CN110420226A - 八宝丹在制备用于预防或治疗与il-6炎症因子风暴相关的疾病的药物中的用途 - Google Patents

八宝丹在制备用于预防或治疗与il-6炎症因子风暴相关的疾病的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了八宝丹在制备用于预防或治疗与IL‑6炎症因子风暴相关的疾病的药物中的用途。

Description

八宝丹在制备用于预防或治疗与IL-6炎症因子风暴相关的疾 病的药物中的用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，更具体而言，本发明涉及八宝丹在制备用于预防或治疗与IL-6炎症因子风暴相关的疾病的药物中的用途。
背景技术
白介素IL-6在感染、自身免疫或癌症的情况下会快速诱导，大量表达。IL-6也与一些精神疾病有关。在重度抑郁症患者中IL-6明显升高。在肿瘤免疫治疗中，IL-6引起的炎症因子风暴是常见副作用。
八宝丹源自中药古方，具有清利湿热、活血解毒、去黄止痛的功效。在临床实践中，八宝丹对病毒性感染、急性泌尿系统感染等感染性疾病等具有良好的治疗效果。现在药理学研究结果表明八宝丹具有良好的抗炎、抗肿瘤效应。
目前，尚未有研究表明八宝丹用于预防或治疗与IL-6炎症因子风暴相关的疾病的应用。
发明内容
本发明分别以LPS、Pam3CKS4、Poly(I:C)以及Pam3CKS4+Poly(I:C)等TLRs激动剂刺激Raw 264.7巨噬细胞，以ELISA和RT-qPCR检测IL-6炎症因子的分泌和表达，从细胞和分子水平评价八宝丹对IL-6的效应。
本发明研究发现八宝丹可显著抑制IL-6炎症因子的表达和释放。
因此，本发明提供八宝丹在制备用于预防或治疗与IL-6炎症因子风暴相关的疾病的药物中的用途。
本发明中，所述与IL-6炎症因子风暴相关的疾病指的是与IL-6上调相关的各种疾病，例如，包括感染性疾病(包括由细菌、病毒、寄生虫、支原体、衣原体等致病微生物引发的疾病)、自身免疫性疾病、癌症、精神疾病，还包括免疫检查点抑制剂(ICIs)(如抗PD-1抗体)、嵌合抗原受体(chimericantigen receptor,CAR)T细胞(CAR-T)等肿瘤免疫治疗手段所引起的副作用。
本发明的药物可以为本领域常规的各种剂型，例如固体、半固体或液体的形式，可以为水溶液、非水溶液、混悬液、锭剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂和散剂等。所述药物的给药途径可以为注射给药或口服给药。所述注射给药可以包括静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射等途径。
基于质量百分比，所述药物可以包括0.01～99.99％八宝丹或其提取物，以及99.99～0.01％的辅助成分。
所述药物可以包括一种或多种药学上可接受的常规辅料。所述药学上可接受的常规辅料可以为赋形剂、填充剂或稀释剂等。
附图说明
图1显示BALF中IL-6的动态变化。
图2显示肺匀浆中炎性因子IL-6的mRNA表达。
图3显示生存曲线。
图4显示肺组织病理切片。
图5显示八宝丹对LPS刺激巨噬细胞分泌IL-6的作用。和模型组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图6显示八宝丹对Pam3CSK4刺激巨噬细胞分泌IL-6的作用。和模型组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图7显示八宝丹对Poly(I:C)+Pam3CSK4刺激巨噬细胞分泌IL-6的作用。和模型组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
具体实施方式
在采用流感病毒和金黄色葡萄球菌序贯感染小鼠急性肺损伤模型中发现IL-6炎症因子的表达和释放显著增加，而八宝丹可抑制IL-6炎症因子的表达和释放，显著改善感染小鼠肺部炎症反应；在巨噬细胞Toll样受体(TLRs)活化模型中，不同TLRs受体被激活后会引起细胞因子IL-6的释放显著增加，而八宝丹可显著抑制免疫细胞过度活化所致IL-6炎症因子的分泌。由此，证实了八宝丹具有预防或治疗与IL-6炎症因子风暴相关的疾病的作用。
