CN101641121A - 包含乳酸菌的伤口或组织敷料 - Google Patents

Abstract

本发明涉及伤口或组织敷料，其包含具有通过发酵糖从糖中产生乳酸特性的细菌。该细菌优选属于产乳酸菌族。该组乳酸菌族意指属于选自如下的属的任意细菌：肉杆菌属，肠球菌属，乳杆菌属，乳球菌属，明串珠菌属，酒球菌属，片球菌属，链球菌属，四联球菌属，漫游球菌属和魏斯氏菌属。还提供了包含用于吸收伤口渗出物的吸收性化合物的伤口或组织敷料，其中所述的伤口或组织敷料粘附或包含乳酸菌。通过在处理个体伤口或受损组织的方法中使用所述的伤口或组织敷料显示出本发明的应用，该方法包括使所述的伤口或受损组织接触本发明的伤口或组织敷料的步骤，由此处理伤口或受损组织。这种处理导致伤口愈合或伤口加速愈合。还提供了乳酸菌在制备用于处理或加速个体伤口愈合的伤口或组织敷料中的应用。

Description

包含乳酸菌的伤口或组织敷料

本专利申请为2006年12月19日提交的US 60/870,625的非临时专利申请并且请求其利益，将该文献完整地引入本文作为参考。另外将US 60/870,625和本申请中引述的所有专利和非专利参考文献引入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及包含产乳酸的细菌的伤口或组织敷料。还提供了这类伤口或组织敷料在使伤口愈合或加速伤口愈合的中的应用。

发明背景

动物皮肤和下面的组织的伤口可以因例如摩擦，磨耗，撕裂，压迫，烧伤或化学刺激导致。组织损伤还可以因体内代谢或身体功能障碍所致，包括，但不限于骨突出(bone protrudence)，糖尿病，循环功能不全或炎症性过程。

可以将伤口分类为急性或慢性的。将在4周内未发展并且在8周内未愈合的伤口分类为慢性的。通常发现慢性伤口是感染的并且慢性伤口中的伤口流体表现为具有较高pH和高于来自急性伤口的伤口流体中蛋白酶活性水平。慢性伤口中的蛋白酶水平较高可以来源于组织中的细胞或伤口渗出物中的细菌。

皮肤的伤口和/或下部组织的损伤显著减少了皮肤的防御功能。因此，受损的皮肤因病原体，诸如细菌和病毒而导致下部组织感染的风险增加。

通常通过施用有利于伤口愈合的伤口或组织敷料保护受损皮肤区域。伤口或组织敷料一般通过吸收渗出物，保持创面湿润并且通过防止伤口和新组织生长受到细菌污染而为伤口愈合提供了合适的环境。

尽管在医院和保健诊所得到医务人员的仔细关注，但是在伤口愈合过程中-在卫生保健环境中或出院患者在卫生保健环境外部处于恢复时许多伤口常受到感染。

存在几种类型的伤口或组织敷料。将大部分伤口或组织敷料设计成可维持湿润创面。在下文中简单介绍了最常用的伤口或组织敷料。

纱布敷料为由棉花制成的敷料，它以许多形式购得，包括海棉，垫，索线，创口贴和滚卷，纱布还可以浸渍有凡士林，抗微生物剂和盐水。因除去干燥的纱布敷料而存在对伤口周围的愈合皮肤的伤口损害的风险。

在最传统和最常用的伤口或组织敷料中有水胶体敷料。水胶体为封闭性的(即它们不会使空气通过敷料脱离)或半封闭性的(即它们能够允许一定的空气通过敷料脱离)，并且将它们设计成封闭创面以便保持和与渗出物发生相互作用而促进愈合。它们应用于具有坏死性组织的干燥伤口上，以便进行自溶清创术并且还作为新形成的上皮层上的防护层。

水凝胶敷料为交联聚合物的片层或水凝胶浸渍的纱布或无纺海绵，它们用于覆盖伤口。水凝胶敷料可以为水凝胶片层敷料形式或无定形水凝胶敷料形式。水凝胶片层敷料用于具有坏死或腐肉的伤口和烧伤的治疗。无定形水凝胶敷料为由聚合物或共聚物和达95％的水组成的柔软无形凝胶，而水凝胶片层敷料为硬片层。无定形水凝胶具有与水凝胶片层相同的适应征并且它们还可以用于适度包扎的全层伤口。

藻酸盐敷料为来源于海藻的高度吸收性的生物可降解的敷料。它们用于具有中度到大量渗出物的伤口和需要包扎的伤口。这些敷料通过与伤口渗出物合并成产生湿润愈合环境的亲水性凝胶而起作用。

泡沫敷料为聚合物，诸如聚氨基甲酸酯的半透性片层，它们提供了伤口愈合所用的特定受控的湿度和温度环境。经证实它们用于具有中度到重度渗出物的伤口。泡沫敷料为不粘连的并可排斥污染物。

透明薄膜敷料由例如聚氨基甲酸酯，聚酰胺，聚氨基甲酸酯或明胶制成。尽管它们为防水性的，但是透明薄膜敷料具有一定多孔性，从而能够使氧和水分通过其屏障。它们为不可吸收性的，由此对具有渗出物的伤口而言必须经常更换它们。它们一般在需要自溶清创术的具有坏死组织的干燥伤口上有效。透明薄膜敷料还作为二次材料使用，以便固定例如不粘连的纱布和其它类型的干燥敷料。

除意在保持创面湿润的敷料外，还存在作为新组织蛋白酶和/或支架的基质起作用的敷料。这些敷料基于胶原蛋白或明胶。

Halper等(2003)已经披露了来自乳杆菌属(Lactobacillus)培养物的上清液的伤口愈合和生成血管特性(Exp.Biol，and Med.，vol.228，pp.1329-1337。

EP 568334涉及含胶原蛋白的海绵，其包含可吸收的明胶海绵，胶原蛋白和活性组分。可吸收的明胶海绵可以为交联的。

US 5,399,361涉及含胶原蛋白的海绵，其包含可吸收的交联明胶海绵，可溶性胶原蛋白和治疗有效量的活性组分。

EP 1082964涉及含乳酸菌的组合物，其包含在消化道和/或泌尿生殖器官中表现出药理学作用的乳酸菌，其中促进所述的乳酸菌与消化道和/或泌尿生殖器官粘附可以强化所述药理学作用。

US 6,716,435和US 7,025,974中披露了包含液体吸收剂结构和活凝结芽胞杆菌(Bacillus coagulans)的吸收性产品。凝结芽胞杆菌存在于所述产品的外表面上。

发明概述

本发明在一个方面中涉及包含产乳酸的细菌的伤口或组织敷料。除乳酸外，额外的代谢物也优选由所述产乳酸的细菌产生。这类代谢物的实例例如为二乙酰基和过氧化氢之一或它们两者。产乳酸的细菌可以进一步产生，例如胞外蛋白酶和细菌素类，它们对伤口愈合过程具有有益作用。

本发明的伤口或组织敷料能够促进有此需要的个体伤口愈合。所述的个体优选为动物，诸如人。

伤口愈合为复杂的再生过程，其特征在于嵌入降解和结缔组织和表皮层重新装配。

伤口不愈合的一个原因可能作用感染了腐败细菌，从而产生不平衡的伤口环境。大部分细菌在6.5-7.5的pH下具有最佳生长。

认为伤口环境的pH降低会将腐败细菌的数量和/或生长减少至这种减少与伤口愈合改善积极相关的程度。

认为本发明敷料发挥的作用也与如下事实相关：存在于敷料中的产乳酸的细菌表达抑制不需要的细菌生长的毒素形式的某些需要的细菌素类。

认为通过降低伤口环境中的pH，还可以降低伤口中存在的蛋白酶的活性。尤其是在认为蛋白酶活性失衡的慢性伤口中。

尽管确切的是伤口愈合过程中需要蛋白酶，但是高水平的蛋白酶活性会维持伤口呈慢性状态。大部分蛋白酶在碱性pH下较有利，因此在弱酸环境下可以通过抑制不需要的蛋白酶而促进开放性伤口愈合。通过可操作地使慢性伤口接触能够产生一定抗菌和降低pH的成分，可以中和和/或消除腐败细菌并且可以得到弱酸伤口环境并且在与有效促进伤口愈合相关的时间期限内得以持续。

因此，在一个实施方案中提供了伤口或组织敷料，其包含能够通过发酵多糖类或其残余物产生乳酸的非致病菌。这些细菌可以为形成芽孢的-或就此而言这些细菌不能形成芽孢。在一个优选的实施方案中，产乳酸的细菌并非形成芽孢的细菌。

所述的细菌优选属于产乳酸的细菌族，更优选属于产乳酸的能够产生除乳酸外的额外代谢物的细菌族。这类额外代谢物的实例为，例如二乙酰基和过氧化氢之一或它们两者。产乳酸的细菌族优选还能够产生，例如胞外蛋白酶和细菌素类，它们对伤口愈合过程具有有益作用。

本发明优选的产乳酸的细菌优选能够具有如下特征中的一种或多种：1)降低开放性伤口环境中的pH，2)获得种内竞争性排斥，即防止不需要的细菌种类生长，3)发挥免疫调节作用，和4)产生某些细菌素类，诸如能够维持伤口愈合过程的毒素。

