TWI519302B

TWI519302B - 創傷癒合組合物及其用途

Info

Publication number: TWI519302B
Application number: TW103130653A
Authority: TW
Inventors: 林麗卿; 鄭玉杲; 陳毓華; 江淑芳
Original assignee: 信東生技股份有限公司
Priority date: 2013-09-04
Filing date: 2014-09-04
Publication date: 2016-02-01
Also published as: US20150064129A1; TW201511761A; HK1208360A1; CN104415049A

Description

創傷癒合組合物及其用途

本發明係關於一種創傷癒合組合物及用於創傷癒合之方法。特別是，本發明之組合物包含玻尿酸及聚維酮-碘。

一般而言，每年都有許多人深受皮膚創傷(表面或深部組織)的痛苦。皮膚創傷具有多種不同類型，且其形成原因、嚴重程度、癒合時間、位置等各方面皆有所不同。舉例而言，儘管某些創傷能夠快速癒合，亦即為急性的，但許多創傷具有相對長期的癒合時間，亦即為慢性的，且可能持續數週、數月，甚至數年，其中在某些情況下創傷可能持續而永不癒合。因此，創傷的症狀或表現並不相同，可能從如輕度擦傷至較嚴重創傷的程度不等，諸如開放性皮膚創傷(如開放性瘡、膿包及潰瘍形成及其類似創傷)，且可能使人衰弱。創傷可能由於多種不同的原因所形成，如皮膚的脫落與刮擦、灼傷、血管功能不全(例如由衰老或疾病等所導致)。不論什麼原因或特定症狀，皆需要適當地處理皮膚創傷以便促進有效及高效的癒合。

長期以來，碘被認可為針對廣泛範圍之微生物具有突出有效性之抗微生物劑，該等微生物包括革蘭氏陽性細菌及革蘭氏陰性細菌、分枝桿菌、真菌、原生動物及病毒。碘酊(其為元素碘(I₂)及碘化鈉(NaI)之水醇溶液)業已被認可為除菌防腐劑，且已用於皮膚的手術前準備逾百年。然而，當碘酊與體腔、黏膜或創傷接觸時具高度刺激性、腐蝕性及毒性。碘酊亦具有其他不期望的副作用，因此不適合用於創傷處理，此等副作用包括偶發性過敏性反應的可能性、皮膚染色及不適氣味。碘遞體(iodophor)之出現使得在利用碘之抗微生物功效同時最小化其組織毒性與其他不期望的副作用方面取得重大的進展。碘遞體為三碘化物或碘與聚合物或界面活性劑之易於解離的、疏鬆錯合物。碘遞體不僅提高碘在水性介質中之溶解度，且亦降低其化學勢及蒸氣壓，進而減少不期望的副作用。碘遞體可作為碘之儲集器且藉由在施用部位緩慢釋放碘而起作用。熟知並極廣泛使用的碘遞體為聚乙烯吡咯啶酮-碘錯合物，其亦稱為聚維酮-碘(PVP-Iodine)。聚維酮-碘常用於市售消毒產品中，該等產品廣泛用於醫院中在手術之前的皮膚準備，以及作為外科擦洗劑與醫護人員洗手之洗手液。

玻糖醛酸或玻尿酸為由N-乙醯基-D-葡糖胺與D-葡糖醛酸重複單元構成的線性黏多醣，且其分子量可能在50,000與13,000,000Da之間變化(視獲得來源及所使用的製備方法而定)的直鏈聚合物。玻尿酸最先由Meyer與Palmer在1934年發現於牛眼之玻璃體中，隨後發現於其他組織中，諸如細胞外基質(extracellular matrix，ECM)及關節之滑液。玻尿酸為填充在細胞與膠原纖維之間的空隙中，且包覆於一些表皮組織上的黏彈液。玻尿酸在生物有機體中具有重要作用，首先作為許多組織(諸如皮膚、腱、肌肉及軟骨)之細胞的機械支撐。玻尿酸亦在諸多生理功能中具有作用，諸如黏附、發育、細胞活動力、癌、血管生成、組織之濕潤、潤滑及細胞遷移。由於玻尿酸之獨特物理及生物特性，已將其用於眼部及關節手術中，且正在其他醫療程序中加以評估。亦已研發出將玻尿酸產品應用整形外科、風濕病學及皮膚病學中。

