KR20220087501A - 박테리아 감염 및 상처 치유를 위한 약제학적 조성물을 함유하는 국소 항생제 - Google Patents
박테리아 감염 및 상처 치유를 위한 약제학적 조성물을 함유하는 국소 항생제 Download PDFInfo
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Abstract
박테리아 피부 감염, 화상 및 상처를 치료하기 위한 약제학적 조성물이 개시된다. 이것은 활성 성분, 바람직하게는 무피로신, 분자량이 250,000 Da 내지 600, 000 Da의 범위이고, 탈아세틸화도가 80% 이상인 바이오폴리머, 바람직하게는 키토산, 분자량이 3 kDa 내지 6 kDa의 범위인 바람직하게는 I형의 가수분해된 콜라겐, 및 유화제, 글리콜 및 가용화제를 포함하는 연고 기제를 포함한다. 본 발명은 기존의 연고보다 개선된 안정성을 갖고, 이것은 기존의 치료보다 더 빨리 피부를 치유하고 재상피화하여서 입원 기간을 감소시킨다.
Description
본 발명은 박테리아 감염 및 상처 치유를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 국소 항생성 약제학적 활성제; 바이오폴리머; I형의 가수분해된 콜라겐; 및 연고 기제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
피부는 감염을 야기하는 박테리아에 대한 신체의 제1 장벽이다. 박테리아 피부 감염은 작은 스팟에 영향을 미칠 수 있거나 퍼질 수 있어서 넓은 면적에 영향을 미친다. 이것은 치료 가능한 감염에서 삶을 위협하는 피부 병태에 이를 수 있다. 흔한 피부 감염은 봉와직염, 단독(erysipelas), 농가진, 모포염 및 종기 및 옹을 포함한다. 봉와직염은 불량하게 경계가 표시되고 보통 스트렙토코커스(Streptococcus)속의 종 또는 스타필로코커스(Staphylococcus)속의 종에 의해 야기된 진피 조직 및 피하 조직의 감염이다. 단독은 날카롭게 경계가 표시된 봉와직염의 표재성 형태이고, 스트렙토코커스에 의해 거의 배타적으로 야기된다. 농가진은 또한 스트렙토코커스 또는 스타필로코커스에 의해 야기되고, 각질층을 들어 올려서 흔히 보이는 수포성 효과를 생성시킬 수 있다. 모포염은 모낭의 염증이다. 감염이 사실상 기계적이기보다 박테리아성일 때, 이것은 스타필로코커스에 의해 가장 흔히 야기된다. 모낭의 감염이 더 심부이고 더 많은 모낭을 연루시키면, 이것은 종기 및 옹 상태로 이동하고, 보통 절개 및 배수를 요한다. 이들 감염 모두는 통상적으로 임상 제시에 의해 잔단되고 경험적으로 치료된다.
상처는 불균질하고, 상처 치유 과정은 다인성 성질을 갖고, 많은 인자 및 외부로 도입된 화합물에 의해 영향을 받는다. 상처 약리학의 정의는 상처 환경에서 작용제 및 이의 작용의 연구이다. 작용제의 3가지 종류는 상처 치유 치료에 사용된다. 이들은 약물, 생물제 및 특별 생물제, 예컨대 생명광학에 의해 제조된 것이다. 이들 작용제는 약물학적 생성물의 그룹에 속한다. 비약물학적 생성물의 그룹은 상처 치유에 대한 직접적인 약물학적 효과가 없는 생성물로 구성된다. 이들은 상호적 재료 및 수동 재료로 나눠질 수 있다.
국소 및 전신 둘 다의 많은 치료는 그람 양성 유기체 및 그람 음성 유기체에 의해 생긴 1차 박테리아 감염, 2차 박테리아 감염의 치료에 및 화상 및 상처 치유에 현재 사용된다. 국소 및 전신 박테리아 감염 치료 조성물은 통상적으로 담체 성분과 조합되어 활성 성분을 사용한다. 활성 성분은 통상적으로 무피로신, 푸시드산, 나트륨 푸시데이트, 벤질 벤조에이트, 테트라사이클린, 네오마이신, 겐타마이신, 프라마이세틴, 시소마이신, 시프로플록사신, 포비돈-요오드 등과 같은 항생제/항균제를 포함한다.
1차 감염
:
농가진의 3가지 형태는 임상학적 발견, 박테리아학적 발견 및 조직학적 발견에 기초하여 인정되다. 일반 농가진 또는 표재성 농가진의 병변은 그룹 A β-용혈성 스트렙토코커스, S. 아우레우스 또는 둘 다를 함유할 수 있고, 이들 유기체 중 어느 것이 1차 병원균인가에 대해 논란이 존재한다. 병변은 홍반성 가장자리를 갖는 두껍고 부착성이고 재발성이고 더러운 황색 가피를 갖는다. 이 농가진 형태는 아이에서 가장 흔한 피부 감염이다. 유아에서의 농가진은 고도로 전염성이고 즉각 치료를 요한다.
S 아우레우스에 의해 항상 생기는 수포성 (스타필로코커스) 농가진에서의 병변은 표재성이고 벽이 얇고 수포성이다. 병변이 파열할 때, 일반 농가진의 가피에서의 막힘과 구별될 수 있는 얇은, 투명한, 바니시와 같은 가피가 보인다. 수포성 농가진의 이 구별되는 외관은 표피용해 독소의 국부 작용으로부터 생긴다.
농창은 더 심부의 농가진 형태이다. 병변은 보통 다리 및 일반적으로 덮인 다른 신체 부분에서 생기고, 이것은 대개 쇠약 및 침입의 합병증으로 생긴다. 가피 또는 화농성 재료가 제거될 때 궤양은 구멍 모양을 갖는다. 병변은 천천히 치유되고 흉터를 남긴다.
스트렙토코커스 피요게네스(Streptococcus pyogenes)는 느슨한 결합 조직, 특히 피하 조직의 미만성 염증인 가장 흔한 봉와직염 동인이다. 스트렙토코커스 봉와직염과 단독 사이에 절대적인 차이가 이루어질 수 없다. 임상적으로, 단독은 비획정된 봉와직염 경계와 반대로 날카로운 가장자리로 더 표재성이다.
모포염은 조직학적 위치에 기초하여 표재 및 심부의 2개의 주요 카테고리로 나눠질 수 있다. 피부 감염의 가장 표재성인 형태는 둘러싼 피부의 연루 없이 미세 홍반성 여포성 농포에 의해 나타난 스타필로코커스 모포염이다. 심부 모포염에서, 감염은 모낭으로 깊게 연장되고, 생성된 모낭주위염은 표재성 모포염에서 보인 것보다 더 현저한 염증성 반응을 야기한다. 고름물집 모낭염(모창)에서, 1차 병변은 모발에 의해 뚫린 여포성 농포이다. 수염이 있는 남성은 면도한 남성보다 이 감염에 더 걸리기 쉬울 수 있다.
