KR20220079799A - 예방접종 및 질환 요법을 위한 자가유래 유도 만능 줄기 세포와의 폭스바이러스의 용도 - Google Patents
예방접종 및 질환 요법을 위한 자가유래 유도 만능 줄기 세포와의 폭스바이러스의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
유도 만능 줄기 세포 (iPSC) 또는 췌장 베타 세포 및 폭스바이러스의 조성물, 및 질환을 치료하기 위해 이를 제조 및 사용하는 방법이 본원에 제공된다.
Description
암은 미국에서 심장병에 이어 두 번째로 흔한 사망 원인이다. 미국에서, 암은 사망 4명 중 1명을 차지한다. 고도로 효과적인 암 치료법을 발견하는 것이 암 연구의 1차 목표이다.
염증성 질환, 예를 들어 자가면역 질환은 대상체에서 만성 염증에 의해 유발된다. 이들 질환은 경증 불편 내지 중증 반응 범위의 증상, 및 심지어 사망을 유발할 수 있다.
감염성 질환은 유기체, 예컨대 박테리아, 바이러스, 진균 또는 기생충에 의해 유발된다. 감염은 종종 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 항원충제 및 구충제로 치료되지만, 병원체는 이들 약물에 점점 더 내성을 갖게 된다. 다른 병원체에는 공지된 치료법이 없다.
이들 질환을 치료하는 새로운 방법이 필요하다.
발명의 요약
본 기술은 일반적으로 폭스바이러스 및 유도 만능 줄기 세포 (iPSC)를 질환 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체에서 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 기술은 또한 폭스바이러스 및 췌장 베타 세포를 질환 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체에서 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
한 측면에서 질환을 치료하기 위한 조성물이 제공된다. 조성물은 폭스바이러스 (또는 다른 종양용해성 바이러스) 및 iPSC를 포함할 수 있다. 실시양태에서, iPSC는 외배엽 세포형으로부터 유래된다. 실시양태에서, iPSC는 내배엽 세포형으로부터 유래된다. 실시양태에서, iPSC는 중배엽 세포형으로부터 유래된다.
실시양태에서, iPSC는 조성물로 치료될 대상체로부터 유래된다.
한 측면에서, 조성물은 폭스바이러스 (또는 다른 종양용해성 바이러스) 및 췌장 베타 세포를 포함한다. 실시양태에서, 베타 세포는 줄기 세포로부터 유래된다. 실시양태에서, 베타 세포는 iPSC로부터 유래된다.
실시양태에서, 폭스바이러스는 백시니아 바이러스이다. 실시양태에서, 백시니아 바이러스는 천연두 백신이다. 실시양태에서, 백시니아 바이러스는 드라이백스(Dryvax), ACAM1000, ACAM2000, 리스터(Lister), EM63, LIVP, 티안 탄(Tian Tan), 코펜하겐, 웨스턴 리저브(Western Reserve), 변형된 백시니아 앙카라 (MVA), 뉴욕 시티 보드 오브 헬스(New York City Board of Health), 다롄(Dairen), 이케다(Ikeda), LC16M8, 웨스턴 리저브 코펜하겐, 타슈켄트(Tashkent), 티안 탄, 와이어스(Wyeth), IHD-J, 및 IHD-W, 브라이튼(Brighton), 다롄 I 및 콘노트(Connaught) 균주로부터 선택된다. 실시양태에서, 백시니아 바이러스는 ACAM1000이다. 실시양태에서, 백시니아 바이러스는 ACAM2000이다. 실시양태에서, 백시니아 바이러스는 뉴욕 시티 보드 오브 헬스 균주이다.
실시양태에서, 폭스바이러스는 약독화된 바이러스이다.
실시양태에서, 줄기 세포는 치료 분자를 코딩하는 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 실시양태에서, 베타 세포는 치료 분자를 코딩하는 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 치료 분자를 코딩하는 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 실시양태에서, 치료 분자는 질환 또는 질환의 증상을 치료하는 분자 (예를 들어, 치료 항체 또는 항체 단편, 예컨대 항암 항체 또는 단편, 또는 염증성 질환을 치료하는 치료 항체 또는 항체 단편; 치료 융합 단백질, 예컨대 항암 또는 항염증성 질환 융합 단백질; 항생제; 독소; 시토카인; 효소 등)이다.
실시양태에서, 조성물은 또한 키메라 항원 수용체 (CAR)-T 세포를 포함한다. 실시양태에서, CAR-T 세포 및 iPSC는 동일한 개체로부터 유래되었다. 실시양태에서, CAR-T 세포 및 베타 세포는 동일한 개체로부터 유래되었다. 실시양태에서, CAR-T 세포 및/또는 iPSC는 치료 조성물로 치료될 환자로부터 유래되었다. 실시양태에서, CAR-T 세포 및/또는 베타 세포는 치료 조성물로 치료될 환자로부터 유래되었다. 실시양태에서, CAR-T 세포 및 iPSC는 상이한 개체로부터 유래되었다. 실시양태에서, CAR-T 세포 및 베타 세포는 상이한 개체로부터 유래되었다. 실시양태에서, CAR은 질환과 연관된 항원을 표적화한다. 실시양태에서, 질환은 암, 염증성 질환 또는 감염성 질환이다.
한 측면에서 대상체에서 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 폭스바이러스 (또는 다른 종양용해성 바이러스) 및 iPSC를 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 폭스바이러스 (또는 다른 종양용해성 바이러스) 및 베타 세포를 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 실시양태에서, 질환은 암 또는 종양이다. 실시양태에서, 질환은 감염성 질환이다. 실시양태에서, 질환은 염증성 질환이다. 실시양태에서, 질환은 자가면역 질환이다. 실시양태에서, 질환은 대상체에서 만성 염증을 특징으로 한다.
실시양태에서, 만성 염증성 질환은 천식, 만성 소화성 궤양, 결핵, 관절염, 치주염, 궤양성 대장염, 크론병, 부비동염, 활동성 간염, 죽상경화증, 피부염, 염증성 장 질환 (IBS), 전신성 루푸스, 섬유근육통, 1형 당뇨병, 건선, 다발성 경화증, 애디슨병, 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 하시모토 갑상선염, 중증 근무력증, 혈관염, 악성 빈혈 또는 셀리악병으로부터 선택된다.
실시양태에서, CAR-T 세포는 또한 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, CAR은 질환과 연관된 항원을 표적화한다. 실시양태에서, CAR-T 세포는 자가유래이다. 실시양태에서, CAR-T 세포는 동종이계이다.
실시양태에서, 치료제는 또한 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 치료제는 염증성 질환을 치료하는 작용제이다. 실시양태에서, 치료제는 만성 염증성 질환을 치료하는 작용제이다. 실시양태에서, 치료제는 자가면역 질환을 치료하는 작용제이다. 실시양태에서, 치료제는 감염성 질환을 치료하는 작용제이다. 실시양태에서, 치료제는 암을 치료하는 작용제이다.
실시양태에서, 폭스바이러스 및/또는 줄기 세포 및/또는 베타 세포는 정맥내, 복강내, 척추강내, 뇌실내, 흉막내, 실질내, 심실내, 관절내 또는 안내 주사에 의해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스 및/또는 줄기 세포 및/또는 베타 세포는 질환에 의해 영향을 받는 영역에 직접 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스 및/또는 줄기 세포 및/또는 베타 세포는 MRI-가이드된 전달에 의해 투여된다.
실시양태에서, 줄기 세포 및/또는 베타 세포는 대상체에 대해 자가유래이다. 실시양태에서, 줄기 세포 및/또는 베타 세포는 대상체에 대해 동종이계이다.
한 측면에서, 환자로부터의 iPSC를 보존하는 방법이 제공된다. 실시양태에서, iPSC는 환자로부터 유래되고, 질환을 치료하는데 필요할 때까지 저장된다. 실시양태에서, 방법은 하기를 포함한다: (a) 대상체로부터 복수의 체세포를 수득하는 단계; (b) 체세포의 각 서브세트를 탈분화하여 iPSC를 생산하는 단계; 및 (c) iPSC를 일정 기간 동안 저장하는 단계. 실시양태에서, 체세포의 제1 서브세트는 외배엽 세포형으로부터 수득되고, 체세포의 제2 서브세트는 내배엽 세포형으로부터 수득되고, 체세포의 제3 서브세트는 중배엽 세포형으로부터 수득된다. 실시양태에서, 체세포의 제1, 제2 및 제3 서브세트는 탈분화되어 각각 iPSC의 제1 서브세트, iPSC의 제2 서브세트 및 iPSC의 제3 서브세트를 생산한다.
