CN107468949B - 治疗晚期原发性肝癌的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗晚期原发性肝癌的中药组合物及其制备方法，由以下中药原料组成：党参、薏苡仁、蒲葵子、黄皮核、杨梅树皮、岩黄连、水杨梅根、阳桃叶、水蛭。通过本发明可以改善晚期肝癌患者生活质量，保护肝功能，延长生存期，还具有成本低廉、副反应小等优势。

Description

治疗晚期原发性肝癌的中药组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药领域，尤其涉及一种治疗晚期原发性肝癌的中药组合物及其制备方法。
背景技术
原发性肝癌(Primary liver cancer，PLC)，简称肝癌，是临床最常见的恶性肿瘤之一。在世界范围内，男性的肝癌发病率在恶性肿瘤中列第5位，女性的肝癌发病率在恶性肿瘤中列第7位，死亡率分别列所有恶性肿瘤男性第2位和女性第6位，每年新发肝癌病例和死亡病例中有一半以上发生在中国，而广西是肝癌高发区。据2012中国肿瘤登记年报报道，肝癌已居全国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病第4位，发病率为28.71/10万，其中，男性为41.99/10万，列第3位，女性为15.11/10万，列第5位；肝癌位列全国肿瘤登记地区恶性肿瘤死亡第2位，死亡率为26.04/10万，其中，男性为37.96/10万，列第2位，女性为13.84/10万，列第3位。肝癌的高发性与高致死性对我国人民的健康造成严重的威胁并给社会带来沉重的负担，目前有多种手段应用于肝癌的治疗，如手术切除、肝脏移植、介入、放疗、化疗、中医药(包括民族医药)靶向治疗、免疫生物治疗等。超过90％的肝细胞癌患者有肝炎、肝硬化的背景，肝癌具有极易出现肝内外转移的特性，肝癌手术后有很高的复发率，这些多因素的制约使肝癌的治疗高度复杂化。因肝癌起病隐匿，发展迅速，大多数患者就诊时已属中晚期肝癌，失去手术机会。对于不能手术的肝癌患者，其他疗法效果仍不理想。因此，目前肿瘤的多学科综合治疗已成为国内外临床肿瘤治疗的模式和发展方向。近年来，中医药(包括民族医药)凭其独特的优势及其在肝癌临床的广泛应用，取得了不少的成果，成为肝癌防治的热点之一。通过中医辨证论治或者专方专用、验方应用等，在改善患者症状、提高生存质量、延长生存期、控制癌肿等方面取得了较好的疗效，成为我国肝癌多学科综合治疗中的一个重要组成部分，也是我国治疗肝癌的特色。
肝癌患者无论是发病率及死亡率都非常高，在临床工作中，我们发现许多患者确诊为肝癌时已是中晚期，大部分患者失去根治的机会，尽管肝癌的靶向治疗(索拉非尼等)迅速发展，除了费用昂贵外，其临床疗效也处于瓶颈阶段，对晚期合并肝功能损害的患者疗效仍不理想，一旦患者肝功能分级变差，事实上许多患者处于“无药可治”的困境。因此，研究改善晚期肝癌患者生活质量、减轻症状、延长生存期的药物时非常有必要的。
发明内容
本发明提供一种治疗晚期原发性肝癌的中药组合物及其制备方法，可以改善晚期肝癌患者生活质量，保护肝功能，延长生存期，还具有成本低廉、副作用小等优势。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种治疗晚期原发性肝癌的中药组合物，由以下重量份的中药原料组成：党参10～30份、薏苡仁30～50份、蒲葵子15～30份、黄皮核6～15份、杨梅树皮6～15份、岩黄连15～30份、水杨梅根5～35份、阳桃叶10～35份、水蛭3～9份。
