CN114317663A - 利用猪胆提取胆红素后的下料合成熊去氧胆酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用猪胆提取胆红素后的下料合成熊去氧胆酸的方法，本发明方法不需要对鹅去氧胆酸、猪胆酸和猪去氧胆酸进行分离和纯化处理，而是直接将胆红素萃取后的猪胆内的总胆汁酸使用复合酶催化后，全部合成熊去氧胆酸，相对现有工艺而言，可使熊去氧胆酸的转化收率增加一倍以上，同时解决了现有工艺中三种胆汁酸及其反应中间产物互为杂质的问题，降低了传统转化方法中要先纯化的难题，反应过程中减少有机溶剂使用，反应完后能够回收利用，降低环境污染。
Description
技术领域
本发明涉及熊去氧胆酸的合成，具体地涉及一种利用猪胆提取胆红素后的下脚料合成熊去氧胆酸的方法。
背景技术
熊去氧胆酸(UDCA)是熊胆的主要成分，也是传统名贵中药所含有的主要有效成分，有着非常广泛的临床应用和卓越的药用价值，由于对熊胆来源的限制，以及熊去氧胆酸的合成受生物原料来源的限制，导致熊去氧胆酸的产量不能满足全球使用的需求，因而广泛的研发人工合成熊去氧胆酸的技术具有重要意义。
现有技术中的熊去氧胆酸的合成主要是采用高纯度的鹅去氧胆酸和胆酸进行合成，也有采用猪胆酸和猪去氧胆酸合成熊去氧胆酸的报道，但现有合成技术一般只有30%左右的收率，加上纯化损耗，折算到苦胆转化收率不超过6‰，而且还需要将鹅去氧胆酸、猪胆酸和猪去氧胆酸等进行相互分离和纯化，使得整个工艺路线繁琐、成本高、收率低，易造成环境污染和原料浪费。
目前，国内许多企业对于从猪胆汁中提取胆红素后的下脚料一般都是当成废液排放，但也有将下脚料利用得较好的案例，比如先将猪胆汁进行水解，然后进行鹅去氧胆酸、猪胆酸和猪去氧胆酸的分离纯化，其工艺路线包含总胆汁酸皂化或水解、脱色、猪去氧胆酸沉淀和精制，鹅去氧胆酸萃取和纯化，猪胆酸纯化等，其中得到的鹅去氧胆酸经过多步纯化后主要用于合成熊去氧胆酸；但得到的猪去氧胆酸市场需要不大，易造成产能堆积；猪胆酸应用很少，基本没有市场。因此，研发一种新的生物合成技术方案，既使猪胆汁中提取胆红素后的下脚料变废为宝，又能减少原料的浪费，降低环境污染，提高转化收率，是行业内亟待解决的问题。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种利用猪胆提取胆红素后的下脚料合成熊去氧胆酸的方法，本发明方法不需要对鹅去氧胆酸、猪胆酸和猪去氧胆酸进行分离和纯化处理，而是直接将胆红素萃取后的猪胆内的总胆汁酸使用复合酶催化后，全部合成熊去氧胆酸，相对现有工艺而言，可使熊去氧胆酸的转化收率增加一倍以上，同时，解决了现有工艺中三种胆汁酸及其反应中间产物互为杂质的问题，降低了传统转化方法中要先纯化的难题，反应过程中减少有机溶剂使用，反应完后能够回收利用，降低环境污染。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种利用猪胆提取胆红素后的下料合成熊去氧胆酸的方法，其工艺步骤如下：
一、在提取了胆红素后的猪胆汁中，加入7α-胆烷酸脱氢酶，加入辅酶NAD+，采用丙酮还原酶将丙酮还原成异丙醇接受H源，所述7α-胆烷酸脱氢酶的添加量为上述猪胆汁量的0.01-0.03%，所述辅酶NAD+的添加量为上述猪胆汁量的0.001-0.003%，所述丙酮还原酶的用量为上述猪胆汁量的0.02-0.04%；反应过程中的温度控制为25-30℃，将T-CDCA氧化成T-7K-LCA，T-HCA氧化成T-7K-HCA；并通过HPLC和TLC检验，上述氧化底物残留小于1%，总转化率大于95%，备用。