종기(부스럼)는 피하 조직의 연루를 갖는 모낭의 스타필로코커스 감염이다. 선호되는 종기 부위는 모발 부분 또는 마찰 및 침연성변화에 노출된 부위이다. 옹은 다수의 배수 부위를 갖는 큰 경화된 통증이 있는 병변인 부스럼의 융합이다.
어부 및 육류 취급자에서 가장 흔히 생기는 양성 감염인 유단독증은 몇일 동안 지속하는 (보통 손가락 또는 손등에) 피부의 발적을 특징으로 한다. 감염은 에리시펠로트릭스 루시오파티아에(Erysipelothrix rhusiopathiae)에 의해 야기된다.
소와각질융해증은 발바닥 표면의 표재성 감염이어서 구멍 모양을 생성한다. 가장 흔히 감염된 부위는 굽, 발볼, 손발바닥 및 발가락이다. 습도 및 고온은 흔한 악화 인자이다. 병변으로부터 그람 양성 코리네형 박테리아가 단리되었다.
홍색음선은 치골, 발샅, 서혜부 액와 및 염증성 주름의 만성의 표재성 감염이다. 코리네박테륨 미누티시뮴(Corynebacterium minutissimum)은 이의 원인이다.
털진균증은 액와 및 치골부에서 모발을 연루시키고, 변하는 점조도 및 색상의 결절의 발생을 특징으로 한다. 코리네형 박테리아는 털진균증과 연관된다.
2차 감염:
간찰진은 토실토실한 유아 또는 비만인 성인에서 가장 흔히 보인다. 피부 주름에서, 열, 수분 및 문지름은 홍반, 침연성변화 또는 심지어 미란을 생성한다.
급성 감염 습진모양 피부염은 부스럼과 같은 1차 병변 또는 감염 압출물의 원천인 배수 귀 또는 코로부터 생긴다.
흔한 장애인 수염의 거짓모포염은 면도하는 사람의 수염 부위에서 가장 흔히 생긴다.
궤양은 피하 조직을 침입하는 손상 또는 질환으로 인한 심부 피부 감염이고, 치유에서 흉터를 남긴다. 궤양은 1차 궤양 및 2차 궤양으로 나눠질 수 있지만, 모두는 두번째로 박테리아에 의해 감염된다.
상처 치유
2개의 유형의 피부 상처가 있다. 이들은
a)
전체 두께 상처
b)
부분 두께 상처이다
a) 전체 두께 상처
:
표피 및 진피의 전체 두께가 소실된다. 결함은 부속기관보다 깊다(모낭, 에크린 한선관). 이 상처는 (근섬유아세포 발생과 연관된) 수축, (섬유증식 및 신생혈관화에 의한) 과립화 조직 형성 및 재상피화에 의해 치유한다. 수축은 상처의 크기의 40% 감소를 야기한다. 상피화는 상처 테두리로부터 생긴다.
b) 부분 두께 상처
:
표피 및 부속기관의 일부를 갖는 진피의 일부 부분은 상처 층에 남는다. 이러한 상처는 표층 절제, 소파술 및 전기건조, 박피술, 화학 박리 및 이산화탄소(CO2) 레이저 수술에 의해 생성된다. 이 상처는 상처의 기부에서 상처 테두리 및 부속기관 구조로부터 재상피화를 통해 신속히 치유한다. 진피의 가장 표재성 부분만이 소실될 때 상처 수축은 최소이다.
더 흔히 사용된 활성 화합물의 일부는 국소에서 발견된다. 1차 박테리아 피부 감염 치료 제제 및 2차 박테리아 피부 감염 치료 제제는 국소 푸시드산, 나트륨 푸시데이트, 무피로신, 벤질 벤조에이트, 테트라사이클린, 네오마이신, 겐타마이신, 시프로플록사신, 포비돈-요오드 등을 포함한다.
본 발명의 목적:
국소 박테리아 감염 및 화상 상처를 치료하기 위해 이용 가능한 치료는 감염을 제거하여서 손상된 피부 및 외상성 감염의 경우에는 입원 기간을 회복시키는 데 걸린 시간의 면에서 완전히 성공적이지는 않다.
추가로, 무피로신과 같은 항균제가 불안정한 것으로 공지되어 있는데, 이는 무피로신을 사용하여 제조된 생성물의 저장수명을 감소시킨다.
본 발명의 하나의 목적은 감염 제거 시간을 감소시켜서 손상된 피부 및 입원이 필요한 경우에는 입원 기간을 회복시키는 국소 약제학적 항균 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 개선된 저장수명을 갖는 항균 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 간단한 요약
본 발명은 1차 박테리아 피부 감염 및 2차 박테리아 피부 감염, 화상 및 상처 치유를 치료하기 위한 국소 연고 조성물에 관한 것으로,
a.
250,000 Da 내지 600,000 Da의 범위의 좁게 한정된 분자량, 및 80% 이상의 탈아세틸화도를 갖는, 2개의 단위 N-아세틸-D-글루코사민 및 D-글루코사민으로 이루어진 비분지형 2원 폴리사카라이드인, (바이오폴리머로서) 키토산에 의해 1차 박테리아 피부 감염 및 2차 박테리아 피부 감염을 치료하는 데 사용되는 활성 성분, 무피로신,
b.
3 kDa 내지 6 kDa의 범위의 분자량을 갖는 폴리펩타이드인, 바람직하게는 I형의, 가수분해된 콜라겐, 및
c.
유화제, 글리콜 및 가용화제를 포함하는 연고 기제를 함유한다.
본 발명은 또한 상기 언급된 연고를 제조하고 또한 스타필로코커스속 종, 스트렙토코커스속 종과 같은 민감한 그람 양성 유기체 및 헤모필루스(Haemophillus)속의 종, 엔테로박터(Enterbacter)속의 종, 나이세리아(Neisseria)속의 종, 브란하멜라(Branhamella)속의 종, 파스퇴렐라(Pasteurella)속의 종, 프로테우스(Proteus)속의 종, 시트로박터(Citrobacter)속의 종, 보르데텔라(Bordetella)속의 종과 같은 혐기성 그람 음성 유기체 둘 다에 의해 야기된 1차, 2차 피부 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화상 및 절제/봉합 창상 및 타박상에 의해 야기된 상처의 치유 치료에서 적응증이 있다.