本发明的乳酸菌族优选意指属于选自如下的属中的任意细菌：肉杆菌属，肠球菌属，乳杆菌属，乳球菌属，明串珠菌属，酒球菌属，片球菌属，链球菌属，四联球菌属，漫游球菌属和魏斯氏菌属。在一个实施方案中，所用的乳酸菌不属于芽孢杆菌属(Bacillus)，包括凝结芽孢杆菌属种类。

本发明的敷料可以被视为″无菌的″，除外如下事实：该敷料包含产乳酸的细菌。因此，术语″无菌″在本文中用以表征为该敷料不含活的微生物(即″无菌″)，但除外构成该敷料的一部分的任选冻干和/或包囊的乳酸菌。

本发明的敷料包含吸收性化合物。该吸收性化合物可以包含产乳酸的细菌，或产乳酸的细菌可以存在于不同于吸收性化合物的敷料隔室中。产乳酸的细菌可以存在于吸收性化合物的表面部分上或产乳酸的细菌可以存在于吸收性化合物内部-主要通过物理包载，通过化学键合等。

当最初存在于与吸收性化合物不同的隔室中时，即在敷料接触伤口或组织前，产乳酸的细菌可以通过物理包载存在于所述不同的隔室内，例如存在于所述不同隔室中的基质内，例如通过用明胶和/或胶原蛋白包囊而化学键合这种基质，例如明胶和/或胶原蛋白基质，即开室结构，诸如海绵等内，由此例如形成不能扩散出基质的凝胶样颗粒。这种包含任选冻干的产乳酸的细菌的凝胶样颗粒在接触伤口渗出物时可以被降解，这种降解最初将产乳酸的细菌释放至不同隔室的空间，并且随后任选将产乳酸的细菌释放至伤口或至少部分吸收性化合物。

与吸收性化合物不同的隔室可以与吸收性化合物通过屏障或半透膜或可透性膜隔离。所述的屏障或膜允许产乳酸的细菌产生的代谢物在膜上扩散并且例如进入伤口区域，和/或所述的屏障或膜可以允许产乳酸的细菌自身在膜上扩散并且例如进入伤口区域。

优选通过任何本领域用于冻干产乳酸的细菌的方法冻干(冷冻干燥)产乳酸的细菌。乳酸菌在其任选冻干状态下可以进一步被包囊或包含在生物可降解的微球，例如在接触伤口渗出物时降解的生物可降解的微球中。

吸收性化合物可以接触包含任选冻干状态下的乳酸菌的一个或多个垫或隔室。所述的垫或隔室可以位于吸收性化合物近侧面上，即吸收性化合物与伤口之间，和/或包含任选冻干状态下的产乳酸的细菌的垫可以位于吸收性化合物的远侧面上(相对于待处理的伤口或组织而言)。

在任选冻干状态下的产乳酸的细菌一般可以包含在由可透性膜或半透膜确定或包含可透性膜或半透性膜的垫或隔室内，在这种情况下，使得产乳酸的细菌或仅为其代谢物从所述的垫或隔室迁移至吸收性化合物和/或伤口环境。

所述的垫或隔室还可以包含不同的膜部分，其中每部分在产乳酸的细菌及其代谢物迁移方面具有可透性或半透性特征。所述的垫或隔室的一个区域或侧面可以例如包含允许产乳酸的细菌迁移至伤口的膜部分，而垫的另一侧或区域仅允许代谢物迁移至吸收性化合物。所述的代谢物可以为，例如乳酸和/或细菌素类。

用于包囊产乳酸的细菌的生物可降解的微球在下文中详细披露。

在另一个实施方案中，提供了包含用于吸收伤口渗出物的吸收性化合物的伤口或组织敷料，其中该伤口或组织敷料与产乳酸的细菌粘附或包含产乳酸的细菌。产乳酸的细菌-在一个实施方案中-优选存在于伤口或组织敷料内部，或吸收性化合物内部，即不存在于其外表面上。

在一个实施方案中，本发明的上述伤口或组织敷料进一步包含至少一种适合于接触伤口的粘着性表面和/或至少一种用于防止伤口渗出物从吸收性化合物中渗漏的上层薄膜。

在另一个实施方案中提供了包含用于吸收伤口渗出物的吸收性化合物的伤口或组织敷料，其中所述的吸收性化合物与任选冻干和/或包囊形式的产乳酸的细菌粘附或包含它。

在另一个实施方案中提供了任选装配有柱塞的双隔室注射器，其中一个隔室包含例如下文更详细披露的水凝胶(图1，C组)，并且其中另一个隔室包含任选冻干和/或包囊形式的产乳酸的细菌。

在另一个方面中提供了制备包含吸收性化合物的本发明伤口或组织敷料的方法，该方法包括下列步骤：提供乳酸菌，混合或粘附所述的乳酸菌与伤口或组织敷料或伤口或组织敷料的吸收性化合物，由此获得本发明的伤口或组织敷料。

在另一个方面中提供了处理个体伤口的方法，该方法包括使所述的伤口接触本发明的伤口或组织敷料的步骤，由此处理伤口。处理导致伤口愈合或加速伤口愈合。

还提供了乳酸菌在制备用于处理个体伤口或加速其愈合的伤口或组织敷料中的应用。

在另一个方面中提供了乳酸菌在制备用于处理个体伤口或加速其愈合的伤口或组织敷料的吸收性化合物中的应用。

定义

″伤口″广泛意指以不同方式引起(例如因长期卧床休养产生的受压溃疡和创伤诱发的伤口)并且具有可变特征的对皮肤和下部(皮下)组织的损伤。可以根据伤口深度的不同将伤口分类成4级：i)I级：限于上皮的伤口；ii)II级：扩展入真皮的伤口；iii)III级：扩展入皮下组织的伤口；和iv)IV级(或全层伤口)：骨暴露的伤口(例如骨压点，诸如大转子或骶骨)。

″部分厚度伤口″意指包括I-III级的伤口；部分厚度伤口的实例包括烧伤，受压溃疡，静脉淤滞溃疡和糖尿病性溃疡。

″深部伤口″意指包括III级和IV级伤口。本发明关注处理所有伤口类型，包括深部伤口和慢性伤口。

″慢性伤口″意指在4周内未发展和/或在8周内未愈合的伤口。

″将伤口或组织敷料置于伤口内或其上″意指伤口的某些部分接触伤口或组织敷料。

″促进伤口愈合″和″增强伤口愈合″和类似的术语意指诱导肉芽组织形成，伤口收缩和/或诱导上皮形成(即在上皮中产生新细胞)。通过减小伤口面积便利地确定伤口愈合。

″藻酸酯″意指分别以不同次序或嵌段共价连接的具有(1-4)-连接的β-D-甘露糖醛酸酯(M)及其C-5差向异构体α-L-古洛糖醛酸酯(G)残基的均聚物嵌段的线性共聚物。

″水胶体″意指胶体系统，其中形成胶体的成分分散在水中，但未交联。胶体系统为两种物质彼此散布的系统或混合物。水胶体具有散布在水中的胶体颗粒，并且根据用水量的不同可以采取不同状态，例如：凝胶样稠度或溶胶(液体)。水胶体可以为不可逆的(单线态)或可逆的。实例包括角叉菜胶，明胶，纤维素和果胶。

″水凝胶″意指凝胶，其中水为分散介质并且其中凝胶形成成分为交联的。

本文所用的″乳酸菌″表示具有通过发酵从糖产生乳酸的属性的任意细菌。因此，本文所用的乳酸菌的分类可以基于革兰氏反应和从各种可发酵碳水化合物产生乳酸。″乳酸菌″包括属于选自如下的属中的任意细菌：肉杆菌属，肠球菌属，乳杆菌属，乳球菌属，明串珠菌属，酒球菌属，片球菌属，链球菌属，四联球菌属，漫游球菌属和魏斯氏菌属。

参照Stiles和Holzapfel；Int.J.Food Microbiol.(1997)，36(1)，pp.129以及Holzapfel和Wood，1998年公布的专题论文″Genera of Lactic Acid Bacteria″，vol.2，在Springer Verlag的″The Lactic Acid Bacteria″系列中(ISBN：0-7514-0215-X)。

″促进伤口愈合的物质″为能够加速伤口愈合过程的任意物质。非限制性实例包括PDGF(血小板衍生生长因子)，rhPDGF-BB(贝卡普勒明)，EGF(表皮生长因子)，PDECGF(血小板衍生内皮细胞生长因子)，aFGF(酸性成纤维细胞生长因子)，bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)，TGF-α(转化生长因子α)，TGF-β(转化生长因子β)，KGF(角质化细胞生长因子)，VEGF(血管内皮细胞生长因子)，IGF1/IGF2(胰岛素样生长因子)，胶原蛋白，透明质酸，蛋白酶抑制剂，诸如α-1抗胰蛋白酶和SLPI(分泌性白细胞蛋白酶抑制剂)和特异性定向于不需要的腐败细菌的抗菌蛋白或肽类。

″促进伤口愈合的物质″在优选的实施方案中为乳酸菌产生的生物活性剂。促进伤口愈合的物质可以为重组表达的蛋白质或由乳酸菌天然表达的活性剂。这类天然乳酸菌生物活性剂的实例包括，但不限于能够通过其它代谢产品，诸如，例如过氧化氢抑制腐败，腐败性微生物生长的任意生物活性剂。

