通常需要切开和引流。所有这些感染通常都是通过临床表现来诊断,并且根据经验进行治疗。
伤口是异质性的,并且伤口愈合过程是多因素的过程,受到外部引入的许多因素和化合物的影响。伤口药理学的定义是药剂及其在伤口环境中的作用的研究。三类药剂用于伤口愈合治疗。它们是药物、生物制品和专用生物制品,比如通过生物技术生产的那些。这些药剂属于药理学产品。非药理学产品包括对伤口愈合没有直接药理学作用的产品。这些产品可分为互动式材料和被动式材料。
目前,许多局部和全身治疗都被用于治疗由革兰氏阳性生物体和革兰氏阴性生物体引起的原发性和继发性细菌感染,以及用于治疗烧伤和伤口愈合。局部和全身细菌感染治疗组合物通常使用活性成分与载体组分的组合。活性成分通常包括抗生素/抗菌剂,比如莫匹罗星(Mupirocin)、夫西地酸、夫西地酸钠、苯甲酸苄酯、四环素、新霉素、庆大霉素、弗氏菌丝素(Framycetin)、西索米星、环丙沙星、聚维酮碘等。
原发性感染:
基于临床、细菌学和组织学发现,脓疱病有三种类型。普通型或浅表型脓疱病的病变可含有A组β-溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌或两者,并且关于哪种微生物是主要病原体存在争议。该病变有厚的、粘连的、复发的、脏黄色的外壳,边缘有红斑。这种形式的脓疱病是儿童最常见的皮肤感染。婴儿脓疱病具有高度传染性并且需要及时治疗。
通常由金黄色葡萄球菌引起的大疱性(葡萄球菌性)脓疱病为浅表性、薄壁和大疱性的。当病灶破裂时,出现薄而透明的清漆样硬壳,与普通脓疱病的硬壳不同。大疱性脓疱病的这种独特外观是表皮溶解毒素局部作用的结果。
脓疱是深层形式的脓疱病。病灶通常发生在腿部和通常被覆盖的身体其他部位,并且其通常作为虚弱和感染的并发症出现。当表皮或化脓性物质被去除时,溃疡有穿孔的外观。病灶愈合缓慢并且会留下疤痕。
化脓性链球菌是蜂窝组织炎的最常见病原体,蜂窝组织炎是疏松结缔组织,尤其是皮下组织的弥漫性炎症。链球菌性蜂窝组织炎和丹毒之间没有绝对的区别。临床上,与蜂窝组织炎的边界不明相反,丹毒更为浅表并且边缘清晰。
基于组织学位置,毛囊炎可分为两大类:浅表性毛囊炎和深层毛囊炎。最浅表形式的皮肤感染是葡萄球菌性毛囊炎,表现为微小的红色毛囊脓疱,不累及周围皮肤。在深层毛囊炎中,感染会深入毛囊,并且由此产生的毛囊炎会引起比浅表性毛囊炎更明显的炎症反应。在须疮(理发师疥疮)中,原发性病灶是被毛发刺穿的滤泡性脓疱。留胡子的男性可能比刮胡子的男性更容易感染。
疖(疖肿)是累及皮下组织的滤泡性葡萄球菌感染。疖肿的优选部位是暴露于摩擦和浸渍的多毛部位或区域。痈是疖肿的汇合,是具有多个引流部位的巨大硬化疼痛病变。
丹毒为最常见于渔民和肉类加工人员的良性感染,其特征是持续数天的皮肤发红(通常在手指或手背)。这种感染是由红斑丹毒丝菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)引起的。
窝状角质松解症是足底表面的浅表性感染,产生穿孔外观。最常感染的部位是脚后跟、脚掌、掌垫和脚趾。湿度和高温是常见的恶化因素。已从病变中分离出革兰氏阳性棒形菌。
红癣是耻骨、趾蹼、腋下腹股沟和炎性皱襞的慢性浅表性感染。红癣是由极小棒杆菌(Corynebacterium minutissimum)引起的。
毛菌病涉及腋毛和阴毛区域的毛发,并且其特征是形成不同粘稠度和颜色的结节。棒形细菌与毛菌病有关。
继发性感染:
擦烂红斑(intertrigo)最常见于胖乎乎的婴儿或肥胖成人。在皮肤褶皱处,高温、潮湿和摩擦会产生红斑、浸渍甚至腐蚀。
急性感染性湿疹样皮炎由原发性病变引起,比如疖肿或耳鼻引流,这是感染性渗出物的来源。
一种常见的疾病,胡须假毛囊炎最常发生在刮胡子的人的胡须区域。
溃疡是由于侵入皮下组织的损伤或疾病而引起的深部皮肤感染并且在愈合时留下疤痕。溃疡可分为原发性溃疡和继发性溃疡,但都会变成细菌的继发性感染。
伤口愈合
有两种类型的皮肤伤口。它们是:
a)全皮层伤口
b)部分皮层伤口
a)全皮层伤口:
丧失了表皮和全部厚度的真皮。缺陷比皮肤附属物(毛囊、汗腺导管)更深。这些伤口通过收缩(与肌成纤维细胞发育相关)、肉芽组织形成(伴有纤维增生和新生血管)和再上皮化来愈合。收缩导致伤口的尺寸减少40%。上皮化发生在伤口边缘。