US 7,732,655係關於一種創傷敷料，其包含諸如碘之治療劑及包含實質上連續的薄膜之障壁層，該薄膜包含諸如玻尿酸之基底材料。然而，此參考文獻中的障壁層係用於將在使用中的治療劑與創傷體液於初始分隔，而非用於使用碘以加快創傷癒合之功效。US 2005/0181025提供一種用於創傷癒合且防止黏附至創傷的組合物，其包含生理上可接受之玻尿酸之鹽(具有自200,000Da至2,500,000Da之分子量)、碘及碘化鉀。

因此，仍需要研發具有較高穩定性及更佳的創傷癒合功效之組合物。

本發明提供一種創傷癒合組合物，其包含分子量不小於100KDa之玻尿酸或其衍生物，及基於該組合物之總重量約0.005%(w/w)至0.1%(w/w)之含量的聚維酮-碘。

本發明另提供一種創傷癒合方法，其包含將如請求項1之組合物投與至個體之目標部位。

在本發明之一實施態樣中，玻尿酸或其衍生物具有約100KDa至約3,000KDa、約100KDa至約2,500KDa、約100KDa至約2,000KDa、約500KDa至約3,000KDa、約500KDa至約2,500KDa、約500KDa至約2,000KDa、約500KDa至約1,500KDa、約800KDa至約3,000KDa、約800KDa至約2,500KDa、約800KDa至約2,000KDa或約800KDa至約1,500KDa之分子量。

在本發明之一實施態樣中，玻尿酸或其衍生物的含量在約0.8%(w/w)至約2.5%(w/w)、約0.8%(w/w)至約2.0%(w/w)、約0.8%(w/w)至約1.5%(w/w)或約0.8%(w/w)至約1.2%(w/w)之範圍內。

在本發明之一實施態樣中，加入組合物中之聚維酮-碘的含量在約0.005%(w/w)至約0.5%(w/w)、約0.005%(w/w)至約0.25%(w/w)、約0.005%(w/w)至約0.2%(w/w)、約0.005%(w/w)至約0.1%(w/w)、約0.01%(w/w)至約0.5%(w/w)、約0.01%(w/w)至約0.25%(w/w)、約 0.01%(w/w)至約0.2%(w/w)、約0.01%(w/w)至約0.1%(w/w)、約0.075%(w/w)至約0.1%(w/w)、約0.075%(w/w)至約0.25%(w/w)、約0.075%(w/w)至約0.1%(w/w)、約0.01%(w/w)至約0.5%(w/w)、約0.01%(w/w)至約0.25%(w/w)、約0.01%(w/w)至約0.2%(w/w)或約0.01%(w/w)至約0.1%(w/w)之範圍內。

在本發明之一實施態樣中，藉由本發明組合物治療之創傷包含手術創傷；咬傷；灼傷；酸及鹼灼傷；冷灼傷(凍傷)、陽光灼傷、微小割傷、嚴重割傷、擦傷、裂傷、由射擊或刀損傷所導致的創傷；由先天性病症所導致的創傷；牙科手術之後的創傷；牙周病；外傷之後的創傷；腫瘤相關創傷(可分類為與原發性腫瘤或癌轉移相關的惡性皮膚潰瘍)；潰瘍，腿部潰瘍；足部潰瘍；壓力瘡或角膜創傷。

圖1(A)及圖1(B)分別顯示組合物10HA-KI₃與10HA-PI及組合物100HA-KI₃與100HA-PI之pH值。

圖2(A)及圖2(B)分別顯示新製得之組合物(A)及儲存後之組合物(B)的外觀。

圖3顯示糖尿病大鼠(圖3(A))之創傷癒合時間，及在第2、4及6週時的癒合情況(圖3(B)；「HA(H)+KI₃」、「HA(L)+KI₃」、「HA(H)+PI」及「HA(L)+PI」分別以「100HA-KI₃」、「10HA-KI₃」、「100HA-PI」及「10HA-PI」代表)。