将发挥抗腐败微生物拮抗作用的本发明产乳酸的细菌产生的优选代谢物及其作用方式概括在下表I中。

表1：优选的产乳酸的细菌导致的拮抗活性

生物活性剂                   在促进伤口愈合方面的作用

1.二乙酰                     抗微生物剂

2.过氧化氢/如果氧化物酶      通过氧化抗菌

                             乳酸降低pH，这导致伤口中的很多蛋

3.乳酸                       白酶活性降低，从而伤口中合成代谢和分

                             解代谢之间的平衡得以恢复。

4.细菌素                     通过例如形成穿孔或抑制膜/细胞壁

                             成分合成来抑制细菌细胞壁或膜的形成

认为能够促进伤口愈合的乳酸菌生物活性剂的另一个实例为B-维生素。有关发酵乳品的实验已经揭示出乳酸培养物因其代谢活性而需要B-维生素。然而，认为某些乳酸培养物合成B-维生素16，按照目前优选的推定，其涉及促进伤口愈合。

应注意，认为发酵乳品的B-维生素含量为制备所述维生素中使用的乳酸菌的种类和菌株的函数。类似地，在与其它菌群的共生中，维生素由肠微生物菌群中的乳酸培养物合成。

本文所用的″处理″等同于治愈疗法，预防性疗法和预防疗法。该术语包括获得有益或期望生理结果的可以在临床上确立的手段。就本发明的目的而言，有益或期望的临床效果包括，但不限于缓解症状，减轻疾病程度，稳定的(即无恶化)病情，延缓或减缓病情/症状发展或恶化，病情或症状改善或减轻和消退(无论是部分还是全部)，无论是可检测到的还是不可检测到的。本文所用的术语″减轻″及其变化形式意指生理情况或症状的程度和/或不需要的表现比不给予本发明组合物减少和/或发展时程减慢或延长。

根据构成术语″处理″和″治疗″的定义的标准测定的处理情况的改变，来证实存在″处理效应″或″治疗效果″。处理的情况存在″改变″的条件是至少5％改善，优选10％改善，更优选至少25％，甚至更优选至少50％，，诸如至少75％，且最优选至少100％改善。这种改变可以基于处理的个体病情的严重性的改善，或使用和不使用生物活性剂或生物活性剂与本发明药物组合物的联合用药处理的个体群体中病情的改善频率的差异。

″药理学有效量″，″药学有效的量″或″生理学有效量的″生物活性剂″为存在与如本文所述的药物组合物中的活性剂用量，需要它在所处理的个体作用部位上提供所需水平的活性剂，以便在给予这类组合物时得到预期的生理反应。精确用量取决于许多因素，例如活性剂，组合物的活性，所用的递送装置，组合物的物理特性，指定的患者应用(即每天给予的剂量次数)，患者的考虑等，并且易于由本领域技术人员基于本文提供的信息确定。可以优选在24小时内在一次给药中或通过多次给予总有效量的用量给予生物活性剂的″有效量″。可以使用用于测定适量和定时给药的标准临床操作确定它。可以理解″有效量″可以根据就治疗性卫生保健专业人员和/或个体的经验和/或个体化(病例与病例的不同)决定的结果。

本文所用的术语″促进″和″改善″有益作用及其变化形式意指生物活性剂与安慰剂相比的治疗作用，或在给予药物组合物而不给予本发明生物活性剂时通常获得的上述本领域状态下的医疗处理的治疗作用增加。当存在获得的治疗作用强度和/或程度加速和/或增加作为给予生物活性剂的结果时就证实″治疗作用增加″。还包括治疗有益性的时间长度扩展。还证实，其中在与本发明提供的生物活性剂共同给药时需要较低量的药物组合物获得与没有生物活性剂存在下给予较高量的药物组合物相同的有益性和/或作用。促进作用优选，但不一定产生单独的药物组合物对急性症状无效或治疗有效性较低的处理效果。在治疗作用中至少增加5％时获得促进作用，诸如在将本发明的生物活性剂与药物组合物共同给药时与给予单独的药物组合物相比治疗作用中至少增加10％时获得促进作用。优选增加至少25％，更优选至少50％，甚至优选至少75％，最优选至少100％。

本文所用的生物活性剂或多种生物活性剂和本领域状态下的药剂的″共同给药″或″共同施用″意指在一定的时间期限内给予本发明的一种或多种生物活性剂，或给予本发明的一种或多种生物活性剂和本领域状态下的药物组合物。时间期限优选少于24小时，诸如少于12小时，例如少于6小时-诸如少于3小时。不过，这些术语还意指可以共同给予所述的生物活性剂和治疗组合物。

″个体″意指脊椎动物，特别是哺乳动物种类中的成员，并且包括，但不限于：家养动物，诸如牛，马，猪，绵羊，水貂，狗，猫，小鼠，豚鼠，大鼠；运动动物，诸如马，polyponies，狗，骆驼；和灵长类，包括人。

附图简述

本发明不同的非限制性实施方案的示意图例证在图1中。

图1，A组：允许乳酸菌代谢物递送至伤口的伤口敷料。冻干的产乳酸的细菌包含在允许蛋白质，但不允许细菌通过的薄膜袋中。在含细菌的袋的上部粘附有吸收垫和上层薄膜以避免水分渗漏。粘附表面附着在上层薄膜边缘上。

图1，B组：允许乳酸菌释放入伤口的伤口敷料。含冻干的产乳酸的细菌的胶囊分布入吸收垫。在垫吸收流体时，胶囊崩解并且将细菌释放入伤口。

图1，C组：在双室注射器中，一个室预充满了水凝胶，而另一个室预充满了冻干的产乳酸的细菌。当压迫柱塞时，封闭室的膜破裂并且来自两室的水凝胶和乳酸菌在混合室内混合，此后脱离注射器。

发明详述

本发明在一个实施方案中涉及包含乳酸菌的伤口或组织敷料。该伤口或组织敷料可以进一步包含用于吸收伤口渗出物的吸收性化合物，其中所述的乳酸菌与吸收性化合物粘附或包含在其中。

吸收性化合物

吸收性化合物可以为能够吸收伤口渗出物的任意化合物。

在一个实施方案中，吸收性化合物包含水凝胶形成材料或由其组成。水凝胶形成材料可以形成无定形水凝胶，但水凝胶形成材料还可以为例如片层形式-在这种情况中，敷料为水凝胶片层敷料。

在其它实施方案中，伤口或组织敷料中的吸收性化合物包含水胶体形成材料或由其组成。

吸收性化合物可以包含适合于伤口渗出物进入其中的多孔聚合物或由其组成，即毛细管力允许伤口渗出物进入多孔聚合物。多孔聚合物通常为亲水性的或充分亲水性的，以便能够转运伤口渗出物。

在另一个实施方案中，吸收性化合物包含泡沫形成材料或由其组成。

重要的是吸收性化合物与伤口流体接触，例如通过凝胶或基质，诸如支架，或可选择地，吸收性化合物可以直接接触伤口。

吸收性化合物的多孔材料可以为生物吸收性的并且适合于用作迁移入并且增殖的新细胞的支架。这类″连接″吸收剂支架可以在整个愈合过程中在创面上保持就位，且随后被吸收并且被新组织替代。在伤口愈合过程中，连接性吸收性化合物将伤口渗出物从创面传递至吸收性化合物的生物可吸收性和/或多孔材料。

乳酸菌可以通过共价或非共价方式与吸收性化合物的生物吸收性和/或多孔材料结合，或乳酸菌可以以例如与吸收性化合物的生物吸收性和/或多孔材料混合的形式存在。在一个实施方案中，乳酸菌包含在与吸收性化合物的生物吸收性和/或多孔材料隔离的隔室中。

在一个实施方案中，当为应用制备时，使伤口或组织敷料与外部环境封闭的可破裂屏障被破裂并且乳酸菌开始接触吸收性化合物的生物吸收性和/或多孔材料-并且随时间的推移，乳酸菌也开始接触伤口渗出物和伤口自身环境。

吸收性化合物可以为吸收液体，而同时用作细胞穿透屏障的材料。这类吸收性化合物可以称作″吸收屏障材料″。吸收屏障材料可以例如防止存在于吸收性化合物的生物吸收性和/或多孔材料中的乳酸菌进入伤口自身。然而，由乳酸菌产生并且具有促进伤口愈合能力的生物活性剂能够进入伤口区域。

除吸收伤口渗出物并且防止不需要的细菌进入伤口外，吸收性化合物还可以作为水化伤口的液体的储器起作用。细胞不粘着和抗透入的特征提供了重要优点，即吸收屏障材料-和任意随后的连接化合物-如果需要易于在不对生长细胞或组织产生创伤的情况下被除去和/或替代。

如果需要，吸收性化合物可以接触另一种化合物，诸如可以用作污染物进入创面的屏障的可呼吸性薄膜。这类屏障的一个实例为上层薄膜。

吸收性化合物可以为批准用于伤口护理的任意材料。可以用作吸收性化合物的材料包括例如聚酯，聚氨基甲酸酯类，聚丙烯类和聚乙烯类的织物，泡沫或纤维，它们任选与聚酯薄膜(诸如Kendall′sNovenette)键合。其它合适的材料包括，但不限于天然和合成聚合物吸收剂，水胶体，超级吸收剂和纤维质吸收剂。纤维质材料包括棉花，人造丝，木材和纤维素。

