CN114209705A - 一种用于治疗白血病的药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗白血病的药物组合物及其用途，所述药物组合物包含雷公藤内酯甲、西瑞香素和药学上可接受的辅料。本发明药物组合物白血病治疗效果明显增强，可以显著降低雷公藤内酯甲的毒副作用，可广泛适用于白血病的预防和治疗。

Description

一种用于治疗白血病的药物组合物及其用途
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种用于治疗白血病的药物组合物及其用途。
背景技术
白血病(Leukemia)是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，克隆中的白血病细胞增殖失控，分化障碍，凋亡受阻，而停止在细胞发育的不同阶段，并侵润其他组织和器官，而正常造血受到抑制，临床可见有不同程度的贫血、出血，感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。白血病细胞的增生和浸润主要发生在骨髓及其他造血组织中，也可出现在全身其它组织中，致使正常的红系细胞、巨核系细胞显著减少。骨髓中可因某些白血病细胞增生明显活跃或极度活跃，而呈灰红色或黄绿色。淋巴组织也可被白血病细胞浸润，后期则淋巴结肿大。多数白血病死者有明显中枢神经系统白血病改变，常见为血管内白细胞郁滞、血管周围白细胞增生，其它最常发生白血病浸润的脏器是肾、肺、心脏及胸腺、睾丸等。
白血病的类型主要由血液内不正常的血细胞的类型来区分，学术上有多种分类方法，常用的分类法有FAB分类法，以及由世界卫生组织推动新的WHO分类法。这些分类法可以提供病人预后以及处置的指导。临床上，一般分急性白血病和慢性白血病。急性白血病较多见，多发于青年和儿童。它的特征是不成熟白血球剧增，这些不成熟的白血球一般在骨髓中约占5％以下，这种不成熟白血球剧增的现象使得骨髓无法制造健康的血细胞，而由不成熟的白血球取代。由于恶性细胞的剧增和扩散急性白血病必须立即治疗。在不治疗的情况下病人在数月甚至数周内死亡。慢性白血病的特点是过多地制造成熟的但依然不正常的血细胞，这些细胞(白血球占多数)过多地存在于血液中。慢性白血病一般出现在成年人。
白血病的治疗，主要治疗有下列几类化学治疗、放射治疗、标靶治疗。部分高危险性病人，需要进行骨髓移植。化疗为目前为主要治疗手段，但其副作用大，临床易复发，而且费用较高，一般人难以承受，给患者求医造成了很大的精神负担。
雷公藤内酯甲(Wilforlide A)，也称为雷公藤内酯A、雷公藤酯甲，是提取自雷公藤的活性物质之一，具有很强的抗肿瘤及免疫抑制作用，但因其毒副作用过大，使得其无法应用于临床治疗。
本申请即是致力于提供一种包含雷公藤内酯甲，但毒副作用显著降低，且白血病治疗效果明显增强的药物组合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗白血病的药物组合物及其用途。
一方面，本发明提供一种用于治疗白血病的药物组合物，所述药物组合物包含雷公藤内酯甲、西瑞香素和药学上可接受的辅料。
优选的，所述白血病选自急性白血病或慢性白血病。
优选的，所述药物组合物中雷公藤内酯甲、西瑞香素的重量比为3-0.4：0.5-4；更优选的，所述药物组合物中雷公藤内酯甲、西瑞香素的重量比为2-0.5：1-3；最优选的，所述药物组合物中雷公藤内酯甲、西瑞香素的重量比为1:2。
优选的，所述药物组合物还包含任选白血病治疗药物；
优选的，所述任选的白血病治疗药物选自：化疗药物、免疫治疗药物或中药组合物；更优选的，所述任选的白血病治疗药物选自：化疗药物或免疫治疗药物；最优选的，所述任选的白血病治疗药物选自免疫治疗药物。
优选的，所述药物组合物以雷公藤内酯甲和西瑞香素作为唯一的有效成分。
本发明治疗白血病的药物组合物可以经胃肠道或胃肠道外途径施用，优选的，所述经胃肠道途径施用的药物组合物选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液；所述经胃肠道外途径施用的药物组合物选自：注射剂、混悬剂、冻干粉针剂、大输液。
本发明的再一个目的是提供雷公藤内酯甲与西瑞香素的组合在制备治疗白血病的药物组合物中的用途。
优选的，雷公藤内酯甲、西瑞香素的重量比为3-0.4：0.5-4；更优选的，雷公藤内酯甲、西瑞香素的重量比为2-0.5：1-3；最优选的，雷公藤内酯甲、西瑞香素的重量比为1:2。
优选的，所述治疗白血病的药物组合物可以经胃肠道或胃肠道外途径施用，优选的，所述经胃肠道途径施用的药物组合物选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液；所述经胃肠道外途径施用的药物组合物选自：注射剂、冻干粉针剂、大输液。
本发明有益效果
本发明致力于筛选可有效降低雷公藤内酯甲的毒副作用，增强其白血病治疗效果的联合用药，通过大量筛选，发明人发现将雷公藤内酯甲与西瑞香素组合使用时，雷公藤内酯甲与西瑞香素的白血病细胞抑制效果均获得了明显增强，并通过其用量的优化获得了本发明治疗白血病的药物组合物，得益于雷公藤内酯甲与西瑞香素的白血病细胞抑制效果的显著增强，雷公藤内酯甲的施用剂量得到了明显的降低，从而有利于明显降低雷公藤内酯甲的毒副作用，可广泛适用于白血病的预防和治疗。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
实施例1:一种治疗白血病的片剂
雷公藤内酯甲2g、西瑞香素4g、微晶纤维素175g、羟丙基甲基纤维素7g、羧甲基淀粉钠8g、硬脂酸镁1g，按照以下方法制备：
(1)备料：按照配方称取各原料；
(2)压片：雷公藤内酯甲、西瑞香素分别粉碎过80目筛后混合，添加微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基淀粉钠，搅拌均匀，制软材，过14目筛制粒，干燥，过12目筛整粒，添加硬脂酸镁混合均匀，压片，即得本发明治疗白血病的片剂。
实施例2：一种治疗白血病的注射剂
雷公藤内酯甲2g、西瑞香素4g、卵磷脂240g、大豆油24g、丙二醇600g，按照以下方法制备：
(1)按照配方称取各原料；
(2)将雷公藤内酯甲、西瑞香素分别粉碎过80目筛后混合后加入至二分之一的丙二醇中，搅拌均匀后加入卵磷脂、大豆油和剩余的丙二醇，搅拌使之形成透明澄清的液体；
(3)将步骤(2)所得透明澄清的液体过0.22μm微孔滤膜，分装，充入氮气，密封后经辐照灭菌，即得本发明治疗白血病的注射剂。
效果例1：本发明药物组合物抑制白血病细胞增殖的效果
1.1实验药物
雷公藤内酯甲、西瑞香素、混合物1(雷公藤内酯甲:西瑞香素＝8:1)、混合物2(雷公藤内酯甲:西瑞香素＝6:1)、混合物3(雷公藤内酯甲:西瑞香素＝4:1)、混合物4(雷公藤内酯甲:西瑞香素＝3：1)、混合物5(雷公藤内酯甲:西瑞香素＝2:1)、混合物6(雷公藤内酯甲:西瑞香素＝1:1)、混合物7(雷公藤内酯甲:西瑞香素＝1:2)、混合物8(雷公藤内酯甲:西瑞香素＝1:4)、混合物9(雷公藤内酯甲:西瑞香素＝1:6)、混合物10(雷公藤内酯甲:西瑞香素＝1:8)、混合物11(雷公藤内酯甲:西瑞香素＝1:10)、混合物12(雷公藤内酯甲:西瑞香素＝1:12)，以上实验药物在无菌条件下使用无菌PBS缓冲溶液配制成200μg/mL的混悬液备用，使用前混合均匀。
1.2实验方法
取对数生长期的KG-1(急性骨髓细胞白血病细胞)、HL-60(人早幼粒白血病细胞)、K-562(人慢性髓系白血病细胞K-562)，使用含8％胎牛血清的1640培养基稀释至4×104/mL，接种于96孔培养板中，每孔200μL，于37℃、5％CO2的无菌培养箱中培养24h，弃去上清，重新加入含8％胎牛血清的1640培养基，每孔200μL。
将实验药物添加至96孔板中，每孔50μL，每种药物平行三孔。继续培养24小时后，每孔加入5mg/mL的MTT20μL，继续培养4小时后，弃去上清，每孔加入100μL DMSO，震动溶解10分钟后，利用酶标仪测定570nm处的吸光度值，计算各实验药物对白血病细胞增殖的抑制率，具体结果见表1，其中：
细胞增殖抑制率(％)＝(对照组吸光度值-实验组吸光度值)/对照组吸光度值×100％。
1.3实验结果
表1本发明药物组合物对白血病细胞增殖的抑制效果
Figure BDA0003467838050000061
表1实验结果显示了单独的雷公藤内酯甲、西瑞香素针对KG-1、HL-60和K-562三种白血病细胞均显示了较为优异的增殖抑制效果，而混合物1-12的白血病细胞增殖抑制效果并不一致，其中，混合物1的白血病细胞增殖抑制效果相对于雷公藤内酯甲呈现出一定程度的降低，其可能的原因为雷公藤内酯甲用量降低，而西瑞香素含量尚未达到有效浓度，从而导致了混合物整体白血病细胞抑制效果的降低，基于相同的理由混合物12的白血病细胞增殖抑制效果均低于单独的雷公藤内酯甲和单独的西瑞香素。而混合物2-11在雷公藤内酯甲和西瑞香素用量均降低的情况下仍然取得了优于单独的希瑞香素、甚至优于单独的雷公藤内酯甲的白血病细胞抑制效果，显示了雷公藤内酯甲与希瑞香素联合使用具有增强白血病增殖抑制的效果，其中尤其以混合物2-3和混合物7-8的白血病增殖抑制增强效果更为明显。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (10)