以上所述的治疗晚期原发性肝癌的中药组合物，优选由以下重量份的中药原料组成：党参15～25份、薏苡仁35～45份、蒲葵子18～25份、黄皮核8～12份、杨梅树皮8～12份、岩黄连20～28份、水杨梅根8～30份、阳桃叶15～30份、水蛭5～8份。
更优选的，由以下重量份的中药原料组成：党参20份、薏苡仁39份、蒲葵子19份、黄皮核10份、杨梅树皮10份、岩黄连25份、水杨梅根15份、阳桃叶25份、水蛭7份。
优选的，所述水蛭以干物质重量计。
本发明进一步提供了以上所述的中药组合物和药学上可接受辅料制成的药物组合物。
本发明进一步提供了以上所述的中药组合物在辅助治疗肝癌的药物方面的应用。
本发明进一步提供了以上所述的中药组合物制成水煎剂的制备方法，包括以下步骤：
将水蛭、党参、薏苡仁、蒲葵子、黄皮核、杨梅树皮、岩黄连、水杨梅根、阳桃叶加入5～10倍重量份的水，煎煮20～40min，煎煮2～4次，滤过，合并滤液，得水煎剂。
本发明所采用的中药，具体功效为：
党参：具有补中益气，健脾益肺之功效；能增强免疫力、扩张血管、降压、改善微循环、增强造血功能；此外对化疗放疗引起的白细胞下降有提升作用。
薏苡仁：有利水渗透湿、健脾止泻、除痹、排脓、解毒散结的作用，另外对癌细胞有抑制其增殖及生长作用。
蒲葵子：散结、止血，具有抗癌作用。
黄皮核：具有行气、止痛、散结消胀之功效。用于脘腹胀痛，肝胃气痛，尤多用于疝气痛。
杨梅树皮：具有行气活血，止痛，止血，解毒消肿之功效。
岩黄连：具有清热解毒、利湿、止痛止血、清肝利胆之功效；常用于肝炎、口舌糜烂、火眼、目翳、痢疾、腹泻、腹痛、痔疮出血；经试验验证，岩黄连高、中、低各剂量组均能抑制小鼠腹腔注射CCl4、对乙酰氨基酚引起的急性肝损伤所致ALT、AST升高，同时提高肝组织中SOD活性水平，降低MDA活性水平，减轻肝组织坏死程度，促进肝细胞再生，对肝损伤具有显著保护作用，同时，岩黄连能不同程度改善慢性纤维化大鼠肝功能各项指标，包括降低ALT和AST以及提高TP、TLB活性和水平，明显降低肝组织中Hyp含量，减轻肝脏病变程度，促进肝细胞再生。
水杨梅根：具有清热解表、活血解毒之功效；常用于感冒发热、咳嗽、腮腺炎、咽喉肿痛、肝炎、风湿关节痛、创伤出血。
阳桃叶：具有祛风利湿、清热解毒、止痛之功效；常用于风热感冒、小便不利、产后浮肿、痈疽肿毒、漆疮、跌打肿痛。
水蛭：水蛭素对肿瘤细胞有抑制作用，对肝癌生长有一定的抑制作用，同时由于水蛭有高抗凝作用，因而有利于抗癌药及免疫活性细胞浸入癌组织杀伤癌细胞。
原发性肝癌属于中医学瘤痕、积聚、肥气、息责、脾积、痞气、黄疽、肝积、癖黄等范畴。对肝癌病因病机的认识，大多数学者认为肝癌是涉及全身性疾病的局部表现，由于长期饮食不节、情志失调、劳倦内伤及感受外来毒邪，引起脏腑经络失调，出现湿滞、气滞、血瘀、邪毒内雍等一系列病理性改变，最终导致积，即形成癌肿。其病理机制是本虚标实、虚实夹杂。本虚是脾胃虚弱，标实是指：湿、瘀、毒。晚期肝癌患者多以脾胃虚弱为主，兼有湿滞、血瘀、邪毒互结。因此，本发明从调节肝功能及调理脾胃出发，方中党参、蒲葵子、黄皮核和杨梅树皮：健脾益气、疏肝理气、散瘀化结、止痛，为君药；岩黄连、水杨梅根和阳桃叶：清热利湿、解毒、退黄，为臣药；薏苡仁健脾利湿，防诸药伤及脾胃，为佐药。水蛭：活血化瘀、引药下行，为使药。综合全方起到健脾益气、固本培元、疏肝理气、化瘀散结、清热利湿之作用，消散湿、毒、瘀互结之积块，从而达到止痛、消水肿、退黄之目的，帮助晚期肝癌患者改善生存质量，减轻症状，延长生存期。
附图说明
图1是制备实施例1不同时间段CCK8检测含药血浆作用于人肝癌7721细胞的抑制 率变化图。
图2是制备实施例2不同时间段CCK8检测含药血浆作用于人肝癌7721细胞的抑制 率变化图。