b)部分皮层伤口:
表皮和部分真皮以及部分附属物仍留在创面上。这种伤口是通过剃须、刮宫和电干燥、磨皮、化学剥脱和二氧化碳(CO2)激光手术产生的。这些伤口通过伤口边缘和伤口底部附属物结构的再上皮化而迅速愈合。仅当真皮最浅表的部分消失时,伤口收缩最小。
在外用药物中发现的一些更常用的活性化合物。原发性和继发性细菌性皮肤感染治疗制剂包括局部用夫西地酸、夫西地酸钠、莫匹罗星、苯甲酸苄酯、四环素、新霉素、庆大霉素、环丙沙星、聚维酮碘等。
发明目的:
在清除感染、修复受损皮肤所需的时间以及伤口感染的住院时间方面,可用于治疗局部细菌感染和烧伤伤口的疗法并不完全令人满意。
此外,众所周知,抗菌药物比如莫匹罗星不稳定,这会缩短使用莫匹罗星生产的产品的保质期。
本发明的一个目的是提供局部药物抗菌组合物,在需要住院的情况下,该组合物可缩短清除感染、修复受损皮肤和住院时间。
本发明的另一目的是提供具有延长保质期的抗菌组合物。
发明内容
本发明涉及用于治疗原发性和继发性细菌性皮肤感染、烧伤和伤口愈合的局部软膏组合物,含有:
a、活性成分莫匹罗星,与壳聚糖(作为生物聚合物)一起用于治疗原发性和继发性细菌性皮肤感染,壳聚糖是无支链的二元多糖,由两个单元N-乙酰-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖胺组成,窄的分子量范围为250,000Da至600,000Da,并且脱乙酰度不低于80%,
b、水解胶原,优选I型,是分子量范围为3kDa至6kDa的多肽,以及
c、软膏基质,包括乳化剂、二醇和增溶剂。
本发明还涉及制备上述软膏的方法,并且还用于治疗由敏感革兰氏阳性生物体(比如葡萄球菌属、链球菌属)和厌氧革兰氏阴性生物体(比如嗜血杆菌属、肠杆菌属、奈瑟菌属、布兰汉球菌属、巴氏杆菌属、变形杆菌属、柠檬酸杆菌属、包特杆菌属)引起的原发性和继发性皮肤感染。本发明还可用于烧伤和切除/切开伤口和擦伤引起的伤口的愈合治疗。
具体实施方式
除了在操作示例中或另有说明外,所有表示成分数量的数字在所有情况下均理解为被术语“大约”修改。
局部抗菌剂
局部抗菌剂旨在针对由金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等引起的细菌感染的皮肤。抗菌剂通过与细菌核糖体结合并且干扰mRNA核糖体结合来抑制细胞壁合成。在另一假说中,人们认为抗菌剂诱导核糖体产生含有错误氨基酸的肽链,最终破坏细菌细胞。
莫匹罗星
莫匹罗星是活性谱很窄的抗生素,主要针对革兰氏阳性菌。莫匹罗星是由荧光假单胞菌深层发酵产生的抗生素。该药物是假单胞菌酸,并且结构上与目前可用的其他抗感染药物无关。莫匹罗星(假单胞菌酸A)是荧光假单胞菌的主要发酵代谢产物,具有抗菌活性;结构类似于莫匹罗星并且具有类似但不太有效的抗菌活性的次要发酵代谢产物已被确定为假单胞酸B、C和D。莫匹罗星可作为碱和钙盐在市场上买到。莫匹罗星呈白色至灰白色粉末,并且在20℃下在水中的溶解度为1mg/mL,并且在乙醇中的溶解度为0.5mg/mL。该药物在22℃下的pKa为5。莫匹罗星的分子式为C26H44O9,并且分子量为500.629g/mol。其为可溶于乙醇的白色粉末。
药理学
莫匹罗星是用于治疗脓疱病的局部(皮肤上)使用的抗生素,脓疱病是由金黄色葡萄球菌、β溶血性链球菌和化脓性链球菌引起的皮肤细菌性疾病。患者和一些在医疗中心工作的人也可以通过鼻内(鼻子内)使用它来清除已在鼻内定植的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。
作用机制
以显示莫匹罗星强烈抑制金黄色葡萄球菌的蛋白质和RNA合成,而DNA和细胞壁的形成受到较小程度的负面影响。显示RNA合成的抑制是应对缺乏一种氨基酸(异亮氨酸)的保护机制。
药物动力学
莫匹罗星通过完整的人体皮肤的全身吸收是最小的。任何到达体循环的莫匹罗星都被迅速代谢,主要是生成不活跃的一元酸,通过肾脏排泄而排出。
适应症
莫匹罗星适用于治疗由金黄色葡萄球菌和化脓性葡萄球菌的易感菌株引起的继发感染性伤口性皮肤损伤(长度达10cm或面积达100cm2)。大多数外用产品的制剂为面霜或软膏。
