RU2812292C1 - Средство, обладающее противовирусным действием в отношении вируса клещевого энцефалита - Google Patents
Средство, обладающее противовирусным действием в отношении вируса клещевого энцефалита Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812292C1 RU2812292C1 RU2022124073A RU2022124073A RU2812292C1 RU 2812292 C1 RU2812292 C1 RU 2812292C1 RU 2022124073 A RU2022124073 A RU 2022124073A RU 2022124073 A RU2022124073 A RU 2022124073A RU 2812292 C1 RU2812292 C1 RU 2812292C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- punicalagin
- tbev
- tick
- borne encephalitis
- virus
- Prior art date
Links
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 title claims abstract description 49
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title claims description 10
- 229920000241 Punicalagin Polymers 0.000 claims abstract description 44
- ZRKSVMFLACVUIU-UHFFFAOYSA-N punicalagin isomer Natural products OC1=C(O)C(=C2C3=4)OC(=O)C=4C4=C(O)C(O)=C3OC(=O)C2=C1C1=C(O)C(O)=C(O)C=C1C(=O)OC1C2OC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(O)OC1COC(=O)C1=CC4=C(O)C(O)=C1O ZRKSVMFLACVUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- LMIBIMUSUFYFJN-RSVYENFWSA-N punicalagin Natural products O[C@@H]1O[C@@H]2COC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3c4c(O)cc5OC(=O)c6c(c(O)c(O)c7OC(=O)c4c5c67)c8c(O)c(O)c(O)cc8C(=O)O[C@H]2[C@@H]9OC(=O)c%10cc(O)c(O)c(O)c%10c%11c(O)c(O)c(O)cc%11C(=O)O[C@@H]19 LMIBIMUSUFYFJN-RSVYENFWSA-N 0.000 claims abstract description 42
- ZJVUMAFASBFUBG-OGJBWQGYSA-N punicalagin Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@H]2OC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)O[C@H]2[C@@H]1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C11)O)OC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C2=C(O)C(O)=C(OC3=O)C4=C2C(=O)OC2=C4C3=C1C(O)=C2O ZJVUMAFASBFUBG-OGJBWQGYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 abstract description 19
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 12
- 230000003253 viricidal effect Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 18
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 10
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 4
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 4
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N (R)-rosmarinic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 2
- 229920002052 Chebulagic acid Polymers 0.000 description 2
- HGJXAVROWQLCTP-YABCKIEDSA-N Chebulagic acid Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@H]3OC(=O)C4=CC(O)=C(O)C(O)=C4C4=C(O)C(O)=C(O)C=C4C(=O)OC[C@@H](O1)[C@H]3OC(=O)[C@@H](CC(O)=O)[C@@H]1[C@@H](C(OC=3C(O)=C(O)C=C(C1=3)C(=O)O2)=O)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 HGJXAVROWQLCTP-YABCKIEDSA-N 0.000 description 2
- 241001529459 Enterovirus A71 Species 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- XVVLRZWXASRPSG-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=[N+]([O-])C=N1 Chemical compound NC1=CC=[N+]([O-])C=N1 XVVLRZWXASRPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 241001135311 Pseudoalteromonas nigrifaciens Species 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 240000004534 Scutellaria baicalensis Species 0.000 description 2
- 235000017089 Scutellaria baicalensis Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- UGIVASYMZSZAMP-UHFFFAOYSA-N chebulagic acid Natural products OC1C2c3c(OC1=O)c(O)c(O)cc3C(=O)OC4C(OC(=O)c5cc(O)c(O)c(O)c5)OC6COC(=O)c7cc(O)c(O)c(O)c7c8c(O)c(O)c(O)cc8C(=O)OC4C6OC(=O)C2(O)C(=O)O UGIVASYMZSZAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 2
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- IAXWZYXUKABJAN-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-5-amine Chemical class NC1=CC=NO1 IAXWZYXUKABJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKXFQGZIGHUJCW-OYUWMTPXSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(2-perylen-3-ylethynyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C#CC=2C=3C=CC=C4C=5C=CC=C6C=CC=C(C=56)C(C=34)=CC=2)=C1 RKXFQGZIGHUJCW-OYUWMTPXSA-N 0.000 description 1
- DNRFNICCPHGYAX-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-2,3,5,7,8-pentahydroxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(O)=C(O)C(=O)C2=C(O)C(CC)=C(O)C(O)=C21 DNRFNICCPHGYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000199917 Costaria costata Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 description 1