吸收性化合物可以为任意合适形式的超级吸收剂材料。典型的超级吸收剂包括丙烯酸盐的淀粉接枝共聚物，丙烯酰胺盐的淀粉接枝共聚物，聚丙烯酸盐等，包括其混合物。

超级吸收剂化合物和复合物易于制备或商购。这类产品曾经为Hanfspinnern Steen & Company销售的复合载气超级吸收垫(干燥形成法和超级吸收剂纤维群SAFF)。超级吸收剂还可以为延缓释放的网状超级吸收剂。

可以用于本发明用作吸收性化合物或掺入其中的超级吸收剂网状物还可以包括例如由棉花，人造丝，聚乙烯，聚酯或木材制成的梳理或非定向网。另一种合适的网状物为由聚酯，聚丙烯或聚乙烯制成的水刺网的网状物。超级吸收剂网状物还可以为单股或多股和皱纹或非皱纹的织物形式。Delnet，即使用挤压压纹和定向法由聚乙烯或聚丙烯制成的一定范围的材料组成的Applied Extrusion Technologies的产品也可以用作制备超级吸收剂网状物的网状物。

可以通过任意便利的方式，例如通过适度润湿或喷雾网状物形成超级吸收剂网。在喷雾后，可以施加粉状超级吸收剂，随后通过烘箱连续运行网状物或加热滚筒。与润湿的网状物邻接的粉末变成粘性的并且粘附相邻的材料(纤维，表面)，并且散粉随后被抽真空。

可选择地，超级吸收剂粉末可以夹在无纺网状物/纸张之间并且接触可以使超级吸收剂发粘，从而粘附相邻表面的湿蒸气。随后干燥夹入的超级吸收剂和网状物，产生双股网状物，在它们之间具有超级吸收剂。超级吸收剂连接化合物还可以与其它连接化合物热键合。

本发明的伤口或组织敷料可以包含约5％-约50％重量的水，诸如约5％-约40％重量的水，例如约5％-约30％重量的水，诸如约5％-约25％重量的水，例如约5％-约20％重量的水，诸如约5％-约15％重量的水，例如约5％-约10％重量的水，诸如约10％-约40％重量的水，例如约10％-约30％重量的水，诸如约10％-约25％重量的水，例如约10％-约20％重量的水，诸如约10％-约15％重量的水，诸如约15％-约40％重量的水，例如约15％-约30％重量的水，诸如约15％-约25％重量的水，例如约15％-约20％重量的水。

粘着表面

吸收性化合物可以包含至少一种适合于接触伤口的粘着表面，或吸收性化合物可以与适合于接触伤口的至少一种粘着表面粘附。当吸收性化合物与适合于接触伤口的至少一种粘着表面粘附时，吸收性化合物和粘着表面大部分通常单独制备，并且仅在制备本发明伤口或组织敷料的过程中彼此接触。粘着表面可以简单地位于吸收性化合物相应的表面，诸如准备与伤口表面对齐排列的吸收性化合物表面上或在其上展开。

至少一种粘着表面可以通过可透性或半透性屏障与吸收性化合物隔离，所述的屏障允许伤口渗出物从伤口转至吸收性化合物。可选择地，至少一种粘着表面自身可以包含作为可透性或半透性屏障起作用的屏障，该屏障允许伤口渗出物从伤口转至吸收性化合物。

吸收性化合物还可以与至少部分使吸收性化合物与外部环境封隔的上层薄膜粘附。可选择地，吸收性化合物自身包含作为至少部分使吸收性化合物与外部环境封隔的上层薄膜起作用的功能性。

上层薄膜通常为多孔性的并且上层薄膜可以包含允许液体从吸收性化合物蒸发的氧气和蒸汽可透层。

明胶和胶原蛋白吸收性化合物

在某些实施方案中，本发明的伤口或组织敷料包含吸收性化合物，该吸收性化合物包含明胶和/或胶原蛋白或由其组成，包括明胶和胶原蛋白的组合。

当吸收性化合物包含明胶或由其组成时，该明胶可以为交联的并且形成基质，诸如水凝胶形式的基质。

可选择地，伤口或组织敷料可以包含未交联的明胶或由其组成。明胶可以为粒状或颗粒形式并且这类敷料大部分通常使用水胶体。

当吸收性化合物包含胶原蛋白或由其组成时，胶原蛋白可以为交联的并且形成基质，诸如水凝胶形式的基质。

可选择地，伤口或组织敷料可以包含未交联的胶原蛋白或由其组成。胶原蛋白可以为粒状或颗粒形式并且这类敷料大部分通常使用水胶体。

透明质酸可以存在于敷料中，与明胶和胶原蛋白中任一种或它们两者组合。在一个实施方案中，提供了吸收性化合物，其包含生物吸收性材料和透明质酸或其衍生物。

透明质酸为天然杂多糖，它由D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺的交替残基组成。其为具有约50-约13,000kDa分子量的线性聚合物，这取决于获得它的来源和制备方法。透明质酸为胞外基质的主要成分，而它具有其它功能，诸如水化组织，润滑和细胞迁移和分化。用于本文所述目的的透明质酸的合适的分子量在50-5,000kDa，诸如50-4,000kDa，例如100-3,000kDa。在本发明的一个特别优选的实施方案中，透明质酸或其衍生物具有250-3,500kDa，更优选500-2,500kDa，诸如500-2,000kDa的分子量。

透明质酸分子任选例如通过化学或物理方式交联。在本发明的一个优选的实施方案中，所用的透明质酸为pH中性的，即所用HA的水溶液表现出的pH值在5-9，优选在6-8，特别是在6.5-7.5，诸如约7。用于本发明的透明质酸可以提取自任意的来源，例如雄鸡冠。可选择地，透明质酸可以通过发酵获得。

透明质酸的衍生物包括，例如透明质酸酯类和描述在下列文献中的衍生物：US 5,356,883；US 6,548,081；US 4,851,521；US6,027,741；US 2003181689；EP 1095064；EP 0341745；WO02/18450和WO 2004/035629。此外，术语″衍生物″还用以覆盖透明质酸盐，包括，但不限于透明质酸钠，透明质酸钾，透明质酸镁和透明质酸钙。

藻酸酯吸收性化合物

在一个实施方案中，吸收性化合物包含任选交联的藻酸酯化合物，诸如藻酸的酯，例如藻酸酯包括丙二醇藻酸酯。

藻酸酯的酯化度一般在35％-95％并且吸收性化合物可以包含10％-25％重量的藻酸酯。参照US 6,022,556和US 5,735,812，将这两篇文献引入本文作为参考。

促进伤口愈合的物质

本发明在某些实施方案中涉及敷料和方法，其包括作为蛋白质添加或通过乳酸菌重组表达提供的一种或多种促进伤口愈合的物质。这类物质例如能够促进愈合缓慢或慢性伤口愈合。实例包括α-1抗胰蛋白酶，SLPI(分泌性白细胞蛋白酶抑制剂)，PDG(血小板衍生生长因子)，rhPDGF-BB(贝卡普勒明)，EGF(表皮生长因子)，PDECGF(血小板衍生内皮细胞生长因子)，aFGF(酸性成纤维细胞生长因子)，bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)，TGF-α(转化生长因子α)，TGF-β(转化生长因子β)，KGF(角质化细胞生长因子)，IGF1/IGF2(胰岛素样生长因子)，VEGF(血管内皮细胞生长因子)。

乳酸菌

乳酸菌通过酶从乳糖产生乳酸，所述的酶诸如β-半乳糖苷酶，乙二醇酯酶和乳酸脱氢酶(LDH)。

本发明的乳酸菌可以为在与请求保护的伤口或组织敷料连接使用时能够产生乳酸-并且在实际环境下实际产生乳酸和/或另一种期望的生物活性剂，诸如蛋白酶的任意细菌。

本发明产乳酸的细菌优选选自肉杆菌属，肠球菌属，乳杆菌属，乳球菌属，明串珠菌属，酒球菌属，片球菌属，链球菌属，四联球菌属，漫游球菌属和魏斯氏菌属。在一个实施方案中，从上述产乳酸的细菌的定义中排除凝结芽胞杆菌。

本领域技术人员意识到乳杆菌属与60个以上种类保持异源性(ymol％G+C含量在33-55)。乳酸杆菌为革兰阳性并且从长细条杆的形态上不同于短的球杆菌，后者通常形成链。其代谢为发酵性的；某些种类为耐氧的并且可以通过黄素蛋白氧化酶利用氧，而其它种类严格地为厌氧性的。尽管具有孢子的乳酸杆菌为兼性厌氧菌，但是其余的严格地为厌氧性的。最佳地在pH 5.5-5.8下生长并且这些生物体具有氨基酸，肽类，核苷酸碱基，维生素，矿物，脂肪酸和碳水化合物的复杂营养需求。

一般基于发酵模式将乳杆菌属分成三组：

1.同型发酵：由葡萄糖产生85％以上的乳酸。

2.异型发酵：仅产生50％的乳酸和大量乙醇，乙酸和二氧化碳。

3.产生DL-乳酸，乙酸和二氧化碳的了解甚少的异型发酵种类。

乳杆菌属的特别优选的种类包括生孢乳杆菌(L.sporogenes)；嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)；植物乳杆菌(L.plantarum)；干酪乳杆菌(L.casei)；短乳杆菌(L.brevis)；德氏乳杆菌(L.delbruckii)和德氏乳杆菌乳亚种(L.lactis)。