실시양태에서, iPSC는 동결된 또는 냉동보존된 상태로 저장된다. 실시양태에서, iPSC는 액체 질소에 저장된다. 실시양태에서, iPSC는 냉동보호제, 예를 들어 글리세롤의 존재 하에 저장된다. 실시양태에서, iPSC의 각 서브세트는 iPSC의 각각의 다른 서브세트와 별도로 저장된다. 실시양태에서, iPSC는 1개월 내지 100년 동안 저장된다.
실시양태에서, 라벨은 iPSC의 각 서브세트와 연관된다. 실시양태에서, 라벨은 대상체를 식별한다.
실시양태에서, iPSC는 대상체가 iPSC에 의해 치료될 수 있는 질환으로 진단될 때까지 저장된다. 실시양태에서, iPSC는 대상체가 바이러스와 조합하여 iPSC에 의해 치료될 수 있는 질환으로 진단될 때까지 저장된다. 실시양태에서, iPSC는 대상체가 폭스바이러스와 조합하여 iPSC에 의해 치료될 수 있는 질환으로 진단될 때까지 저장된다. 실시양태에서, iPSC는 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, iPSC 및 바이러스, 예를 들어 폭스바이러스는 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 백시니아 바이러스이다.
실시양태에서, iPSC는 대상체에게 투여되기 전에 유전자 변형된다. 예를 들어, iPSC는 치료 분자 또는 다른 관련 분자를 발현하고, 자극에 반응하여 세포 사멸을 겪고, 바이러스에 의한 감염성을 증가시키도록 조작될 수 있는 등이다.
실시양태에서, CAR-T 세포는 또한 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, CAR은 질환과 연관된 항원을 표적화한다. 실시양태에서, CAR-T 세포는 자가유래이다. 실시양태에서, CAR-T 세포는 동종이계이다.
한 측면에서, 감염성 질환에 대해 대상체를 예방접종하는 방법이 제공된다. 방법은 iPSC 및 백신을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 베타 세포 및 백신을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 실시양태에서, 질환은 천연두이다. 이론에 얽매이지 않고, iPSC 또는 베타 세포가 증폭 부위로 작용하기 때문에 더 적은 바이러스 로드가 필요한 것으로 믿어진다. 이는 더 적은 유해 효과를 유발한다.
실시양태에서, 면역 파라미터 데이터 및/또는 다른 관련 데이터는 환자로부터의 iPSC로부터 수집되고, 시스템, 예를 들어 코덱스 시스템에 저장된다. 이러한 정보는 개인화된 암 치료의 추가 면역요법 설계에 사용될 수 있다.
한 측면에서, 조직 및 장기 요법을 위한 개인화된 iPSC 은행이 제공된다. 이러한 은행은 복수의 개체로부터의 iPSC를 함유할 수 있다.
한 측면에서, 유방암 수술을 받은 환자의 수술후 치료 방법이 제공된다. 실시양태에서, iPSC 또는 베타 세포는 수술 부위 근처 구역에 또는 수술 부위에, 예를 들어 유방 구역에 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 iPSC 또는 베타 세포와 공동으로 투여된다. 실시양태에서, iPSC 또는 베타 세포 및 임의로 폭스바이러스의 투여는 유방암의 재발을 감소시킨다. 실시양태에서, iPSC 또는 베타 세포 및 임의로 폭스바이러스는 유방 재건과 관련하여 투여된다.
도 1은 1의 감염 다중도 (MOI)에서 감염 후 8시간 (왼쪽 패널) 및 32시간 (오른쪽 패널)에 적색 형광 단백질 (RFP)을 발현하는 변형된 백시니아 바이러스로 감염된 피부 섬유모세포로부터 생성된 iPSC의 사진을 보여준다.
도 2는 1의 감염 다중도 (MOI)에서 감염 후 8시간 (왼쪽 패널) 및 32시간 (오른쪽 패널)에 적색 형광 단백질 (RFP)을 발현하는 변형된 백시니아 바이러스로 감염된 말초혈액 단핵 세포 (PBMC)로부터 생성된 iPSC의 사진을 보여준다.
도 3은 감염 및 바이러스 복제를 관찰하기 위해 형광 단백질에 대한 유전자로 형질감염된 2개의 유전자 변형된 백시니아 바이러스 균주의 표시를 보여준다.
도 4는 셀프로겐(Celprogen) 인간 췌장 랑게르한스 섬 세포의 세포 배양 (2D)에서의 감염을 보여준다. "인큐사이트(IncuCyte)" 장치를 사용하여 20x 배율로 작은 세그먼트의 영상을 획득하였다. 상단 행 (A-E): 세포가 1의 MOI에서 GLV-1h68로 감염되었다. 중간 행 (F-J): 세포가 0.1의 MOI에서 SI-C1-Opt1로 감염되었다. 하단 행 (K-O): 세포가 1의 MOI에서 SI-C1-Opt1로 감염되었다.
도 5는 초기 시딩 시 (왼쪽 패널, a) 및 대략 24시간 후 (오른쪽 패널, b) 세포 배양에서 췌장 섬 세포의 사진을 보여준다.
도 6a-6d는 2D 시험관내 배양에서 바이러스-감염된 췌장 섬 세포의 형광 분석을 보여준다. 도 6a 및 6b: 웰 당 카운트로 측정된 감염된 췌장 섬 세포의 평균 형광 강도. 도 6c 및 6d: μm2/웰로 측정된 감염된 췌장 섬 세포의 평균 형광 물체 면적.
도 7은 백시니아 바이러스 균주의 표준 플라크 검정의 결과를 보여준다.
도 2는 1의 감염 다중도 (MOI)에서 감염 후 8시간 (왼쪽 패널) 및 32시간 (오른쪽 패널)에 적색 형광 단백질 (RFP)을 발현하는 변형된 백시니아 바이러스로 감염된 말초혈액 단핵 세포 (PBMC)로부터 생성된 iPSC의 사진을 보여준다.
도 3은 감염 및 바이러스 복제를 관찰하기 위해 형광 단백질에 대한 유전자로 형질감염된 2개의 유전자 변형된 백시니아 바이러스 균주의 표시를 보여준다.
도 4는 셀프로겐(Celprogen) 인간 췌장 랑게르한스 섬 세포의 세포 배양 (2D)에서의 감염을 보여준다. "인큐사이트(IncuCyte)" 장치를 사용하여 20x 배율로 작은 세그먼트의 영상을 획득하였다. 상단 행 (A-E): 세포가 1의 MOI에서 GLV-1h68로 감염되었다. 중간 행 (F-J): 세포가 0.1의 MOI에서 SI-C1-Opt1로 감염되었다. 하단 행 (K-O): 세포가 1의 MOI에서 SI-C1-Opt1로 감염되었다.
도 5는 초기 시딩 시 (왼쪽 패널, a) 및 대략 24시간 후 (오른쪽 패널, b) 세포 배양에서 췌장 섬 세포의 사진을 보여준다.
도 6a-6d는 2D 시험관내 배양에서 바이러스-감염된 췌장 섬 세포의 형광 분석을 보여준다. 도 6a 및 6b: 웰 당 카운트로 측정된 감염된 췌장 섬 세포의 평균 형광 강도. 도 6c 및 6d: μm2/웰로 측정된 감염된 췌장 섬 세포의 평균 형광 물체 면적.
도 7은 백시니아 바이러스 균주의 표준 플라크 검정의 결과를 보여준다.
상세한 설명
이 설명을 읽은 후에는 다양한 대안적인 실시양태 및 대안적인 적용에서 본 발명을 구현하는 방법이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명하게 될 것이다. 그러나, 본 발명의 모든 다양한 실시양태가 본원에 기재되지는 않을 것이다. 여기에 제시된 실시양태는 단지 예로서 제시되고 제한으로 제시되는 것이 아님이 이해될 것이다. 이와 같이, 다양한 대안적인 실시양태의 이러한 상세한 설명은 하기 제시된 바와 같이 본 발명의 범위 또는 폭을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명이 개시 및 기재되기 전에, 하기 기재된 측면은 특정 조성물, 이러한 조성물의 제조 방법, 또는 이와 같은 그의 용도에 제한되지 않고, 물론 달라질 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 측면을 설명하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
발명의 상세한 설명은 단지 독자의 편의를 위해 다양한 섹션으로 나누어져 있으며, 임의의 섹션에서 발견되는 개시내용은 또 다른 섹션에 있는 개시내용과 조합될 수 있다. 독자의 편의를 위해 본 명세서에서 표제 또는 부제가 사용될 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 영향을 미치려는 의도가 아니다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서 및 다음의 청구범위에서, 하기 의미를 갖는 것으로 정의되어야 하는 다수의 용어에 대한 참조가 이루어질 것이다:
본원에서 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 본원에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나"는 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도된다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없음을 의미하며, 설명은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다.