- 229920002444 Exopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 206010054261 Flavivirus infection Diseases 0.000 description 1
- 229920000855 Fucoidan Polymers 0.000 description 1
- 241000004452 Fucus evanescens Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 240000007058 Halophila ovalis Species 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061285 Mental disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 1
- 208000011448 Omsk hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 1
- 201000009754 Powassan encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- ZZAFFYPNLYCDEP-HNNXBMFYSA-N Rosmarinsaeure Natural products OC(=O)[C@H](Cc1cccc(O)c1O)OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2 ZZAFFYPNLYCDEP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 241001017619 Saccharina cichorioides Species 0.000 description 1
- 241000015177 Saccharina japonica Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001529801 Tick-borne flavivirus Species 0.000 description 1
- 241001123264 Zosteraceae Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001573 adamantine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- NCFUWNUATANZPH-UHFFFAOYSA-N echinochrome A Natural products OC1=C(O)C(O)=C2C(=O)C(CC)=C(O)C(=O)C2=C1O NCFUWNUATANZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940098197 human immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 229920001461 hydrolysable tannin Polymers 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N luteolin Natural products OC1=CC(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N luteolin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009498 luteolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000011475 meningoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001190 pomegranate ellagitannin Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- DOUMFZQKYFQNTF-MRXNPFEDSA-N rosemarinic acid Natural products C([C@H](C(=O)O)OC(=O)C=CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DOUMFZQKYFQNTF-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- TVHVQJFBWRLYOD-UHFFFAOYSA-N rosmarinic acid Natural products OC(=O)C(Cc1ccc(O)c(O)c1)OC(=Cc2ccc(O)c(O)c2)C=O TVHVQJFBWRLYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 241001147422 tick-borne encephalitis virus group Species 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048282 zoonosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии и вирусологии, и предназначено для лечения клещевого энцефалита. Применяют пуникалагин в качестве средства, обладающего противовирусным действием в отношении вируса клещевого энцефалита. Использование изобретения обеспечивает высокоэффективное вирулицидное действие в отношении вируса клещевого энцефалита при низкой цитотоксичности. 3 ил., 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к фармакологии и вирусологии, а именно к разработке новых противовирусных средств с прямым вирулицидным действием в отношении вируса клещевого энцефалита (ВКЭ).
ВКЭ является этиологическим агентом такого инфекционного заболевания, как клещевой энцефалит (КЭ). Клинически КЭ чаще всего проявляется в форме менингита, энцефалита или менингоэнцефалита (Lindquist L, Vapalahti О. Tick-borne encephalitis. Lancet. 2008; 371(9627):1861-71. doi:10.1016/S0140-6736(08)60800-4). По распространенности ВКЭ занимает довольно большой ареал от Западной Европы до Японии. Ежегодно отмечается более 13000 клинических случаев КЭ по всей территории Европы и Азии. При этом, количество случаев КЭ в эндемичных регионах Европы резко возросло за последние 30 лет (Haviemik J, Eyer L, Yoshii K, Kobayashi S, Cerny J, Nougairède A, Driouich JS, Volf J, Palus M, de Lamballerie X, Gould EA, Ruzek D. Development and characterization of recombinant tick-bome encephalitis virus expressing mCherry reporter protein: A new tool for high-throughput screening of antiviral compounds, and neutralizing antibody assays. Antiviral Res. 2021; 185:104968. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104968). Смертность от КЭ может варьировать в зависимости от субтипа ВКЭ. Так, показано, что для европейского субтипа количество смертельных случаев составляет примерно 1-2%, для сибирского субтипа 2-3%, больше всего случаев со смертельным исходом течения заболевания отмечается для дальневосточного субтипа 20-40% (Mansfield KL, Johnson N, Phipps LP, Stephenson JR, Fooks AR, Solomon T. Tick-bome encephalitis virus - a review of an emerging zoonosis. J Gen Virol. 2009; 90(Pt 8):1781-1794. doi: 10.1099/vir.0.011437-0).