实验药品及配制方法
八宝丹胶囊性状：胶囊内容物为黄褐色或灰棕褐色的内容物，给药组1批号：150332020，给药组2批号：140103067，提供单位：厦门中药厂有限公司，贮存方法：阴凉、干燥、室温保存。
灌胃用药物配制方法：称取胶囊内容物，加适量MiliQ水溶解至所需浓度(40mg/mL)，冰浴超声30分钟后4℃保存，2小时内使用。
细胞实验用药物配制方法：称取八宝丹胶囊内容物，加入适量DMEM细胞培养液超声30分钟，用0.22μM滤膜过滤后，加入10％的灭活FBS和100X青链霉素，加入DMEM补体积，得到2mg/mL八宝丹溶液。4℃保存，24小时内使用。
主要试剂
小鼠IL-6ELISA检测试剂盒(eBioscience)；超纯RNA提取试剂盒(北京康为世纪生物科技有限公司)，RNase-Free DNase Set(QIAGEN)，HiFiScript cDNA第一链合成试剂盒(北京康为世纪生物科技有限公司)，UltraSYBR Mixture(北京康为世纪生物科技有限公司)，引物序列见下表1，引物均由北京擎科新业生物技术有限公司合成。
主要仪器
M1000 PRO多功能酶标仪(瑞士Tecan公司)，Mastercycler gradientPCR仪(Eppendorf公司)，CFX96TMTouch实时定量PCR系统(BIO-RAD公司)，化学发光成像仪(BIO-RAD公司)。
[表1]
数据处理及统计学分析
使用GraphPad v6.01软件进行数据处理及分析。数据以Mean±SEM表示，生存率采用Log-rank(Mantel-Cox)检验进行分析，其他均采用方差分析(ANOVA)并进行两两比较，P<0.05为有统计学差异。
实施例1：八宝丹对流感病毒PR8继发SA感染所致急性肺损伤模型中对IL-6炎症因子的表达和释放的抑制
实验动物
SPF级C57BL/6小鼠，雌性，6～8周龄，体重16～21g。浙江大学动物实验中心提供，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。实验动物质量合格证：SCXK(沪)2007-0005。实验动物于浙江大学动物中心清洁级饲养，室温20～22℃，光照为12h照明，12h黑暗，给予充足的标准饲料和饮用水。实验操作规程严格遵循浙江大学《实验动物管理条例》。
实验细菌及病毒
H1N1流感病毒毒株PR8(Puerto-Rico/8)以及金黄色葡萄球菌(SA)由本实验室保存。常规培养、扩增、滴定，保存于-80℃。
造模及给药
将小鼠随机分为PR8+SA模型组、八宝丹给药组1(BBD TR)、八宝丹给药组2(BBDRG)以及空白对照组(生存率实验n＝8～16只/组，其余每项检测分别n＝3～5只/组)。
以异戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后，以PR8感染PR8+SA模型组、BBD TR组、BBD RG组小鼠，感染方式为滴鼻感染(1×104PFU/mL，20μL)。感染完成后，观察其恢复情况。感染病毒当天为第0天。感染病毒后第5天进行SA感染。BBD TR组、BBD RG组于SA感染前2小时按剂量1.0g生药/kg灌胃给药(约0.4～0.5mL药液)。对照组(Control)和模型组(Model)按照体重给予相应体积的溶剂(MiliQ水)。以异戊巴比妥钠腹腔注射进行麻醉后，模型组、BBD TR组、BBD RG组小鼠经喉镜引导气管滴注金黄色葡萄球菌悬液50μL进行感染。生存率和肺病理检查实验菌量为5×107CFU，其他为2.5×107CFU。
1.1、肺泡灌洗液(BALF)中炎症因子的表达