根据一种目前优选的推断，如下文更详细描述的，本发明形成乳酸的细菌能够具有抵抗伤口细菌感染导致的伤口愈合过程减慢的作用。

除导致患者疼痛，肿胀和气味问题外，腐败细菌还通过产生蛋白酶和毒素并且通过促进慢性炎症状态影响伤口愈合过程。在炎症状态下，组织细胞(例如中性白细胞)释放大量蛋白酶。可以预计来自所述腐败细菌和炎症细胞的蛋白酶消化生长因子和其它所需的蛋白质，否则这些生长因子和蛋白质能够促进伤口愈合过程。

蛋白酶的活性能够依赖于蛋白酶发挥其作用的环境的pH(Schultz等，2005)。许多蛋白酶(例如弹性蛋白酶和纤溶酶)在约pH 8下具有最佳pH。开放性伤口倾向于具有中性或碱性pH，主要在6.5-8.5的范围(Dissemond等，2003)。已知慢性伤口具有永久升高的蛋白酶水平并且本发明用于促进伤口愈合过程的一种策略在于通过使用pH调节剂，诸如存在于本发明伤口或组织敷料中的本发明形成乳酸的细菌产生的乳酸调节并且优选降低不需要的蛋白酶的蛋白水解活性。

因此，本发明乳酸菌的一种有益作用在于其调节存在于腐败细菌感染的伤口中的不需要的多肽类的活性的能力。

形成乳酸的细菌产生的乳酸的旋光异构体形式的水平取决于培养物的性质。这些异构体的结构构象如下：

    D(-)左旋乳酸             L(+)右旋乳酸

两种形式均可以与本发明相关。在人中，两种异构体从肠道吸收。而L(+)乳酸在糖原合成中完全和快速被代谢，D(-)乳酸以较低速率被代谢，而未代谢的酸在尿中排泄。作为实例，嗜酸乳杆菌产生D(-)-型，而生孢乳杆菌仅产生L(+)-乳酸。

还认为在乳酸菌发酵过程中产生的更多挥发性酸中的某些例如在低氧化-还原电位条件下也可以具有一定的抗微生物活性。

本文所用的乳球菌属共同意指5种主要种类的乳酸菌属。它们一般为球形或卵球形，0.5-1.2μm×0.5-1.5μm，并且以成对和短链形式出现。它们为非孢子形成的并且无法活动。该属的种类类型为德氏乳杆菌乳亚种。魏斯氏菌属不同于其它乳酸菌，因为它们具有用于生长的pH，盐和温度耐受性。

已经确立的新属魏斯氏菌属包括明串珠菌属(Leuconostoc)(副肠系膜样明串珠菌(Leuc.paramesenteroides))中的一个成员和在肽多糖上具有罕见肽间桥的异型发酵乳酸杆菌。与链球菌的明确分裂相反，魏斯氏菌属的形态和生理特征不直接支持目前引入了产生D(-)-乳酸盐和DL-乳酸盐的种类的这一分类。

新属肉杆菌属在形态上与乳酸杆菌类似，但共有某些生理学相似性(例如在pH 9.5下生长)和与肠球菌属共同的系统发育分支。

本发明的伤口或组织敷料在一个实施方案中可以包含10⁰-10⁹产乳酸的细菌/cm³，诸如10¹-10⁶产乳酸的细菌/cm³，例如10²-10⁴产乳酸的细菌/cm³。

生物可降解微球

任选冻干的产乳酸的细菌可以包囊在例如明胶或胶原蛋白中或作为凝胶配制，目的是为了稳定产乳酸的细菌。在一个实施方案中，将任选冻干的产乳酸的细菌配制成脂质和/或含聚合物的微球，其包括至少一种生物可降解的聚合物。

生物可降解的聚合物可以为均聚物，诸如聚丙交酯类，聚乙交酯类，聚(对-二噁烷酮)，聚己内酯类，聚羟基烷酸酯类，聚丙烯富马酸酯类，聚原酸酯类，聚磷酸酯类，聚酸酐类，聚磷腈类，聚烷基氰基丙烯酸酯类，多肽类或遗传修饰的聚合物。同时，生物可降解聚合物可以为共聚物(随机或嵌段)，诸如聚(丙交酯-乙交酯)，聚(对-二噁烷酮-丙交酯)，聚(对-二噁烷酮-乙交酯)，聚(对-二噁烷酮丙交酯-乙交酯)，聚(对-二噁烷酮-己内酯)，聚(对-二噁烷酮-碳酸亚烃酯)，聚(对-二噁烷酮-环氧烷烃)，聚(对-二噁烷酮-碳酸酯-乙交酯)，聚(对-二噁烷酮-碳酸酯)，聚(己内酯-丙交酯)，聚(己内酯-乙交酯)，聚(羟基烷酸酯)，聚(丙烯富马酸酯)，聚(原酸酯)，聚(醚-酯)，聚(酯-酰胺)，聚(酯-尿烷)，聚磷酸酯类，聚酸酐类，聚(酯-酸酐)，聚磷腈类，多肽类和遗传修饰的共聚物。如果存在，那么微球的脂质可以为两性离子型脂质，酸性脂质，阳离子型脂质，固醇类或许多类型的甘油三酯类，包括许多磷脂类。

本发明生物可降解的聚合物为可以降解成低分子量并且可以从活生物体中消除或不从其中消除的聚合物。生物可降解产物可以为各单体单元，单体单元组，小于各单体单元的分子本体或这类产物的组合。这类聚合物还可以被生物体代谢。生物可降解聚合物可以由生物可降解单体单元构成。生物可降解化合物为可以通过活细胞或生物体或这些系统的部分以生化方式起作用的化合物，或通常在这类细胞，生物体或系统，包括伤口渗出物和类似的含水组合物，包括水中发现并且可以分解成低分子量产物的试剂。生物体可以在这类过程中起主动或被动作用。

用于本发明的生物可降解聚合物链优选具有500-5,000,000的分子量。生物可降解聚合物可以为均聚物，或随机或嵌段共聚物。所述的共聚物可以为随机共聚物，其包含随机数量的第一种共聚物亚单位，其间隔有随机数量的第二种共聚物的亚单位。共聚物还可以为嵌段共聚物，其包含第一种共聚物的一个或多个嵌段，其间隔有第二种共聚物的嵌段。所述的嵌段共聚物还可以包括与第二种共聚物的嵌段连接的第一种共聚物的嵌段，第一种和第二种共聚物之间无明显间插。

用于本发明的生物可降解均聚物可以由选自如下的单体单元构成：羟基羧酸，诸如α-羟基羧酸，包括乳酸，乙醇酸，丙交酯(分子间酯化的二乳酸)和乙交酯(分子间酯化的二乙醇酸)；β-羟基羧酸，包括β-甲基-β-丙内酯；γ-羟基羧酸，δ-羟基羧酸；和ε-羟基羧酸，包括ε-羟基己酸；内酯类，诸如：β-内酯类；γ-内酯类；δ-内酯类，包括戊内酯；和ε-内酯类，诸如ε-己内酯；苄酯-保护的内酯类，诸如苄基丙二内酯；内酰胺类，诸如：β-内酰胺类；γ-内酰胺类；δ-内酰胺类；和ε-内酰胺类；硫代内酯类，诸如1，4-二噻烷-2，5-二酮；二噁烷酮类；未官能化环碳酸酯类，诸如：环丙烷碳酸酯，烷基取代的环丙烷酸酯类，和螺-双-二亚甲基碳酸酯(2，4，7，9-四氧杂-螺[5.5]十一烷-3，8-二酮)；酸酐类；取代的N-羧基酸酐类；富马酸丙烯酯类；原酸酯类；磷酸酯类；磷腈类；烷基氰基丙烯酸酯类；氨基酸；聚羟基丁酸酯类；和上述单体的取代变化形式。

水胶体

伤口或组织敷料可以包含水胶体，而在某些实施方案中，可以不含水胶体。在使用水胶体的实施方案中，基于总重，水胶体占伤口或组织敷料总重的约20-约60重量百分比。

水胶体可以占组合物重量百分比的例如约25-约55，诸如占组合物重量百分比的约30-约50。在一个实施方案中，水胶体占组合物重量百分比的约40。

可以通过合成方式制备用于本发明的水胶体或它们可以为天然存在的。本发明范围内的水胶体的种类包括由单一或多种单体制备的合成聚合物，天然存在的亲水性聚合物或化学修饰的天然存在的亲水性聚合物。优选水胶体为皮肤可接受的并且与患者皮肤或组合物中的其它成分不发生反应。优选的实例为包含明胶和/或胶原蛋白的水胶体。

其它具体实例包括包含如下成分的水胶体：例如聚羟基烷基丙烯酸酯类和甲基丙烯酸酯类，聚乙烯内酰胺类，聚乙烯醇类，聚乙二醇类，聚丙烯酰胺类，聚丙烯酸，聚苯乙烯磺酸酯类，天然或合成修饰的多糖类，藻酸盐，树胶和纤维质和改性的纤维素。