У значительной части пациентов после перенесенного КЭ развивается постэнцефалитический синдром, который характеризуется длительным или постоянным расстройством здоровья и функциональности человека (Bogovic P., Strle F., Tick-borne encephalitis: a review of epidemiology, clinical characteristics, and management. World J Clan Cases. 2015; 3 (5), 430-441. https://doi.org/10.12998/wjcc.v3.i5.430). В итоге, КЭ и его осложнения создают значительную нагрузку на службы общественного здравоохранения стран Европы и Азии. Отсюда следует, что в современной медицине разработка противовирусных препаратов для профилактики и лечения КЭ актуальна и востребована (Пеньевская Н.А., Рудаков Н.В. Оценка эффективности этиотропной профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами: систематизация понятий и методологические особенности // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2018. №17(6). С. 48-56. doi: 10.31631/2073-3046-2018-17-6-48-56).
Известен препарат, назначаемый пациентам с КЭ для специфического лечения и профилактики - это донорский иммуноглобулин G человека (Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 07.03.2008 г. №19 (ред. от 20.12.2013) «Об утверждении санитарно-эпидемиологических правил СП 3.1.3.2352-08 "Профилактика клещевого вирусного энцефалита»). Донорские иммуноглобулины G, несмотря на доказанную эффективность против ВКЭ, обладают рядом критических недостатков. В первую очередь, иммуноглобулины выделяют из крови иммунизированных людей-доноров, поэтому препараты отличаются низким уровнем стандартизации, могут содержать вещества, способные вызывать анафилактический шок и сопутствующие инфекции. Также к недостаткам относится то, что производство иммуноглобулинов трудоемко и дорого, вследствие этого препарат относится к категории дефицитных. В соответствии с инструкцией по применению введение противоклещевого иммуноглобулина с профилактической целью необходимо провести из расчета 1 мл на 10 кг веса пациента в первые 96 час с момента присасывания клеща, что не всегда возможно при нахождении в удаленной (труднодоступной) местности.
Известно средство профилактики и лечения КЭ у взрослых с помощью 4-йодантипирина (Иерусалимский А.П. Клещевой энцефалит. Новосибирск. 2001 г. Стр. 321). Указанное средство предлагается использовать, как таблетированный препарат, индуктор эндогенного интерферона - йод антипирин. К медицинскому применению в качестве лечебно-профилактического средства допущена твердая лекарственная форма 4-йодантипирина, выполненная в виде таблетки, которая содержит в качестве активного начала 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5, в качестве фармацевтических добавок - крахмал картофельный, глюкозу кристаллическую гидратную, магния стеарат (патент РФ 2141826, МПК А61К 31/415, Опубл. 27.11.1999). К недостаткам средства относится ряд ограничений и противопоказаний в применении, в том числе возраст до 18 лет. Кроме этого, йодантипирин обладает рядом недостатков: низкая скорость высвобождения действующего вещества (72% за 45 минут), нестабильность таблетки, существенно ограничивающая срок хранения (2 года), низкие показатели прочности и распадаемости, снижающие фармакологически необходимую концентрацию активного соединения в организме и достижение экстренного терапевтического эффекта.
Известен ряд препаратов с противовирусной активностью в отношении ВКЭ in vitro, в частности флавоноиды, выделенные из Scutellaria baicalensis, которые обладают прямым вирулицидным действием на ВКЭ в экспериментах на культуре клеток СПЭВ (Leonova GN, Shutikova AL, Lubova VA et al. Inhibitory Activity of Scutellaria baicalensis Flavonoids against Tick-Borne Encephalitis Virus // Bull Exp Biol Med. 2020. Vol. 168 (5). P. 665-668. doi: 10.1007/sl0517-020-04776-y). Однако, конкретного компонента, определяющее активное действие, не идентифицировано и в медицинской практике данный препарат не используется. Также известны розмариновая кислота и лютеолин - компоненты полифенольного комплекса морских трав семейства Zosteraceae, обладающие противовирусным действием в отношении ВКЭ на культуре клеток СПЭВ (Крылова Н.В., Попов A.M., Леонова Г.