CN109303792A - 八宝丹在制备防治急性肝衰竭的药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物新适应症技术领域，具体地说，是八宝丹在制备防治急性肝衰竭的药物中的用途。本发明设计的八宝丹在制备用于急性肝衰竭药物中的用途属于首次公开，本发明所述中药八宝丹，经硫代乙酰胺(TAA)诱导的急性肝衰竭大鼠模型实验重复验证，结果证实，八宝丹能显著改善肝功能，减轻肝坏死和肝损伤程度。因此，八宝丹能用于制备防治急性肝衰竭药物，具有良好的开发用途前景。

Description

八宝丹在制备防治急性肝衰竭的药物中的用途

技术领域

本发明涉及药物新适应症技术领域，具体地说，是八宝丹在制备防治急性肝衰竭的药物中的用途。

背景技术

急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)是一种临床以肝衰竭为主要表现并伴有其他多器官严重并发症的症候群，死亡率极高，在2周内出现黄疸、肝性脑病(HE)，并伴随凝血功能障碍[PTA≤40％或国际标准化比值(INR)≥1.5]，严重的肝坏死及机体系统性反应。临床上治疗急性肝衰竭多采用消除病因、改善免疫功能和预防并发症等内科综合治疗，但疗效并不满意。目前对于预防和治疗急性肝衰竭的药物研究较少，尚无有效药物问世。开发疗效确切的治疗急性肝衰竭的药物是一个亟待解决的问题。目前大多数医家认为，肝衰竭的中医病因属湿热毒邪为患，而血瘀血热在其病机演变过程中起着非常重要的作用。中西医药治疗急性、亚急性肝衰竭已经有很多尝试，其中凉血、活血、解毒是常用的治疗法则。

八宝丹，由牛黄、蛇胆、羚羊角、珍珠、三七、麝香等8种中药组成中成药，以天然牛黄作为君药，其含胆红素、胆甾醇、胆汁酸及胆汁酸盐等有效成分，具有开窍豁痰、清热解毒、凉肝熄风定惊之效，能显著降低肝炎患者的谷丙转氨酶(ALT)，促进胆汁分泌，扩张毛细胆管，松弛总胆管括约肌，促进肝炎恢复，在治疗热病神昏、惊厥抽搐等方面有突出疗效；蛇胆作为臣药，主要成分为牛黄胆酸，具有清热解毒、清肝利胆、祛风湿的作用，可促进胆汁分泌，溶解胆结石，对急性风湿性关节炎、肺热咳嗽等患者疗效显著；羚羊角清肝明目、散血解毒、上清下泻、熄风安魂，具有抗病毒及增强免疫的效果，对高烧惊痢、子痫抽搐等疾病有较好疗效；珍珠镇心安神、生肌解毒、清肝明目，主治惊悸失眠、惊风癫痫；三七清热利湿、散瘀止血、消肿止痛，其有效成分总皂苷，可清除自由基，保护肝细胞，起到退黄的效果；天然麝香是我国四大名贵药材之一，具有回苏醒脑、通经活血之功，主要成分为麝香酮，具有抗炎、提高肝酶活性、改善肝脏微循环的作用，临床上主治中风偏瘫、神志昏迷等。全方配伍得当，具有良好解毒、清热、祛湿、降火、逐痰、行瘀，以及芳香化浊开窍、重镇安神的作用。

中国专利文献CN108114010A公开了八宝丹在制备八宝丹在制备预防肝癌术后复发的药物中的用途，药理学实验发现八宝丹预防肝癌术后复发效果显著，因此，八宝丹能用于制备预防肝癌术后复发的药物，具有良好的开发用途前景。中国专利文献CN105055474A公开了八宝丹及其制剂的新的应用，尤其在制备治疗肝性脑病药物中的应用。该发明将八宝丹及其制剂的功效用于更广泛的领域，为治疗肝性脑病开辟了一种新的中药治疗方法。

本发明经过硫代乙酰胺(TAA)诱导的急性肝衰竭动物模型验证，八宝丹具有明确的抗炎、抑制肝坏死等护肝保肝作用，防治急性肝衰竭效果显著。并且经查证目前尚无本申请内容相关专利发布，亦未发现与本申请专利相同的中药组方在肝病领域应用的文献报道。

发明内容

本发明的第一个目的是，针对现有技术中的不足，提供八宝丹在制备预防、缓解和治疗急性肝衰竭的药物中的应用。

本发明的第二个目的是，提供一种防治急性肝衰竭的药物。

为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：

八宝丹在制备预防、缓解或治疗急性肝衰竭的药物中的应用。

优选地，八宝丹作为单一活性成分或与其他预防、缓解或治疗急性肝衰竭的药物共同作为活性成分。

所述八宝丹为厦门中药厂有限公司生产的八宝丹胶囊，国药准字Z10940006，主要成分包括牛黄、蛇胆、羚羊角、三七、麝香等。

所述预防是本领域常规的预防，较佳地指当存在可能的导致急性肝衰竭诱发因素时，使用药后防止或降低急性肝衰竭产生的可能性。所述缓解和治疗是本领域常规的治疗，较佳地指阻止急性肝衰竭进一步发展，或者保护肝功能、减少肝细胞坏死、改善肝损伤。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

一种防治急性肝衰竭的药物，所述的防治急性肝衰竭的药物的活性成分为八宝丹。

较佳地，所述的八宝丹作为唯一活性成分，或者与其他预防或治疗急性肝衰竭的药物共同作为活性成分。

优选地，所述的防治急性肝衰竭的药物还包括一种或多种药学上可接受的常规辅料。

更佳地，所述药物或药物组合物包括0.01～99.99％八宝丹，以及99.99～0.01％的辅助成分，所述百分比为占所述药物或药物组合物的质量百分比。

优选地，所述药学上可接受的常规辅料为赋形剂、填充剂或稀释剂。

本发明的药物为本领域常规的各种剂型，较佳的为固体、半固体或液体的形式，可以为水溶液、非水溶液或混悬液，更佳的为锭剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂和散剂等。所述药物或药物的给药途径较佳的为注射给药或口服给药。所述注射给药较佳的包括静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射等途径。