有代表性的多糖类包括，例如淀粉，糖原，半纤维素，戊聚糖，纤维素，果胶，脱乙酰壳多糖和壳多糖。

有代表性的树胶包括，例如阿拉伯树胶，豆角胶，瓜尔胶，琼脂树胶，角叉菜胶，黄原胶，刺梧桐树胶，黄蓍胶，印度胶和丹麦琼脂胶。

有代表性的改性纤维素包括甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素和羟丙基纤维素。

为水溶性或水可溶胀的水胶体的水胶体可以选自，例如聚乙烯醇类，粉状果胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素及其混合物。

合适的水胶体的其它实例包括可以为线性或交联的合成聚合物。合成水胶体的非限制性实例包括，例如由如下成分制备的聚合物：N-乙烯基内酰胺类，例如N-乙烯基-2-吡咯烷酮，5-甲基-N-乙烯基-2-吡咯烷酮，5-乙基-N-乙烯基-2-吡咯烷酮，3，3-二甲基-N-乙烯基-2-吡咯烷酮，3-甲基-N-乙烯基-2-吡咯烷酮，3-乙基-N-乙烯基-2-吡咯烷酮，4-甲基-N-乙烯基-2-吡咯烷酮，4-乙基-N-乙烯基-2-吡咯烷酮，N-乙烯基-2-戊内酰胺和N-乙烯基-2-己内酰胺。

用于制备合成水胶体的其它单体包括羟基烷基丙烯酸酯类和甲基丙烯酸酯类，(诸如丙烯酸2-羟乙酯，甲基丙烯酸2-羟乙酯，丙烯酸2-羟丙酯，甲基丙烯酸2-羟丙酯，甲基丙烯酸2，3-二羟丙酯)，丙烯酸，甲基丙烯酸和叔氨基-甲基丙烯酰亚胺，(例如三甲氨基-甲基丙烯酰亚胺)，巴豆酸和吡啶。用于制备合成水胶体的额外单体包括水溶性酰胺类，(诸如N-(羟甲基)丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺，N-(3-羟丙基)丙烯酰胺，N-(2-羟乙基)甲基丙烯酰胺，N-(1，1-二甲基-3-氧杂丁基)丙烯酰胺N-[2-(二甲氨基)乙基]丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺，N-[3-(二甲氨基)-2-羟丙基]甲基丙烯酰胺和N-[1，1-二甲基-2-(羟甲基)-3-氧杂丁基]丙烯酰胺)；水-溶性肼衍生物，(诸如三烷基胺甲基丙烯酰亚胺和二甲基-(2-羟丙基)胺甲基丙烯酰胺)；一-烯烃磺酸及其盐，(诸如乙烯磺酸钠，苯乙烯磺酸钠和2-丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸)；和在单体的非环或环骨架上含氮的下列单体：1-乙烯基-咪唑，1-乙烯基-吲哚，2-乙烯基咪唑，4(5)-乙烯基-咪唑，2-乙烯基-1-甲基-咪唑，5-乙烯基-吡唑啉，3-甲基-5-异丙烯基-吡唑，5-亚甲基-乙内酰脲，3-乙烯基-2-噁唑烷酮，3-甲基丙烯酰基-2-噁唑烷酮，3-甲基丙烯酰基-5-甲基-2-噁唑烷酮，3-乙烯基-5-甲基-2-噁唑烷酮，2-和4-乙烯基-吡啶，5-乙烯基-2-甲基-吡啶，2-乙烯基-吡啶-1-氧化物，3-异丙烯基-吡啶，2-和4-乙烯基-哌啶，2-和4-乙烯基-喹啉，2，4-二甲基-6-乙烯基-s-三嗪和4-丙烯酰基-吗啉。

水凝胶

需要交联水胶体的线性聚合物链以便改善压敏粘合性基质中分散的凝胶的粘合性。当由上述乙烯基单体制备的聚合物需要这类交联时，可以使用多-乙烯属基团不饱和化合物，它们具有乙烯属基团，这些乙烯属基团为与氮，氧或碳原子键合的乙烯基，烯丙基或甲代烯丙基。

用于含乙烯基的聚合物的交联剂的非限制性实例包括二乙烯基，二烯丙基或二甲代烯丙基酯类(例如乙二醇二甲基丙烯酸酯，琥珀酸二乙烯酯，己二酸二乙烯酯，马来酸二乙烯酯，草酸二乙烯酯，丙二酸二乙烯酯，戊二酸二乙烯酯，衣康酸二烯丙酯，马来酸二烯丙酯，富马酸二烯丙酯，二乙醇酸二烯丙酯，草酸二烯丙酯，己二酸二烯丙酯，琥珀酸二烯丙酯，壬二酸二烯丙酯，丙二酸二烯丙酯，戊二酸二烯丙酯，马来酸二甲代烯丙酯，草酸二甲代烯丙酯，丙二酸二甲代烯丙酯，琥珀酸二甲代烯丙酯，戊二酸二甲代烯丙酯和己二酸二甲代烯丙酯)；二乙烯基，二烯丙基或二甲代烯丙基醚类(例如二甘醇二乙烯基醚，丁二醇二乙烯基醚，乙二醇二乙烯基醚，乙二醇二烯丙基醚，二甘醇二烯丙基醚，丁二醇二烯丙基醚，乙二醇二甲代烯丙基醚，二甘醇二甲代烯丙基醚和丁二醇二甲代烯丙基醚)；二乙烯基，二烯丙基或二甲代烯丙基酰胺类，包括双(N-乙烯基内酰胺类)，(例如3，3′-亚乙基双(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)和亚甲基-双-丙烯酰胺)；和二乙烯基，二烯丙基和二甲代烯丙基脲类。

优选的交联剂包括乙二醇二甲基丙烯酸酯，亚甲基-双-丙烯酰胺，马来酸二烯丙酯和3，3′-亚乙基双(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)。就正-乙烯基内酰胺类而言，优选的交联剂为马来酸二烯丙酯和3，3′-亚乙基双(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)。就丙烯酸酯类和甲基丙烯酸酯类而言，优选的交联剂为乙二醇二甲基丙烯酸酯和亚甲基-双-丙烯酰胺。

保湿剂

敷料还可以包含保湿剂以便减小伤口或组织敷料中水的部分或减小伤口或组织敷料的干燥速率。合适的保湿剂与水混溶至较大程度并且一般适合于施用于皮肤。

保湿剂可以为，例如甘油和丙二醇，并且吸收性化合物一般包含约10％-约90％重量的保湿剂。

多元醇类尤其适合于该目的并且合适的多元醇类可以包括一丙二醇或丙三醇(甘油)。多元醇可以以占总制剂20-50％(重量)的比例存在；可选择地，该范围在30-40％。这一相对高比例的多元醇还确保，如果糊剂干燥脱水至任意程度，那么所得糊剂保持软化和柔软，因为甘油可以作为聚合物的增塑剂起作用。例如，当将糊剂涂布在绷带上时，由此在糊剂失水时易于从皮肤上除去而无需切下绷带。多元醇还具有在接触皮肤或伤口，特别是感染伤口时防止糊剂中细菌增殖的功能优点。

额外的生物活性化合物

制剂可以包括其它组分，诸如抗菌剂，抗真菌剂，抗炎剂等。发现其他组分也适合于掺入制剂。

包含无菌屏障密封物的外包装。

可以用外包装防止本发明的″无菌″敷料受到不需要的污染，所述的包装包含使″无菌″敷料与外部非无菌环境隔离的完整密封形式的无菌屏障密封物。该无菌屏障密封物仅在使用前即刻破裂以保持本发明敷料的″无菌性″。

外包装可以为可剥离的(pelable)，或可从敷料的外表面除去。优选将该敷料包封在提供无菌屏障的柔软性，半硬性或硬塑料和/或金属薄膜的外包装中。外包装一般由选自塑料，铝箔和塑料层压材料组成，其中所述的塑料优选自PET，PE，LLDPE，CPP，PA，PETP，METPET，Tyvek，所述的塑料任选与粘合剂结合(例如聚氨基甲酸酯)或为共挤压的。外包装优选形成完全防湿屏障。

外包装的特别有意义的实施方案包括层压箔片袋。层压材料可以为PET，诸如具有约12微米厚度的PE。

制备本发明伤口或组织敷料的方法

本发明还涉及制备本发明伤口或组织敷料的方法，该方法包括下列步骤：提供任选包囊和/或冻干的产乳酸的细菌，混合或粘附所述的产乳酸的细菌与伤口或组织敷料或伤口或组织敷料的吸收性化合物，由此获得本发明的伤口或组织敷料。

该方法可以包括提供具有至少一种适合于接触伤口的粘着性表面的吸收性化合物的额外步骤，或使适合于接触伤口的至少一种粘着性表面粘附吸收性化合物的额外步骤。

在另一个额外的步骤中提供了可透性或半透性屏障，其用于通过在吸收性化合物与至少一种粘着性表面之间引入所述的可透性或半透性屏障使至少一种粘着性表面与吸收性化合物隔离，其中所述的可透性或半透性屏障允许伤口渗出物从伤口转至吸收性化合物。

在另一个额外的步骤中，所述的方法包括提供可透性或半透性屏障，其能够在应用过程中通过在粘着性表面上引入所述的可透性或半透性屏障使至少一种粘着性表面与伤口部分隔离，其中所述的可透性或半透性屏障在使用时允许伤口渗出物从伤口通过粘着性表面转至吸收性化合物。