Н. Антиоксиданты как потенциальные противовирусные препараты при флавивирусных инфекциях // Антибиотики и химиотер. 2016. Т. 61. С.5-6). Известны полисахариды из бурых водорослей Laminaria japonica, Laminaria cichorioides, Fucus evanescens и Costaria costata показали, что фукоиданы обладают вирулицидным действием в отношении высокопатогенного штамма ВКЭ (Макаренкова И.Д., Леонова Г.Н., Майстровская О.С. и др. Противовирусная активность сульфатированных полисахаридов из бурых водорослей при экспериментальном клещевом энцефалите // Тихоокеанский медицинский журнал. 2012. №1. С. 44-46). Известны противовирусные молекулы к ВКЭ, продуцируемые протеобактериями Pseudoalteromonas nigrifaciens. Обнаруженный экзополисахарид, как отмечают исследователи, способен отменить индуцированную вирусом супрессию клеток врожденного иммунитета человека (Смолина Т.П., Крылова Н.В., Беседнова Н.Н. и др. Средство для создания фармакологических препаратов для лечения клещевого энцефалита моноцитов периферической крови человека компонентами протеобактерий Pseudoalteromonas nigrifaciens// Тихоокеанский медицинский журнал. 2009. №3. С. 45-48). Известна композиция антиоксидантов, проявляющая противовирусную активность в отношении вирусов клещевого энцефалита, представляющая собой смесь эхинохрома А, аскорбиновой кислоты и α-токоферола при массовом соотношении компонентов 5:5:1. (Патент РФ №2697886, Опубл. 21.08.2019, Бюл. №24). Известны эпросартан и рибавирин, способные к ингибированию ВКЭ, как в опытах in vitro, так и in vivo (Леонова Г.Н., Майстровская О.С., Лубова В.А. Ингибирование репликации вируса клещевого энцефалита препаратами эпросартан и рибавирин in vitro и in vivo // Антибиотики и Химиотерапия. 2020. Т. 65(9-10). Р. 8-12. doi: 10.37489/0235-2990-2020-65-9-10-8-12). Известны нуклеозидные аналоги (5-(perylen-3-yl)ethynyl-arabino-uridine, 5-(perylen-3-yl)ethynyl-2'-deoxy-uridine), которые способны ингибировать ВКЭ, в опытах на клеточной линии СПЭВ (Orlov АА, Chistov АА, Kozlovskaya LI et al. Rigid amphipathic nucleosides suppress reproduction of the tick-borne encephalitis virus // Medchemcomm. 2016. T. 7(3). P. 495-199. doi: 10.1039/c5md00538h). Известны синтетические производные 5-аминоизоксазола, содержащие в своем составе адамантильную группу, которые проявили сильную противовирусную активность и высокий индекс ингибирования в отношении ВКЭ, омской геморрагической лихорадки и вируса энцефалита повассан (Vasilenko DA, Dueva EV, Kozlovskaya LI et al. Tick-borne flavivirus reproduction inhibitors based on isoxazole core linked with adamantine // Bioorganic Chemistry. 2019. Vol. 87. P. 629-637. doi: 10.1016/j.bioorg.2019.03.028). Известен 4-аминопиримидин N-оксид широкого спектра противовирусного действия против трех субтипов ВКЭ (Dueva EV, Tuchynskaya KK, Kozlovskaya LI et al. Spectrum of antiviral activity of 4-aminopyrimidine N-oxides against a broad panel of tick-borne encephalitis virus strains // Antiviral Chemistry and Chemotherapy. 2020. Vol. 28. P. 1-10. doi: 10.1177/2040206620943462).
Однако, вышеприведенные в качестве аналогов средства, имеющие разные механизмы действия, не обладают высокой вирулицидной активностью по отношению к ВКЭ. Трудность заключается в создании средства, избирательно подавляющего репродукцию ВКЭ и не затрагивающего процессы жизнедеятельности клеток и всего организма в целом. Большинство противовирусных препаратов, ингибирующих вирусспецифические процессы, тесно связанные с метаболизмом, энергетическим обменом и ферментативными реакциями в клетке, практически всегда оказывают токсическое воздействие и на саму клетку. Поэтому расширение арсенала эффективных и малотоксичных средств для профилактики и лечения ВКЭ является в настоящее время актуальной задачей.
Задача изобретения - расширение арсенала противовирусных средств в отношении ВКЭ.
Технический результат достигается за счет применения пуникала-гина (латинское название - Punicalagin, химическое название - 2,3-(S)-гексагидроксидифеноил-4,6-(S,S)-галлагил-D-глюкоза) в качестве средства активного в отношении ВКЭ.
Пуникалагин- гидролизуемый танин, который входит в группу фенольных соединений растительного происхождения, и имеет молекулярную массу 1084.7, номер в базе данных PubChem - 16129869.