图3是制备实施例3不同时间段CCK8检测含药血浆作用于人肝癌7721细胞的抑制 率变化图。
图4是制备实施例4不同时间段CCK8检测含药血浆作用于人肝癌7721细胞的抑制 率变化图。
图5是制备实施例5不同时间段CCK8检测含药血浆作用于人肝癌7721细胞的抑制 率变化图。
图6是制备实施例1～5全方组不同时段含药血浆对人肝癌7721细胞的抑制率对比 图。
图7是中药组和对照组的累积生存率比较示意图。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明作进一步说明，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
制备实施例1
一种治疗晚期原发性肝癌的中药组合物，由以下重量份的中药原料组成：党参10份、薏苡仁30份、蒲葵子15份、黄皮核6份、杨梅树皮6份、岩黄连15份、水杨梅根5份、阳桃叶10份、水蛭3份。
制备实施例2
一种治疗晚期原发性肝癌的中药组合物，由以下重量份的中药原料组成：党参15份、薏苡仁35份、蒲葵子18份、黄皮核8份、杨梅树皮8份、岩黄连20份、水杨梅根8份、阳桃叶15份、水蛭5份。
制备实施例3
一种治疗晚期原发性肝癌的中药组合物，由以下重量份的中药原料组成：党参30份、薏苡仁50份、蒲葵子30份、黄皮核15份、杨梅树皮15份、岩黄连30份、水杨梅根35份、阳桃叶35份、水蛭9份。
制备实施例4
一种治疗晚期原发性肝癌的中药组合物，由以下重量份的中药原料组成：党参25份、薏苡仁45份、蒲葵子25份、黄皮核12份、杨梅树皮12份、岩黄连28份、水杨梅根30份、阳桃叶30份、水蛭8份。
制备实施例5
一种治疗晚期原发性肝癌的中药组合物，由以下重量份的中药原料组成：党参20份、薏苡仁39份、蒲葵子19份、黄皮核10份、杨梅树皮10份、岩黄连25份、水杨梅根15份、阳桃叶25份、水蛭7份。
效果验证实施例1
本实施例对分别进行制备实施例1～制备实施例5中药组合物进行药理实验验证。
(1)实验分组。
检测实验组分三组，每组重量相同。
A组：即全方组，制备实施例1～5的中药组合物；B组：即健脾理气拆方组，党参、薏苡仁，份数分别按制备实施例1～5其中的党参和薏苡仁重量份。C组：即驱邪拆方组，蒲葵子、黄皮核、杨梅树皮、岩黄连、水杨梅根、阳桃叶、水蛭，份数分别按制备实施例1～5其中的蒲葵子、黄皮核、杨梅树皮、岩黄连、水杨梅根、杨桃叶和水蛭重量份。
(2)药品的准备。
将A组、B组和C组的中药组合物各500g，加入8倍重量的水煎煮2次，每次40min，滤过，合并滤液，得中药水煎剂。
(3)每个制备实施例含药血浆制备。
3.1将20只体重150～200g的SD大鼠适应性饲养一周后，随机分为4组(即空白对照组、健脾拆方组、全方组、驱邪拆方组)，每组5只。精确称重后，实验组按5ml/Kg灌服浓度为0.2315g/ml的上述中药水煎剂，每天2次，连续给药4天，第4天当天夜间禁食不禁水，第5天灌胃1次，给足1天剂量。空白组按同样的剂量给生理盐水，在末次灌胃1.5-2h后，在1％戊巴比妥钠麻醉下腹主动脉采血。
3.2含药血浆、血清的制备：实验组血液混合分别置于EDTA抗凝管和离心管中，37℃下静置2h；含药血清：以3000r/min、4℃条件下离心10min，分离血清并分装于无菌的15mL离心管中，56℃的恒温水浴锅中放置30min灭活补体，0.22um微孔滤膜过滤，-80℃保存备用。含药血浆：3000r/min离心10min,吸取上清即为含药血浆，吸出血浆时吸管应贴着液面逐渐往下吸，切勿吸起血细胞成分，0.22um过滤器过滤分装，56℃,30min灭活，-80℃保存备用。