圖4顯示在第2、4及6週時用組合物治療的大鼠之創傷癒合面積；「◆」：第2週、「■」：第4週、「▲」：第6週及「×」：第8週。

本發明出人意料地發現，包含高分子量之玻尿酸及低含量之聚維酮-碘的組合物具有促進創傷癒合之優異功效。尤其，該組合物可維持高穩定性。

本發明能夠以多種形式實施。應理解以下之實施態樣係用來列舉說明本發明，而非限制本發明之保護範疇。標題僅為了方便起見而提供，而不應理解為以任何方式限制本發明之保護範圍。在任何標題下所說明之實施態樣可與在任何其他標題下所說明之實施態樣組合。

儘管在本案說明書所述範圍內之最小值及最大值之前均加上「約」字，除非明確地另外指明，本案說明書中揭示的諸多定量數值係表示近似值。基於此方式，所述數值之些微變化也可用於實現與所述數值實質上相同的結果。此外，本案說明書所揭示之範圍表示連續的範圍，包括在所述最小值與最大值之間的每一數值，以及可藉由該等數值所形成的任何範圍。本文亦揭示藉由將所述數值除以任何其他所述數值而形成的任何及全部比率(及任何該等比率之範圍)。因此，本發明所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解，基於本文中所述之數值無歧異得出的許多比率、範圍及比率範圍，及在任何情況下之該等比率、範圍及比率範圍所代表之本發明的各種實施態樣。

術語「聚維酮」為聚乙烯吡咯啶酮(通常稱為聚合1-乙烯基-2-吡咯啶酮)之同義詞，因此應理解術語「聚維酮-碘」與聚乙烯吡咯啶酮-碘錯合物同義，且為可替代者。

本文所用的術語「玻尿酸」係指由N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)及葡糖醛酸(GlcUA)之重複雙醣單元構成的未硫酸鹽化葡糖胺聚糖，其中N-乙醯基葡糖胺及葡糖醛酸藉由交替的β-1,4及β-1,3糖苷鍵而鍵聯在一起。玻尿酸亦稱為玻糖醛酸、玻糖醛酸鹽或HA。在本文中，術語玻糖醛酸及玻尿酸可互換使用。此外，本文中之術語「玻尿酸」包括鹼金屬鹽，諸如玻尿酸之鈉、鉀及鋰鹽。

在本文中之術語「水性介質」意謂水、生理鹽水、緩衝溶液或含有諸如乙醇之有機溶劑的水溶液。

在本文中之術語「醫藥學上可接受」意謂所述物質對於個體不會產生不可接受之毒性，或與組合物之其他組份不產生相互作用。

術語「投與」包括使本發明之組合物表現其預期功能之投與途徑。

術語關於給定疾病或病症之「治療」包括(但不限於)抑制疾病或病症(例如阻止疾病或病症之發展)；緩解疾病或病症(例如引起疾病或病症之消退)；或緩解由疾病或病症所導致或產生的病狀(例如緩解、預防或治療疾病或病症之症狀)。

在本文中之術語「創傷」係指由物理(例如機械)力、生物(例如熱致或光化)力或化學手段所導致的結構之正常連續性的破壞。詳言之，術語「創傷」包含皮膚之創傷。術語「創傷」亦包含挫傷，以及切傷、刀傷、裂傷、開放性創傷、穿透創傷、刺傷、磨損傷、擦傷、灼傷、凍傷、腐蝕傷、由撕扯、抓撓、壓力及啃咬所導致的創傷及其他類型的創傷。特定言之，術語「創傷」包含潰爛(亦即潰瘍)，較佳為皮膚之潰瘍。

在本文中之術語「創傷癒合」係指誘導使在準確的時間及空間內恢復程序的再生過程，其包含創傷閉合及創傷閉合中所涉及的過程。術語「創傷癒合」包含但不限於肉芽形成、新血管生成、纖維母細胞、內皮細胞及上皮細胞遷移、細胞外基質沈積、上皮再形成及重塑之過程。