Пуникалагин обладает низкой токсичностью для млекопитающих (Cerdá В, Cerón JJ, Tomás-Barberán FA, Espín JC. "Repeated oral administration of high doses of the pomegranate ellagitannin punicalagin to rats for 37 days is not toxic". Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2003; 51 (11): 3493-501. doi:10.1021/jf020842c. PMID 12744688). Пуникалагин обладает антиоксидантным, гепатопротекторным, химиопрофилактическим, противовоспалительным и антипролиферативным действием (Venusova Е, Kolesarova A, Horky Р, Slama P. Physiological and Immune Functions of Punicalagin. Nutrients. 2021; 13(7):2150. doi: 10.3390/nu13072150). Патогенез КЭ сопровождается угнетением антиоксидантной системы защиты организма (Захарычева Т.А, Ковальский Ю.Г., Лебедько О.А. и др. Оксидативный стресс у больных клещевым энцефалитом на Дальнем Востоке Российской Федерации. Дальневост. журн. инфекц. патол. 2012 Т. 20. С. 41-45). Использование противовирусного препарата с дополнительными антиоксидантными свойствами может увеличить эффективность профилактики заболевания, ускорить лечение пациента и снизить тяжесть осложнений после болезни за счет нейтрализации разрушительного действия активных форм кислорода и свободных радикалов и облегчения окислительного стресса (Firuzi О, Miri R, Tavakkoli M et al. Antioxidant therapy: currentstatus and future prospects // Curr. Med. Chem. 2011. Vol. 18. P. 3871-3888). Известны противовирусные свойства пуникалагина в отношении энтеровируса 71 (Yang Y, Xiu J, Zhang L, Qin C, Liu J. Antiviral activity of punicalagin toward human enterovirus 71 in vitro and in vivo. Phytomedicine. 2012; 20(1):67-70. doi: 10.1016/j.phymed.2012.08.012), вируса простого герпеса (Lin LT, Chen TY, Chung CY, Noyce RS, Grindley ТВ, McCormick C, Lin TC, Wang GH, Lin CC, Richardson CD. Hydrolyzable tannins (chebulagic acid and punicalagin) target viral glycoprotein-glycosaminoglycan interactions to inhibit herpes simplex virus 1 entry and cell-to-cell spread. J Virol. 2011; 85(9):4386-98. doi: 10.1128/JVI.01492-10), цитомегаловируса человека, вируса гепатита С, вируса кори и респираторно-синцитиального вируса (Lin LT, Chen TY, Lin SC, Chung CY, Lin TC, Wang GH, et al. Broad-spectrum antiviral activity of chebulagic acid and punicalagin against viruses that use glycosaminoglycans for entry. BMC Microbiology 2013; 13: 187. https://doi.org/10.1186/1471-2180-13-187).
Проведенный анализ патентной и научной литературы не выявил публикаций, описывающих противовирусные свойства пуникалагина в отношении ВКЭ. Полученные нами данные являются новыми и оригинальными. Противовирусное действие пуникалагина в отношении ВКЭ не вытекает с очевидностью из его химической структуры или ранее известных данных. Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения «новизна» и «изобретательский уровень».
Предлагаемое средство может быть использовано как противовирусное средство в отношении ВКЭ.
На фиг. 1 представлено цитотоксическое действие пуникалагина в культуре клеток СПЭВ.
На фиг. 2 представлены результаты определения прямого вирулицидного действия пуникалагина на ВКЭ.
На фиг. 3 представлены результаты определения вирус ингибирующего действия пуникалагина в отношении ВКЭ.
В работе использовали высокоочищенный пуникалагин лиофилизированный (Sigma-Aldrich), 1 мг которого перед исследованием растворяли в 0,5 мл стерильной бидистиллированной воды и стерилизовали фильтрованием. В качестве референс образца в работе использовали стерильный фосфатно-солевой буфер.
В работе использовали изолят ВКЭ сибирского субтипа 92М (Хаснатинов М.А., Данчинова Г.А., Злобин В.И. и др. Вирус клещевого энцефалита в Монголии // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2012. №4. С. 9-12). Пассирование ВКЭ и определение концентрации инфекционного вируса проводили на клеточной линии почек эмбриона свиньи (СПЭВ), приобретенной из «Коллекции линий клеток человека и животных» для исследований в области вирусологии (ФГУ НИИ гриппа, Санкт-Петербург, РФ). Культуру клеток поддерживали на среде RPMI 1640 с добавлением антибиотиков (пенициллин G 500 ЕД/мл, стрептомицин 100 мкг/мл) и 5% фетальной телячьей сыворотки (ThermoScientific, Великобритания). Концентрацию инфекционного вируса в исходной суспензии и в опытах по ингибированию ВКЭ определяли путем титрования бляшкообразующих единиц (БОЕ) в культуре клеток и выражали в виде десятичного логарифма БОЕ на миллилитр суспензии (lg БОЕ/мл).