二、在步骤一的备用氧化产物中，加入7β-胆烷酸加氢酶和辅酶NADP+，所述7β-胆烷酸加氢酶的添加量为步骤一中猪胆汁量的0.01-0.03%，所述辅酶NADP+的添加量为步骤一中猪胆汁量的0.001-0.003%，温度控制在35-38℃之间，添加步骤一中猪胆汁量1-2%的异丙醇，由异丙醇氧化成丙酮提供H源，搅拌下抽真空回收丙酮，使T-7K-LCA转变成T-UDCA，T-7K-HCA转变成T-3α、6α、7β三羟基-胆烷酸，备用。
三、在步骤二的体系中，加入30g丙酮吸收“H”，加入步骤一中猪胆汁量0.01-0.03%的6α-胆烷酸羟基氧化酶，使其中的T-HDCA转变成T-6K-LCA，T-3α、6α、7β-三羟基-胆烷酸转变成T-6K-3α、7β-二羟基-胆烷酸。
四、在步骤三反应完成后，加入5%浓度的HCL调溶液的PH值，使PH=5-6，采用离心或压滤的方式去掉溶液中析出的酶絮状物，再在清液中加入HCL，继续调PH=2-3，此时所有胆汁酸结晶沉淀，离心或过滤得到中间体混合固体。
五、在步骤四中的产物中加入相当于步骤一中猪胆汁量15%的高沸点醇，包含不限于乙二醇、二乙二醇，再加入步骤一中猪胆汁量1%的氢氧化钠，回收至温度95-100℃后，加入步骤一中猪胆汁量1%的水合肼，边回收边反应，多余的水合肼回收后可用于后期重复使用；直到温度升至198℃以上，继续升温反应30-45分钟，T-UDCA转变成UDCA，T-6K-3α、7β-二羟基-胆烷酸转变成UDCA，T-6K-LCA转变成石胆酸（LCA）。
六、待步骤五的反应完成后，冷却至50℃-60℃，加入体系1-2倍的水，调PH=8，加入疏水性溶剂，所述疏水性溶剂包含不限于氯仿，常见低沸点脂类如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯和甲酸丙脂等；萃取到ph=5-6，LCA与残留的微量CDCA会溶于疏水性溶剂中，而UDCA属于水溶性胆汁酸，溶于醇与水混合相之中，加入碱水使PH >10后减压旋蒸回收水相中的溶剂，再加入盐酸调PH=2-3后结晶抽滤，干燥后得到纯度为95-98%的UDCA干品。
七、将步骤六的疏水性溶剂中的LCA，加入步骤一中猪胆汁量0.01-0.03%的7β-羟基加成酶、步骤一中猪胆汁量0.01-0.03%的乙酰辅酶作为辅酶进行反应，使LCA转变成7-乙酰-UDCA酯，加0.05倍步骤一中猪胆汁量的氢氧化钠溶液皂化后生成UDCA。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、目前由LCA转变成UDCA的酶工艺方法报道虽然较多，但受LCA原料来源的限制，不易形成规模化的生产；本发明方法能够在第六步得到总胆汁酸量50%左右的LCA，从而解决了LCA原料来源不足的问题，为实现LCA向UDCA转变的工业化生产可行性。
2、猪胆中的HDCA占总胆酸的12-15‰左右，CDCA占6-8‰左右，HCA占2-4‰，余下的为UDCA和胆汁酸氧化物，现有工艺生产利用CDCA和HDCA分别提纯后合成UDCA，其中CDCA提取后收率为胆汁的4-5‰，CDCA转化成UDCA后的收率为胆汁的3‰左右；HDCA提纯后合成UDCA的最大收率约为3‰左右，总收率约为6‰，本发明工艺实施后能将猪胆汁内所含的20-25‰的胆汁酸转变成UDCA，最终经过纯化后一次性收率约17-20‰，可让UDCA的转化收率大大提高。