在一方面，本發明提供包含具有不小於100KDa之分子量的玻尿酸，及基於該組合物之總重量約0.005%(w/w)至0.1%(w/w)之含量的聚維酮-碘之組合物。

玻尿酸或其衍生物

具有不小於100KDa之分子量的玻尿酸或其衍生物可用於本發明之水凝膠組合物中。在本發明之一實施態樣中，玻尿酸或其衍生物具有約100KDa至約3,000KDa、約100KDa至約2,500KDa、約100KDa 至約2,000KDa、約500KDa至約3,000KDa、約500KDa至約2,500KDa、約500KDa至約2,000KDa、約500KDa至約1,500KDa、約800KDa至約3,000KDa、約800KDa至約2,500KDa、約800KDa至約2,000KDa或約800KDa至約1,500KDa之分子量。在本發明之較佳實施態樣中，玻尿酸或其衍生物具有約800KDa至約3,000KDa、約800KDa至約2,500KDa、約800KDa至約2,000KDa或約800KDa至約1,500KDa之分子量。在本發明之更佳實施態樣中，玻尿酸具有約1,000KDa至約1,500KDa、約1,000KDa至約2,000KDa或約1,000KDa至約3,000KDa之分子量。在本發明之特佳實施態樣中，玻尿酸具有約1,000KDa、約1,500KDa、約2,000KDa、約2,500KDa或約3,000KDa之分子量。玻尿酸之平均分子量可使用習知的標準方法測得，如揭示於Ueno等人，1988，Chem.Pharm.Bull.36,4971-4975；Wyatt，1993，Anal.Chim.Acta 272：1-40及Wyatt Technologies，1999，"Light Scattering University DAWN Course Manual"與"DAWN EOS Manual" Wyatt Technology Corporation，Santa Barbara，Calif中。

「玻糖醛酸」或「玻尿酸」為由D-葡糖醛酸與N-乙醯基-D-葡糖胺酸之殘基所構成的具有不同分子量之酸性多醣。任何來源的玻尿酸或其衍生物皆可用於本發明。公雞雞冠為玻糖醛酸之重要的商業來源。微生物為替代來源。美國專利第4,801,539號及歐洲專利第0694616號揭示一種涉及獸疫鏈球菌(Streptococcus zooepidemicus)菌株的製備玻尿酸之醱酵方法。WO 03/054163(Novozymes)揭示，可重組產生玻尿酸或其鹽，例如在革蘭氏陽性芽孢桿菌宿主中。

玻尿酸衍生物包括(但不限於)：(1)玻尿酸之酯類，其中部分或全部的羧基官能基係經脂族、芳族、芳基脂族、環脂族、雜環系之醇類來酯化(EP 0 216 453 B1)；(2)玻尿酸之自交聯酯類，其中部分或全部的羧基係經同一多醣鏈或其他鏈之醇官能基來酯化(EP 0 341 745 B1)；(3)玻尿酸之交聯化合物，其中部分或全部的羧基係經脂族、芳族、芳基脂族、環脂族、雜環系之多元醇類來酯化，藉由間隔鏈產生交聯(EP 0 265 116 B1)；(4)具有玻尿酸或玻尿酸之部分或全部酯的丁二酸半酯，或丁二酸半酯與玻尿酸或與玻尿酸之部分或全部酯的重金屬鹽(WO 96/35720)；(5)O-硫酸鹽化衍生物(WO 95/25751)或O/N-硫酸鹽化衍生物(WO 98/45335)；及(6)玻尿酸之醯胺化衍生物或上文所列化合物之醯胺化衍生物。