Пример 1. Цитотоксическая активность пуникалагина
Для оценки токсичности пуникалагина для клеток млекопитающих определяли 50% цитотоксическую концентрацию (СС50) в культуре клеток СПЭВ.
Монослой культуры клеток СПЭВ выращивали в 96-луночных планшетах и инкубировали с 100 мкл пуникалагина (начальная концентрация пуникалагина составляла 0,1 мг/мл воды) в серии двукратных разведений в фосфатно-солевом буфере в течение трех суток. Концентрация фетальной бычьей сыворотки в среде поддержки составляла 2%. Параллельно инкубировали референс-образцы клеток, в которых вместо тестируемых компонентов использовали стерильный фосфатно-солевой буфер в двукратных разведениях. Через 3 суток среду поддержки убирали, монослой клеток промывали стерильным фосфатно-солевым буфером и фиксировали формолом (10% формалин в фосфатно-солевом буфере) в течение 3 часов. Фиксированные монослои клеток окрашивали в течение 30 минут кристаллическим фиолетовым (0,05% водный раствор). Для оценки количества жизнеспособных клеток в каждой лунке проводили экстракцию красителя в 100 мкл метанола и измеряли оптическую плотность (ОП) экстрактов при длине волны 540 нм. Измерения производили с помощью спектрофотометра Immunochem 2100 (High Technology Inc., США). Выживаемость клеток при контакте с исследуемым препаратом в заданной концентрации рассчитывали как отношение ОП экстракта кристаллического фиолетового в лунке с препаратом к ОП экстракта кристаллического фиолетового в лунке с контрольным монослоем в соответствующем разведении и выражали в процентах. Расчет СС50 выполняли по методу Рида-Менча и выражали в мг/мл.
На фиг. 1 представлено цитотоксическое действие пуникалагина в культуре клеток СПЭВ. Планки погрешностей отражают стандартное отклонение средних значений.
Как видно на фигуре 1 (см приложение к описанию заявки) пуникалагин оказывает выраженное цитотоксическое действие на культуру клеток СПЭВ в концентрациях от 0,1 до 0,003 мг/мл, при которых погибает от 90% до 60% клеток, соответственно. С увеличением концентрации пуникалагина наблюдается снижение доли выживших клеток.
Установлено, что СС50 пуникалагина для культуры клеток СПЭВ составляет 0,02±0,01 мг/мл (Таблица 1).
Пример 2. Прямое вирулицидное действие пуникалагина на ВКЭ.
Прямое вирулицидное действие пуникалагина определяли инкубацией 100 мкл пуникалагина в концентрациях 0,5 и 0,05 мг/мл со 100 мкл суспензии ВКЭ (инфекционность вируса 5×104 БОЕ на миллилитр), при 37°С в течение 30 минут. В качестве отрицательного контроля использовали стерильный фосфатно-солевой буфер, в качестве положительного контроля иммуноглобулин G против ВКЭ (10 мг/мл, ФГУС «НИЦ Микроген», Томск). После инкубации образцы подвергали двукратному разведению в сериях, которыми проводили заражение монослоя культуры клеток СПЭВ (Gould ЕА, Clegg JCS. Growth, titration and purification of togaviruses // In: Mahy BWJ, editor. Virology: A Practical Approach. IRL Press Ltd., Oxford. 1985. P. 43-48). Заражение культуры клеток проводили при комнатной температуре 20 минут. После чего суспензию убирали, а к культуре клеток добавляли среду поддержки с 1% агарозой и инкубировали 3 суток в CO2-инкубаторе (5% атмосфера CO2) при 37°С. Через 3 суток среду поддержки убирали, монослой клеток промывали стерильным фосфатно-солевым буфером и фиксировали формолом (10% формалин в фосфатно-солевом буфере) в течение 3 часов. Фиксированные монослои клеток окрашивали в течение 30 минут кристаллическим фиолетовым (0,05% водный раствор). Определение инфекционного вируса проводили титрованием бляшкообразующих единиц (БОЕ) в культуре клеток СПЭВ, которые выражали в виде десятичного логарифма на миллилитр суспензии (lg БОЕ /мл).