범위를 포함하여 수치 지정, 예를 들어 온도, 시간, 양, 농도 및 기타 전에 사용될 때 용어 "약"은 (+) 또는 (-) 10%, 5%, 1%, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 또는 하위값만큼 달라질 수 있는 근사치를 나타낸다. 바람직하게는, 용량과 관련하여 사용될 때 용어 "약"은 용량이 +/- 10%만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
"포함하는(comprising)" 또는 "포함하다(comprises)"는 조성물 및 방법이 인용된 구성요소를 포함하지만 다른 것을 배제하지 않는다는 것을 의미하도록 의도된다. 조성물 및 방법을 정의하는데 사용될 때 "본질적으로 이루어진"은 언급된 목적을 위한 조합에 대해 임의의 본질적인 유의성의 다른 구성요소를 배제하는 것을 의미할 수 있다. 그러므로, 본원에서 정의된 바와 같은 구성요소로 본질적으로 이루어진 조성물은 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 재료 또는 단계를 배제하지 않을 것이다. "이루어진"은 다른 성분 및 실질적인 방법 단계의 미량 초과의 구성요소를 배제하는 것을 의미할 수 있다. 이들 전환 용어 각각에 의해 정의된 실시양태는 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 폭스바이러스 및 iPSC의 투여를 지칭하는 용어 "공동으로"는 서로 48시간 이내에 투여되는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 폭스바이러스 및 세포는 서로 36시간 이내에, 서로 24시간 이내에, 서로 12시간 이내에, 서로 10시간 이내에, 서로 8시간 이내에, 서로 6시간 이내에, 서로 4시간 이내에, 서로 2시간 이내에, 서로 1시간 이내에 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스 및 세포는 대상체에게 투여되기 전에 조합된다.
세포 이식과 관련하여 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "자가유래", "자가유래 세포" 또는 "자가유래 이식"은 세포의 공여자 및 수용자가 동일한 개체임을 나타낸다. 세포 이식과 관련하여 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "동종이계", "동종이계 세포" 또는 "동종이계 이식"은 세포의 공여자 및 수용자가 동일한 종의 상이한 개체임을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "종양" 또는 "종양 세포"는 고형 종양 또는 비-고형 종양, 분산성 종양, 전이성 또는 파종성 종양, 또는 임의의 형태의 종양으로부터의 종양 세포를 포함하는 임의의 유형의 종양을 지칭한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터를 포함하여 상해, 질환, 병리 또는 상태의 요법 또는 호전의 성공의 임의의 표시, 예컨대 약화; 관해; 증상을 감쇠시키거나 상해, 병리 또는 상태를 환자가 더 견딜 수 있게 만드는 것; 퇴행 또는 감퇴의 속도를 늦추는 것; 퇴행의 종점을 덜 쇠약하게 만드는 것; 환자의 신체적 또는 정신적 웰빙을 개선하는 것을 지칭한다. 증상의 치료 또는 호전은 신체 검사, 신경 정신과 검사 및/또는 정신과 평가의 결과를 포함하여 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다. 용어 "치료하는" 및 그의 활용형은 상해, 병리, 상태 또는 질환의 예방을 포함할 수 있다. 실시양태에서, 치료는 예방이다. 실시양태에서, 치료는 예방을 포함하지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 (및 관련 기술분야에서 널리 이해된 바와 같은) "치료하는" 또는 "치료"는 또한 임상 결과를 포함하여 대상체의 상태에서 유익한 또는 원하는 결과를 수득하기 위한 임의의 접근법을 광범위하게 포함한다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는 하나 이상의 증상 또는 상태의 경감 또는 호전, 질환 정도의 감쇠, 질환 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않음), 질환의 전파 또는 확산의 방지, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 호전 또는 완화, 질환 재발의 감쇠, 및 관해 (부분적이든 전체적이든 및 검출가능하든 검출불가능하든)를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 다시 말해서, 본원에서 사용된 바와 같은 "치료"는 질환의 임의의 치유, 호전 또는 예방을 포함한다. 치료는 질환이 발생하는 것을 예방하거나; 질환의 확산을 억제하거나; 질환의 증상 (예를 들어, 안구 통증, 조명 주변의 후광 보기, 적목 현상, 매우 높은 안압)을 완화하거나, 질환의 근본 원인을 완전히 또는 부분적으로 제거하거나, 질환의 지속기간을 단축하거나, 이러한 것들을 조합할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "치료하는" 및 "치료"는 예방적 치료를 포함한다. 치료 방법은 치료 유효량의 활성제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 투여 단계는 단일 투여로 이루어질 수 있거나, 일련의 투여를 포함할 수 있다. 치료 기간의 길이는 다양한 인자, 예컨대 상태의 중증도, 환자의 연령, 활성제의 농도, 치료에 사용되는 조성물의 활성, 또는 이들의 조합에 의존한다. 또한, 치료 또는 예방에 사용되는 작용제의 유효 투여량은 특정 치료 또는 예방 요법의 과정에 걸쳐 증가 또는 감소될 수 있음이 이해될 것이다. 투여량의 변화는 관련 기술분야에 공지된 표준 진단 검정에 의해 초래되고 명백해질 수 있다. 일부 경우에, 만성 투여가 필요할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 환자를 치료하기에 충분한 양으로 및 지속기간 동안 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 치료하는 또는 치료는 예방적 치료가 아니다.
용어 "예방하다"는 환자에서 질환 증상의 발생의 감소를 지칭한다. 상기 표시된 바와 같이, 예방은 완전한 (검출가능한 증상 없음) 또는 부분적일 수 있으므로, 치료 없이 발생할 가능성이 더 적은 증상이 관찰된다.
"환자", "대상체" 또는 "이를 필요로 하는 대상체"는 본원에 제공된 바와 같은 제약 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 상태를 앓거나 이에 걸리기 쉬운 살아있는 유기체를 지칭한다. 비제한적인 예는 인간, 다른 포유동물, 소, 래트, 마우스, 개, 고양이, 원숭이, 염소, 양, 소, 사슴 및 다른 비-포유동물을 포함한다. 실시양태에서, 환자는 인간이다. 실시양태에서, 인간은 소아 환자이다. 실시양태에서, 환자는 가축 (예를 들어, 염소, 양, 소, 말 등)이다. 실시양태에서, 환자는 개, 고양이, 설치류 (마우스, 래트, 저빌, 햄스터, 기니피그, 친칠라 등), 토끼, 흰담비 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 반려 동물이다.
"유효량"은 화합물이 화합물의 부재와 관련하여 언급된 목적을 성취하기에 충분한 양이다 (예를 들어, 화합물이 투여되는 효과를 달성하거나, 질환을 치료하거나, 또는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 감소시킴). "유효량"의 예는 질환의 증상 또는 증상들의 치료, 예방 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이며, 이는 "치료 유효량"으로도 지칭될 수 있다. 증상 또는 증상들의 "감소" (및 이 어구의 문법적 등가물)는 증상(들)의 중증도 또는 빈도의 감소, 또는 증상(들)의 제거를 의미한다. 정확한 양은 치료의 목적에 따라 달라질 것이며, 공지된 기술을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인가능할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992)]; [Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)]; [Pickar, Dosage Calculations (1999)]; 및 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins] 참조).
관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이, 인간에 사용하기 위한 치료 유효량은 또한 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간에 대한 용량은 동물에서 효과적인 것으로 밝혀진 용량을 달성하기 위해 제형화될 수 있다. 인간의 투여량은 본원에 기재된 바와 같이 유효성을 모니터링하고 투여량을 상향 또는 하향 조정함으로써 조정될 수 있다. 본원에 기재된 방법 및 다른 방법에 기초하여 인간에서 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조정하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 범위 내에 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료 유효량"은 상기 기재된 바와 같이 장애를 호전시키기에 충분한 치료제의 양을 지칭한다. 예를 들어, 주어진 파라미터에 대해, 치료 유효량은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90%, 또는 적어도 100%의 증가 또는 감소를 나타낼 것이다. 치료 효능은 또한 "배수" 증가 또는 감소로 표현될 수 있다. 예를 들어, 치료 유효량은 대조군에 비해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 5배 또는 그 이상의 효과를 가질 수 있다.