其适用于如下的原发性和继发性细菌性皮肤感染的局部治疗:
原发性皮肤感染:脓疱病、毛囊炎、疖病和深脓疱病(ecthyma)。
继发性皮肤感染:感染性皮肤病,例如感染性湿疹、感染性伤口性损伤,例如擦伤、昆虫叮咬、轻微伤口和轻微烧伤。
预防性地,其可用于避免小伤口、切口和其他清洁损伤的细菌污染,并且防止擦伤和小伤口的感染。
莫匹罗星通过抑制细菌中的异亮氨酸转移RNA合成酶发挥作用,并且从而阻止细菌蛋白质的合成。由于这种特殊的作用方式及其独特的化学结构,莫匹罗星与其他临床可用的抗生素没有任何交叉耐药性。如果按照规定使用,莫匹罗星显示的选择耐药细菌的风险很小。莫匹罗星在最低抑制浓度下具有抑菌特性,并且在局部应用时达到较高浓度时具有杀菌特性。
壳聚糖
在本发明中,壳聚糖用作功能性赋形剂,其增强局部作用部位的伤口愈合。壳聚糖是无支链的二元多糖,由以β(1->4)方式连接的N-乙酰-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖胺两个单元组成。该产品通过壳聚糖的部分脱乙酰化得到,脱乙酰度不低于70%。壳聚糖是从虾和螃蟹的壳中提取的,这两种壳都应该来自适合人类使用的食用来源。发现,在较低脱乙酰度下提取的壳聚糖不能有效地提供协同效应。
壳聚糖减少瘙痒,是治疗皮肤瘙痒的理想方法。瘙痒是可显著限制日常生活的现象,瘙痒的原因包括蚊虫叮咬、过敏反应、晒伤、神经性皮炎、牛皮癣、特应性水肿、荨麻疹和皮肤干燥。这些全身炎症性疾病大多伴有红肿和水泡。老年人尤其容易因皮肤极度干燥而感到瘙痒。
壳聚糖加速伤口愈合。改善的伤口愈合和抗菌活性的结合使壳聚糖特别适用于生物医学应用,比如伤口敷料、牙周治疗。壳聚糖的分子量在5,000Da到5,000,000Da的范围内变化。然而,我们通过实验仔细选择了链的分子量范围为250,000Da至600,000Da,仅此一项就可以确保配的产品对适应症具有优异的治疗效果。脱乙酰度不低于80%对于壳聚糖具有更多游离胺与阴离子粘膜反应以获得更好的粘附性和伤口再上皮化快速效果也是至关重要的。由于最初所有伤口都会分泌分泌物,因此容易感染。因此,任何局部应用于新鲜伤口部位的内毒素水平最好低于100IU/g,以确保更快的伤口愈合。
胶原
胶原来源于希腊语单词“kólla”,意思是“胶”,法语单词“gene”,意思是“产生的某物”。换句话说,胶原是“产生胶”的蛋白质。
胶原是人体中含量最丰富的蛋白质,尤其是I型胶原。它存在于肌肉、骨骼、皮肤、血管、消化系统和肌腱中。
氨基酸是胶原的组成部分。人体可以在分解鸡肉、奶制品和肉类等富含蛋白质的食物中的膳食氨基酸后产生胶原。维生素C是胶原合成所必需的。其有助于将形成胶原的氨基酸连接在一起。
胶原的类型
胶原是人体内最丰富的蛋白质,胶原占人体总蛋白质的三分之一以上。其富含甘氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸——这些氨基酸有助于身体生成新的胶原。
已知的胶原有二十多种。然而,大约90%的人体胶原是I型,最常见的5种类型是:
·I型胶原:因为它是含量最丰富的,I型胶原几乎存在于身体的每个组织中:肌腱、皮肤、骨骼、软骨、结缔组织和牙齿。I型胶原的原纤维非常强大。它们可以抵抗很大的压力而不会断裂,而且以克计的胶原比钢还强。
·II型胶原:主要存在于软骨中。
·III型胶原:III型胶原与I型胶原一起存在于肌肉、器官、动脉和称为网状纤维的特殊结缔组织中,这种结缔组织形成肝脏、脂肪组织、骨髓、脾脏等。
·IV型胶原:形成基底层,一层细胞外基质——支持细胞的网——位于上皮下方。基本上,基底层为皮肤细胞提供外部支持。
·V型胶原:V型胶原可存在于骨基质、角膜以及存在于肌肉、肝脏、肺和胎盘细胞之间的结缔组织(也称为间质基质)中。
胶原与伤口处理
在大多数伤口中,不可能将受损组织完全替换为未受损状态。必须用额外的材料重新连接组织,伤口才能愈合。胶原有助于皮肤愈合:
1、在受伤后几秒钟内,胶原会激活伤口内的凝血功能以止血。
2、随着血管形成原纤维,成纤维细胞——胶原工厂——分泌更多的胶原(又名“胶”),直到疤痕看起来更坚硬。
3、在伤口愈合后的第二周,白细胞逐渐离开伤口区,并且细胞开始分泌I型胶原—构成正常皮肤的类型。