Для количественной оценки прямого вирулицидного действия использовали показатель 50% эффективной концентрации (ЕС50). Для этого определяли остаточную инфекционность после обработки серийных двукратных разведений тестового препарата и рассчитывали концентрацию препарата, которая снижала инфекционность вируса на 50% по сравнению с референс образцом. При этом использовали фиксированную инфекционность вируса. Расчет выполняли по методу Рида-Менча и выражали в мг/мл.
На фигуре 2 (см приложение к описанию заявки) представлены результаты определения прямого вирулицидного действия пуникалагина на ВКЭ. Планки погрешностей отражают величину стандартного отклонения по результатам трех независимых воспроизведений эксперимента. * - выявлены достоверные отличия от референс-образца (р<0,05).
Как видно на фиг. 2 прямая инкубация суспензии ВКЭ с пуникалагином приводит к существенному снижению инфекционности вируса вплоть до полного уничтожения. Вирулицидный эффект имеет выраженную дозозависимость и по интенсивности сопоставим или более интенсивен, чем нейтрализующая активность иммуноглобулина (ИГ) человека против ВКЭ.
ЕС50 пуникалагина составила 0,0007±0,0008 мг/мл. Индекс селективности (SI), представляющий собой отношение 50% цитотоксической концентрации к 50% эффективной концентрации, составил 29 (Табл. 1). Это свидетельствует о низкой токсичности действующих концентраций пуникалагина для культуры клеток млекопитающих.
Пример 3. Вирулицидное действие пуникалагина на ВКЭ.
Для определения вирус ингибирующего действия монослой культуры клеток СПЭВ заражали 5×104 бляшкообразующих единиц на миллилитр среды RPMI 1640 без сыворотки. Заражение монослоя клеток проводили при комнатной температуре в течение 30 минут. Далее убирали вирусную суспензию, а монослой клеток промывали средой. Затем вносили серии двукратных раститровок тестируемых образцов пуникалагина и фосфатно-солевого буфера для проверки вирус ингибирующего действия. Пуникалагин использовали в концентрациях от 0,05 до 0,006 мг/мл. Клетки инкубировали трое суток в CO2-инкубаторе (5% атмосфера CO2) при 37°С, после этого среду поддержки собирали и определяли инфекционность ВКЭ с помощью титрования БОЕ. В качестве отрицательного контроля использовали 4 лунки серийного разведения стерильного фосфатно-солевого буфера. Эксперименты проводили в трех независимых повторах, результаты представляли в виде средних значений трех независимых биологических воспроизведений. Достоверность различий между группами оценивали с помощью U-критерия Манна-Уитни, различия считали достоверными при уровне значимости 0,05.
На фигуре 3 (см приложение к описанию заявки) представлены результаты определения вирус ингибирующего действия пуникалагина в отношении ВКЭ. Квадратами обозначены значения инфекционности ВКЭ при различной концентрации пуникалагина. Кружками даны значения инфекционности ВКЭ при инкубации фосфатно-солевым раствором. Планки погрешностей отражают величину стандартного отклонения по результатам трех независимых воспроизведений эксперимента.
Вирус ингибирующее действие пуникалагина при совместной инкубации с зараженной ВКЭ культурой клеток определено в диапазоне концентраций от 0,006 до 0,05 мг/мл. На фиг. 3 видна зависимость уменьшения инфекционности ВКЭ при увеличении концентрации пуникалагина.
Таким образом, пуникалагин - 2,3-(S)-гексагидроксидифеноил-4,6-(S,S)-галлагил-D-глюкоза - является высокоэффективным вирулицидным средством в отношении ВКЭ с низкой цитотоксичностью.