투여량은 환자의 요구사항 및 사용될 조성물에 따라 달라질 수 있다. 본 개시내용의 문맥에서 환자에게 투여되는 용량은 시간 경과에 따라 환자에서 유익한 치료 반응을 수행하기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 또한 임의의 유해 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 전문가의 기술 범위 내에 있다. 일반적으로, 치료는 조성물의 최적 용량보다 적은 더 작은 투여량으로 개시된다. 그 후, 투여량은 상황 하에 최적 효과에 도달할 때까지 작은 증분에 의해 증가된다. 투여량 및 간격은 치료될 특정 임상 적응증에 효과적인 투여된 조성물의 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 이는 개체의 질환 상태의 중증도에 상응하는 치료적 요법을 제공할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "투여하는"은 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병변내, 척추강내, 뇌실내, 흉막내, 실질내, 비강내 또는 피하 투여, 또는 서방성 장치, 예를 들어 미니-삼투 펌프의 대상체로의 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막 (예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장 또는 경피)을 포함한 임의의 경로에 의해 이루어진다. 비경구 투여는 예를 들어, 정맥내, 근육내, 세동맥내, 피내, 피하, 복강내, 심실내 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제형의 사용, 정맥내 주입 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 투여는 또한 직접 투여, 예를 들어 염증 부위에 직접 투여를 포함한다. 직접 투여는 가이드된 전달, 예를 들어 자기 공명 영상화 (MRI)-가이드된 전달을 통해 이루어질 수 있다. 실시양태에서, 투여는 인용된 활성제 이외의 임의의 활성제의 투여를 포함하지 않는다.
"공동-투여"는 본원에 기재된 조성물이 하나 이상의 추가 요법의 투여와 동시에, 직전에 또는 직후에 투여됨을 의미한다. 본원에 제공된 조성물은 단독으로 투여될 수 있거나, 환자에게 공동-투여될 수 있다. 공동-투여는 조성물을 개별적으로 또는 조합하여 (하나 초과의 조성물) 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 의미한다. 그러므로, 원하는 경우, 제제는 또한 다른 활성 물질과 조합될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "베타 세포", "췌장 베타 세포", "베타 섬 세포" 등은 상호교환적으로 사용되고, 인슐린을 합성하고 분비하는 췌장 섬에서 발견되는 세포를 지칭한다. 본원에 기재된 바와 같은 베타 세포는 임의의 공급원으로부터 유래될 수 있다. 일부 실시양태에서, 베타 세포는 이종학상 베타 세포 (치료될 종 이외의 종, 예를 들어 비인간 공급원, 예를 들어 돼지 베타 세포로부터 유래됨)일 수 있다. 베타 세포는 줄기 세포의 분화에 의해 유래될 수 있다. 베타 세포의 분화는 예를 들어 WO2000/047720; WO2009/012428; WO2014/160413; 및 WO2003/026584에 기재된 바와 같이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며; 이들 각각은 모든 방법, 시약, 조성물 등을 포함하여 그 안에 교시된 모든 것에 대해 그 전문이 본원에 포함된다.
바리올라 바이러스는 천연두의 원인이다. 바리올라 바이러스와는 대조적으로, 천연두 예방접종에 사용되어 온 백시니아 바이러스는 정상적으로 면역-적격 개체에서 전신성 질환을 야기하지 않으며, 따라서 천연두에 대해 면역화하기 위해 생 백신으로 사용되어 왔다. 백시니아 바이러스를 사용한 성공적인 세계적인 예방접종은 1980년대에 자연적 질환으로 천연두의 박멸에 이르렀다. 그 이후로, 예방접종은 폭스바이러스 감염의 더 높은 위험에 있는 사람들 (예를 들어, 실험실 작업자)을 제외하고는 수년간 중단되었다. 미국은 1972년에 천연두에 대한 일상적인 아동 면역화를 중단하였지만, 천연두 백신의 사용은 일반적으로 소아용으로 안전한 것으로 간주된다.
일부 실시양태에서, 병원성 바이러스로부터 유래된 약독화된 균주는 생 백신의 제조에 사용된다. 천연두 백신으로 사용되어 온 바이러스 균주의 비제한적인 예는 리스터 (엘스트리(Elstree)로도 공지됨), 뉴욕 시티 보드 오브 헬스 ("NYCBH 균주"), 다롄, 이케다, LC16M8, 웨스턴 리저브 (WR), 코펜하겐, 타슈켄트, 티안 탄, 와이어스, IHD-J, 및 IHD-W, 브라이튼, 앙카라, MVA, 다롄 I, LIPV, LC16MO, LIVP, WR 65-16, EM63, 및 콘노트 균주를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 사용되는 천연두 백신은 백시니아 바이러스의 약독화된 뉴욕 시티 보드 오브 헬스 (NYCBOH) 균주이다. 일부 실시양태에서, 백시니아 바이러스의 NYCBOH 균주는 ATCC VR- 118 또는 CJ-MVB-SPX일 수 있다.
일부 실시양태에서, 천연두 백신은 약독화되지 않는다. 일부 실시양태에서, 천연두 백신은 약독화된다.
일부 실시양태에서, 천연두 백신은 드라이백스, ACAM1000, ACAM2000, 리스터, EM63, LIVP, 티안 탄, 코펜하겐, 웨스턴 리저브, 또는 변형된 백시니아 앙카라 (MVA)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 천연두 백신은 이들 균주 중 하나 이상에 존재하는 임의의 유전자가 결핍되지 않는다.
일부 실시양태에서, 천연두 백신은 복제 적격 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 천연두 백신은 복제 결핍이다.
본원에 개시된 방법 및 조성물은 임의의 고형 종양 또는 혈액학적 악성종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 종양은 방광 종양, 유방 종양, 전립선 종양, 암종, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 골암, 뇌암, CNS 암, 신경교종 종양, 자궁경부암, 융모막암종, 결장 및 직장 암, 결합조직암, 소화기계암, 자궁내막암, 식도암, 안암, 두경부암, 위암, 상피내 신생물, 신장암, 후두암, 백혈병, 간암, 폐암, 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 구강암, 난소암, 췌장암, 망막모세포종, 횡문근육종, 직장암, 신장암, 호흡기계암, 육종, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 및 비뇨기계암, 예컨대 림프육종, 골육종, 유선 종양, 비만세포종, 뇌 종양, 흑색종, 선편평 암종, 카르시노이드 폐 종양, 기관지선 종양, 세기관지 선암종, 소세포폐암, 비소세포폐암, 섬유종, 점액연골종, 폐육종, 신경육종, 골종, 유두종, 망막모세포종, 유잉 육종, 빌름스 종양, 버킷 림프종, 소교세포종, 신경모세포종, 파골세포종, 구강 신생물, 섬유육종, 골육종 및 횡문근육종, 생식기 편평 세포 암종, 전염성 생식기 종양, 고환 종양, 정상피종, 세르톨리 세포 종양, 혈관주위세포종, 조직구종, 녹색종, 과립구성 육종, 각막 유두종, 각막 편평 세포 암종, 혈관육종, 흉막 중피종, 기저 세포 종양, 흉선종, 위 종양, 부신 암종, 구강 유두종증, 혈관내피종, 낭선종, 여포성 림프종, 창자 림프육종, 섬유육종, 및 폐 편평 세포 암종, 백혈병, 혈관주위세포종, 안구 신생물, 포피성 섬유육종, 궤양성 편평 세포 암종, 포피성 암종, 결합조직 신생물, 비만세포종, 간세포 암종, 림프종, 폐 선종증, 폐육종, 라우스 육종, 망상내피증, 섬유육종, 신모세포종, B-세포 림프종, 림프성 백혈증, 망막모세포종, 간 신생물, 림프육종, 형질세포양 백혈병, 부레 육종 (어류), 건락성 림프절염, 폐 암종, 인슐린종, 림프종, 육종, 침샘 종양, 신경종, 췌장 섬 세포 종양, 위 MALT 림프종 및 위 선암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 종양은 전이성 흑색종; 식도 및 위 선암종; 담관암종 (임의의 병기); 췌장 선암종 (임의의 병기); 담낭암 (임의의 병기); 고급 점액성 맹장암 (임의의 병기); 고급 위장 신경내분비 암 (임의의 병기); 중피종 (임의의 병기); 연조직 육종; 전립선암; 신장 세포 암종; 폐 소세포 암종; 폐 비소세포 암종; 두경부 편평 세포 암종; 결장직장암; 난소 암종; 간세포 암종; 및 교모세포종으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 종양은 교모세포종, 유방 암종, 폐 암종, 전립선 암종, 결장 암종, 난소 암종, 신경모세포종, 중추 신경계 종양, 및 흑색종으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치료될 수 있는 종양 또는 암은 아동 또는 소아 종양 또는 암이다. 예를 들어, 종양 또는 암은 백혈병, 림프종, 육종 등일 수 있다. 백혈병의 비제한적인 예는 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 및 급성 골수성 백혈병 (AML)을 포함한다. 림프종의 유형의 비제한적인 예는 호지킨 질환 (또는 호지킨 림프종) 및 비호지킨 림프종 (예를 들어, B 및 T 세포 림프종)을 포함한다. 소아 환자를 위한 고형 종양 또는 암의 비제한적인 예는 뇌 종양, 유잉 육종, 안암 (망막모세포종), 생식 세포 종양, 신장 종양 (예를 들어, 빌름스 종양), 간암, 신경모세포종, 골육종, 횡문근육종, 피부암 (예를 들어, 흑색종), 연조직 육종 및 갑상선암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 환자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 신생아이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 유아이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 아동이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 청소년이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12개월령 초과이다. 일부 실시양태에서 대상체는 18세 미만이다.