附图说明
图1为本发明的工艺路线图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合附图1和具体实施例，对本发明的工艺步骤作进一步详细说明。
实施例1
一种利用猪胆提取胆红素后的下料合成熊去氧胆酸的方法，其工艺步骤如下：
一、取提取了胆红素后的猪胆汁1000g，在1000g猪胆汁中，加入0.1g7α-胆烷酸脱氢酶，加入0.01g辅酶NAD+，加入0.2g丙酮还原酶，采用丙酮还原酶将丙酮还原成异丙醇接受H源，反应过程中的温度控制为25℃，将T-CDCA氧化成T-7K-LCA，T-HCA氧化成T-7K-HCA，通过HPLC和TLC检验，T-CDCA和T-HCA残留小于1%后终止反应，总转化率大于95%，备用。
二、在步骤一备用的氧化产物中，加入0.1g 7β-胆烷酸加氢酶和0.01g辅酶NADP+，温度控制为35℃，添加10g异丙醇，由异丙醇氧化成丙酮提供H源，搅拌下抽真空回收丙酮，使T-7K-LCA转变成T-UDCA，T-7K-HCA转变成T-3α、6α、7β三羟基-胆烷酸，备用。
三、在步骤二的体系中，加入30g丙酮吸收“H”，加入0.1g6α-胆烷酸羟基氧化酶，使其中的T-HDCA转变成T-6K-LCA，T-3α、6α、7β-三羟基-胆烷酸转变成T-6K-3α、7β-二羟基-胆烷酸。
四、在步骤三反应完成后，加入5%浓度的HCL调溶液的PH值，使溶液的PH值=5，采用离心的方式去掉溶液中析出的酶絮状物，再在清液中加入HCL，继续调PH值=2，此时所有胆汁酸结晶沉淀，离心得到65g中间体混合固体。
五、在步骤四中的产物中加入150g乙二醇，再加入10g氢氧化钠，回收至温度为95℃后，加入10g水合肼，边回收边反应，多余的水合肼回收后可用于后期重复使用；将溶液温度升至200℃，继续反应30分钟，T-UDCA转变成UDCA，T-6K-3α、7β-二羟基-胆烷酸转变成UDCA，T-6K-LCA转变成石胆酸（LCA），HPLC检验无底物残留。
六、待步骤五的反应完成后，将溶液温度冷却至50℃，加入体系1-2倍的水，使溶液的PH值=8，加入600g氯仿，萃取到溶液的PH值=5，此时LCA与残留的微量CDCA会溶于氯仿溶剂中，而UDCA属于水溶性胆汁酸，溶于醇与水混合相之中，加入碱水使PH值>10后减压旋蒸回收水相中的溶剂，再加入盐酸使PH值=2-3后结晶抽滤，干燥后得到纯度为95-98%的UDCA结晶干品10g，进一步纯化结晶得到UDCA成品。
七、将步骤六的疏水性溶剂加水回收，后期加入碱水溶解LCA，回收完全溶剂后补水到600ml，调PH=7-8，加入0.1g7β-羟基加成酶，和0.1g乙酰辅酶作为辅酶进行反应，使LCA转变成7-乙酰-UDCA酯，加50g氢氧化钠溶液，煮沸皂化2小时除杂，皂化后冷却到室温，加入盐酸调PH=2-3，结晶得UDCA，抽滤后干燥得13gUDCA。
实施例2
一种利用猪胆提取胆红素后的下料合成熊去氧胆酸的方法，其工艺步骤如下：
一、取提取了胆红素后的猪胆汁1000g，在1000g猪胆汁中，加入0.2g7α-胆烷酸脱氢酶，加入0.02g辅酶NAD+，加入0.3g丙酮还原酶，采用丙酮还原酶将丙酮还原成异丙醇接受H源，反应过程中的温度控制为28℃，将T-CDCA氧化成T-7K-LCA，T-HCA氧化成T-7K-HCA，通过HPLC和TLC检验，T-CDCA和T-HCA残留小于1%后终止反应，总转化率大于95%，备用。
