CN114344318A - 一种安石榴苷在制备用于治疗银屑病药物中的应用 - Google Patents
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本发明公开了一种安石榴苷在制备用于治疗银屑病药物中的应用，涉及药物新用途的技术领域。本发明发现安石榴苷能显著改善银屑病小鼠的皮肤炎症，缓解皮损，降低小鼠皮损厚度以及抑制角质形成细胞的异常增殖，而且未见明显的副作用。安石榴苷可用于开发治疗银屑病的新型药物，具有广阔的医用前景和经济价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物新用途的技术领域，具体涉及一种安石榴苷在制备用于治疗银屑病药物中的应用。
背景技术
银屑病是一类常见的以角质形成异细胞常增殖和分化等特征的鳞屑性皮肤病，是一种慢性易复发的炎症性疾病。目前，银屑病在我国的发病率约为0.4％。临床分类主要包括寻常型、脓疱型、关节型以及红皮病型，其中最常见的是寻常型银屑病，约占银屑病总数96％。寻常型银屑病临床症状表现为红斑、丘疹、增厚性鳞屑斑，这些鳞屑斑会引起全身性疼痛、局部钝痛及皮肤瘙痒，刮除鱗屑后可见红色发亮薄膜，薄膜下可观察到点状出血，其主要的组织病理学改变为角质形成细胞异常增生、角化不全、角化过度、血管生成和炎性细胞浸润。银屑病的发病机制复杂，发病机理也尚未完全明确。研究认为银屑病发病的主要原因是多种因素包括遗传因素、环境因素等相互作用。早期研究认为角质形成细胞的过度增殖是银屑病发生的主要原因。随着对银屑病研究的深入，发现银屑病的发生时免疫细胞的浸润明显，说明银屑病的发生与免疫细胞有重要关系。目前普遍认为皮肤中多种细胞都参与银屑病的发病过程，是角质形成细胞与免疫细胞的交互作用，循环调控介导的炎症性疾病。目前银屑病的主要治疗手段有光疗(靶向紫外)、局部给药(糖皮质激素、维生素D衍生物、角质剥脱剂)、系统治疗(甲氨蝶呤、阿普斯特、阿维A、环孢素)以及生物制剂(TNF-α抑制剂、IL-17抑制剂、IL-12/23抑制剂)疗法。但是银屑病现有的这些治疗手段还都有一定的局限性，其中，光疗和局部用药不适用于中重度银屑病，系统治疗药物有诸多禁忌以及注意事项，生物制剂疗效好但是价格昂贵且无法彻底治愈银屑病，银屑病的临床治疗目前仍无法满足患者需求，结果难以令人满意。因此，寻求并开发经济实惠安全有效的治疗方法是银屑病研究的迫切需求，也是这一领域的研究重点和热点。
石榴皮性温，味酸、涩，归大肠经，具有涩肠止泻，止血，驱虫的功效常用于止泻。《本草求原》提到石榴皮可洗斑疥癞，《中药大辞典》描述石榴皮的功效之一是治疗疥癣，《山东中草药手册》记载到石榴皮蘸极细的明矾粉搓患处可治疗银屑病。上海第一医学院华山医院曾用石榴皮与麻油治疗银屑病。一项研究指出2010年-2018年广东省中医院卢传坚教授临床治疗银屑病的外洗方中出现频次最高的中药材为石榴皮。安石榴苷(Punicalagin，PUN)是石榴科植被石榴(Punica granatum L.)的干燥果实外皮石榴皮中含量丰富的多酚类活性成分，有可能是石榴皮对银屑病的治疗作用的物质基础。
目前，安石榴苷被发现在抗氧化、抗菌、抗炎、抗肿瘤等都发挥着重要的作用，目前未见其具有治疗银屑病功效的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种安石榴苷在制备用于治疗银屑病药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：提供一种安石榴苷在制备用于治疗银屑病药物中的应用。
安石榴苷是从石榴科植物石榴的皮中分离的多酚成分外观为棕黄色不定型粉末，分子量为1084.72。安石榴苷具有抗氧化、抗癌、抗菌、抗病毒、抗炎等多种药理学功效，被人体吸收后，在人体酶的作用下，可以分解为鞣花酸，其抗氧化性优良，已被用作食品抗氧化剂，现日本和法国多用于化妆品方面。安石榴苷常作为抗乙型肝炎病毒的药物，具有抗氧化，抗炎和抗癌作用，但目前未见其具有治疗银屑病功效的报道。发明人在研究中意外发现安石榴苷能显著改善银屑病小鼠的皮肤炎症，缓解皮损，降低小鼠皮损厚度以及抑制角质形成细胞的异常增殖，而且未见明显的副作用。因此，安石榴苷可用于开发治疗银屑病的新型药物，具有广阔的医用前景和经济价值。
本发明还提供安石榴苷在制备用于抑制炎性角质形成细胞增殖的药物中的应用。