실시양태에서, 염증성 질환은 장 누공, 만성 방사선 손상 (염증성 조직 결함, 예컨대 방사선 방광염 또는 방사선 장염을 유발함), 십이지장 궤양, 또는 중추 신경계의 만성 염증성 질환, 예컨대 뇌졸중 후 신경염증, 정신분열병, 자폐증, 중독, 만성 외상성 뇌병증, 또는 백신 유도 신경독성이다.
실시양태에서, 만성 염증성 질환은 이식 거부, 뒤피트렌 구축, 페이로니병, 치주염, 자궁내막증, 간염, 사구체신염, 죽상경화증, 심혈관 질환, 관절염 (예를 들어, 골관절염, 류마티스 관절염, 또는 건선성 관절염), 염증성 뇌 질환 (뇌졸중 후, 뇌염 포함), 죽상경화증, 외상성 상해, 감염, 및/또는 쇼크이다. 한 실시양태에서, 염증성 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 예컨대 폐기종, 만성 기관지염, 또는 난치성 (비가역적) 천식이다.
한 실시양태에서, 자가면역 질환은 중증 근무력증 (MG), 하시모토 갑상선염, 혈관염, 그레이브스병, 건선, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP), 길랭 바레, 1형 당뇨병, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 애디슨병, 쇼그렌 증후군, 셀리악병, 근염, 강직성 척추염, 또는 경피증이다.
실시양태에서, 염증성 질환은 장 누공, 만성 방사선 손상 (염증성 조직 결함, 예컨대 방사선 방광염 또는 방사선 장염을 유발함), 십이지장 궤양, 또는 중추 신경계의 만성 염증성 질환, 예컨대 뇌졸중 후 신경염증, 정신분열병, 자폐증, 중독, 만성 외상성 뇌병증, 또는 백신 유도 신경독성이다.
실시양태에서, 질환은 감염성 질환, 외상성 상해, 및/또는 쇼크이다.
실시양태에서, 키메라 항원 수용체 (CAR)-T 세포가 또한 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, CAR은 질환과 연관된 항원을 표적화한다. 실시양태에서, CAR-T 세포는 자가유래이다. 실시양태에서, CAR-T 세포는 동종이계이다. 실시양태에서, CAR-T 세포 및 iPSC는 동일한 개체로부터 유래된다. 실시양태에서, CAR-T 세포 및 iPSC는 상이한 개체로부터 유래된다.
CAR-T 세포의 제조 및 사용 방법은 예를 들어 미국 특허 번호 9,328,156에 개시된 바와 같이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 이는 그 안에 교시된 모든 것에 대해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 실시양태에서, CAR-T 세포는 예를 들어 미국 특허 공개 번호 2016/0009813에 기재된 바와 같이 만능 줄기 세포로부터 유래되며, 이는 그 안에 교시된 모든 것에 대해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 실시양태에서, CAR-T 세포는 iPSC로부터 유래된다.
실시양태에서, CAR-T 세포의 생산에 사용될 세포 및 iPSC (및/또는 베타 세포)의 생산에 사용될 세포는 동일한 샘플, 예를 들어 대상체로부터의 혈액 샘플로부터 수득된다.
실시양태에서, 치료 분자 (치료제)가 대상체에게 투여된다. 바람직하게는, 치료 분자 (치료제)는 질환을 치료한다. 치료 분자 (치료제)는 폭스바이러스/줄기 세포 조성물의 일부로서 및/또는 별도로 투여될 수 있다. 치료 분자 (치료제)가 폭스바이러스/줄기 세포 조성물의 일부로서 투여되는 경우, 치료 분자 (치료제)는 조성물의 별도의 구성성분일 수 있다. 대안적으로 (또는 추가로), 치료 분자는 줄기 세포에 의해 발현되고/거나 폭스바이러스에 의해 코딩될 수 있다.
실시양태에서, 치료 분자 (치료제)는 아바타셉트 (오렌시아), 아달리무맙 (휴미라), 아나킨라 (키너렛), 서톨리주맙 (심지아), 에타너셉트 (엔브렐), 골리무맙 (심퍼니), 인플리시맙 (레미케이드), 익세키주맙 (탈츠), 나탈리주맙 (티사브리), 리툭시맙 (리툭산), 세쿠키누맙 (코센틱스), 토실리주맙 (악템라), 우스테키누맙 (스텔라라), 베돌리주맙 (엔티비오), 바실릭시맙 (씨뮬렉트), 다클리주맙 (진브리타), 및 뮤로모냅 (오르토클론 OKT3)으로부터 선택된다.
실시양태에서, 치료 분자는 항생제이다. 항생제는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 항생제는 임의의 항생제일 수 있다. 숙련된 임상의는 감염 유형, 뿐만 아니라 다른 표준 결정에 기초하여 사용해야 하는 항생제를 결정할 수 있다. 항생제의 비제한적인 예는 악티노마이신, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 그라미시딘, 폴리믹신, 바시트라신, 글리코펩티드 등이다.
조성물 및 방법
암을 치료하기 위해 줄기 세포와 조합하는 것을 포함하여 폭스바이러스를 투여하는 조성물 및 방법은 예를 들어 미국 공개 번호 2018/0326048; 2017/0239338; 미국 특허 번호 9,005,602; 8,586,022; 10,105,436; 및 10,238,700에 기재되어 있으며; 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
바이러스와 같은 면역원성 세포 사멸 유도제는 전신 적용 후 유의한 제거 및/또는 중화를 거친다. 따라서, 일부 실시양태에서, 혈류 내의 체액성 및 세포성 면역의 구성요소로부터 개시된 폭스바이러스, 예를 들어 천연두 백신을 차폐하기 위한 적합한 비히클, 뿐만 아니라 종양 부위로의 표적화된 전달 방법이 본원에 개시되어 있다.
그러므로, 일부 실시양태에서, 폭스바이러스, 예를 들어 천연두 백신을 iPSC와 공동으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 고형 종양 또는 혈액학적 악성종양을 치료하는 방법이 본원에 개시되어 있다. 그러므로, 일부 실시양태에서, 폭스바이러스, 예를 들어 천연두 백신을 베타 세포와 공동으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 고형 종양 또는 혈액학적 악성종양을 치료하는 방법이 본원에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 폭스바이러스, 예를 들어 천연두 백신 또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 조성물, 및 iPSC 또는 베타 세포는 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 폭스바이러스, 예를 들어 천연두 백신 및 iPSC 또는 베타 세포는 하나의 투여 비히클을 통해 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 폭스바이러스, 예를 들어 천연두 백신 및 iPSC 또는 베타 세포는 하나의 용기, 예를 들어 시린지를 통해, 종양내, 정맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 관절내 또는 안내 주사 또는 피내 주사, 또는 이를 전달하는 임의의 적합한 방법을 통해 동시에 투여된다.