玻尿酸衍生物可為具有脂族、芳族、芳基脂族、環脂族或雜環酯類之醇類的全部或部分酯類。作為玻尿酸之羧基之酯化組份的脂族系之醇類為例如具有最多34個碳原子者，其可為飽和的或不飽和，且亦可經其他游離官能性或經官能性修飾之基團(諸如胺基、羥基、醛基、酮基、巰基或羧基)取代，或經由此等基團衍生之基團(諸如烴基或二-烴基胺基基團)取代。術語「烴基」不僅表示單價烴基，且亦表示二價或三價基團，醚或酯基團，縮醛或縮酮基團，硫醚或硫酯基團，以及酯化羧基或碳醯胺基團，與經一或多個烴基、經腈基或經鹵素取代之碳醯胺。

在本發明之一實施態樣中，玻尿酸或其衍生物之含量係在約0.8%(w/w)至約2.5%(w/w)、約0.8%(w/w)至約2.0%(w/w)、約0.8%(w/w)至約1.5%(w/w)或約0.8%(w/w)至約1.2%(w/w)範圍內。較佳地，該含量係在約1.0%(w/w)至約2.0%(w/w)、約1.0%(w/w)至約1.8%(w/w)或約1.0%(w/w)至約1.7%(w/w)、約1.0%(w/w)至約1.6%(w/w)、約1.0%(w/w)至約1.5%(w/w)、約1.0%(w/w)至約1.4%(w/w)、約1.0%(w/w)至約1.3%(w/w)或約1.0%(w/w)至約1.2%(w/w)範圍內。更佳地，該含量係為約1.0%(w/w)、約1.1%(w/w)、約1.2%(w/w)、約1.3%(w/w)、約1.4%(w/w)或約1.5%(w/w)。

玻尿酸的的含量可根據修改之咔唑方法(Bitter and Muir,1962,Anal Biochem.4：330-334)所測得。

聚維酮-碘

用於本發明組合物中之聚維酮-碘可為各種市售產品，例如PVP-Iodine 30/06(其係由BASF製造)、PVP-Iodine 10(其係由GAF製造)等。

加入本發明組合物中之聚維酮-碘的含量，以組合物之總重量計，約0.005%(w/w)至約0.5%(w/w)、約0.005%(w/w)至約0.25%(w/w)、約0.005%(w/w)至約0.2%(w/w)、約0.005%(w/w)至約0.1%(w/w)、約0.01%(w/w)至約0.5%(w/w)、約0.01%(w/w)至約0.25%(w/w)、約0.01%(w/w)至約0.2%(w/w)、約0.01%(w/w)至約0.1%(w/w)、約0.075%(w/w)至約0.1%(w/w)、約0.075%(w/w)至約0.25%(w/w)、約0.075%(w/w)至約0.1%(w/w)、約0.01%(w/w)至約0.5%(w/w)、約0.01%(w/w)至約0.25%(w/w)、約0.01%(w/w)至約0.2%(w/w)或約0.01%(w/w)至約0.1%(w/w)範圍內，較佳約0.01%(w/w)至約0.25%(w/w)、更佳約0.01%(w/w)至約0.1%(w/w)、最佳約0.01%(w/w)。本發明者出人意料地發現，包含具有如本文中所界定之分子量的玻尿酸與上述含量的聚維酮-碘的組合，可維持有利的穩定性及創傷癒合功效。若聚維酮-碘之含量按重量計小於0.005重量%，則殺微生物效果將不足夠且無法維持聚維酮-碘之穩定性。若聚維酮-碘之含量按重量計大於0.5重量%，則會產生過於強烈且無法接受之惡臭味，且另外，當將此組合物施加至欲加以保護免受微生物侵害的物質上時，該物質將無法容易上色或該物質本身之顏色外觀通常會不當地加深，以致該物質之商業價值降低。

本發明之水凝膠組合物及其應用

本發明之組合物係經設計以提供高分子量玻尿酸及低含量聚維酮-碘之組合，該組合在促進創傷癒合方面具有優異功效。本發明之組合物亦維持高穩定性。高分子量玻尿酸及低含量聚維酮-碘之較佳實施態樣係為如上文所述。