SA感染12h、24h后，戊巴比妥钠(1.5％)腹腔注射麻醉小鼠，打开小鼠胸腔，暴露气管及肺。在会厌软骨处做一T形切口，插入套管固定，使用1mL注射器对小鼠全肺进行支气管肺泡灌洗术，每次抽取0.8mL PBS，反复抽注2次，回收率在80％以上，约1.6mL。得到的肺泡灌洗液立即置于冰上，4℃1000rpm离心5分钟，转移上清至干净的EP管中，分装后立即于-80℃保存，用于炎性因子检测。然后取肺泡灌洗液(BALF)按照ELISA试剂盒操作说明书检测各样本中的IL-6细胞因子。
结果：
与正常对照组相比，PR8+SA模型组12h和24h BALF中IL-6浓度显著增加(P<0.05)，表明在PR8+SA模型中IL-6炎症因子的表达和释放显著增加，而八宝丹干预组炎症因子IL-6呈显著下调趋势(P<0.05)(图1)，表明八宝丹可抑制IL-6炎症因子的表达和释放。如图1所示，动态变化检测结果显示SA感染后2h细胞因子即出现升高，IL-6在SA感染后6h和12h的水平达到顶峰。八宝丹显著地抑制6h和12h IL-6的表达(P<0.05)。
1.2、肺组织中炎症因子mRNA的表达
SA感染12h、24h后，颈椎脱臼处死小鼠。打开胸腔，取全肺置于含1.0mL PBS的匀浆管中，匀浆(Tissuelyser-48全自动样品快速研磨仪)，匀浆液体积记为1.0mL。取100μL置于含0.9mL裂解液TRIzol(北京康为世纪生物科技有限公司)的EP管中用于RNA提取，然后，以RT-qPCR检测细胞因子mRNA的表达水平。具体而言，按照超纯RNA提取试剂盒(北京康为世纪生物科技有限公司)操作说明提取RNA，经DNase处理后，用NanoDrop2000测定RNA浓度，取2μg RNA按照HiFiScript cDNA第一链合成试剂盒(北京康为世纪生物科技有限公司)的操作步骤逆转录得cDNA。RNA于-80℃保存，cDNA于4℃短期保存。使用UltraSYBR Mixture(北京康为世纪生物科技有限公司)试剂盒进行荧光定量PCR。引物序列见上表1。荧光定量PCR基线采用Bio-Rad公司CFX manager V3.0软件的自动设定，以β-actin为内参基因并用2-△△CT法计算基因相对表达量。
结果：
与空白对照组相比，PR8+SA模型组12h和24h肺组织匀浆中IL-6的表达显著增加(P<0.05)，表明在PR8+SA模型中IL-6炎症因子的表达和释放显著增加，而BBD TR组炎症因子IL-6呈下调趋势(P>0.05)(图2)，表明八宝丹可抑制IL-6炎症因子的表达和释放。
上述八宝丹抑制IL-6炎症因子的表达和释放而用于治疗与IL-6炎症因子风暴相关的疾病的效果可以通过对于小鼠的一般及存活情况观察和肺病理检查而证实。
1.3、一般及存活情况观察
SA感染后2h内苏醒的小鼠被纳入一般及存活情况观察。一般情况观察指标包括：活动度、精神状态、呼吸情况、对外界刺激反应等。存活情况观察频率为：在感染24h内，每隔2或4h记录1次，此后每隔6或12h观察并记录至72h。
结果：
一般情况观察：模型组小鼠出现严重精神萎靡不振、呼吸急促、对外界刺激反应淡漠等症状，大部分小鼠在感染24h后死亡。与模型组相比，BBD TR及BBD RG组小鼠的一般情况有所改善。
生存率统计结果：与模型组相比，BBD TR及BBD RG组小鼠48和72小时存活率有提高趋势(P>0.05)(图3)。
1.4、肺病理检查
SA感染12h后，颈椎脱臼处死小鼠。打开胸腔，取全肺，观察肺实变和充血情况后立即用多聚甲醛固定，进行常规石蜡包埋、切片及HE染色(赛维尔(谷歌)生物科技有限公司)。显微镜下观察切片，记录肺泡结构完整性、炎症细胞浸润等肺部病理改变情况。
结果：
大体观察结果显示：模型组小鼠肺表面有血红色病变区、肺叶肿胀且体积增大；与模型组相比，八宝丹能改善肺损伤，肺表面血红色病变区减少、肿胀和充血程度减轻。
HE染色显微镜观察结果显示(图4)：模型组肺泡腔部分消失，肺泡壁增厚，伴有大量中性粒细胞浸润；BBD TR组肺组织炎症细胞浸润缓解、部分肺泡结构恢复。
上述对于小鼠的一般及存活情况观察和肺病理检查结果表明，八宝丹可以通过抑制IL-6炎症因子的表达和释放而用于预防或治疗与IL-6炎症因子风暴相关的疾病。
实施例2：基于巨噬细胞TLRs活化模型的八宝丹对IL-6炎症因子的表达和释放的制药效评价研究
细胞培养