조작 실시예 이외에, 또는 달리 표시되는 한, 성분의 분량을 표시하는 모든 숫자는 모든 경우에 "약"의 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다.
국소 항균제
국소 항균제는 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 에피데르미디스, 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA: Methicillin Resistance Staphylococcus Aureus) 등에 의해 야기된 박테리아 감염에 대해 피부를 표적화하도록 의도된다. 항균제는 박테리아 리보솜과 조합하고 mRNA 리보솜 조합을 방해함으로써 세포벽 합성을 억제함으로써 작용한다. 다른 가정에서 항균제가 리보솜이 잘못된 아미노산을 갖는 펩타이드 사슬을 제조하게 유도하여서 궁극적으로는 박테리아 세포를 파괴한다고 여겨진다.
무피로신
무피로신은 주로 그람 양성 박테리아인 좁은 활성 스펙트럼을 갖는 항생제이다. 무피로신은 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens)의 액침 발효에 의해 생성된 항생제이다. 약물은 슈도몬산이고, 다른 현재 이용 가능한 항감염제와 구조적으로 관련되지 않는다. 무피로신(슈도몬산 A)은 항균 활성을 나타내는 슈도모나스 플루오레센스의 주요 발효 대사물질이고; 무피로신과 구조적으로 유사하고 유사하지만 덜 강력한 항미생물 활성을 보유하는 소수 발효 대사물질은 슈도몬산 B, C 및 D로서 확인되었다. 무피로신은 염기 및 칼슘염으로서 상업적으로 구입 가능하다. 무피로신은 백색 내지 미백색의 분말로서 생기고, 20℃에서 물 중에 1mg/mL 및 알코올 중에 0.5 mg/mL의 용해도를 갖는다. 약물은 22℃에서 5의 pKa를 갖는다. 무피로신의 분자식은 C26H44O9이고, 분자량은 500.629 g/mol이다. 이것은 에탄올에 가용성인 백색 색상 분말이다.
약리학
무피로신은 스타필로코커스 아우레우스, 베타용혈성 스트렙토코커스 및 스트렙토코커스 피요게네스에 의해 생긴 피부의 박테리아 질환인 농가진의 치료를 위해 (피부에) 국소로 사용되는 항생제이다. 이것은 또한 환자 및 코의 내부에 콜로니화된 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA)를 제거하기 위해 건강관리 센터에서 일하는 일부 사람에 의해 비강내로(코 내부에) 사용된다.
작용 기전
무피로신은 스타필로코커스 아우레우스에서 단백질 및 RNA 합성을 강하게 억제하는 것으로 나타난 반면에, DNA 및 세포벽 형성은 또한 더 적은 정도로 부정적으로 영향을 받았다. RNA 합성의 억제는 이소류신인 하나의 아미노산의 결여에 반응하여 보호 기전인 것으로 나타났다.
약물동태학
온전한 인간 피부를 통한 무피로신의 전신 흡수는 최소이다. 전신 순환에 도달하는 임의의 무피로신은 주로 불활성 몬산(monic acid)으로 신속히 대사되는데, 이것은 신장 배설에 의해 제거된다.
적응증
무피로신은 S. 아우레우스 및 S. 피요게네스의 감수성 균주로 인해 이차적으로 감염된 외상성 피부 병변(최대 10 cm의 길이 또는 100 cm2의 면적)의 치료에 대해 적응증이 있다. 국소 생성물의 대부분은 크림 또는 연고 중 어느 하나로서 제제화된다.
이것은 하기와 같이 1차 박테리아 피부 감염 및 2차 박테리아 피부 감염의 국소 치료에 대해 적응증이 있다:
1차 피부 감염: 농가진, 모포염, 절종증 및 농창.
2차 피부 감염: 감염된 피부병증, 예를 들어 감염된 습진, 감염된 외상성 병변, 예를 들어 찰과상, 곤충 자상, 작은 상처 및 작은 화상.
예방학적으로 이것은 작은 상처, 절개 및 다른 깨끗한 병변의 박테리아 오염을 피하기 위해 그리고 찰과상 및 작은 창상 및 상처의 감염을 방지하기 위해 사용될 수 있다.
무피로신은 박테리아에서 이소류실 운반 RNA 합성효소를 억제함으로써 작용하고, 여기서 박테리아 단백질 합성에 의해 정지된다. 이 특정 작용 방식 및 이의 고유한 화학 구조로 인해 무피로신은 다른 임상적으로 이용 가능한 항생제와 어떠한 상호내성을 나타내지 않는다. 무피로신은 처방된 대로 사용되면 내성 박테리아의 선택의 아주 적은 위험을 보여준다. 무피로신은 최소 억제 농도에서 정균 특성을 갖고, 더 높은 농도에서의 살균 특성은 국부로 적용될 때 도달되었다.
키토산
키토산은 국부 작용 부위에서 상처 치유를 향상시키는 기능적 부형제로서 본 발명에서 사용된다. 키토산은 β (1->4) 방식으로 연결된 N-아세틸-D-글루코사민 및 D-글루코사민의 2개의 단위로 이루어지는 비분지형 2원 폴리사카라이드이다. 70% 이상의 탈아세틸화도로 이어지는 키토산의 부분 탈아세틸화에 의해 생성물을 얻는다. 키토산은 새우 및 게의 껍질로부터 추출되고, 이들 둘 다는 인간 용도에 적합한 식용 원천 유래여야 한다. 이것은 더 낮은 정도의 탈아세틸화에서 추출된 키토산이 상승 효과를 제공하는 데 효과적이지 않다는 것을 발견하였다.
키토산은 소양감을 감소시키는데, 이환된 피부에 대해 완벽한 해결책이다. 소양감은 모기 자상, 알레르기 반응, 일광화상, 신경피부염, 건선, 아토피성 피부염, 두드러기 및 피부건조증을 포함하는 소양감의 일상 생활 원인을 상당히 제한할 수 있는 현상이다. 이 일반 염증성 질환 부위의 대부분은 발적, 종창 및 수포가 동반된다. 노인들은 특히 극도의 피부건조증에 대해 성향으로 인해 소양감을 겪는다.
키토산은 상처 치유를 가속화한다. 개선된 상처 치유와 항미생물 활성의 조합은 키토산이 치주 치료인 상처 드레싱와 같은 셍체의학 분야에 특히 유용하게 한다. 키토산은 5000 Da 내지 5,000,000 Da의 범위의 다양한 분자량으로 이용 가능하다. 그러나, 본 발명자들은 실험에 의해 250,000 Da 내지 600,000 Da의 사슬 범위에서 분자량을 조심스럽게 선택하였고, 이것은 단독으로 제제화된 생성물의 적응증에 대한 우수한 치료 효과를 보장한다. 80% 이상의 탈아세틸화도는 또한 키토산이 더 양호한 부착 및 상처 재상피화의 신속한 효과를 위해 음이온성 점막과 반응하기 위해 더 많은 유리 아민을 갖는 것이 중요하다. 초기에 모든 상처가 압출물과 배설하므로, 이것은 감염에 취약하다. 그리고 이와 같이 새로운 상처 부위에 대한 임의의 국소 도포는 더 빠른 상처 치유를 보장하기 위해 바람직하게는 g당 100 IU 미만의 내독소 수준을 가져야 한다.