실시양태에서, 폭스바이러스 및/또는 iPSC 및/또는 베타 세포는 정맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 관절내, 뇌실내, 흉막내, 실질내, 또는 안내 주사에 의해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스 및/또는 iPSC 및/또는 베타 세포는 질환에 의해 영향을 받는 영역에 직접 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스 및/또는 iPSC 및/또는 베타 세포는 직접 주사에 의해 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스 및/또는 iPSC 및/또는 베타 세포는 MRI-가이드된 전달에 의해 투여된다.
실시양태에서, CAR-T 세포는 폭스바이러스 및 iPSC (및/또는 베타 세포)와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 폭스바이러스, iPSC (및/또는 베타 세포) 및 CAR-T 세포는 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 폭스바이러스, iPSC (및/또는 베타 세포) 및 CAR-T 세포는 하나의 투여 비히클을 통해 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 폭스바이러스 및 iPSC (및/또는 베타 세포)는 예를 들어, 상이한 용기를 사용하여, 상이한 시간에, 상이한 투여 방법 등을 사용하여 CAR-T 세포와 별도로 투여된다. CAR-T 세포를 투여하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 숙련된 임상의에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는 담체"는 특정 투여 형태에 적절한 용매, 희석제, 보존제, 분산 또는 현탁 보조제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 고체 결합제, 및 윤활제를 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 제약 조성물을 제형화하는데 사용될 수 있는 다양한 상이한 담체를 의식하고, 이의 제조 기술을 알고 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences Ed. by Gennaro, Mack Publishing, Easton, Pa., 1995] 참조; 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 제약상 허용되는 담체는 링거액, 등장성 염수, 전분, 감자 전분, 설탕, 글루코스, 분말 트라가칸트, 맥아, 젤라틴, 활석, 셀룰로스 및 그의 유도체, 에틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 부형제, 코코아 버터, 좌제 왁스, 한천, 알긴산, 오일, 면실유, 땅콩유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 대두유, 옥수수유, 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에스테르, 에틸 라우레이트, 에틸 올레에이트, 완충제, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 포스페이트 완충 용액, 무발열원 물, 에틸 알코올, 다른 무독성 호환성 윤활제, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산마그네슘, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 담체는 또한 보존제 및 항산화제를 포함할 수 있다. 상기 언급된 물질 중 하나 이상은 일부 실시양태의 조성물 및 방법으로부터 구체적으로 배제될 수 있다.
천연두 생 백신을 포함하는 본원에 개시된 조성물은 아쥬반트를 포함할 수 있다. 임의로, 아쥬반트 활성을 갖는 하나 이상의 화합물이 백신에 포함될 수 있다. 아쥬반트는 면역계의 비특이적 자극제이다. 이들은 백신에 대한 숙주의 면역 반응을 향상시킨다. 관련 기술분야에 공지된 아쥬반트의 예는 프로인트 완전 및 불완전 아쥬반트, 비타민 E, 비이온성 블록 중합체, 무라밀디펩티드, ISCOM (면역 자극 복합체), 사포닌, 광유, 식물성 오일, 및 카보폴이다. 아쥬반트, 특히 점막 적용에 적합한 아쥬반트는 예를 들어, 이. 콜라이(E. coli) 열-불안정성 독소 (LT) 또는 콜레라 독소 (CT)이다. 다른 적합한 아쥬반트는 예를 들어 수산화알루미늄, 인산알루미늄 또는 산화알루미늄, 오일-에멀젼 (예를 들어, 바이올(Bayol) F® 또는 마르콜(Marcol) 52®, 사포닌 또는 비타민-E 가용화물)이다. 상기 언급된 물질 중 하나 이상은 일부 실시양태의 조성물 및 방법으로부터 구체적으로 배제될 수 있다.
본원에 개시된 각각의 치료 방식의 유효 투여량은 특정 치료, 사용되는 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료될 상태, 및/또는 치료될 상태의 중증도를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 그러므로, 본 발명의 조합의 투여량 요법은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 갖는 내과의사, 임상의 또는 수의사는 상태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는데 필요한 단일 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 산출하는 범위 내에서 활성 성분의 농도를 달성하는데 있어 최적의 정밀도는 표적 부위에 대한 활성 성분의 이용률의 동역학에 기초한 요법을 필요로 한다.
본원에 개시된 관련 치료를 포함하는 제약 조성물의 제조 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 공지된 표준 참고문헌, 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 18th edition (1990)](그 전문이 본원에 참조로 포함됨)으로부터 관련 기술분야에서 명백할 것이다.
평균-크기의 성인에게 투여되는 백신의 양은 예를 들어, 1x102 내지 1x1010 플라크 형성 단위, 1x103 내지 1x108 플라크 형성 단위, 1x104 내지 1x106 플라크 형성 단위, 또는 그 사이의 임의의 값 또는 하위 범위일 수 있다. 특정 예로서, 약 2.5x105 플라크 형성 단위가 사용될 수 있다.
본원에 기재된 실시양태는 예방접종(vaccination) 또는 예방접종(vaccinating) 자체에 제한되지 않고, 또한 암 세포에 대한 면역 반응(response) 또는 반응(reaction)을 생성하는 것과 관련된 것으로 이해되어야 한다. 용어 "백신", "예방접종", 또는 기타 유사 용어가 편의상 사용되지만, 이러한 실시양태는 또한 절대 예방적 면역이 필요하지 않거나 생성되지 않는 경우 면역 조성물, 면역원성 조성물, 면역 반응 생성, 면역화 등에 관한 것임을 이해해야 한다. 예를 들어, 예방접종을 언급하는 실시양태는 또한 반응이 종양 세포, 종양, 암, 감염원 등에 대한 절대적인 박멸 또는 면역화를 초래하는지 여부에 관계없이, 적절한 항원 (예를 들어, 종양 세포 또는 종양)에 대한 면역원성 또는 면역 반응을 생성하거나 생성하는 것을 보조하는 것과 관련될 수 있다.
체세포, 예를 들어 섬유모세포 세포의 iPSC로의 탈분화는 널리 공지되어 있다. 예를 들어, Oct4, Sox2, Klf4, 및 c-myc 유전자 중 하나 이상이 체세포에 도입될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Malik N, Rao MS. A review of the methods for human iPSC derivation. Methods Mol Biol. 2013;997:23-33. doi:10.1007/978-1-62703-348-0_3]; [Gonzales et al., Nat Rev Genet. 2011 Apr;12(4):231-42. doi: 10.1038/nrg2937. Epub 2011 Feb 22.]; US9580689; US9499797을 참조하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
iPSC의 생산 및 보존 방법
질환의 치료가 보다 개인화됨에 따라, 환자를 치료하기 위해 환자로부터의 자가유래 세포를 갖는 것이 바람직할 것이다. 그러나, 환자로부터 세포를 단리/수확하는 것은 어렵거나 성가신 프로세스일 수 있다. 따라서, 가능한 한 적은 횟수로 세포를 단리/수확하는 것이 바람직하다. 또한, 개체가 아프기 전에 세포를 단리/수확하고 이후 요법을 위해 세포를 보존하는 것이 바람직할 수 있다.
그러므로, 한 측면에서, 환자로부터의 iPSC를 보존하는 방법이 제공된다. 실시양태에서, iPSC는 환자로부터 유래되고, 질환을 치료하는데 필요할 때까지 저장된다. 실시양태에서, 방법은 하기를 포함한다: (a) 대상체로부터 복수의 체세포를 수득하는 단계; (b) 체세포의 각 서브세트를 탈분화하여 iPSC를 생산하는 단계; 및 (c) iPSC를 일정 기간 동안 저장하는 단계. 실시양태에서, 체세포의 제1 서브세트는 외배엽 세포형으로부터 수득되고, 체세포의 제2 서브세트는 내배엽 세포형으로부터 수득되고, 체세포의 제3 서브세트는 중배엽 세포형으로부터 수득된다. 실시양태에서, 체세포의 제1, 제2 및 제3 서브세트는 탈분화되어 각각 iPSC의 제1 서브세트, iPSC의 제2 서브세트 및 iPSC의 제3 서브세트를 생산한다.
실시양태에서, iPSC는 동결된 또는 냉동보존된 상태로 저장된다. 실시양태에서, iPSC는 액체 질소에 저장된다. 실시양태에서, iPSC는 냉동보호제, 예를 들어 글리세롤의 존재 하에 저장된다. 실시양태에서, iPSC의 각 서브세트는 iPSC의 각각의 다른 서브세트와 별도로 저장된다. 실시양태에서, iPSC는 1개월 내지 100년 동안 저장된다.