取对数生长期的人肝癌7721细胞，使用0.05％的胰蛋白酶完全消化，离心5min，1000r/min，再使用PBS反复冲洗3次，转移至含有10％胎牛血清的培养液中，制得单细胞悬液，再于96孔板(细胞密度为4×103个/孔)内进行细胞的接种，待细胞长满80％后，分别以A组及B组、C组含药血浆分别作用于人肝癌7721细胞，同时设空白血浆对照组。各组分别培养12h、24h，48h后，取出96孔培养板，倒置显微镜观察细胞形态并拍照。待观察时加cck-8液10微升/孔，放入5％CO2和37℃培养箱孵育2h后，用酶联仪在450nm波长下检测每孔吸光值(OD)。每次实验设置5个副孔，重复实验3次。并计算细胞增殖抑制率，计算公式为：[1-(实验组吸光度值)/(空白对照组吸光度值)]×100％。
用SPSS22.0软件进行统计分析，实验数据以
Figure BDA0001426449290000051
表示，实验重复三次，组间比较采用单因素方差分析，重复测量数据使用重复测量分析，p<0.05为差异有统计学意义。
(4)结果
CCK-8检测实验组及对照组吸光度值，其结果显示，在12h时各组细胞生长无明显差异。24h，全方组细胞增殖速度较驱邪拆方组及健脾拆方组慢，驱邪拆方组增殖速度较健脾拆方组细胞增殖慢(p<0.05)；第48h各组药血浆抑制率明显升高(p<0.05)，按抑制率由高到低分别是：全方组、驱邪拆方组、健脾拆方组。结果见表1～表6和图1～图6。
表1 制备实施例1不同时间段CCK8检测含药血浆作用于人肝癌7721细胞的抑制率变化
Figure BDA0001426449290000061
注：#全方组在48h时，抑制率高于驱邪拆方组、健脾拆方组，p<0.05。
表2 制备实施例2不同时间段CCK8检测含药血浆作用于人肝癌7721细胞的抑制率变化
Figure BDA0001426449290000062
注：#全方组48h时，抑制率高于驱邪拆方组、健脾拆方组，p<0.05。
表3 制备实施例3不同时间段CCK8检测含药血浆作用于人肝癌7721细胞的抑制率变化
Figure BDA0001426449290000063
注：#全方组48h时，抑制率高于驱邪拆方组、健脾拆方组，p<0.05。
表4 制备实施例4不同时间段CCK8检测含药血浆作用于人肝癌7721细胞的抑制率变化
Figure BDA0001426449290000064
Figure BDA0001426449290000071
注：#全方组48h时，抑制率高于驱邪拆方组、健脾拆方组，p<0.05。
表5 制备实施例5不同时间段CCK8检测含药血浆作用于人肝癌7721细胞的抑制率变化
Figure BDA0001426449290000072
注：#全方组48h时，抑制率高于驱邪拆方组、健脾拆方组，p<0.05。
表6 制备实施例1～5全方不同时段含药血浆对人肝癌7721细胞的抑制率对比
Figure BDA0001426449290000073
注：经两两比较，制备实施例1～5全方含药血浆对人肝7721细胞抑瘤率，在12h、24h时无明显差别(p＞0.05)，在48h时，制备实施例1～制备实施例4之间无明显差异(p＞0.05)，但制备实施例5与制备实施例1～4相比较，抑瘤率明显大于其他四组，有显著差异(p<0.05)。
结论：本制备实施例1～5药理实验中，健脾拆方组并无明显的抑制人肝7721细胞作用，而驱邪拆方组有一定抑瘤作用，但均较全方弱。全方组有明显的抑制人肝7721细胞作用，说明健脾拆方联合驱邪拆方中药后，能起到协同作用，增强了抑癌作用。进而说明本来抗癌作用不强的健脾理气中药组合，在配合了驱邪组合中药后，使本发明的中药组合抑癌作用明显增强，本发明抑癌作用的增强是两个不同功能组合的中药拆方协同的结果。制备实施例1～5中药组合抑瘤率以制备实施例5为最强。因此，我们在临床研究中采用制备实施例5的中药组合。