콜라겐
콜라겐은 "글루"를 의미하는 그리스어 "
" 및 "생성하는 무언가"를 의미하는 프랑스 -
로부터 유래한다. 바꾸어 말하면, 콜라겐은 "글루 생성" 단백질이다.
콜라겐은 인간 신체에서 가장 풍부한 단백질, 특히 I형 콜라겐이다. 이것은 근육, 골, 피부, 혈관, 소화계 및 힘줄에서 발견된다.
아미노산은 콜라겐의 빌딩 블록이다. 신체는 닭, 유제품 및 육류와 같은 단백질 풍부 음식으로부터 식이 아미노산을 파괴한 후 콜라겐을 생성할 수 있다. 비타민 C는 콜라겐 합성에 필요하다. 이것은 콜라겐 형성 아미노 산을 함께 연결하는 것을 돕는다.
콜라겐의 유형
신체에서의 가장 풍부한 단백질인 콜라겐은 총 단백질의 1/3을 넘게 구성한다. 이것은 신체가 새로운 콜라겐을 만드는 것을 돕는 아미노산인 글리신, 프롤린 및 하이드록시프롤린에서 풍부하다.
20개 초과의 공지된 콜라겐 유형이 있다. 그러나, 신체의 콜라겐의 대략 90%는 I형이고, 5개의 가장 흔한 유형은 하기이다:
콜라겐 및 상처 관리
대부분의 상처에서, 피해를 입은 조직의 이의 피해를 입지 않은 상태로의 완전한 대체가 불가능하다. 상처는 조직을 재결합시키도록 추가 재료를 사용하여 치유되어야 한다. 콜라겐은 피부 치유를 돕는다:
1.
콜라겐은 순식간의 손상 내에 출혈을 중지시키도록 상처에서 응고를 활성화한다.
2.
혈관이 피브릴을 형성하면서, 흉터가 더 단단하게 보일 때까지 콜라겐 공장인 섬유아세포는 더 많은 콜라겐("글루"로도 공지됨)을 놓는다.
3.
상처 후 제2주 동안, 백혈구는 점진적으로 상처 부위를 떠나고, 세포는 정상 피부를 구성하는 유형인 I형 콜라겐을 빠르게 쏟아내기 시작한다.
연고는 다양한 신체 표면에 국소로 사용된 API를 함유하는 점성 반고체 조제물이다. 연고의 비히클은 연고 기제로 공지되어 있다. 기제의 선택은 연고의 임상 적응증에 따라 달라지고, 보통 사용된 연고 기제의 상이한 유형은 하기이다:
-
탄화수소 기제, 예를 들면 경질 파라핀, 연질 파라핀
-
흡수 기제, 예를 들면 양모지, 비즈왁스
두 기제 모두 사실상 유성이며 기름지고, 이는 피부에 대한 연고의 도포 및 피부로부터의 이의 최종 제거의 어려움과 같은 바람직하지 않은 효과를 야기한다. 게다가, 이는 또한 사용자의 옷을 오염시킨다.
인간 피부의 pH 값은 4.5 내지 6이다. 갓난 아이의 피부 pH는 중성(pH 7)에 가깝지만, 피부는 빨리 산성으로 변한다. 산성은 박테리아를 사멸하므로, 자연은 아마 어린 아이의 피부를 보호하기 위해 이를 설계하였다. 사람들이 나이가 들면서, 피부는 더욱 더 중성이 되고, 전에서처럼 많은 박테리아를 사멸하지 않을 것이다. 이는 피부가 약해지고 문제를 갖기 시작하는 이유이다. 사람이 실제 피부 문제 또는 피부 질환을 가질 때 pH 값은 6을 넘어 간다. 이는 청소년의 피부의 pH 값과 가까운 pH 값을 갖는 국소를 선택하는 것이 필요하다는 것을 보여준다.
알칼리 pH를 향한 약간의 이동은 미생물이 번창하는 더 양호한 환경을 제공할 것이다. 연고 제제에서의 활성 화합물은 이온화된 상태로 이용 가능한 반면에, 연고의 경우에 이들은 비이온화된 상태로 존재한다. 일반적으로, 크림/연고 제제이 미용학적으로 우아하므로, 그리고 또한 활성 화합물이 이온화된 상태로 이용 가능하고, 약물이 빨리 피부층을 침투할 수 있고, 이는 제제가 완전히 환자 친화적이게 하므로, 크림/연고 제제는 국소 투여 형태의 설계 및 개발에서 제제학자의 처음의 선택이다. 본 발명의 무피로신 연고의 pH는 피부 친화적이고, 6.8 내지 7.2이다. 반면에, 시장에서 상업적으로 구입 가능한 연고는 pH가 7.5 초과이고, 기름지며 오염성이다. 상업적으로 구입 가능한 생성물의 더 높은 pH는 이의 알칼리성으로 인해 피부에 자극적인 반면에, 본 발명은 중성 근처 pH를 가져서 비자극성을 보장하고, 전임상 동물 모델 평가를 통해 확립되었다.
항균제의 사용의 이유 - 연고 기제에서 키토산 및 가수분해된 콜라겐 조합을 갖는 무피로신:
본 피부학적 치료에서, 해결되어야 하는 일부 충족되지 않은 의학 수요가 있다. 예를 들어, 피부학적 병태는 대개 염증, 자극 및 소양감이 동반된 알레르기에 의해 야기되고, 이러하므로 이 병태는 박테리아 감염에 의해 더 복잡해진다. 많은 국소 치료는 1차 박테리아 피부 감염 및 2차 박테리아 피부 감염에 현재 사용된다. 그러나, 피부를 보호하여 표재성 출혈, 상처 및 화상을 제어하기 위한 효과적인 치료가 없다. 감당 가능한 비용으로 이 수요를 또한 충족하기 위해 본 발명은 모든 국가/공동체에 걸쳐 집단의 흩어진 부분에 안전한 치료를 보장한다. 감염, 특히 스타필로코커스 아우레우스에 의해 야기된 감염의 박테리아 제어/치료를 위해 무피로신인 항균제와 함께 피부 기질을 다시 자연 상태로 구축하기 위해 상처 치유 특성을 갖는 키토산, 바이오폴리머 및 I형의 가수분해된 콜라겐의 고유한 조합인 신규의 연고 제제인 본 발명.