软膏是含有API的粘性半固体制剂,可在多种体表局部使用。软膏的载体称为软膏基质。基质的选择取决于软膏的临床适应症,并且通常使用的不同类型的软膏基质为:
-碳氢化合物基质,例如硬石蜡、软石蜡
-吸收基质,例如羊毛脂、蜂蜡
这两种基质本质上是油性的和油腻的,这导致不希望出现的效果,比如难以将软膏涂抹在皮肤上并最终从皮肤上去除。此外,这还导致使用者的衣服染色。
人类皮肤的pH值在4.5到6之间。新生儿的皮肤pH值接近中性(pH值7),但皮肤很快就会变为酸性。大自然已经设计了这种方法,可能是为了保护幼儿的皮肤,因为酸度杀死细菌。随着年龄的增长,皮肤变得越来越中性,并且不再像以前那样杀死那么多细菌。这就是为什么皮肤变得脆弱并开始出现问题。当一个人真的有皮肤问题或皮肤病时,pH值超过6。这显示有必要选择pH值接近年轻成年人皮肤的外用药物。
稍微偏碱性pH值将为微生物的生长提供更好的环境。软膏制剂中的活性化合物以电离状态存在,而软膏中的活性化合物则以非电离状态存在。一般来说,乳膏/软膏制剂是制剂制定者在设计和开发局部剂型时的首选,因为乳膏/软膏制剂具有良好的美容效果,而且活性化合物可以电离状态被利用,从而该药物能够快速渗透皮肤层,使制剂完全对患者友好。本发明的莫匹罗星软膏的pH值对皮肤友好,其范围在6.8到7.2之间。另一方面,市场上可买到的药膏的pH值高于7.5,并且油腻且染色。由于其碱性,市售产品的较高pH值对皮肤有刺激性,而本发明的pH值接近中性,确保无刺激性,并已通过临床前动物模型评估确定。
在软膏基质中使用抗菌剂莫匹罗星与壳聚糖和水解胶原组合的原理:
在当前的皮肤科治疗中,存在一些未得到满足的医疗需求,必须加以解决。例如,皮肤病通常是由过敏引起的,伴随着炎症、刺激和瘙痒,因此这些疾病因细菌感染而变得更加复杂。目前,许多局部治疗被用于原发性和继发性细菌性皮肤感染。然而,目前还没有有效的治疗方法来保护皮肤、控制浅表出血、伤口和烧伤。为了以负担得起的成本满足这一需求,本发明确保了对所有国家/社区的人群进行安全治疗。本发明—一种新型软膏制剂—是壳聚糖(生物聚合物)和I型水解胶原的独特组合,具有伤口愈合特性与抗菌剂莫匹罗星(用于细菌控制/治疗感染,尤其是由金黄色葡萄球菌引起的感染)一起构建皮肤基质回归自然状态。
外用抗生素,如莫匹罗星有助于防止细菌进入小伤口、擦伤和烧伤引起的感染。用莫匹罗星等抗生素治疗小伤口可以确保愈合。如果伤口未经治疗,细菌就会繁殖,导致疼痛、发红、肿胀、瘙痒和渗出。未经治疗的感染最终会扩散并变得更加严重。
在制剂中加入壳聚糖具有多种属性,这对治疗皮肤疾病非常重要。壳聚糖和I型水解胶原以及抗菌剂莫匹罗星的组合是独特而新颖的,这在全球尚未发现。考虑到壳聚糖和胶原与抗菌剂莫匹罗星的物理、化学和治疗特性,这种组合的构思是合理的。申请人发现,莫匹罗星的治疗效果通过掺入壳聚糖和胶原而增强。
壳聚糖具有成膜特性,并且是生物相容性的和非过敏性的,确保皮肤再上皮化,并且有助于皮肤恢复活力和再生至正常状态。此外,它还能加速伤口愈合,并通过可生物降解的微膜形成为伤口提供屏障。其还可以进一步控制由抓挠引起的浅表出血,通过阳离子电荷确保病原体的流动性。仅此就可以提供快速的伤口愈合效果。
胶原在制剂中的作用是构建快速皮肤再上皮化的基质,并使皮肤恢复原状。在任何抗菌治疗中,莫匹罗星等抗菌剂都能控制/治疗感染。但到目前为止,现有技术尚未解决诸如伤口愈合、皮肤再生和复壮、皮肤的生物膜保护、出血和病原体从一个部位迁移至另一个部位等问题。
本发明通过将壳聚糖和胶原加入莫匹罗星软膏基质的创新技术填补了这一空白,从而确立了加速伤口愈合的基本要求,解决了上述当前治疗中的空白。
壳聚糖/聚葡萄糖胺在结构上类似于透明质酸,并且有望帮辅助无瘢痕性伤口愈合。肝素通过诱导和稳定成纤维细胞生长刺激因子(FGF)来增强丝裂原(mitogen)。聚葡萄糖胺可通过与肝素形成复合物并延长生长因子的半衰期来促进组织生长和伤口愈合。壳聚糖的特性使其能够迅速凝结血液,最近在美国获得了用于绷带和其他止血剂的批准。烧伤/割伤/伤口能够发在任何地点和时间发生,并且在没有立即医疗支持的情况下-无人照料的伤口/割伤/创伤通常会很大可能导致并发症和继发性细菌/真菌感染,并使需要治疗响应的初始医疗资源成倍增加。本发明将在对皮肤病症有关键影响的医疗干预、便利性、可负担性、可靠性、有效性和安全性方面提供第一线响应。