在另一个步骤中，所述的可透性或半透性屏障允许蛋白质和渗出物通过，而保留敷料中产乳酸的细菌。

在另一个额外的步骤中，可以提供上层薄膜并且其与吸收性化合物粘附，其中所述的上层薄膜至少部分密封吸收性化合物而使其与外部环境隔离。所述的吸收性化合物还可以包含作为整合部分的上层薄膜，其中所述的上层薄膜至少部分密封吸收性化合物而使其与外部环境隔离。该上层薄膜可以为多孔或非多孔性的。在一个实施方案中，该上层薄膜包含可透氧和蒸汽的层，其允许液体从吸收性化合物中蒸散。

为了保持敷料的低湿度，可以在敷料包装内填充干燥剂，诸如二氧化硅。

伤口处理方法

关注本发明伤口或组织敷料的各种应用。在一个实施方案中提供了处理个体伤口的方法，该方法包括使所述的伤口接触本发明伤口或组织敷料并且处理伤口的步骤。

这种处理主要导致伤口愈合或加速伤口愈合。加速愈合可能是例如给予促进伤口愈合的物质或乳酸菌产生的生物活性剂的结果。伤口愈合物质和/或生物活性剂可以天然或以重组方式由乳酸菌产生。可选择地，可以通过预防细菌或病毒感染或通过减小这类感染的风险促进伤口愈合，否则就可能延长伤口处理过程。在另一个实施方案中提供了处理个体受损组织的方法，该方法包括使所述的受损组织接触本发明伤口或组织敷料并且处理受损组织的步骤。

同样，这种处理主要可以导致受损组织愈合或受损组织加速愈合。加速愈合可能是例如给予促进组织愈合的物质或乳酸菌产生的生物活性剂的结果。伤口愈合物质和/或生物活性剂可以天然或以重组方式由乳酸菌产生。可选择地，可以通过预防细菌或病毒感染或通过减小这类感染的风险促进受损组织愈合，否则就可能延长组织处理。

组织损伤可以因个体例如骨突出，糖尿病，循环功能不全或不需要的炎症性过程导致。

还提供了预防或减小具有受损伤口或受损组织的个体伤口或组织感染的方法，该方法包括使所述的伤口或组织接触本发明伤口或组织敷料并且处理处于感染风险中的伤口或组织的步骤。处于感染伤口或组织风险的病原体可以为致病菌。

当例如独立的和组合方式的明胶和透明质酸具有止血作用时，还提供了促进个体伤口止血的方法，该方法包括使所述的伤口接触本发明的伤口敷料并且促进伤口中止血的步骤。

除使伤口或受损组织接触本发明的伤口或组织敷料外，还提供了联合方法，其中同时或按照一种或多种任意次序依次给予一种或多种促进伤口或组织愈合的物质，同时使处理的伤口或组织接触本发明的伤口或组织敷料。这在处理愈合缓慢的伤口，部分厚度伤口，深部伤口和慢性伤口时具有特别的重要性。

因此，可以同时或按照任意次序依次给予至少一种促进伤口愈合的物质与乳酸菌产生的生物活性剂，即吸收性化合物，所述的促进伤口愈合的物质选自α-1抗胰蛋白酶，SLPI(分泌性白细胞蛋白酶抑制剂)，PDGF(血小板衍生生长因子)，rhPDGF-BB(贝卡普勒明)，EGF(表皮生长因子)，PDECGF(血小板衍生内皮细胞生长因子)，aFGF(酸性成纤维细胞生长因子)，bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)，TGF-α(转化生长因子α)，TGF-β(转化生长因子β)，KGF(角质化细胞生长因子)，VEGF(血管内皮细胞生长因子)和IGF1/IGF2(胰岛素样生长因子)。

在额外的实施方案中，本发明涉及如下应用：

乳酸菌在制备用于处理个体伤口或组织或加速其伤口或组织愈合的伤口或组织敷料中的应用。

乳酸菌在制备用于处理个体伤口或组织或加速其伤口或组织愈合的伤口或组织敷料中的吸收性化合物中的应用。

乳酸菌在制备用于预防或减轻具有受损伤口的个体伤口或组织感染风险的伤口或组织敷料中的应用。

乳酸菌在制备用于促进个体伤口止血的伤口或组织敷料中的应用。

具体实施方案

实施例1：

将冻干的乳杆菌属GG重新悬浮于盐水中至终浓度为10⁹/ml。在0.8ml乳杆菌属混悬液或0.8ml盐水中捏合明胶海绵(2×2cm)，并且转入预先用在金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，铜绿假单胞菌(Psuedomonas aeruginosa)或大肠埃希氏杆菌(Escherichiacoli)培养物上按照1/10稀释的100μl铺板的LB平板上。在37℃下孵育平板。3天后，在用乳杆菌属混悬液捏合的明胶海绵周围可见生长抑制(澄清)区，而在用盐水捏合的海绵周围没有。

实施例2：

在双隔室注射器中，给一个隔室灌注10ml水凝胶，密封并且随后高压灭菌。在灭菌过程后，给另一隔室灌注使用适当低湿度exhibiants(羧甲基纤维素和麦芽糖糊精)和益生素(海藻糖)配制的10¹⁰冻干的乳酸菌。使金黄色葡萄球菌，铜绿假单胞菌或大肠埃希氏杆菌培养物生长至指数生长并且并且取100ul培养物在LB平板上铺板，此时该培养物达到0.5的OD₆₀₀。琼脂平板上形成孔并且使用双隔室注射器给这些孔充满空白水凝胶或含乳酸菌的水凝胶。在37℃下孵育平板。3天后，在含乳杆菌属的水凝胶的孔周围可见生长抑制(澄清)区。在含光面水凝胶的孔周围未见抑制区。

实施例3：

将冻干的乳杆菌属GG重新悬浮于盐水中至终浓度为10⁹/ml，并且将1ml该混悬液充入透析管，其中分子量的截至值在300kDa，从而使得至多300kDa的分子通过，但在管中保留细菌。给另一支管加入1ml盐水。将这些管放在预先用在金黄色葡萄球菌，铜绿假单胞菌或大肠埃希氏杆菌培养物上按照1/10稀释的100ul铺板的LB平板上。在37℃下孵育平板。3天后，在含乳杆菌属混悬液的管周围可见生长抑制(澄清)区，而在含盐水的管周围没有。

Claims (87)

1.伤口或组织敷料，包含产乳酸的细菌。

2.权利要求1所述的伤口或组织敷料，该敷料包含用于吸收伤口渗出物的吸收性化合物。

3.权利要求2所述的伤口或组织敷料，其中所述的吸收性化合物粘附或包含所述的产乳酸的细菌。

4.权利要求1-3中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中冻干所述的乳酸菌。

5.权利要求1-4中任意一项所述的口或组织敷料，其中用包囊化合物包囊所述的乳酸菌。

6.权利要求1-5中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述的产乳酸的细菌为非形成芽孢的。

7.权利要求1-5中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述的吸收性化合物和产乳酸的细菌存在于敷料的任选通过可渗透或半渗透屏障隔离的不同隔室内。

8.权利要求1-7中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述的吸收性化合物包含水凝胶形成材料或由其组成。

9.权利要求8所述的伤口或组织敷料，其中所述的水凝胶形成材料能够形成无定形水凝胶。

10.权利要求8所述的口或组织敷料，其中所述的水凝胶形成材料能够形成水凝胶片层敷料。

11.权利要求1-7中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述的吸收性化合物包含水胶体形成材料或由其组成。

12.权利要求1-7中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述的吸收性化合物包含适合于伤口渗出物进入其中的多孔聚合物或由其组成。

13.权利要求12所述的伤口或组织敷料，其中所述多孔聚合物的表面为亲水性的。

14.权利要求1-7中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述的吸收性化合物包含泡沫形成材料或由其组成。

15.权利要求1-14中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述的吸收性化合物包含至少一种适合于接触伤口的粘着表面。

16.权利要求1-14中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述的吸收性化合物粘附至少一种适合于接触伤口的粘着表面。

17.权利要求15和16中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中至少一种粘着表面与吸收性化合物被可渗透或半渗透屏障隔离，该屏障允许伤口渗出物从伤口转至吸收性化合物。

18.权利要求15和16中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中至少一种粘着表面包含可渗透或半渗透屏障，该屏障允许伤口渗出物从伤口转至吸收性化合物。

19.权利要求15-18中任意一项所述的伤口或组织敷料，进一步包含部分隔离至少一种粘着表面与伤口的可渗透屏障。

20.权利要求1-19中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述吸收性化合物粘附至少部分封闭吸收性化合物与外部环境的上层薄膜。

21.权利要求1-19中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述的吸收性化合物包含上层薄膜，该上层薄膜至少部分封闭吸收性化合物而与外部环境隔离。

22.权利要求20和21中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述的上层薄膜为多孔的。

23.权利要求20-22中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述的上层薄膜包含允许液体从所述吸收性化合物中蒸散的可透氧和蒸汽的层。

24.权利要求1-7中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述的吸收性化合物包含明胶/或胶原蛋白或由其组成。