作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述药物中安石榴苷的含量为20～30mg/kg。
作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述药物的用量为25mg/kg体重。
作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述药物的给药方式为局部透皮给药。
作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述药物为外用制剂。
作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述外用制剂包括膏剂、凝胶剂、擦剂或喷雾剂。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括安石榴苷和药学上可接受的载体。
作为本发明所述的药物组合物的优选实施方式，所述载体包括卡波姆、氮酮、乙醇和水。
作为本发明所述的药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物中安石榴苷的含量为20～30mg/kg。
本发明的有益效果：本发明提供的一种安石榴苷在制备用于治疗银屑病药物中的应用，安石榴苷是石榴皮中含量丰富的天然中药单体，提取较易、成本低、安全性高；将安石榴苷应用于治疗银屑病，不仅为制备治疗自闭症的药物提供了一种新来源，同时发掘出了吲哚丙酸新的药用价值。
附图说明
图1为各组小鼠背部皮损的比较照片；
图2为各组小鼠背部皮肤HE染色图；
图3为各组小鼠背部皮肤Ki67表达情况。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
1、实验材料：
(1)实验动物：SPF级BALB/c小鼠，雄性，6～8周体重20±2g，由广东省中医院实验动物中心提供。
(2)实验药物：安石榴苷：购于成都瑞芬思生物科技有限公司(CAS号：65995-63-3，纯度>98％)；咪喹莫特乳膏：购于四川明欣药业有限公司；复方醋酸地塞米松乳膏：购于华润三九医药股份有限公司；Ki67抗体：购于Abcam公司(货号16667)。
2、实验方法：
(1)安石榴苷凝胶制剂的制备：将3100.35g卡波姆、0.15g氮酮、4.5g乙醇、78mg安石榴苷和15g水混合均匀制备成凝胶状。
(2)凝胶基质的制备：将3100.35g卡波姆、0.15g氮酮、4.5g乙醇和15g水混合均匀制备成凝胶状。
(3)小鼠脱毛与分组：用戊巴比妥钠麻醉小鼠，先用剃毛机在小鼠背部剃除约2.0*3.0cm大小的毛发，再使用脱毛膏脱毛3min。随机将小鼠分为五组，分别为正常对照组、模型组、阳性药对照组、溶剂组和安石榴苷给药组。其中正常对照组不做其他处理；模型组仅用咪喹莫特乳膏诱导模型；阳性药对照组用咪喹莫特乳膏诱导模型同时使用地塞米松乳膏处理；溶剂组用咪喹莫特乳膏诱导模型同时使用凝胶基质处理；安石榴苷给药组用咪喹莫特乳膏诱导模型同时使用安石榴苷凝胶处理。脱毛次日，观察小鼠背部情况，若没有看到小小毛绒，则可开启后续实验。
(4)小鼠造模与给药：a.每天上午9点给小鼠造模给药，其中正常对照组小鼠每只涂抹约62.5mg凡士林，其余各组小鼠分别涂抹62.5mg的咪喹莫特乳膏；b.每天中午12点，阳性药对照组小鼠涂抹25mg/kg体重的地塞米松乳膏，溶剂组和安石榴苷组根据小鼠体重要求给小鼠涂抹25mg/kg体重的凝胶基质以及安石榴苷凝胶；每天下午16点，溶剂组和安石榴苷给药组再次根据小鼠体重要求给小鼠涂抹25mg/kg体重的凝胶基质以及安石榴苷凝胶。连续进行造模与给药7天。
(5)小鼠银屑病样皮损面积比较：造模给药7天后，对各组实验小鼠的皮损进行拍照，观察小鼠皮损情况。
(6)测量小鼠背部皮肤棘突厚度：造模第7天，取小鼠背部皮肤置于中性福尔马林中固定、脱水、包埋后制备石蜡切片。对石蜡块进行切片，切片在染色一体机中用苏木精-伊红(HE)染色。在显微镜下观察不同组小鼠皮肤的形态特征并拍照记录。用Photoshop 2021软件评估棘层增生，将所有图片的皮层方向调整到水平，截取1000像素*1000像素的图像，使用套索工具确定该图片的具体像素。棘突厚度(in2)＝宽度像素*高度像素/水平分辨率*垂直分辨率。