目前还没有治愈伤口并且还能止血的治疗方法。在皮肤疾病期间,目前可用的疗法不能解决诸如保护皮肤、止血等问题。本发明独特的创新制剂通过治疗皮肤疾病以及保护皮肤和控制部位出血来护理皮肤疾病。因此,这种创新技术填补了这一未得到满足的空白,并将在最小化/消除此类情况的问题方面发挥重要作用。此外,随着医疗支持系统面临越来越大的压力以及随之而来的稀缺性/高成本,全球各地都迫切需要解决此类情况下的下述问题:
-患者等待治疗时间过长
-不必要的住院
-可避免的就诊频率
在大多数情况下,缩短住院时间是需要解决的关键问题。
本发明的新型软膏在环境条件下最稳定/有效,并且在运输/储存期间不需要特定的温度控制,从而实现社会目标,普遍造福于整个社会。与不含壳聚糖或胶原的莫匹罗星组合物相比,它已被证明具有协同作用并增强了药效。
此外,如专利号为US6,489,358的现有技术所述,莫匹罗星在不溶于相容性溶剂时存在稳定性问题。目前的制剂已经克服了这一稳定性问题,以优化的比例使用溶剂和助溶剂的比例,以提供稳定、安全和治疗增强的制剂。如果活性莫匹罗星没有通过适当的溶剂分散在制剂中,即使在室温下储存,它也会迅速降解。只有正确选择溶剂,更重要的是,加入生物聚合物壳聚糖和天然肽胶原,本发明的制剂才稳定。活性莫匹罗星的降解率相对较低。
本发明的优点如下:-
a)通过本发明采用的新方法,首次将莫匹罗星与壳聚糖和胶原结合,作为稳定的软膏制剂。
b)本制剂适用于治疗轻微割伤、烧伤、切除和切开伤口,并且重要的是用于革兰氏阳性微生物引起的细菌性皮肤感染。
c)本制剂的当前组合物公开了一种软膏,与目前可用的莫匹罗星组合物(比如葛兰素史克(GSK)的T-Bact)相比,该软膏产生更好的治疗效果,具有良好的延展能力和皮肤粘附性,确保莫匹罗星的渗透和扩散增强。一般来说,目前可用的软膏成分是油腻的制剂,并且由于缺乏延展能力,因此会长时间粘在皮肤上以确保渗透。而本发明的制剂解决了油腻问题,并配制了具有更好延展性的不油腻软膏基质,以显著改善API的渗透性和扩散性。
与目前市面上的产品相比,该组合物中生物聚合物和胶原的存在产生了更好和更长久的皮肤粘附性,使活性物质局部化,从而实现增强的活性。
根据本发明的一个实施方式,提供了用于对人类皮肤上的细菌性皮肤感染/烧伤和伤口愈合进行局部治疗的组合物。该组合物含有:
a)按重量计约0.1%至约5%,优选按重量计约2%的酸性形式的活性化合物莫匹罗星。
b)按重量计约0.01%至约0.5%,优选按重量计约0.05%的壳聚糖。本发明优选的分子量链长度范围为250,000Da至600,000Da。
表1:壳聚糖选定参数的说明
c)按重量计约0.01%至约0.5%,优选按重量计约0.05%的分子量范围为3kDa至6kDa的水解胶原。
根据本发明的另一实施方式,还提供了用于治疗原发性、继发性细菌性皮肤感染和烧伤的方法,伤口愈合涉及使人类皮肤与上文公开的组合物接触。
因此,本发明公开了一种组合物,包括:
a)酸形式的活性成分,用于治疗原发性、继发性细菌性皮肤感染和轻微割伤、烧伤。
b)壳聚糖组分,具有规定的分子量范围的,由两个单位N-乙酰-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖胺组成的无支链的二元多糖
c)胶原组分,具有特定分子量范围的来源于海洋的肽
d)软膏基质。
在本发明的实施方式中,酸形式的活性成分优选为莫匹罗星。
在另一实施方式中,酸形式活性成分,优选莫匹罗星,基于组合物重量,以按重量计约0.1%至约5%的量存在于该组合物中。
在进一步的实施方式中,基于组合物的重量,存在于组合物中的壳聚糖以按重量计约0.01%至约0.5%的量存在。
在仍进一步的实施方式中,组合物中存在的水解胶原为I型,并且基于组合物的重量以按重量计约0.01%至约0.5%的量存在。
根据本发明的优选实施方式,提供了用于局部治疗人类皮肤上的细菌性皮肤感染、烧伤和伤口愈合的组合物,该组合物包括按重量计约0.001%(w/w)至约5%(w/w),优选约2%(w/w)的莫匹罗星,按重量计约0.01%至约1%,优选按重量计约0.05%的壳聚糖(分子量300,000Da至600,000Da)和按重量计约0.01%至约1%,优选按重量计约0.05%的水解胶原。