무피로신과 같은 국소 항생제는 작은 창상, 찰과상 및 화상이 되는 박테리아에 의해 생긴 감염을 방지하는 것을 돕는다. 무피로신과 같은 항생제에 의한 작은 상처의 치료는 치유를 보장한다. 상처를 치료하지 않은 채 두면, 박테리아는 증식하여서 통증, 발적, 종창, 소양감 및 삼출을 야기한다. 비치료된 감염은 결국 퍼질 수 있고 훨씬 더 심각해진다.
상기 제제에서의 키토산의 포함은 아주 많은 속성을 가지는데, 이는 피부 질병을 치료하는 데 매우 필수적이다. 항균제 무피로신과 함께 키토산 및 I형의 가수분해된 콜라겐의 조합은 고유하고 신규하고 전세계에 걸쳐 이용 가능하지 않다. 조합의 개념은 항균제 무피로신과 함께 키토산 및 콜라겐의 물리적 특성, 화학적 특성 및 치료학적 특성을 고려함으로써 정당화된다. 본 출원인은 무피로신의 치료 효과가 키토산 및 콜라겐의 혼입에 의해 향상한다는 것을 발견하였다.
키토산은 필름 형성의 특성을 갖고, 생체적합성 및 비알러젠성이어서 피부 재상피화를 보장하고 피부가 이의 정상 상태로 다시 회춘하고 재생하는 것을 돕는다. 게다가, 이것은 또한 상처 치유를 가속하고, 생체분해성 마이크로-필름 형성을 통해 상처에 장벽을 제공한다. 이것은 추가로 스크래칭에 의해 생긴 표재성 출혈을 조절하여서 이의 양이온성 전하를 통해 병원균의 이동성을 보장한다. 이는 단독으로 신속한 상처 치유 효과를 제공한다.
상기 제제에서의 콜라겐의 역할은 신속한 피부 재상피화를 위해 기질을 구축하고, 피부를 다시 이의 자연적 상태로 데려가는 것이다. 임의의 항균 치료에서, 무피로신과 같은 항균제는 감염의 제어/치료를 해결한다. 상처 치유, 피부 재생 및 회춘과 같은 문제 이외에, 피부의 바이오필름 보호, 출혈 및 하나의 부위로부터 다른 부위로의 병원균의 이동성 등은 이제까지 선행 기술에서 해결되지 않는다.
본 발명은 무피로신의 연고 매트릭스로 키토산 및 콜라겐의 혼입의 혁신적 기술에 의해 이 격차를 메워서 가속된 상처 치유의 필수 요건을 확립하여서 상기 정의된 본 치료에서의 격차를 해결한다.
키토산/폴리글루코사민은 히알우로난과 구조적으로 유사하고, 무흉터 상처 치유를 돕는 것으로 예상된다. 헤파린은 섬유아세포 성장 자극 인자(FGF)의 유도 및 안정화에 의해 미토겐을 향상시킨다. 폴리글루코사민은 헤어핀과 복합체를 형성하고 성장 인자의 반감기를 연장하도록 작용함으로써 조직 성장 및 상처 치유를 촉진할 수 있다. 키토산의 특성은 이것이 혈액을 신속히 응고하게 하고, 이것은 붕대 및 다른 지혈제에 사용하기 위해 미국에서 최근에 승인을 얻었다. 화상/창상/상처는 임의의 장소에서 및 임의의 시간에 및 즉각적인 의학 지원의 부재 하에 발생할 수 있고, 방치된 상처/창상/화상은 이차 박테리아/진균 감염의 합병증 및 높은 가능성으로 대개 이어지고, 치료 반응을 요하는 기원한 의학 병태를 크게 증가시킨다. 본 발명은 피부 병태에 대한 임상 영향을 갖는 의학 중재, 편리함, 가용성(affordability), 신뢰성, 효능, 안전성의 면에서 제1선 반응을 제공할 것이다.
상처를 치료하고 또한 출혈을 중단하기 위한 치료가 현재 이용 가능하지 않다. 피부학적 병태 동안에, 현재 이용 가능한 치료는 피부의 보호, 출혈의 정지 등과 같은 문제를 해결하지 않는다. 본 발명의 고유한 혁신적 제제는 피부의 보호 및 그 부위에서의 출혈의 제어와 함께 피부 병태를 치료함으로써 이 병태를 돌본다. 이와 같이 이 충족되지 않은 격차는 이 혁신적 기술에 의해 메워지고, 이러한 경우에 문제의 최소화/제거에서 귀중할 것이다. 추가로 의학 지원 시스템에 대한 항상 증가하는 압력 및 이의 동반된 부족/높은 비용에 의해, 이러한 경우에 하기 문제를 해결하도록 모두 전세계에 걸쳐 긴급한 수요가 있다 -
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치료를 너무 오래 기다리는 환자
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원치 않는 병원 체류
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피할 수 있는 병원 방문의 빈도
체류의 길이의 감소는 대부분의 경우에 씨름이 되는 핵심 문제이다.
본 발명의 신규의 연고는 주위 조건에서 가장 안정하고/효과적이고, 수송/저장 동안 특정 온도 제어를 요하지 않아서 대체적으로 사회의 이익에 대한 사회 목적을 달성한다. 이것은 키토산 또는 콜라겐 중 어느 하나를 포함하지 않는 무피로신 조성물에 비해 시너지 및 향상된 의학 효능을 입증하였다.
더욱이, 종래 기술 하에 특허 US 제6,489,358호에 기재된 것처럼, 무피로신은 상용성 용매에 가용화되지 않을 때 안정성 문제를 갖는다. 본 제제는 안정하고 안전하고 치료학적으로 향상된 제제가 되게 하도록 최적화된 비율로 용매 및 조용매의 비율을 사용함으로써 안정성의 이 문제를 극복하였다. 활성 무피로신이 적절한 용매를 통해 제제에 분산되지 않으면, 이것은 실온에서 저장될 때에도 신속히 분해하는 경향이 있다. 오직 용매의 올바른 선택 및 더 중요하게는 바이오폴리머 키토산 및 천연 펩타이드 콜라겐의 혼입에 의해 본 발명의 제제가 안정화되었다. 활성 무피로신의 분해 속도는 필적하게 더 낮은 것으로 발견된다.