Claims (1)
- Применение пуникалагина в качестве средства, обладающего противовирусным действием в отношении вируса клещевого энцефалита.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2812292C1 true RU2812292C1 (ru) | 2024-01-29 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102885841A (zh) * | 2012-09-28 | 2013-01-23 | 中国医学科学院医学实验动物研究所 | 安石榴苷的应用 |
KR101714370B1 (ko) * | 2014-11-17 | 2017-03-10 | 한국식품연구원 | 푸니칼라진을 유효성분으로 함유하는 전립선 비대증 예방, 치료 또는 완화를 위한 조성물 |
KR20200105469A (ko) * | 2020-08-28 | 2020-09-07 | 연세대학교 산학협력단 | 푸니칼라진을 포함하는 소양증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
CN113876794A (zh) * | 2021-09-23 | 2022-01-04 | 天津国际生物医药联合研究院 | 安石榴苷在抗日本脑炎病毒感染中的潜在应用 |
CN114344318A (zh) * | 2022-01-06 | 2022-04-15 | 广东省中医院(广州中医药大学第二附属医院、广州中医药大学第二临床医学院、广东省中医药科学院) | 一种安石榴苷在制备用于治疗银屑病药物中的应用 |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102885841A (zh) * | 2012-09-28 | 2013-01-23 | 中国医学科学院医学实验动物研究所 | 安石榴苷的应用 |
KR101714370B1 (ko) * | 2014-11-17 | 2017-03-10 | 한국식품연구원 | 푸니칼라진을 유효성분으로 함유하는 전립선 비대증 예방, 치료 또는 완화를 위한 조성물 |
KR20200105469A (ko) * | 2020-08-28 | 2020-09-07 | 연세대학교 산학협력단 | 푸니칼라진을 포함하는 소양증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
CN113876794A (zh) * | 2021-09-23 | 2022-01-04 | 天津国际生物医药联合研究院 | 安石榴苷在抗日本脑炎病毒感染中的潜在应用 |
CN114344318A (zh) * | 2022-01-06 | 2022-04-15 | 广东省中医院(广州中医药大学第二附属医院、广州中医药大学第二临床医学院、广东省中医药科学院) | 一种安石榴苷在制备用于治疗银屑病药物中的应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
СОЛОВАРОВ И.С. и др. Антивирусная активность экстрактов трав против вируса клещевого энцефалита (обзор литературы). Acta Biomedica Scientifica, 2017, т.2, no.5, ч.1, с.93-99, с.96. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Levy et al. | Can phytotherapy with polyphenols serve as a powerful approach for the prevention and therapy tool of novel coronavirus disease 2019 (COVID-19)? | |
Guo et al. | Effect of Corilagin on anti-inflammation in HSV-1 encephalitis and HSV-1 infected microglias | |
Ho et al. | Suramin inhibits chikungunya virus entry and transmission | |
Karimi et al. | Determination of antioxidant activity, phenolic contents and antiviral potential of methanol extract of Euphorbia spinidens Bornm (Euphorbiaceae) | |
Reynolds et al. | Viral inhibitors derived from macroalgae, microalgae, and cyanobacteria: A review of antiviral potential throughout pathogenesis | |
Liu et al. | Autophagy sustains the replication of porcine reproductive and respiratory virus in host cells | |
Jakhar et al. | Morin hydrate augments phagocytosis mechanism and inhibits LPS induced autophagic signaling in murine macrophage | |
KR20210014601A (ko) | 코로나바이러스 감염 예방 및 치료용 약학 조성물 | |
RU2812292C1 (ru) | Средство, обладающее противовирусным действием в отношении вируса клещевого энцефалита | |
EP2116253A1 (en) | Novel phyllanthus extract | |
Yu et al. | Identification of desoxyrhapontigenin as a novel antiviral agent against congenital Zika virus infection | |
WO2006104292A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising arsenic acid, meta-arsenite, and pharmaceutically acceptable salts | |
RU2809094C1 (ru) | Средство, обладающее противовирусным действием в отношении вируса клещевого энцефалита | |
Moraes et al. | A methanol extract and N, N-dimethyltryptamine from Psychotria viridis Ruiz & Pav. inhibit Zika virus infection in vitro | |
Stefanou et al. | Pomegranate as an anti-viral agent and immune system stimulant | |
Tharappel et al. | Castanospermine reduces Zika virus infection-associated seizure by inhibiting both the viral load and inflammation in mouse models | |
CN107854499B (zh) | 诃子在制备抑制和杀灭牛病毒性腹泻病毒bvdv药物中的应用 | |
CN106309455A (zh) | 贝母辛的用途 | |
RU2798102C1 (ru) | Средство, обладающее противовирусным действием в отношении вируса клещевого энцефалита | |
Saikrupa et al. | Rational Use of Methylene Blue in COVID-19 Treatment | |
Baraskar et al. | Therapeutic role of phytophenol gallic acid for the cure of COVID-19 pathogenesis | |
JPH01149730A (ja) | レトロウイルス増殖抑制剤 | |
AU2017210921B2 (en) | Composition and combined medication method for treating enterovirus infection | |
CN113230253B (zh) | 抗病毒组合物及其在制备预防和/或治疗疱疹病毒药物中的应用 | |
US20230190848A1 (en) | P2et reduces covid severity by inhibition of viral replication, reduction of pulmonar fibrosis markers and modulation of inmune response |