-软膏基质,含有蜡状材料、助溶剂、酸和缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、螯合剂、保湿剂、水,所有重量均基于组合物的重量,其中
-蜡状材料,选自包括聚乙二醇(PEG)的组中,例如约5%(w/w)到80%(w/w)的单独PEG 400、PEG 500、PEG 1000、PEG 1200、PEG 1500、PEG 1800、PEG 2000、PEG 2200、PEG3550和PEG 4000或组合,
-助溶剂,选自包括约5%(w/w)至80%(w/w)的丙二醇、己二醇、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500等的组中,
-酸,比如约0.005%(w/w)至1%(w/w)的HCl、H2SO4、HNO3、乳酸等,
-增稠剂,比如约0.05%(w/w)至10%(w/w)的单独丙烯酰胺/丙烯酰胺二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷和聚山梨酯80(商标名称:Sepineo P 600)、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素等或组合,
-防腐剂,选自约为0.05%(w/w)至2.0%(w/w)的包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲醇、苯氧乙醇等的组中,
-抗氧化剂,选自约0.05%(w/w)至5%(w/w)的包括丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯等的组中,
-螯合剂,选自约0.05%(w/w)至1%(w/w)的包括EDTA二钠等的组中,
本发明将参考所附实施例进一步阐明,然而,所附实施例并不是意在以任何方式限制本发明。
已经实现了一种方法,以确保添加壳聚糖和胶原以及活性药物分子莫匹罗星,从而改善产品的保质期稳定性并增强治疗效果。
表2:2%w/w的莫匹罗星与0.05%w/w的壳聚糖和0.05%w/w的水解胶原的软膏制剂的组成
含有壳聚糖和胶原的局部应用创新抗菌莫匹罗星软膏的治疗效果是由于活性莫匹罗星对引起皮肤感染的微生物具有显著的抗菌活性,由于壳聚糖和胶原的伤口愈合和舒缓特性,活性成分具有穿透完整皮肤的独特能力。最终制剂的近中性pH值通过其友好的成分确保对皮肤无刺激性。
伤口愈合和协同作用
本发明的制剂具有抗菌剂与其他成分生物聚合物壳聚糖的组合效应,在感染区提供一层微膜,防止继发性感染。壳聚糖还能缩短受影响区的凝血时间,从而防止失血。胶原有助于表皮层(epidermal stratum),确保在使用活性莫匹罗星进行细菌治疗后,皮肤再上皮化/再生至其原始状态。
支持提高的疗效、协同作用和稳定性的实验数据:
Apex实验室私人有限公司代表申请人进行了多项研究。这些研究是:
A、本发明的莫匹罗星软膏的软膏制剂与葛兰素史克(GSK)的T-Bact软膏的莫匹罗星软膏的疗效比较,基于威斯塔(wistar)大鼠的感染伤口,于2020年2月由圣雄甘地医学院和研究所(Mahatma Gandhi Medical College&Research Institute)(斯里·巴拉吉·维迪亚佩斯大学(Sri Balaji Vidyapeeth Deemed University),印度Pillaiyarkuppam,Cuddalore road,Puducherry-607403)进行。
本研究的目的是评估和比较本发明的莫匹罗星软膏与GSK的莫匹罗星软膏(T-Bact软膏)在大鼠感染模型中的疗效,预期该模型精确地再现感染伤口愈合的病理生理学,并且作为人类进一步研究的有效基础。用于试验的本发明产品在含有适量生物聚合物(聚β-(1,4)-2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖)的软膏基质中包括2.0%w/w的莫匹罗星IP,1.0%w/w的苯甲醇IP和0.5%w/w的用作防腐剂的苯氧乙醇IP。共有24只动物接受了如下分组的试验:
第I组:正常对照大鼠-有伤口-无感染
第II组:阴性对照大鼠-有伤口-MRSA感染
第III组:用标准比较器(Standard Comparator)治疗的大鼠(莫匹罗星软膏:GSK的T-Bact软膏)
第IV组:用试验(本发明的莫匹罗星软膏)治疗的大鼠
如上所述,利用穿刺活检方法产生伤口,并感染MRSA,直到计数达到7.03±0.37log10。按照下述分组分配动物,每天进行治疗,为期12天。
得出下述微生物学推断:
第2组:由于伤口未经治疗,该组的细菌持续增殖。研究期结束后,对动物进行常规治疗
第3组:在研究期间,从该组动物伤口恢复的菌落形成单位(CFU)减少。这表明动物对抗菌软膏(GSK的T-Bact软膏)有反应。
第4组:在研究期间,在该组的所有动物中观察到CFU数量减少,表明对apex的抗菌莫匹罗星软膏有积极反应。该组显示在第6天和第9天的细菌计数(CFU)显著减少。
根据两组(本发明的莫匹罗星软膏和GSK的T-Bact)的数据对微生物进行统计分析,得出结论,从数量上讲,在本发明的莫匹罗星软膏治疗组中,MRSA的CFU数量在第6天和第9天更早地减少。
得出下述组织病理学推断:组织病理学检查报告显示出第4组的成功组织愈合过程,与正常的和GSK的T-Bact软膏治疗组相当,第4组中可见到更多的组织肉芽组织形成。此外,在组织病理学方面,与其他组相比,第4组的肉芽组织(愈合组织)更多,伤口挛缩(伤口愈合率)更好。
最后,还进行了血液学评估,结果显示第4组在研究结束时的非感染性样本结果与正常对照组相当。通过估计血液参数,可以看到组织炎性浸润的成功愈合情况。
从上述获得的研究结果可以得出结论,与GSK的莫匹罗星软膏(T-Bact软膏)相比,本发明的莫匹罗星软膏提供了更有效且更好的伤口愈合结果。换言之,很明显,由于仔细选择的壳聚糖和胶原的存在,莫匹罗星的功效得到了增强,从而在莫匹罗星、壳聚糖和胶原之间产生了协同效应。
还进行了另外两组实验。这些实验为:
-莫匹罗星软膏和T-Bact软膏对威斯塔(Wistar)大鼠中实验诱导的烧伤伤口愈合的影响;以及
-莫匹罗星软膏和T-Bact软膏对威斯塔(Wistar)大鼠中实验诱导的切除伤口愈合的疗效评估
这两项研究均由阿联酋拉斯哈伊马(Ras Al Khaimah,UAE)的RAK医学院(RAKCollege Of Medical Sciences)于2019年12月进行。
根据莫匹罗星软膏相对于对照产品(T-Bact)的上皮化时间,总结了这些实验的结果,如下表所示。
表3:切除和烧伤伤口治疗后的上皮化时间:
在切除伤口、烧伤伤口和感染伤口的动物模型中进行的临床前疗效研究显示,与所测试的参考产品相比,本发明的产品的愈合率更高。
上皮化率表明,本发明的莫匹罗星软膏的愈合速度更快。如上表所示,莫匹罗星软膏治疗组的愈合速度比对照产品和GSK T-back的愈合速度更快。本发明在第16天的烧伤伤口收缩率显著更高达到79%,而GSK的T-back仅为67%,而对照非治疗组仅产生40%的伤口收缩。
进行了一项单独的感染伤口模型研究,并且结果表明,在第12天,观察到莫匹罗星软膏的伤口收缩测量值为75.2%,而对照产品仅为69%。
本发明中壳聚糖和胶原的存在可显著降低烧伤愈合率。壳聚糖和胶原与活性莫匹罗星的结合产生了伤口愈合的协同效应,这在既不含壳聚糖也不含胶原的参考产品中并不明显。
此外,与参考产品相比,感染伤口模型的细菌培养研究显示,在研究结束时,伤口部位没有明显的微生物菌落形成。这表明壳聚糖和胶原的存在并未妨碍本发明产品中活性莫匹罗星的固有抗菌特性。
另外的组织病理学和血液学评估显示,本发明的产品在愈合过程中产生了更多的肉芽组织,从而促进了伤口收缩。评估的血液学参数表明,这些参数与正常皮肤相当。上述观察结果显示了我们本发明的优异功效是毫无疑义的。
莫匹罗星的活性与壳聚糖和胶原一起对受影响的皮肤产生协同效应,确保治疗期大大缩短。该组合物中的壳聚糖和胶原有助于皮肤恢复自然状态。在目前市场上的任何产品中均未发现本组合物的协同作用。这些结论是通过在大鼠身上进行的烧伤伤口、切除伤口和感染伤口模型愈合的动物模型研究结果得出的。
制剂的稳定性:
比较稳定性数据
产品说明:2%w/w的莫匹罗星(1克中20毫克)