效果验证实施例2
本实施例为临床验证实施例。
(1)实验分组
本研究采用阳性对照方法，阳性对照组采用沙利度胺片(用于晚期肝癌的常用抗血管生成的药)。80例原发性肝癌均为住院初治患者,均经CT、甲胎蛋白(AFP)、B超等检查或病理检查，病理或临床确诊。无消化道出血及肝肾综合征，估计生存期大于3个月。ECOG评分≤2分。随机分为中药组和沙利度胺组,中药组采用制备实施例5的中药组合物，每组各40例。
中药组：男30例，女10例，平均年龄(45.6±6.2)岁；BCLC分期C期32例，D期8例；肝功能Child-Puth分级，C级23例，B级17例；合并腹水34例，无腹水6例。
沙利度胺组：男32例,女8例,平均年龄(48±5.4)岁，BCLC分期C期34例，D期6例；肝功能Child-Puth分级，C级25例，B级15例；合并腹水30例，无腹水10例。
两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
(2)治疗方法
两组一般治疗相同,均予支持及对症治疗,补充人血清蛋白,静脉滴注护肝药物、止呕、利尿,保护胃黏膜、止痛等治疗。治疗组在一般治疗基础上加服制备实施例5中药水煎剂，每天二次，每次150ML,连服3个月。对照组加服沙利度胺片，每天3次，每次50mg。
(3)疗效评价
药物不良反应分级标准按抗癌药物常见毒副反应分级标准(WHO)，实体瘤疗效评价标准，按RECIST 1.1标准，即完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)、进展(PD)、CR加PR为有效。疼痛评估:治疗前后按照WHO主诉疼痛分级法(V RS)评估疼痛程度和治疗后缓解程度分级标准。生存质量:采用肿瘤患者生命质量测定量表EORTC QLQ—C30进行问卷调查。肝癌中医辨证标准和中医证候评分参考《中药新药临床研究指导原则(第3辑)》。总生存期:患者分期诊断确立至死亡或末次随访的时间。
按照WHO实体瘤疗效评价标准，即完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)、进展(PD)、CR加PR为有效。疼痛评估:治疗前后按照WHO主诉疼痛分级法(V RS)评估疼痛程度和治疗后缓解程度分级标准。生存质量:采用肿瘤患者生命质量测定量表EORTC QLQ—C30进行问卷调查。肝癌中医辨证标准和中医证候评分参考《中药新药临床研究指导原则(第3辑)》。总生存期:患者分期诊断确立至死亡或末次随访的时间。
(4)统计学方法
采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用Mann－WhitneyU检验。P＜0.05为有统计学差异。生存分析采用K-M法，并行log-ran检验，P＜0.05为有统计学差异。
(5)结果
5.1不良反应比较
全部患者均无出现严重不良反应，对骨髓功能、肝肾功能无影响。两组出现的不良反应见表7：
表7 两组主要不良反应比较
不良反应 中药组(例) 发生率(％) 沙利度胺组(例) 发生率(％)
嗜睡 3 7.5 16 40
头痛 0 0 6 15
皮肤干燥 0 0 4 10
面部水肿 2 5 8 20
便秘 0 0 10 25
低血压 0 0 0 0
从表中可以看出，本研究中中药组患者的不良反应较沙利度组患者少，有显著性差异(p<0.05)。
5.2近期疗效
中药组40例中，PR 0例，NC 27例，PD 13例，有效率67.5％。
沙利度胺组40例中，NC 24例,PD 16例，有效率为60％。