二、在步骤一备用的氧化产物中，加入0.2g 7β-胆烷酸加氢酶和0.02g辅酶NADP+，温度控制为37℃，添加15g异丙醇，由异丙醇氧化成丙酮提供H源，搅拌下抽真空回收丙酮，使T-7K-LCA转变成T-UDCA，T-7K-HCA转变成T-3α、6α、7β三羟基-胆烷酸，备用。
三、在步骤二的体系中，加入30g丙酮吸收“H”，加入0.2g6α-胆烷酸羟基氧化酶，使其中的T-HDCA转变成T-6K-LCA，T-3α、6α、7β-三羟基-胆烷酸转变成T-6K-3α、7β-二羟基-胆烷酸。
四、在步骤三反应完成后，加入5%浓度的HCL调溶液的PH值，使溶液的PH值=5，采用压滤的方式去掉溶液中析出的酶絮状物，再在清液中加入HCL，继续调PH值=2，此时所有胆汁酸结晶沉淀，压滤得到70g中间体混合固体。
五、在步骤四中的产物中加入150g二乙二醇，再加入10g氢氧化钠，回收至温度为98℃后，加入10g水合肼，边回收边反应，多余的水合肼回收后可用于后期重复使用；将溶液温度升至205℃，继续反应40分钟，T-UDCA转变成UDCA，T-6K-3α、7β-二羟基-胆烷酸转变成UDCA，T-6K-LCA转变成石胆酸（LCA），HPLC检验几乎无底物残留。
六、待步骤五的反应完成后，将溶液温度冷却至55℃，加入体系1-2倍的水，使溶液的PH值=8，加入500g乙酸乙酯，萃取到溶液的PH值=5，此时LCA与残留的微量CDCA会溶于乙酸乙酯溶剂中，而UDCA属于水溶性胆汁酸，溶于醇与水混合相之中，加入碱水使PH值>10后减压旋蒸回收水相中的溶剂，再加入盐酸使PH值=2-3后结晶抽滤，干燥后得到纯度为95-98%的UDCA结晶干品9.5g，进一步纯化结晶得到UDCA成品。
七、将步骤六的疏水性溶剂加水回收，后期加入碱水溶解LCA，回收完全溶剂后补水到600ml，调PH=7-8，加入0.2g7β-羟基加成酶，和0.2g乙酰辅酶作为辅酶进行反应，使LCA转变成7-乙酰-UDCA酯，加50g氢氧化钠溶液，煮沸皂化3小时除杂，皂化后冷却到室温，加入盐酸调PH=2-3，结晶得UDCA，抽滤后干燥得12.5gUDCA。
实施例3
一种利用猪胆提取胆红素后的下料合成熊去氧胆酸的方法，其工艺步骤如下：
一、取提取了胆红素后的猪胆汁1000g，在1000g猪胆汁中，加入0.3g7α-胆烷酸脱氢酶，加入0.03g辅酶NAD+，加入0.4g丙酮还原酶，采用丙酮还原酶将丙酮还原成异丙醇接受H源，反应过程中的温度控制为30℃，将T-CDCA氧化成T-7K-LCA，T-HCA氧化成T-7K-HCA，通过HPLC和TLC检验，T-CDCA和T-HCA残留小于1%后终止反应，总转化率大于95%，备用。
二、在步骤一备用的氧化产物中，加入0.3g 7β-胆烷酸加氢酶和0.03g辅酶NADP+，温度控制为38℃，添加20g异丙醇，由异丙醇氧化成丙酮提供H源，搅拌下抽真空回收丙酮，使T-7K-LCA转变成T-UDCA，T-7K-HCA转变成T-3α、6α、7β三羟基-胆烷酸，备用。
三、在步骤二的体系中，加入30g丙酮吸收“H”，加入0.3g6α-胆烷酸羟基氧化酶，使其中的T-HDCA转变成T-6K-LCA，T-3α、6α、7β-三羟基-胆烷酸转变成T-6K-3α、7β-二羟基-胆烷酸。
四、在步骤三反应完成后，加入5%浓度的HCL调溶液的PH值，使溶液的PH值=6，采用离心的方式去掉溶液中析出的酶絮状物，再在清液中加入HCL，继续调PH值=3，此时所有胆汁酸结晶沉淀，离心得到60g中间体混合固体。