본 발명에서 달성된 이점은 하기 열거된 것과 같다:
a)
본 발명에 채택된 신규의 접근법을 통해, 이것은 처음으로 안정한 연고 제제로서 키토산 및 콜라겐이 혼입된 무피로신을 갖는다.
b)
본 제제는 작은 창상, 화상, 절제 및 절개 상처의 치료에서 및 중요하게는 그람 양성 미생물에 의해 야기된 박테리아 피부 감염에 대해 적응증이 있다.
c)
이 제제의 본 조성물은, 양호한 분산능 및 피부 부착을 가져서 무피로신의 향상된 침투 및 확산을 보장하는, GlaxoSmithKline(GSK)의 T-Bact와 같은 현재 구입 가능한 무피로신 조성물과 비교하여 더 양호한 치료 효과를 생성하는 연고를 개시한다. 일반적으로 현재 구입 가능한 연고 조성물은 기름진 제제이고 분산능이 결여되므로 침투를 보장하기 위해 긴 기간 동안 피부에 달라 붙는다. 반면에 본 발명의 제제는 유리질성 문제를 해결하였고 API의 침투 및 확산성을 상당히 개선하기 위해 더 양호한 분산성을 갖는 기름지지 않은 연고 기제를 제제화하였다.
상기 조성물에서 바이오폴리머 및 콜라겐의 존재는 현재 구입 가능한 시판 제품과 비교하여 향상된 활성을 달성하도록 더 양호하고 더 긴 피부 부착을 생성하여 활성제를 국재화한다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 인간 피부에서 박테리아 피부 감염/화상 및 상처 치유의 이 국소 치료를 위한 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 하기를 함유한다:
a)
약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 2 중량%의 산 형태 활성 화합물 무피로신.
b)
약 0.01 중량% 내지 약 0.5 중량%, 바람직하게는 약 0.05 중량%의 키토산. 본 발명에 바람직한 분자량 사슬 길이는 250,000 Da 내지 600,000 Da의 범위이다.
c)
약 0.01 중량% 내지 약 0.5 중량%, 바람직하게는 약 0.05 중량%의, 3 kDa 내지 6 kDa의 범위의 분자량의 가수분해된 콜라겐.
본 발명의 다른 실시형태에 따르면, 또한 1차 박테리아 피부 감염, 2차 박테리아 피부 감염 및 화상을 치료하는 방법이 제공되고, 상처 치유는 인간 피부를 상기 개시된 조성물과 접촉시키는 것을 수반한다.
본 발명은 따라서 하기를 포함하는 조성물을 개시한다:
a)
1차 박테리아 피부 감염, 2차 박테리아 피부 감염 및 작은 창상, 화상을 치료하기 위한 산 형태 활성 성분.
b)
규정된 분자량 범위의 N-아세틸-D-글루코사민 및 D-글루코사민인 2개의 단위로 이루어진 비분지형 2원 폴리사카라이드인 키토산 성분
c)
규정된 분자량 범위의, 해양원으로부터 유래된 펩타이드인 콜라겐 성분
d)
연고 기제.
본 발명의 실시형태에서, 산 형태 활성 성분은 바람직하게는 무피로신이다.
다른 실시형태에서, 산 형태 활성 성분, 바람직하게는 무피로신은 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 조성물에 존재한다.
추가의 실시형태에서, 상기 조성물에 존재하는 키토산은 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 0.5 중량%의 양으로 존재한다.
더 추가의 실시형태에서, 상기 조성물에 존재하는 가수분해된 콜라겐은 I형이고, 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 0.5 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 인간 피부에서 박테리아 피부 감염, 화상 및 상처 치유의 국소 치료를 위한 조성물이 제공되고, 상기 조성물은 이하를 포함한다 - 약 0.001 중량%(w/w) 내지 약 5 중량%(w/w), 바람직하게는 약 2 중량%(w/w)의 무피로신, 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%, 바람직하게는 약 0.05 중량%의 키토산(분자량 - 300,000 Da 내지 600,000Da) 및 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%, 바람직하게는 약 0.05 중량%의 가수분해된 콜라겐.
-
왁스성 재료, 공용매, 산 및 완충제, 보존제, 항산화제, 킬레이트제, 보습제, 물을 함유하는 연고 기제(모든 중량은 상기 조성물의 중량을 기준으로 함), 여기서
-
왁스성 재료는, 약 5%(w/w) 내지 80%(w/w)의, PEG 400, PEG 500, PEG 1000, PEG 1200, PEG 1500, PEG 1800, PEG 2000, PEG 2200, PEG 3550 및 PEG 4000과 같은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 단독 또는 조합, 등을 포함하는 군으로부터 선택되고,
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공용매는, 약 5%(w/w) 내지 80%(w/w)의, 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, PEG-200, 300, 400, 500 등을 포함하는 군으로부터 선택되고,
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약 0.005%(w/w) 내지 1%(w/w)의, HCl, H2SO4, HNO3, 락트산 등과 같은 산,
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약 0.05%(w/w) 내지 10%(w/w)의, 아크릴아미드/나트륨 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체/이소헥사데칸 및 폴리소르베이트 80(상표명 - Sepineo P 600), 미정질(Microcrystalline) 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 등의 단독 또는 조합과 같은 증점제,
-
보존제는, 약 0.05%(w/w) 내지 2.0%(w/w)의, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로크레졸, 소르브산칼륨, 벤질 알코올, 페녹시에탄올 등을 포함하는 군으로부터 선택되고,
-
항산화제는, 약 0.05%(w/w) 내지 5%(w/w)의, 부틸화 하이드록시 아니솔, 부틸화 하이드록시 톨루엔 등을 포함하는 군으로부터 선택되고,
-
킬레이트제는, 약 0.05%(w/w) 내지 1%(w/w)의, 이나트륨 EDTA 등을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 동반된 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이고, 이것은 그러나 아무렇게도 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다.
생성물의 더 양호한 저장기간 안정성 및 향상된 치료 효과를 위해 활성 약물 분자 무피로신과 함께 키토산 및 콜라겐의 첨가를 보장하도록 공정이 달성된다.
키토산 및 콜라겐을 갖는 국소로 도포된 혁신적 항균 무피로신 연고의 치료 효능은 피부 감염의 원인인 유기체에 대한 활성 무피로신의 뚜렷한 항균 활성, 온전한 피부를 침투하는 활성제의 고유한 능력으로 인하고 또한 키토산 및 콜라겐의 상처 치유 및 수딩 특성으로 인한다. 최종 제제의 중성 근처 pH는 이의 친화적 조성물에 의해 피부의 보장된 비자극을 갖는다.