小鼠单核巨噬细胞系Raw 264.7(ATCC TIB-71)，培养液为含有10％灭活FBS及青霉素和链霉素的DMEM高糖培养基，培养条件为37℃、5％CO2。取对数生长期的细胞用于实验。
八宝丹对TLRs活化引起的IL-6炎症因子的表达和释放的作用
TLRs激动剂及工作浓度清单见下表2。
实验方案如下：Raw 264.7细胞以1×105/孔种于12孔板中。24h后换含八宝丹的培养液。22h后再次换含药培养液，2h后加入TLRs激动剂，24h后收取细胞上清液。以ELISA检测IL-6。
[表2]TLRs激动剂及工作浓度
结果如图5、6、7所示。
如图5所示，LPS(100ng/mL)刺激24h可以显著地引起Raw 264.7细胞分泌IL-6；如图6所示，Pam3CSK4(1μg/mL)刺激24h可以显著地引起Raw 264.7细胞分泌IL-6；如图7所示，Poly(I:C)+Pam3CSK4刺激24h可以显著地引起Raw 264.7细胞分泌IL-6。
如图5、6、7所示，八宝丹对LPS、Pam3CSK4和Poly(I:C)+Pam3CSK4刺激引起的IL-6的分泌具有显著的抑制作用，并呈现量效关系。
上述结果表明八宝丹对不同TLRs受体被激活后引起细胞因子IL-6的释放具有显著的抑制作用，从而可以用于预防或治疗与IL-6炎症因子风暴相关的疾病。
SEQUENCE LISTING
<110> 厦门中药厂有限公司
<120> 八宝丹在制备用于预防或治疗与IL-6炎症因子风暴相关的疾病的药物中的用
途
<130> DI19-1389-XC37
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 正向序列
<400> 1
gtatcctgac cctgaagtac c 21
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<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 反向序列
<400> 4
ggttgtcacc agcatcag 18

Claims (10)

1.八宝丹在制备用于预防或治疗与IL-6炎症因子风暴相关的疾病的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述与IL-6炎症因子风暴相关的疾病为与IL-6上调相关的疾病。
3.根据权利要求2所述的用途，其中，所述与IL-6上调相关的疾病包括肿瘤免疫治疗所引起的副作用、感染性疾病、自身免疫性疾病、癌症、精神疾病。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物为固体、半固体或液体的形式。
5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述药物的制剂为水溶液、非水溶液、混悬液、锭剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂或散剂。
6.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物的给药途径为注射给药或口服给药。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述注射给药包括静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射。
8.根据权利要求1所述的用途，其中，基于质量百分比，所述药物包括0.01～99.99％八宝丹或其提取物，以及99.99～0.01％的辅助成分。
9.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物包括一种或多种药学上可接受的常规辅料。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述药学上可接受的常规辅料为赋形剂、填充剂或稀释剂。
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