五、在步骤四中的产物中加入150g二乙二醇，再加入10g氢氧化钠，回收至温度为100℃后，加入10g水合肼，边回收边反应，多余的水合肼回收后可用于后期重复使用；将溶液温度升至208℃，继续反应45分钟，T-UDCA转变成UDCA，T-6K-3α、7β-二羟基-胆烷酸转变成UDCA，T-6K-LCA转变成石胆酸（LCA），HPLC检验无底物残留。
六、待步骤五的反应完成后，将溶液温度冷却至60℃，加入体系1-2倍的水，使溶液的PH值=8，加入乙酸异丙酯500g，萃取到溶液的PH值=6，此时LCA与残留的微量CDCA会溶于乙酸异丙酯溶剂中，而UDCA属于水溶性胆汁酸，溶于醇与水混合相之中，加入碱水使PH值>10后减压旋蒸回收水相中的溶剂，再加入盐酸使PH值=2-3后结晶抽滤，干燥后得到纯度为95-98%的UDCA结晶干品10.8g，进一步纯化结晶得到UDCA成品。
七、将步骤六的疏水性溶剂加水回收，后期加入碱水溶解LCA，回收完全溶剂后补水到600ml，调PH=7-8，加入0.3g7β-羟基加成酶，和0.3g乙酰辅酶作为辅酶进行反应，使LCA转变成7-乙酰-UDCA酯，加50g氢氧化钠溶液，煮沸皂化4小时除杂，皂化后冷却到室温，加入盐酸调PH=2-3，结晶得UDCA，抽滤后干燥得13.2gUDCA。
经测试，上述实施例中UDCA产物的转化率如下表所示：
实例收率数据统计表
| 试验序 号 | 胆汁 投料量 | 步骤6数量 | 步骤7数量 | UDCA总数 | UDCA收率 |
| 实例1 | 1000g | 10g | 13g | 23g | 23‰ |
| 实例2 | 1000g | 9.5g | 12.5g | 22g | 22‰ |
| 实例3 | 1000g | 10.8g | 13.2g | 24g | 24‰ |
从上表可知，通过本发明方法合成熊去氧胆酸的收率远远高于传统合成方法的6‰，且不需要将鹅去氧胆酸、猪胆酸和猪去氧胆酸等进行相互分离和纯化，工艺路线简单，收率高。
Claims (9)
1.利用猪胆提取胆红素后的下料合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于，工艺步骤如下：
一、在提取了胆红素后的猪胆汁中，加入7α-胆烷酸脱氢酶，加入辅酶NAD+，采用丙酮还原酶将丙酮还原成异丙醇接受H源，反应过程中的温度控制为25-30℃，将T-CDCA氧化成T-7K-LCA，T-HCA氧化成T-7K-HCA；并通过HPLC和TLC检验，上述氧化底物残留小于1%，总转化率大于95%，备用；
二、在步骤一的备用氧化产物中，加入7β-胆烷酸加氢酶和辅酶NADP+，温度控制在35-38℃之间，添加异丙醇，由异丙醇氧化成丙酮提供H源，搅拌下抽真空回收丙酮，使T-7K-LCA转变成T-UDCA，T-7K-HCA转变成T-3α、6α、7β三羟基-胆烷酸，备用；
三、在步骤二的体系中，加入30g丙酮吸收“H”，加入6α-胆烷酸羟基氧化酶，使其中的T-HDCA转变成T-6K-LCA，T-3α、6α、7β-三羟基-胆烷酸转变成T-6K-3α、7β-二羟基-胆烷酸；
四、在步骤三反应完成后，加入5%浓度的HCL调溶液的PH值，使PH=5-6，采用离心或压滤的方式去掉溶液中析出的酶絮状物，再在清液中加入HCL，继续调PH=2-3，此时所有胆汁酸结晶沉淀，离心或过滤得到中间体混合固体；
五、在步骤四中的产物中加入高沸点醇，再加入氢氧化钠，回收至温度95-100℃后，加入水合肼，边回收边反应，多余的水合肼回收后用于后期重复使用；直到温度升至198℃以上，继续升温反应30-45分钟，T-UDCA转变成UDCA，T-6K-3α、7β-二羟基-胆烷酸转变成UDCA，T-6K-LCA转变成石胆酸（LCA）；