本发明设计的八宝丹在制备用于急性肝衰竭药物中的用途属于首次公开，本发明所述中药八宝丹，经硫代乙酰胺(TAA)诱导的急性肝衰竭大鼠模型实验重复验证。结果证实，八宝丹能显著改善肝功能，减轻肝坏死和肝损伤程度。因此，八宝丹能用于制备防治急性肝衰竭药物，具有良好的开发用途前景。

附图说明

附图1是各组大鼠用药前后体重变化，其中，N-空白对照组，M-模型组，BL-八宝丹低剂量组，BH-八宝丹高剂量组。

附图2是各组大鼠肝病理结果，其中，N-空白对照组，M-模型组，BL-八宝丹低剂量组，BH-八宝丹高剂量组。

附图3是各组大鼠肝功能结果，其中，N-空白对照组，M-模型组，BL-八宝丹低剂量组，BH-八宝丹高剂量组；与N组比较，*为P<0.05，**为P<0.01；与M组比较，#为P<0.05，##为P<0.01。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围；此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1八宝丹可以显著防治TAA诱导的大鼠急性肝衰竭模型

1.材料与方法

1.1动物

Wistar雄性大鼠40只，SPF级，体质量(200±20)g，上海中医药大学实验动物中心提供。动物许可证号：SYXK(沪2014-008)。动物中心饲养、造模和观察，自由饮食饮水。

1.2药物与试剂

TAA(中国医药集团上海化学试剂公司，产品批号：20160930)，八宝丹(由厦门中药厂有限公司制作，产品批号：160603)，血清TBil、ALT、AST、总胆汁酸(TBA)、总蛋白(TP)和Alb检测试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。

1.3模型制备

参照Terblanche等[Terblanche J,Hickman R.Animal models of fulminanthepatic failure[J].Digestive Diseases&Sciences,1991,36(6):770-4.]提出的方法造模，模型组大鼠以350mg/kg的剂量腹腔注射3.5％TAA溶液(以0.9％氯化钠溶液稀释)，共3天。空白对照组大鼠腹腔注射等量的0.9％氯化钠溶液。

1.4分组及给药

按照体质量分层随机的方法将大鼠分为空白对照组(N组)、模型组(M组)、八宝丹低剂量组(BL组)，和八宝丹高剂量组(BH组)，每组各10只。适应性饲养1周后，治疗组药物(BL组210mg/kg、BH组420mg/kg)在使用前用0.3％羧甲基纤维素钠稀释成悬浊液，以10ml/kg体质量的剂量灌胃，1次/d，共7天；N组与M组以等体积0.3％羧甲基纤维素钠溶液灌胃。灌胃第4天，M组和各给药组均以TAA造模，24和48h后予以重复。第7天造模结束后，禁食12h，于第8天取材。

1.5统计学方法

应用SPSS22.0软件对数据进行统计分析。计量资料均用均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1一般情况

N组大鼠活动灵活，神经反射灵敏。第1次TAA造模24h后，M组大鼠即出现行动减缓，活动减少；第2次造模4h后，即行动迟缓，步态不稳，共济失调；第3次造模后，出现嗜睡昏迷，步态不稳，呼吸频率加快。TAA诱导后，BL和BH组大鼠活动减少、行动迟缓、嗜睡等情况较M组有明显改善。造模期间，各组大鼠体质量与用药前相比均有不同程度增减(图1)。

2.2肝组织病理学观察

HE染色显示N组肝细胞结构清晰，肝板呈索条状，汇管区无扩大无坏死，未见脂肪变性、肿胀、炎症、细胞变性坏死等明显病理组织学改变；与N组比较，M组大鼠肝组织出现明显的肝细胞排列紊乱，肝小叶结构不清，可见不同程度的坏死、肿胀、变形、点片状、小灶或大灶碎屑状坏死；与M组比较，BL和BH组大鼠肝组织坏死、肿胀、变性、炎症细胞浸润均有不同程度减轻(图2)。

2.3肝功能检测

与N组相比，M组的TBil、ALT、AST、TBA水平均明显升高(P值均<0.05)、TP和Alb水平均明显降低(P值均<0.05)。与M组相比，BL和BH组的TBil、ALT、AST和TBA水平均显著降低(P值均<0.05)、TP水平均明显升高(P值均<0.05)，BH组的Alb水平明显升高(P值<0.05)(图3)。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.八宝丹在制备预防、缓解或治疗急性肝衰竭的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，八宝丹作为单一活性成分。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，八宝丹与其他预防、缓解或治疗急性肝衰竭的药物共同作为活性成分。

4.一种防治急性肝衰竭的药物，其特征在于，防治急性肝衰竭的药物的活性成分为八宝丹。

5.根据权利要求4所述的防治急性肝衰竭的药物，其特征在于，防治急性肝衰竭的药物还包括与八宝丹同时施用后对防治急性肝衰竭有积极作用的药物成分。

6.根据权利要求4所述的防治急性肝衰竭的药物，其特征在于，防治急性肝衰竭的药物还包括一种或多种药学上可接受的常规辅料。

7.根据权利要求6所述的防治急性肝衰竭的药物，其特征在于，所述药学上可接受的常规辅料为赋形剂、填充剂或稀释剂。

8.根据权利要求4所述的防治急性肝衰竭的药物，其特征在于，所述防治急性肝衰竭的药物的剂型为锭剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂和散剂。