两组有效率无明显差异,(χ2＝0.487，P＝0.485)，(P＞0.05)。
5.3中医证候评分
观察两组患者治疗后胁痛、腹胀、乏力、腹泻、纳呆、消瘦等中医证候评分情况。
中药组中医证候显著改善8例，部分改善20例，无改善12例，总有效率70％。
沙利度胺组中医证候显著改善5例，部分改善11例，无改善24例，总有效率40％。
中药组的中医证候改善情况较对照组明显，差异有统计学意义(χ2＝7.305，P＝0.026)。
5.4生活质量评分比较
生活质量测定中药组患者在疲倦、食欲减退、恶心呕吐、腹胀以及总体健康状况方面改善明显优于对照组，差异均有统计学意义
(P值均＜0.05)，见表8。
表8 两组患者生活质量测定结果比较
Figure BDA0001426449290000101
Figure BDA0001426449290000102
5.5生存分析
治疗组随访34例，失访6，最长生存期18个月，最短4.5个月，平均9.44±0.506个月，中位OS：9.0±0.521个月。
对照组随访36例,失访4例，最长15个月,最短2.5个月,平均6.92±0.377个月，中位OS：6±0.321个月。
结合图7所示，两组比较差异统计学意义(χ2＝15.907，P＝0.000)，(P＜0.05)。
(6)结论
该中药组合配合肝癌基础治疗，并与传统的西药沙利度胺比较，在中医证侯改善、生活质量、及生存期方面均优于对沙利度胺组。说明该中药组合在临床上有延长晚期肝癌生存期、改善生活质量及减轻患者症状作用，不良反应小。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (6)

1.一种治疗晚期原发性肝癌的中药组合物，其特征在于:
由以下重量份的中药原料组成：党参10~30份、薏苡仁30~50份、蒲葵子15~30份、黄皮核6~15份、杨梅树皮6~15份、岩黄连15~30份、水杨梅根5~35份、阳桃叶10~35份、水蛭3~9份；
所述水蛭以干物质重量计。
2.根据权利要求1所述的治疗晚期原发性肝癌的中药组合物，其特征在于：
由以下重量份的中药原料组成：党参15~25份、薏苡仁35~45份、蒲葵子18~25份、黄皮核8~12份、杨梅树皮8~12份、岩黄连20~28份、水杨梅根8~30份、阳桃叶15~30份、水蛭5~8份。
3.根据权利要求2所述的治疗晚期原发性肝癌的中药组合物，其特征在于：
由以下重量份的中药原料组成：党参20份、薏苡仁39份、蒲葵子19份、黄皮核10份、杨梅树皮10份、岩黄连25份、水杨梅根15份、阳桃叶25份、水蛭7份。
4.如权利要求1~3任一项所述的中药组合物和药学上可接受辅料制成的药物组合物。
5.如权利要求4所述的药物组合物在制备辅助治疗肝癌的药物方面的应用。
6.根据权利要求1~3任一项所述的中药组合物制成水煎剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
将水蛭、党参、薏苡仁、蒲葵子、黄皮核、杨梅树皮、岩黄连、水杨梅根、阳桃叶加入5~10倍重量份的水，煎煮20~40min，煎煮2~4次，滤过，合并滤液，得水煎剂。
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US20130089534A1 (en) * 2011-10-11 2013-04-11 New Bellus Enterprises Co., Ltd. Methods for assisting anti-cancer drugs
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