六、待步骤五的反应完成后，冷却至50℃-60℃，加入体系1-2倍的水，调PH=8，加入疏水性溶剂，萃取到ph=5-6，LCA与残留的微量CDCA会溶于疏水性溶剂中，而UDCA属于水溶性胆汁酸，溶于醇与水混合相之中，加入碱水使PH >10后减压旋蒸回收水相中的溶剂，再加入盐酸调PH=2-3后结晶抽滤，干燥后得到纯度为95-98%的UDCA干品；
七、将步骤六的疏水性溶剂中的LCA，加入7β-羟基加成酶、乙酰辅酶作为辅酶进行反应，使LCA转变成7-乙酰-UDCA酯，加入氢氧化钠溶液皂化后生成UDCA。
2.如权利要求1所述的利用猪胆提取胆红素后的下料合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于，步骤一中7α-胆烷酸脱氢酶的添加量为步骤一中猪胆汁量的0.01-0.03%，辅酶NAD+的添加量为步骤一中猪胆汁量的0.001-0.003%，丙酮还原酶的用量为步骤一中猪胆汁量的0.02-0.04%。
3.如权利要求1所述的利用猪胆提取胆红素后的下料合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于，步骤二中7β-胆烷酸加氢酶的添加量为步骤一中猪胆汁量的0.01-0.03%，辅酶NADP+的添加量为步骤一中猪胆汁量的0.001-0.003%，异丙醇的添加量为步骤一中猪胆汁量的1-2%。
4.如权利要求1所述的利用猪胆提取胆红素后的下料合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于，步骤三中6α-胆烷酸羟基氧化酶的添加量为步骤一中猪胆汁量0.01-0.03%。
5.如权利要求1所述的利用猪胆提取胆红素后的下料合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于，步骤五中的高沸点醇，包含且不限于乙二醇、二乙二醇，所述高沸点醇的添加量为步骤一中猪胆汁量的15%。
6.如权利要求5所述的利用猪胆提取胆红素后的下料合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于，步骤五中氢氧化钠的添加量为步骤一中猪胆汁量的1%。
7.如权利要求6所述的利用猪胆提取胆红素后的下料合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于，步骤五中水合肼的添加量为步骤一中猪胆汁量的1%。
8.如权利要求1所述的利用猪胆提取胆红素后的下料合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于，步骤六中的疏水性溶剂包含且不限于氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、甲酸丙脂。
9.如权利要求1所述的利用猪胆提取胆红素后的下料合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于，步骤七中7β-羟基加成酶的添加量为步骤一中猪胆汁量的0.01-0.03%，乙酰辅酶的添加量为步骤一中猪胆汁量的0.01-0.03%，氢氧化钠溶液的添加量为步骤一中猪胆汁量的0.05倍。
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