術語「創傷」及「組織損傷」可互換使用。創傷或組織損傷可包括(但不限於)以下各者：手術創傷；咬傷；灼傷；酸及鹼灼傷；冷灼傷(凍傷)、陽光灼傷、微小割傷、嚴重割傷、擦傷、裂傷、由射擊或刀損傷所導致的創傷；由先天性病症所導致的創傷；牙科手術之後的創傷；牙周病；外傷之後的創傷；腫瘤相關創傷(可分類為與原發性腫瘤或癌轉移相關的惡性皮膚潰瘍)；潰瘍，腿部潰瘍；足部潰瘍；壓力瘡及角膜創傷。舉例而言，本發明之組合物可用以治療導致表皮損壞的損傷(諸如切口)，皮膚被切割工具弄破的創傷，及裂傷，皮膚被不鋒利的或鈍的工具弄破的創傷，及由摩擦所導致的皮膚創傷。本發明之組合物亦可用於治療皮膚病症(諸如灼傷、念珠菌病及尿布疹)、皮膚移植之供體及受體部位創傷、潰瘍(諸如皮膚性、褥瘡性、靜脈鬱滯性、鐮狀細胞性及糖尿病性)、牛皮癬、皮膚皮疹、及曬傷光反應性過程以及二度與三度灼傷。本發明之組合物亦可用於保護或加速口腔組織之癒合，諸如口瘡、灼傷、手術部位及潰瘍形成。本發明之組合物亦可用於治療諸如由角膜潰瘍、放射狀角膜切開術、角膜移植、表層角膜鏡片術而產生的創傷及其他手術誘發的眼部創傷。在本發明之一較佳實施態樣中，組合物適用於治療諸如挫傷、切口及裂傷之創傷。

據此，本發明係提供一種創傷癒合方法，其包含對個體之目標部位投與本發明之組合物。

可藉由外部投與本發明之組合物來達成創傷癒合。較佳地，本發明之組合物可進一步包括醫藥學上可接受之載劑。舉例而言，本發明之組合物可與可接受載劑一起以凝膠、乳液、乳霜、化妝水、乳劑等形式經外部投與。舉例而言，可接受載劑可用作組合物之組分的溶劑、載劑、稀釋劑或分散劑，以將成份以合適的稀釋度均勻施用至目標物。可接受載劑亦有助於將組合物滲透至皮膚中。較佳地，適用於本發明中之可接受載劑包含水及乙醇。

本發明之組合物可另外包含其他習知常用於醫藥組合物中之佐劑組份。舉例而言，組合物可包含額外可相容之醫藥活性物質，諸如止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或消炎劑，或可含有用於以物理方式調配本發明組合物之各種劑型的其他物質，諸如染料、調味劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、增稠劑及穩定劑。然而，此等物質在添加時不應不當地影響本發明組合物之組份的生物活性。調配物可經滅菌(若需要)，且可與助劑混合，該等助劑例如為不與調配物之核酸發生有害交互作用之潤滑劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑、調味劑及/或芳香物質及其類似物。

本發明組合物施用至目標物之劑量取決於所受之特定創傷或組織損傷、個體年齡及整體病狀、投與途徑等，且可根據已知技術而調整至最佳化。

除創傷癒合之功效之外，本發明組合物還可維持高穩定性。創傷癒合是一種複雜的生理過程，且在慢性創傷中會逐漸減弱。影響創傷癒合之其一因素為pH環境。隨著癒合進行，急性及慢性創傷均變為中性狀態，且隨後變為酸性狀態。一般而言，酸性環境不利於細菌生長且可抑制基質-金屬蛋白酶之活性，因此其有利於創傷癒合。相反，鹼性環境有利於細菌生長且可致使基質-金屬蛋白酶變得超活性，因此使得創傷癒合困難。本發明之組合物具有低pH變化且可維持高穩定性。

實施例 實例1 本發明組合物之製備

藉由分別將1.5g具有100KDa、1,000KDa及2,000KDa之玻尿酸溶解在80g去離子水(DI水)中來製備玻尿酸(HA)儲備溶液，隨後過濾以進行滅菌。藉由將0.05g聚維酮-碘加入DI水中至100g之總重量來製備聚維酮-碘(PI)儲備溶液，隨後過濾以進行滅菌。藉由將0.75gKI₃及0.5g碘添加在DI水中至100g之總重量來製備KI₃儲備溶液，隨後過濾以進行滅菌(陽性對照組)。藉由稀釋上述儲備溶液隨後混合所得溶液來製備以下樣品。