1.一种用于治疗白血病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含雷公藤内酯甲、西瑞香素和药学上可接受的辅料。
2.根据权利要求1所述的用于治疗白血病的药物组合物，其特征在于，所述白血病选自急性白血病或慢性白血病。
3.根据权利要求1-2任一项所述的用于治疗白血病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中雷公藤内酯甲、西瑞香素的重量比为3-0.4：0.5-4。
4.根据权利要求3所述的用于治疗白血病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中雷公藤内酯甲、西瑞香素的重量比为2-0.5：1-3。
5.根据权利要求4所述的用于治疗白血病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中雷公藤内酯甲、西瑞香素的重量比为1:2。
6.权利要求1-5任一项所述的用于治疗白血病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含任选白血病治疗药物，优选的，所述任选的白血病治疗药物选自：化疗药物、免疫治疗药物或中药组合物。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用于治疗白血病的药物组合物，其特征在于，治疗白血病的药物组合物经胃肠道或胃肠道外途径施用。
8.雷公藤内酯甲与西瑞香素的组合在制备治疗白血病的药物组合物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，雷公藤内酯甲、西瑞香素的重量比为3-0.4：0.5-4。
10.根据权利要求8-9任一项所述的用途，其特征在于，所述治疗白血病的药物组合物经胃肠道或胃肠道外途径施用。
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