条件:25℃/60%相对湿度(根据ICH-Q1A(R2)的实时稳定性指南)
*产品包装中显示的市场产品保质期为12个月,但是稳定性研究持续15个月进行比较分析。
稳定性研究表明,当按照ICH的稳定性指南进行研究时,本发明的产品比所测试的的市售产品更稳定。市售产品显示含量减少约12%,而本发明产品显示莫匹罗星活性成分仅减少5.6%,该减少仅为市售产品的一半。API莫匹罗星是相同的,符合相同的规格,本发明的制剂比创新市场的产品具有更稳定的分子。这确保了与市售产品相比,API分子疗法提供了更好的治疗。
从以上数据可以明显看出,本发明产品的稳定性优于市售产品。
尽管上文描述包括许多具体细节,但是这些不应解释为对本发明范围的限制,而是其优选实施例的示例。必须认识到,在不背离本发明的精神和范围的情况下,基于上文给出的公开内容可以进行修改和变化。因此,本发明的范围不应由所示的实施方式来确定,而由所附权利要求及其法律等效方案来确定。
Claims (8)
1.一种用于细菌感染和伤口愈合的药物组合物,其特征在于,所述制剂包括下述组分:
-局部抗生素药物活性剂;
-生物聚合物;
-I型水解胶原;
-软膏基质;
其中将所有组分均匀地混合,以形成pH值在6.8和7.2之间的软膏。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述局部抗生素药物活性剂为莫匹罗星,其以0.1%(w/w)至5%(w/w),优选2%(w/w)的量存在。
3.根据权利要求1和2所述的组合物,其中所述生物聚合物为壳聚糖,其以0.01%(w/w)至0.5%(w/w),优选0.05%(w/w)的量存在。
4.根据权利要求1至3所述的组合物,其中所述I型水解胶原以约0.01%(w/w)至0.5%(w/w),优选0.05%(w/w)的量存在。
5.根据权利要求1至4所述的组合物,其中所述软膏基质以如下的比例包括蜡状材料、助溶剂、酸和缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、螯合剂、保湿剂、水:
-蜡状材料,选自包括聚乙二醇(PEG)的组中,比如单独PEG 400、PEG 500、PEG 1000、PEG 1200、PEG 1500、PEG 1800、PEG 2000、PEG 2200、PEG 3550和PEG 4000或组合等,并且以5%(w/w)至80%(w/w)的量存在,
-助溶剂,选自包括丙二醇、己二醇、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500的组中,并且以5%(w/w)至80%(w/w)的量存在,
-酸,比如HCl、H2SO4、HNO3、乳酸等,并且以0.005%(w/w)至1%(w/w)的量存在,
-增稠剂,比如单独丙烯酰胺/丙烯酰胺二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷和聚山梨酯80(商标名称-Sepineo P 600)、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素等或组合,并且以0.05%(w/w)至10%(w/w)的量存在,
-防腐剂,选自包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲醇、苯氧乙醇等的组中,并且以0.05%(w/w)至2.0%(w/w)的量存在,
-抗氧化剂,选自包括丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯等的组中,并且以0.05%(w/w)至5%(w/w)的量存在,
-螯合剂,选自包括EDTA二钠等的组中,并且以0.05%(w/w)至1%(w/w)的量存在。
6.根据权利要求1至5所述的组合物,其中所述壳聚糖的脱乙酰度不低于70%,更优选不低于80%。
7.根据权利要求1至6所述的组合物,其中所述壳聚糖的细菌内毒素水平为100IU/g。
8.根据权利要求1至7所述的组合物,其中所述壳聚糖的分子量在250,000Da至600,000Da的范围内。
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