(7)小鼠皮损中Ki67表达情况检测：使用石蜡包埋的小鼠背部皮肤切片进行免疫组织化学染色。具体操作如下：烤片、脱蜡、抗原修复和细胞膜通透，将样品在室温下用5％BSA封闭1h、Ki67抗体孵育过夜，并进一步与抗兔抗体一起孵育1h。用DAB染色液显色，苏木精复染核酸，脱水至蜡并封片。在显微镜下观察结果并拍照记录。每张图片选取随机三个10cm*10cm区域中Ki67阳性细胞数即为Ki67阳性染色细胞数。
本实施例的实验数据与结果用SPSS以及Sigmaplot统计软件进行分析，数据以平均值±标准平均误差表示。使用单因素方差分析，方差不齐采用非参数检验Kruskal-Wallis检验，方差齐时采用SNK进行事后比较。P<0.05表示差异有统计学意义。*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；N.S.没有统计学意义。
3、实验结果：
(1)安石榴苷对银屑病样小鼠皮损的影响
造模给药7天后，对各组实验小鼠的皮损进行拍照，结果如图1所示。由图1可知，溶剂组与模型组小鼠银屑病样症状明显，表现为鳞屑增多以及表皮增厚，说明溶剂对咪喹莫特乳膏诱导的小鼠没有作用，可作为良好的载体。使用安石榴苷治疗后，可以观察到安石榴苷给药组小鼠的银屑病明显得到缓解，鳞屑减少且增厚不明显。
(2)安石榴苷对银屑病样小鼠背部皮肤棘突厚度的影响
造模给药7天后，小鼠背部皮肤石蜡切片后HE染色图如图2所示，各组小鼠背部皮肤棘突厚度测量结果如表1所示。由图2和表1可知安石榴苷治疗后银屑病小鼠的组织形态发生变化，安石榴苷给药组小鼠与溶剂组以及模型组相比，其表皮厚度受到抑制，棘层增生得到明显改善。
表1
注：每组的样本量n＝3-4，棘突厚度以均值±标准平均误差表示。
(3)安石榴苷对银屑病样小鼠皮损中Ki67表达的影响
免疫荧光染色法观察各组小鼠皮损中Ki67表达情况，结果如图3所示，不同组别小鼠背部皮肤10cm内Ki67阳性细胞数目如表2所示。Ki67是增殖细胞的经典标记抗原，通过图3和表2可知，模型组以及溶剂组Ki67阳性细胞数目与正常对照组相比显著上调，而给药组小鼠的表皮中的Ki67阳性细胞数目明显减少，这也说明安石榴苷治疗后银屑病小鼠异常增殖的角质形成细胞受到抑制。
表2
注：每组的样本量n＝3-4，Ki67阳性细胞数目以均值±标准平均误差表示。
综上所述，本发明首次公开了安石榴苷在制备用于治疗银屑病药物中的应用。本发明经药理实验可发现，安石榴苷可以通过改变银屑病小鼠的组织形态，抑制棘层增厚以及抑制角质形成细胞异常增殖，有效缓解银屑病小鼠的皮肤炎症。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.安石榴苷在制备用于治疗银屑病药物中的应用。
2.安石榴苷在制备用于抑制炎性角质形成细胞增殖的药物中的应用。
3.根据权利要求1～2任一项所述的应用，其特征在于，所述药物中安石榴苷的含量为20～30mg/kg。
4.根据权利要求1～2任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的用量为25mg/kg体重。
5.根据权利要求1～2任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的给药方式为局部透皮给药。
6.根据权利要求1～2任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为外用制剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述外用制剂包括膏剂、凝胶剂、擦剂或喷雾剂。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括安石榴苷和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述药物组合物，其特征在于，所述载体包括卡波姆、氮酮、乙醇和水。
10.根据权利要求8所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中安石榴苷的含量为20～30mg/kg。
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- 2022-01-06 CN CN202210013737.1A patent/CN114344318A/zh active Pending
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