실시양태에서, 라벨은 iPSC의 각 서브세트와 연관된다. 실시양태에서, 라벨은 대상체를 식별한다. 라벨은 iPSC를 식별하기 위해 사용될 수 있는 임의의 라벨, 예컨대 서면/타이핑된 라벨, 바코드, QR 코드 등일 수 있다.
실시양태에서, iPSC는 대상체가 iPSC에 의해 치료될 수 있는 질환으로 진단될 때까지 저장된다. 실시양태에서, iPSC는 대상체가 바이러스와 조합하여 iPSC에 의해 치료될 수 있는 질환으로 진단될 때까지 저장된다. 실시양태에서, iPSC는 대상체가 폭스바이러스와 조합하여 iPSC에 의해 치료될 수 있는 질환으로 진단될 때까지 저장된다. 실시양태에서, iPSC는 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, iPSC 및 바이러스, 예를 들어 폭스바이러스는 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 백시니아 바이러스이다.
실시양태에서, iPSC는 대상체에게 투여되기 전에 유전자 변형된다. 예를 들어, iPSC는 치료 분자 또는 다른 관련 분자를 발현하고, 자극에 반응하여 세포 사멸을 겪고, 바이러스에 의한 감염성을 증가시키도록 조작될 수 있는 등이다.
실시양태에서, iPSC는 대상체에게 투여되기 전에 분화된다.
실시양태에서, iPSC는 이들이 유래된 사람이 아닌 다른 사람을 치료하기 위해 동종이계 세포로서 사용될 수 있다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 제안될 것이며, 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 함을 이해해야 한다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
실시예
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 입자의 제조 및 사용에 대한 설명이 단지 예시의 목적을 위한 것이며 본 개시내용이 이러한 예시에 의해 제한되지 않는다는 것을 이해할 것이다.
실시예 1. 백시니아 바이러스에 의한 iPSC의 감염
2개의 iPSC 세포주 (SCVI 20,iPSC, 기원 인간 피부 섬유모세포; 및 SCVI15 iPSC 기원 인간 말초혈액 단핵 세포, 둘 모두 미국 스탠퍼드대학교의 J WU 교수로부터)를 MOI = 1에서 RFP-발현 백시니아 바이러스 균주로 감염시켰다. 8시간 및 32시간에 세포로부터의 RFP 발현은 도 1 및 2에 나타낸다.
바이러스는 효율적으로 흡수되어, 복제되고, 감염 후 3일 이내에 95% 종양용해를 유발한다. 이들 발견은 자가유래 iPSC가 수용자의 선천성 면역계로부터 백시니아 구축물을 위한 효율적인 백신 전달 및 단기 보호 시스템으로 기능할 것임을 강력하게 나타낸다.
실시예 2.
췌장암 (7위) 및 간암 (5위)은 암-연관 사망의 주요 원인 중 하나이다. 두 암 유형은 모두 비-수술적 접근법에 불량하게 반응하여, 새로운 치료 전략이 시급히 필요하다. 이전 연구 접근법은 백시니아 바이러스 (VV)의 약독화된 종양용해성 균주가 시험관내 및 누드 마우스 이종이식편에서 인간 췌장암 (1) 및 간암 세포 (2)를 감염 및 용해할 수 있음을 확인하였다. 수용자의 면역 반응에 의한 바이러스 클리어런스를 피하기 위해, 특정 세포형을 '트로이 목마'로 사용함으로써 종양 성장 부위에 도달할 때까지 치료 바이러스를 숨기기 위해 특정 세포형을 감염시키려고 한다. 트로이 목마 시스템을 위한 선택된 후보는 췌장 랑게르한스 섬을 포함한다. 당뇨병 환자의 간동맥에 인간 췌장 섬의 이식은 확립된 임상 접근법이다. 절차는 최소로 침습적이고, 정상적으로 주요 위험과 연관되지 않는다. 그러므로, 이들 세포는 이식 시 간암 및 췌장암의 간 전이를 감염시키는 백시니아를 위한 잠재적인 운반체가 될 수 있다. 상업적으로 이용가능한 인간 섬 세포주가 2개의 형광 종양용해성 VV 균주에 감염되기 쉬운지 여부를 조사하기 시작하였다. 실험은 두 바이러스 균주가 모두 췌장 섬 세포를 성공적으로 감염시켰지만 상이한 정도로 증폭되었음을 밝혔다. 적색 VV 균주의 경우, 녹색 VV 균주보다 11배 더 높은 최대 형광 강도 및 대략 18배 더 큰 형광 방출 세포의 면적이 관찰되었다. 적색 바이러스 균주는 섬 세포를 보다 효율적으로 감염시키고, 더 많은 용량의 바이러스를 종양에 전달할 수 있다.
감염 실험을 위해, 감염 및 바이러스 복제를 관찰하기 위해 형광 단백질에 대한 유전자로 형질감염된 2개의 유전자 변형된 VV 균주, GLV-1h68 및 SI-C1-Opt1을 사용하였다 (도 2).
췌장 섬 세포 ("셀프로겐 - 줄기 세포 연구 및 치료학"으로부터 구입한 안정한 세포주)를 2% / 10% FCS 및 1% L-글루타민으로 보충된 "상급 RPMI 1640 배지"에서 감염시켰다. 바이러스 감염 후 시간 경과에 따른 현미경법 및 형광 측정을 "인큐사이트-생 세포 분석" 시스템 (에센 바이오사이언스(Essen BioScience) / 싸토리우스(Sartorious))으로 수행하였다.
SI-C1-Opt1 바이러스는 GLV-1h68보다 더 효율적으로 섬 세포를 감염시키고 인접 세포로 확산한다. 도 4 (상단 행, A-E)에 나타낸 바와 같이, 1의 MOI에서 GLV-1h68로 감염된 세포에서, 초기 형광 신호는 감염 12시간 후 세포 잔디 전체에 걸쳐 흩어져 있는 단일 세포에서만 나타난다. 감염 후 3일에, 형광 신호가 눈에 띄게 사라지기 시작한다. 0.1의 MOI에서 SI-C1-Opt1로 감염된 세포 (중간 행, F-J)에서, 감염 2시간 후 단일 세포는 낮은 강도에서 형광 신호를 나타낸다. 12시간 후, 적색 형광 강도가 현저하게 증가한다. 이후 며칠 동안, 단리된 세포의 수는 감소하지만, 여러 영역에서 형광 신호가 근접 세포에 나타나며, 이는 바이러스가 인접 세포로 확산함을 암시한다. 0.1의 MOI에서 SI-C1-Opt1로 감염된 세포 (하단 행, K-O)에서, 감염 2시간 후 단일 세포는 낮은 강도에서 형광 신호를 나타낸다. 12시간 후, 적색 형광 강도가 현저하게 증가한다. 이후 며칠 동안, 단리된 세포의 수는 감소하지만, 여러 영역에서 형광 신호가 근접 세포에 나타나며, 이는 바이러스가 인접 세포로 확산함을 암시한다.
췌장 섬 세포주는 빠른 증식을 나타내고 단층에서 성장하는 경향이 있다. 도 5는 배양에서 췌장 섬 세포를 나타낸다. 세포를 "겔트렉스(Geltrex)" 코팅된 24 웰 플레이트에 5 x 104 세포/웰의 농도로 시딩하였다. "인큐사이트" 장치를 사용하여 20x 배율로 작은 세그먼트의 영상을 획득하였다. 5 x 104 세포/웰의 초기 시딩 밀도에서, 세포는 작은 세포 클러스터를 형성하는 경향이 있다 (왼쪽 패널, A). 24시간의 성장 기간 후, 개별 클러스터가 조합되어 층을 형성하기 시작한다 (오른쪽 패널, B).
SI-C1-Opt1은 GLV-1h68보다 10배 초과의 더 높은 바이러스 복제 비율을 나타낸다. 세포는 GLV1h68 또는 SI-C1-Opt1의 MOI = 1로 감염되었다. 형광의 측정은 "인큐사이트"의 "전체 웰 분석" 기능을 사용하여 웰 당 모든 세포를 한 번에 4x 배율로 관찰함으로써 수행하였다. 도 6a 및 b에 나타낸 바와 같이, 녹색 바이러스 GLV-1h68에 의한 감염은 48시간에 그의 최대 신호 강도에 도달한 후 급속히 감소한 반면, SI-C1-Opt1에 의한 감염은 감염 후 72시간까지 형광 카운트의 증가를 유도하였다. 적색 바이러스 SI-C1-Opt에 의한 감염은 녹색 바이러스 GLV-1h68보다 대략 11배 더 높은 최대 평균 형광 강도를 유도하였다. 도 6c 및 6d에 나타낸 바와 같이, 형광 물체의 평균 면적에 대한 경향은 형광 강도와 거의 동일하다. 적색 바이러스 SI-C1-Opt1에 의한 감염은 녹색 바이러스보다 18배 더 높은 형광의 최대 평균 면적을 유도하였다.