25.权利要求24所述的伤口或组织敷料，其中所述的吸收性化合物包含明胶或由其组成。

26.权利要求25所述的伤口或组织敷料，其中所述的明胶为交联的并且形成基质。

27.权利要求26所述的伤口或组织敷料，其中所述的基质为水凝胶形式。

28.权利要求25所述的伤口或组织敷料，其中所述的明胶为非交联的。

29.权利要求25所述的伤口或组织敷料，其中所述的明胶为颗粒形式。

30.权利要求29所述的伤口或组织敷料，其中所述颗粒形式的明胶为水胶体形式。

31.权利要求24所述的伤口或组织敷料，其中所述的形式性化合物包含胶原蛋白或由其组成。

32.权利要求25-30中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述的吸收性化合物进一步包含胶原蛋白。

33.权利要求31和32中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述的胶原蛋白为交联的并且形成基质，诸如水凝胶。

34.权利要求31和32中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述的胶原蛋白为非交联的。

35.权利要求34所述的伤口或组织敷料，其中所述的胶原蛋白为颗粒形式，诸如水胶体。

36.权利要求1-7中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述的吸收性化合物包含任选交联的藻酸酯化合物。

37.权利要求36所述的伤口或组织敷料，其中所述的藻酸酯为藻酸的酯。

38.权利要求37所述的伤口或组织敷料，其中所述的藻酸酯包括丙二醇藻酸酯。

39.权利要求37和38中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中藻酸酯的酯化度为35％-95％。

40.权利要求37-39中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述的吸收性化合物包含10％-25％重量的藻酸酯。

41.权利要求1-7中任意一项所述的口或组织敷料，其中所述的吸收性化合物形成水胶体，其包含如下成分中的一种或多种或由其组成：羧甲基纤维素，果胶，高分子量碳蜡，羧聚乙烯，羧甲基淀粉，藻酸酯，角叉菜胶，柑桔果胶，粉状果胶，合成树胶，天然树胶和聚乙烯醇，包括上述的任意混合物。

42.权利要求24所述的伤口或组织敷料，其中所述的明胶/或胶原蛋白为海绵或薄膜形式。

43.权利要求1-42中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中该伤口或组织敷料进一步包含一种或多种促进伤口愈合的物质。

44.权利要求43所述的伤口或组织敷料，其中至少一种促进伤口愈合的物质促进愈合缓慢或慢性伤口愈合。

45.权利要求43和44中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述的促进伤口愈合的物质选自生长因子，该生长因子选自α-1抗胰蛋白酶，SLPI(分泌性白细胞蛋白酶抑制剂)，PDGF(血小板衍生生长因子)，rhPDGF-BB(贝卡普勒明)，EGF(表皮生长因子)，PDECGF(血小板衍生内皮细胞生长因子)，aFGF(酸性成纤维细胞生长因子)，bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)，TGF-α(转化生长因子α)，TGF-β(转化生长因子β)，KGF(角质化细胞生长因子)，IGF1/IGF2(胰岛素样生长因子)和VEGF(血管内皮细胞生长因子)。

46.权利要求1-45中任意一项所述的伤口或组织敷料，进一步包含选自甘油和丙二醇的保湿剂。

47.权利要求46所述的伤口或组织敷料，其中该伤口或组织敷料或吸收性化合物包含65％-90％重量的保湿剂。

48.权利要求1-47中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中该伤口或组织敷料包含5％-15％重量的水。

49.权利要求1-48中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中该伤口或组织敷料进一步包含透明质酸或其衍生物。

50.权利要求1-48中任意一项所述的伤口或组织敷料，其中所述的乳酸菌选自肉杆菌属，肠球菌属，乳杆菌属，乳球菌属，明串珠菌属，酒球菌属，片球菌属，链球菌属，四联球菌属，漫游球菌属和魏斯氏菌属。

51.制备权利要求1-50中任意一项所述的伤口或组织敷料的方法，该方法包括下列步骤：提供产乳酸的细菌，使所述的产乳酸的细菌与伤口或组织敷料混合或与之粘附，或与伤口或组织敷料的吸收性化合物混合或与之粘附，由此获得权利要求1-50中任意一项所述的伤口或组织敷料。

52.权利要求51所述的方法，进一步包括提供吸收性化合物与至少一种适合于接触伤口的粘着表面的步骤。

53.权利要求51所述的方法，进一步包括使适合于接触伤口的至少一种粘着表面粘附吸收性化合物的步骤。

54.权利要求52和53中任意一项所述的方法，进一步包括下列步骤，提供可渗透或半渗透屏障并且通过在吸收性化合物与至少一种粘着表面之间引入所述的可渗透或半渗透屏障使至少一种粘着表面与吸收性化合物隔离，其中所述的可渗透或半渗透屏障允许伤口渗出物从伤口转至吸收性化合物。

55.权利要求52和53中任意一项所述的方法，其中所述的至少一种粘着表面包含可渗透或半渗透屏障，该屏障允许伤口渗出物从伤口转至吸收性化合物。

56.权利要求52和53中任意一项所述的方法，进一步包括下列步骤：提供可渗透或半渗透屏障并且通过在至少一种粘着表面与伤口之间引入所述的可渗透或半渗透屏障使至少一种粘着表面与伤口部分隔离，其中所述的可渗透或半渗透屏障允许伤口渗出物从伤口通过粘着表面转运至吸收性化合物。

57.权利要求51所述的方法，进一步包括提供上层薄膜和使该上层薄膜粘附吸收性化合物的步骤，其中所述的上层薄膜至少部分封闭吸收性化合物而与外部环境隔离。

58.权利要求51所述的方法，其中所述的吸收性化合物包含上层薄膜，该上层薄膜至少部分封闭吸收性化合物从而与外部环境隔离。

59.权利要求57和58中任意一项所述的方法，其中所述的上层薄膜为多孔的。

60.权利要求57和58中任意一项所述的方法，其中所述的上层薄膜包含允许液体从所述吸收性化合物中蒸散的可透氧和蒸汽的层。

61.处理个体伤口的方法，该方法包括使所述的伤口接触权利要求1-50中任意一项所述的伤口或组织敷料并且处理伤口的步骤。

62.权利要求61所述的方法，其中所述的处理导致伤口愈合。

63.权利要求61所述的方法，其中所述的处理导致伤口加速愈合。

64.处理个体受损组织的方法，该方法包括使所述的受损组织接触权利要求1-50中任意一项所述的伤口或组织敷料并且处理受损组织的步骤。

65.权利要求64所述的方法，其中所述的处理导致组织愈合。

66.权利要求64所述的方法，其中所述的处理导致组织加速愈合。

67.权利要求64所述的方法，其中所述的组织损伤因骨突出导致。

68.权利要求64所述的方法，其中所述的组织损伤因糖尿病导致。

69.权利要求64所述的方法，其中所述的组织损伤因循环功能不全导致。

70.权利要求64所述的方法，其中所述的组织损伤因炎症性过程导致。

71.预防或减轻具有受损伤口的个体伤口或组织感染风险的方法，该方法包括下列步骤：使所述的伤口或组织接触权利要求1-50中任意一项所述的伤口或组织敷料并且处理处于感染风险中的伤口或组织。

72.权利要求71所述的方法，其中处于感染伤口或组织风险中的病原体为细菌或病毒。

73.用于促进个体伤口止血的方法，该方法包括使所述的伤口接触权利要求1-50中任意一项所述的伤口敷料并且促进伤口止血的步骤。

74.权利要求73所述的方法，其中所述的伤口敷料包含明胶。

75.权利要求73所述的方法，其中所述的伤口敷料包含透明质酸。

76.权利要求73所述的方法，其中所述的伤口敷料包含明胶和透明质酸。

77.权利要求51-76中任意一项所述的方法，其中该方法进一步包括同时或按照任意顺序依次给予一种或多种促进伤口愈合的物质的步骤。

78.权利要求77所述的方法，其中至少一种促进伤口愈合的物质促进愈合缓慢或慢性伤口愈合。

79.权利要求77所述的方法，其中至少一种促进伤口愈合的物质选自生长因子，该生长因子选自α-1抗胰蛋白酶，SLPI(分泌性白细胞蛋白酶抑制剂)，PDGF(血小板衍生生长因子)，rhPDGF-BB(贝卡普勒明)，EGF(表皮生长因子)，PDECGF(血小板衍生内皮细胞生长因子)，aFGF(酸性成纤维细胞生长因子)，bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)，TGF-α(转化生长因子α)，TGF-β(转化生长因子β)，KGF(角质化细胞生长因子)，IGF1/IGF2(胰岛素样生长因子)和VEGF(血管内皮细胞生长因子)。

80.权利要求79所述的方法，其中所述的促进伤口愈合的物质由所述伤口或组织敷料中的乳酸菌以重组方式表达。

81.权利要求51-76中任意一项所述的方法，其中所述的伤口为有部分厚度的伤口。

82.权利要求51-76中任意一项所述的方法，其中所述的伤口为深部伤口。

83.权利要求51-76中任意一项所述的方法，其中所述的伤口为慢性伤口。

84.乳酸菌在制备用于处理个体伤口或组织或加速其伤口或组织愈合的伤口或组织敷料中的应用。

85.乳酸菌在制备用于处理个体伤口或组织或加速其伤口或组织愈合的伤口或组织敷料中的吸收性化合物中的应用。

86.乳酸菌在制备用于预防或减轻具有受损伤口的个体伤口或组织感染风险的伤口或组织敷料中的应用。

87.乳酸菌在制备用于促进个体伤口止血的伤口或组织敷料中的应用。

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