상처 치유 및 시너지
본 발명의 제제는 다른 성분 바이오폴리머 키토산과의 항균제의 조합 효과를 가져서 이환된 부위 위로 마이크로-필름을 제공하여 2차 감염을 방지한다. 키토산은 또한 이환된 부위에서 혈액 응고 시간을 감소시켜서 혈액 소실을 방지한다. 콜라겐은 상피 층에서 도와 활성 무피로신에 의한 박테리아 치료가 달성된 후 이의 원래의 상태로의 피부의 재상피화/회춘을 보장한다.
향상된 효능, 시너지 및 안정성을 지지하는 실험 데이터:
다수의 연구는 본 출원은 대신하여 Apex Laboratories Private Limited에 의해 실행된다. 이들은 하기이다:
A.
2020년 2월에 수행되고, 인도 퐁디셰리-607403 쿠달로르 로드 필라야커펌의 Sri Balaji Vidyapeeth Deemed 대학교의 Mahatma Gandhi Medical College & Research Institute에 의해 수행된 위스타 래트에서의 감염된 상처에 기초한 GlaxoSmithKline(GSK)의 T-Bact 연고의 무피로신 연고와 비교하여 본 발명의 무피로신 연고의 연고 제제의 효능 결정.
이 연구의 목적은 래트 감염 모델에서 GSK의 무피로신 연고(T-Bact 연고)에 의해 본 발명의 무피로신 연고의 효능을 평가하고 비교하는 것이고, 이는 감염된 상처 치유의 병리생리학을 정확히 감소시키고 인간에서 추가의 조사에 대한 유효한 기준으로서 작용하는 것으로 예상되었다. 시험에 사용된 본 발명의 생성물은 바이오폴리머 (폴리-β-(1,4)-2-아미노-2-데옥시-D-글루코스) 적량과 보존제로서 사용된 벤질 알코올 IP 1.0% w/w 및 페녹시에탄올 IP 0.5%를 함유하는 연고 기제에서 무피로신 IP 2.0% w/w를 포함하였다. 총 24마리의 동물은 하기와 같이 그룹화된 시험에 처리되었다:
그룹 I: 정상 대조군 래트 - 상처를 가짐 - 감염을 갖지 않음
그룹 II: 음성 대조군 래트 - 상처를 가짐 - MRSA 감염을 가짐
그룹 III: 표준 비교자(무피로신 연고 - GSK로부터의 T-Bact 연고)로 치료된 래트
그룹 IV: 시험품(본 발명의 무피로신 연고)으로 치료된 래트
상처는 상기 언급된 것처럼 펀치 생물학을 사용하여 생성되었고, 계수치가 7.03 ± 0.37 log10에 도달할 때까지 MRSA에 의해 감염되었다. 동물은 하기 그룹에서처럼 배정되었고, 치료는 12일의 기간 동안 매일 수행되었다.
하기 미생물학적 추론이 도출되었다:
그룹 2: 상처가 치료되지 않은 채 있으면서 이 그룹에서 연속 박테리아 증식이 있었다. 연구 기간 후 동물은 종래의 치료에 의해 치료되었다.
그룹 3: 연구 기간 동안 이 그룹에서 동물의 상처로부터 회복된 콜로니 형성 단위(CFU: colony-forming unit)의 감소가 있었다. 이는 동물이 항균 연고(GSK의 T-Bact 연고)에 반응한다는 것을 제시하였다.
그룹 4: CFU의 수의 감소는 연구 기간 동안 이 그룹의 모든 동물에서 관찰되어서, 정점의 항균 무피로신 연고에 대한 양성 반응을 제시한다. 이 그룹은 6일 및 9일에 상당한 박테리아 계수치(CFU)의 감소를 나타냈다.
2개의 그룹(본 발명 및 GSK의 T-Bact의 무피로신 연고)에 대한 데이터에 대한 미생물학의 통계 분석은, 정량적으로, 본 발명의 무피로신 연고에 의해 치료된 그룹에서 6일 및 9일에 더 이른 MRSA의 CFU의 수의 감소가 있다는 결론으로 이어졌다.
하기 조직병리학 추론이 도출되었다: 조직병리학적 실험 보고는 정상 및 GSK의 T-Bact 연고 치료된 그룹과 필적하는 그룹 4에서 건강한 조직 치유 과정을 밝혀냈고, 그룹 4에서 조직 과립화 조직 형성이 더 많이 보였다. 또한, 조직병리학적으로, 다른 그룹과 비교하여 더 양호한 상처 수축 %(상처 치유 속도)를 장려하는 그룹 4에서 과립화 조직(치유 조직)이 더 많이 보였다.
마지막으로, 혈액학적 평가가 또한 수행되었는데, 이는 연구의 종료 시 정상 대조군 그룹에 필적하는 그룹 4에 대한 비감염성 샘플을 밝혀냈다. 조직 염증성 침윤물의 건강한 치유 프로파일이 혈액 매개변수의 추정치에 의해 가시적이다.
얻은 상기 연구 결과로부터, 본 발명의 무피로신 연고가 GSK의 무피로신 연고(T-Bact 연고)와 비교할 때 더 효과적이고 더 양호한 상처 치유 결과를 제공한다는 것이 결론지어질 수 있다. 바꾸어 말하면, 무피로신의 효능이 조심스럽게 선택된 특성의 키토산 및 콜라겐의 존재로 인해 향상되어서, 무피로신, 키토산과 콜라겐 사이의 상승 효과를 확립한다는 것이 명확하다.
2개의 다른 실험 세트가 수행되었다. 이들은 하기이다:
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위스타 래트에서 실험적으로 유도된 화상 상처 치유 에서 무피로신 연고 및 T-Bact 연고의 효능의 평가; 및
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위스타 래트에서 실험적으로 유도된 절제 상처 치유 에서 무피로신 연고 및 T-Bact 연고의 효능의 평가;
연구 둘 다는 2019년 12월에 아랍에미리트 라스 알 카이마의 RAK College Of Medical Sciences에서 수행되었다.
이들 실험의 결과의 요약은 하기하는 표에서 기준 제품(T-Bact)에 대해 무피로신 연고의 상피화의 기간의 면에서 제시된다.
절제 상처, 화상 상처 및 감염된 상처에 대해 동물 모델에서 수행된 전임상 효능 연구는 시험된 기준 제품과 비교하여 우수한 것으로 본 발명 생성물의 치유의 속도를 밝혀냈다.
상피화의 속도는 상기 표에서 관찰된 것처럼 본 발명의 무피로신 연고에 대한 더 신속한 치유를 밝혀냈고, 무피로신 연고 치료된 그룹에 의한 치유는 대조군 제품 및 또한 GSK의 T-back보다 신속히 치유하였다. 16일에 화상 상처 수축은 본 발명의 경우 79%, GSK의 T-back의 경우 불과 67%로 유의미하게 더 높은 반면에, 대조군 비치료된 그룹은 불과 40%의 상처 수축을 야기하였다.