實例2 本發明組合物之pH穩定性

藉由pH計(EUTECH PH510)在不同時間點(第0天至第27天)偵測以下組合物10HA-KI₃、100HA-KI₃、10HA-PI及100HA-PI之pH值，且組合物10HA-KI₃與10HA-PI之結果顯示於圖1(A)中及100HA-KI₃與100HA-PI之結果顯示於圖1(B)中。上述組合物在第0天及第27天時的pH值顯示於表1中。

如表中所示，包含低分子量HA(100KDa)及KI₃之組合物(10HA-KI₃)的pH變化為約17.8%，包含高分子量HA(1,000KDa)及KI₃之組合物(100HA-KI₃)的pH變化為約7.4%，且包含低分子量HA(100KDa)及聚維酮碘之組合物(10HA-PI)的pH變化為約6.6%，而包含高分子量HA(1,000KDa)及聚維酮碘之組合物(100HA-PI)不存在pH變化。因此，包含HA及PI之組合物與包含HA及KI₃錯合物之組合物相比具有顯著更高的穩定性，其中100HA-PI之穩定性稍微高於10HA-PI之穩定性。根據實例1中所提及的製程來製備包含分子量為2,000KDa之HA及KI₃之組合物(200HA-KI₃)與包含分子量為2,000KDa之HA及聚維酮-碘之組合物(200HA-PI)。在30天之後，200HA-KI之pH變化為約3%，而200HA-PI之pH變化為約0.8%。綜上，包含PI及較高分子量HA之組合物與包含KI₃錯合物及較高分子量HA之組合物相比亦為更加穩定的。

實例3 本發明組合物之外觀

實例2中新製的樣品外觀呈現淡紅棕色。在將表1中之樣品遠離光照及在室溫下儲存5個月之後，含有HA及KI₃之組合物呈現黃棕色，而含有HA及聚維酮-碘之組合物仍呈現淡紅棕色，但具有高分子量HA之樣品顏色變深(參見圖2(A)及圖2(B))。外觀分析亦顯示包含高分子量HA及PI之組合物與包含HA及KI₃錯合物之組合物相比具有顯著高的穩定性。

進一步將US 2005/0181025A1之實例中之調配物作為比較實驗。調配物為如下：

在將其遠離光照及在室溫下儲存5個月之後，外觀呈現黃棕色。

實例4 動物模型中的創傷癒合分析

將44隻患有糖尿病的威斯特(Wister)雄性大鼠用於實驗，且用標準平衡顆粒飼料及任意水餵食。標記大鼠以允許個別識別，且在實驗之前將其保持在其籠中14天以使得適應實驗室條件。

藉由腹膜內注射6%水合三氯乙醛(5mL/kg,Riedel-deHaën®,Schnelldorf,Germany)來麻醉大鼠。使用無菌拋棄式活組織檢查打孔器於大鼠之背部上產生6×5cm²之全厚創傷。將大鼠區分為七組，且用磷酸鹽緩衝液敷料治療創傷作為控制組，以HA敷料、HA-KI₃敷料及HA-聚維酮-碘(0.01%)敷料治療的如表2中所示。

糖尿病大鼠之創傷癒合所需的時間顯示於表3中。

圖3(A)及圖3(B)分別顯示糖尿病大鼠之創傷癒合時間及在第2、4及6週時的癒合情況照片。在此分析中，糖尿病大鼠之控制組中創傷癒合所需時間為約平均9.8+/-0.8週，而10HA-PI及100HA-PI分別將創傷癒合所需時間縮短至8.3+/-1週及6.3+/-1週。另外，在HA-PI組中的創傷癒合所需時間亦短於在HA-KI₃組中者。以表2中之樣品治療的大鼠在第2、4及6週時的創傷癒合面積顯示於表4及圖4中。