SI-C1-Opt1 역가는 감염 후 72시간까지 섬 세포의 감염 동안 증가하고; GLV-1h68 역가가 감소한다. 췌장 섬 세포는 SI-C1- Opt1/GLV-1h68의 MOI = 1로 감염되었다. 감염 1시간 후 및 그 후 24시간마다 세포를 수확하고 카운트하였다. 바이러스 입자가 방출되었고, CV-1 세포 단층에 적용하여 1 x 105 섬 세포 당 바이러스 입자의 양을 측정하였다. SI-C1-Opt1의 경우, 빠른 세포 증식으로 인해 세포 양 당 바이러스 입자의 수가 먼저 감소한다 (도 7). 24시간 후, 역가는 72시간에 최대로 증가한다. GLV-1h68에 의한 감염 동안, 바이러스 입자의 수는 시간 경과에 따라 점차적으로 감소한다.
참고문헌
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Claims (58)
- 폭스바이러스 및 유도 만능 줄기 세포 (iPSC)를 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, iPSC가 외배엽 세포형, 내배엽 세포형 또는 중배엽 세포형으로부터 유래된 것인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, iPSC가 조성물로 치료될 대상체로부터 유래된 것인 조성물.
- 폭스바이러스 및 췌장 베타 세포를 포함하는 조성물.
- 제4항에 있어서, 췌장 베타 세포가 줄기 세포로부터 유래된 것인 조성물.
- 제5항에 있어서, 줄기 세포가 유도 만능 줄기 세포 (iPSC)인 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 폭스바이러스가 백시니아 바이러스인 조성물.
- 제7항에 있어서, 백시니아 바이러스가 드라이백스(Dryvax), ACAM1000, ACAM2000, 리스터(Lister), EM63, LIVP, 티안 탄(Tian Tan), 코펜하겐(Copenhagen), 웨스턴 리저브(Western Reserve), 변형된 백시니아 앙카라 (MVA), 뉴욕 시티 보드 오브 헬스(New York City Board of Health), 다롄(Dairen), 이케다(Ikeda), LC16M8, 웨스턴 리저브 코펜하겐, 타슈켄트(Tashkent), 티안 탄, 와이어스(Wyeth), IHD-J, 및 IHD-W, 브라이튼(Brighton), 다롄 I 및 콘노트(Connaught) 균주로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제8항에 있어서, 백시니아 바이러스가 ACAM1000 또는 ACAM2000인 조성물.
- 제8항에 있어서, 백시니아 바이러스가 뉴욕 시티 보드 오브 헬스 균주인 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 폭스바이러스가 약독화된 바이러스인 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 상기 재조합 폴리뉴클레오티드가 치료 분자를 코딩하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 폭스바이러스가 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 상기 재조합 폴리뉴클레오티드가 치료 분자를 코딩하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 항원 수용체 (CAR)-T 세포를 추가로 포함하는 조성물.
- 제14항에 있어서, CAR-T 세포 및 iPSC 또는 베타 세포가 동일한 개체로부터 유래된 것인 조성물.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, CAR-T 세포 및/또는 iPSC 및/또는 베타 세포가 치료 조성물로 치료될 환자로부터 유래된 것인 조성물.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, CAR이 질환과 연관된 항원을 표적화하는 것인 조성물.
- 제17항에 있어서, 질환이 암, 염증성 질환 또는 감염성 질환인 조성물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 조성물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 조성물을 만성 염증을 특징으로 하는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 만성 염증을 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법.
- 제21항에 있어서, 만성 염증성 질환이 천식, 만성 소화성 궤양, 결핵, 관절염, 치주염, 궤양성 대장염, 크론병, 부비동염, 활동성 간염, 죽상경화증, 피부염, 염증성 장 질환 (IBS), 전신성 루푸스, 섬유근육통, 1형 당뇨병, 건선, 다발성 경화증, 애디슨병, 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 하시모토 갑상선염, 중증 근무력증, 혈관염, 악성 빈혈 또는 셀리악병으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 조성물을 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제24항에 있어서, 치료제가 질환을 치료하는 작용제인 방법.
- 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 폭스바이러스 및/또는 줄기 세포가 정맥내, 복강내, 척추강내, 뇌실내, 흉막내, 실질내, 심실내, 관절내 또는 안내 주사에 의해 대상체에게 투여되는 것인 방법.
- 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 폭스바이러스 및/또는 세포가 질환에 의해 영향을 받는 영역에 직접 투여되는 것인 방법.
- 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 폭스바이러스 및/또는 줄기 세포 또는 베타 세포가 MRI-가이드된 전달에 의해 투여되는 것인 방법.
- 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 줄기 세포 또는 베타 세포가 대상체에 대해 자가유래인 방법.
- 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포가 대상체에 대해 자가유래인 방법.
- 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 줄기 세포 또는 베타 세포가 대상체에 대해 동종이계인 방법.
- 제20항 내지 제29항 및 제31항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포가 대상체에 대해 동종이계인 방법.
- 하기를 포함하는, 대상체로부터의 유도 만능 줄기 세포 (iPSC)를 보존하는 방법:
(a) 대상체로부터 복수의 체세포를 수득하는 단계이며, 여기서 체세포의 제1 서브세트는 외배엽 세포형으로부터 수득되고, 체세포의 제2 서브세트는 내배엽 세포형으로부터 수득되고, 체세포의 제3 서브세트는 중배엽 세포형으로부터 수득되는 것인 단계;
(b) 체세포의 각 서브세트를 탈분화하여 iPSC의 제1 서브세트, iPSC의 제2 서브세트 및 iPSC의 제3 서브세트를 생산하는 단계; 및
(c) iPSC의 각 서브세트를 일정 기간 동안 저장하는 단계. - 제33항에 있어서, iPSC가 동결된 또는 냉동보존된 상태로 저장되는 것인 방법.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, iPSC의 각 서브세트가 iPSC의 각각의 다른 서브세트와 별도로 저장되는 것인 방법.
- 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 라벨을 iPSC의 각 서브세트와 연관시키는 것을 추가로 포함하고, 여기서 라벨은 대상체를 식별하는 것인 방법.
- 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 iPSC의 적어도 하나의 서브세트 및 폭스바이러스를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 제37항에 있어서, 폭스바이러스가 백시니아 바이러스인 방법.
- 제38항에 있어서, 백시니아 바이러스가 드라이백스, ACAM1000, ACAM2000, 리스터, EM63, LIVP, 티안 탄, 코펜하겐, 웨스턴 리저브, 변형된 백시니아 앙카라 (MVA), 뉴욕 시티 보드 오브 헬스, 다롄, 이케다, LC16M8, 웨스턴 리저브 코펜하겐, 타슈켄트, 티안 탄, 와이어스, IHD-J, 및 IHD-W, 브라이튼, 다롄 I 및 콘노트 균주로부터 선택되는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 백시니아 바이러스가 ACAM1000 또는 ACAM2000인 방법.
- 제39항에 있어서, 백시니아 바이러스가 뉴욕 시티 보드 오브 헬스 균주인 방법.
- 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 폭스바이러스가 약독화된 바이러스인 방법.
- 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 줄기 세포가 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 상기 재조합 폴리뉴클레오티드가 치료 분자를 코딩하는 것인 방법.
- 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 폭스바이러스가 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 상기 재조합 폴리뉴클레오티드가 치료 분자를 코딩하는 것인 방법.
- 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, CAR-T 세포를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제45항에 있어서, CAR이 질환과 연관된 항원을 표적화하는 것인 방법.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, T 세포가 대상체에 대해 자가유래인 방법.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, T 세포가 대상체에 대해 동종이계인 방법.
- 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 자가면역 질환인 방법.
- 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 암인 방법.
- 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 염증성 질환인 방법.
- 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 감염성 질환인 방법.
- 제20항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
- 제20항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 가축인 방법.
- 제20항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 반려 동물인 방법.
- 제55항에 있어서, 대상체가 개인 방법.
- 제37항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, iPSC가 투여 전에 분화되는 것인 방법.
- 제57항에 있어서, iPSC가 췌장 베타 세포로 분화되는 것인 방법.
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