별개의 감염된 상처 모델 연구가 수행되었고, 결과는 12일에 무피로신 연고에 관찰된 상처 수축 측정이 75.2%였고, 기준 제품의 경우 불과 69%였다고 결론짓는다.
화상 상처 치유의 속도의 감소의 유의성은 본 발명에서 키토산 및 콜라겐의 존재에 기인한다. 활성 무피로신과 조합된 키토산 및 콜라겐은, 키토산 또는 콜라겐 중 어느 것도 갖지 않는 기준 제품에서는 확연히 드러나지 않은 상처 치유의 상승 효과를 야기시켰다.
더욱이, 감염된 상처 모델에 의한 박테리아 배양 연구는 기준 제품과 비교하여 연구의 종료 시 상처 부위에서의 유의미한 미생물 콜로니 형성을 나타내지 않았다. 이는 키토산 및 콜라겐 둘 다의 존재가 본 발명 생성물에서 활성 무피로신의 항균 고유 특성을 방해하지 않는다는 것을 나타낸다.
추가적인 조직병리학적 평가 및 혈액학적 평가는 본 발명의 생성물이 치유 동안 과립화 조직을 더 생성시켜서 상처 수축을 용이하게 한다는 것을 밝혀냈다. 평가된 혈액학적 매개변수는 그 매개변수가 정상 피부에 필적하다는 것을 나타낸다. 어떠한 모호함 없이 상기 관찰은 본 발명자들의 본 발명의 우수한 효능을 기술한다.
키토산 및 콜라겐과 함께 무피로신의 활성은 이환된 피부에 대한 상승 효과를 생성하여서 치료 기간의 상당한 감소를 보장한다. 상기 조성물에서의 키토산 및 콜라겐은 피부가 이의 자연 형태로 놓이는 게 용이하게 한다. 본 조성물에서 관찰된 것과 같은 상승작용은 임의의 현재 구입 가능한 시판 제품에서 발견되지 않는다. 이 클레임은 화상 상처, 절제 상처 및 감염된 상처 모델의 치유에 대해 래트에서 수행된 동물 모델 연구로부터 얻은 결과를 통해 확립되었다.
제제의 안정성:
안정성 연구는 ICH의 안정성 가이드라인에 의해 연구될 때 본 발명의 생성물이 시험된 판매된 제품보다 더 안정하다는 것을 밝혀냈다. 판매된 제품은 약 12%로의 함량의 감소를 나타냈고, 반면에 본 발명 생성물은 활성 성분 무피로신의 불과 5.6% 감소를 나타냈으며, 감소가 시판 제품의 불과 절반이다. API 무피로신은 동일한 사양에 부합하는 것이면서, 본 제제는 혁신자 시판 제품보다 비교적 훨씬 더 양호하게 분자를 안정화하였다. 이는 API 분자에 의한 치료가 시판 제품과 비교하여 우수한 치료를 제공한다는 것을 보장한다.
상기 데이터로부터 본 발명의 생성물의 안정성이 판매된 제품의 안정성보다 우수하다는 것이 명확하다.
상기 설명이 많은 특정성을 함유하지만, 이들은 본 발명의 범위에서 제한으로서 해석되지 않아야 하고, 오히려 이의 바람직한 실시형태의 예시로서 해석되어야 한다. 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 상기 주어진 개시내용에 기초하여 변형 및 변경이 가능하다는 것이 실현되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 예시된 실시형태에 의해서가 아니라, 첨부된 청구항 및 이의 법적 균등물에 의해서 결정되어야 한다.
Claims (8)
- 박테리아 감염 및 상처 치유를 위한 약제학적 조성물로서, 상기 제제는 하기 성분:
- 국소 항생성 약제학적 활성제;
- 바이오폴리머;
- I형의 가수분해된 콜라겐;
- 연고 기제
를 포함하는 것을 특징으로 하고; 모든 성분은 균질하게 혼합되어 6.8 내지 7.2의 pH 값의 연고를 형성하는, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 국소 항생성 약제학적 활성제는 0.1%(w/w) 내지 5%(w/w), 바람직하게는 2%(w/w)의 양으로 존재하는 무피로신인, 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 바이오폴리머는 0.01%(w/w) 내지 0.5%(w/w), 바람직하게는 0.05%(w/w)의 양으로 존재하는 키토산인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 I형의 가수분해된 콜라겐은 약 0.01 (w/w) 및 0.5%(w/w), 바람직하게는 0.05%(w/w)의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연고 기제는 왁스성 재료, 공용매, 산 및 완충제, 보존제, 항산화제, 킬레이트제, 보습제, 물을 하기의 비율로 포함하는, 약제학적 조성물:
- 왁스성 재료는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예컨대 PEG 400, PEG 500, PEG 1000, PEG 1200, PEG 1500, PEG 1800, PEG 2000, PEG 2200, PEG 3550 및 PEG 4000의 단독 또는 조합, 등을 포함하는 군으로부터 선택되고, 5%(w/w) 내지 80%(w/w)의 양으로 존재함,
- 공용매는 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, PEG-200, 300, 400, 500을 포함하는 군으로부터 선택되고, 5%(w/w) 내지 80%(w/w)의 양으로 존재함,
- 산, 예컨대 HCl, H2SO4, HNO3, 락트산 등, 및 0.005%(w/w) 내지 1%(w/w)의 양으로 존재함,
- 증점제, 예컨대 아크릴아미드/나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체/이소헥사데칸 및 폴리소르베이트 80(상표명 - Sepineo P 600), 미정질 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 등의 단독 또는 조합, 및 0.05%(w/w) 내지 10%(w/w)의 양으로 존재함,
- 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로크레졸, 소르브산칼륨, 벤질 알코올, 페녹시에탄올 등을 포함하는 군으로부터 선택되고, 0.05%(w/w) 내지 2.0%(w/w)의 양으로 존재함,
- 항산화제는 부틸화 하이드록시 아니솔, 부틸화 하이드록시 톨루엔 등을 포함하는 군으로부터 선택되고, 0.05%(w/w) 내지 5%(w/w)의 양으로 존재함,
- 킬레이트제는 이나트륨 EDTA 등을 포함하는 군으로부터 선택되고, 0.05%(w/w) 내지 1%(w/w)의 양으로 존재함. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키토산은 70% 이상, 더 바람직하게는 80% 이상의 탈아세틸화도를 갖는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키토산은 100 IU/g의 박테리아 내독소 수준을 갖는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키토산은 250,000 Da 내지 600,000 Da의 범위의 분자량을 갖는, 약제학적 조성물.
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