如該表及圖所示，在手術4週之後，100HA-PI之創傷癒合面積為93.1%，而PBS之創傷癒合面積僅僅為80.1%。在6週之後，100HA-PI之創傷癒合面積為最大，且在8週之後達到約100%。

Claims

一種創傷癒合組合物，其包含分子量不小於100KDa之玻尿酸或其衍生物，及基於該組合物之總重量約0.005%(w/w)至0.1%(w/w)之含量的聚維酮-碘。
如請求項1之組合物，其中該玻尿酸或其衍生物具有約100KDa至約3,000KDa之分子量。
如請求項1之組合物，其中該玻尿酸或其衍生物具有約1,000KDa至約3,000KDa之分子量。
如請求項1之組合物，其中該玻尿酸或其衍生物具有約1,000KDa或約2,000KDa之分子量。
如請求項1之組合物，其中該玻尿酸或其衍生物之含量在約0.8%(w/w)至約2.5%(w/w)範圍內。
如請求項1之組合物，其中該玻尿酸或其衍生物之含量在約1.0%(w/w)至約2.0%(w/w)範圍內。
如請求項1之組合物，其中該玻尿酸或其衍生物之含量為約1.5%(w/w)。
如請求項1之組合物，其中聚維酮-碘之含量為約0.01%(w/w)至約0.075%(w/w)。
如請求項1之組合物，其中聚維酮-碘之含量為約0.01%(w/w)至約0.1%(w/w)。
如請求項1之組合物，其中聚維酮-碘之含量為約0.01%(w/w)。
如請求項1之組合物，其係呈凝膠、乳液、乳霜、化妝水或乳劑形式。
如請求項1之組合物，其中該創傷係選自由手術創傷；咬傷；灼傷；酸及鹼灼傷；冷灼傷(凍傷)、陽光灼傷、微小割傷、嚴重割傷、擦傷、裂傷、由射擊或刀損傷所導致的創傷；由先天性病症所導致的創傷；牙科手術之後的創傷；牙周病；外傷之後的創傷；腫瘤相關創傷(可分類為與原發性腫瘤或癌轉移相關的惡性皮膚潰瘍)；潰瘍，腿部潰瘍；足部潰瘍；壓力瘡及角膜創傷所組成之群組。
如請求項1之組合物，其中該創傷係選自由皮膚病症(灼傷、念珠菌病或尿布疹)所導致者、皮膚移植之供體及受體部位創傷、潰瘍(皮膚、褥瘡、靜脈鬱滯、鐮狀細胞或糖尿病)、牛皮癬、皮膚皮疹、曬傷光反應性過程以及第二與第三程度灼傷所組成之群組。
如請求項1之組合物，其中該創傷係選自由角膜潰瘍、放射角膜切除術、角膜移植、表層角膜鏡片術及其他手術誘發的眼部中之創傷所組成之群組。
一種如請求項1之組合物之用途，其係用於製備供創傷癒合之藥物。
如請求項15之用途，其中該創傷係選自由手術創傷；咬傷；灼傷；酸及鹼灼傷；冷灼傷(凍傷)、陽光灼傷、微小割傷、嚴重割傷、擦傷、裂傷、由射擊或刀損傷所導致的創傷；由先天性病症所導致的創傷；牙科手術之後的創傷；牙周病；外傷之後的創傷；腫瘤相關創傷(可分類為與原發性腫瘤或癌轉移相關的惡性皮膚潰瘍)；潰瘍，腿部潰瘍；足部潰瘍；壓力瘡及角膜創傷所組成之群組。
如請求項15之用途，其中該創傷係選自由皮膚病症(灼傷、念珠菌病或尿布疹)所導致者、皮膚移植之供體及受體部位創傷、潰瘍(皮膚、褥瘡、靜脈鬱滯、鐮狀細胞或糖尿病)、牛皮癬、皮膚皮疹、曬傷光反應性過程以及第二與第三程度灼傷所組成之群組。
如請求項15之用途，其中該創傷係選自由角膜潰瘍、放射角膜切除術、角膜移植、表層角膜鏡片術及其他手術誘發的眼部中之創傷所組成之群組。