CN114177778A - 一种改性血液净化膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种改性血液净化膜及其制备方法，属于医药学技术领域。该制备方法包括如下步骤：(1)氯甲基化聚合物的制备；(2)芬戈莫德改性聚合物的制备；以及(3)芬戈莫德改性聚合物膜的制备。本发明还提供由上述制备方法得到的改性血液净化膜。本发明通过将芬戈莫德接枝到聚砜或聚醚砜上，使得制备得到的改性血液净化膜具有较好的血液相容性，可以直接抑制淋巴细胞活性而达到抗炎的效果，在有效抗炎的同时，可以通过芬戈莫德的羟基增加亲水性能，从而减少血栓的形成，适用于各种重症感染和多脏器功能衰竭患者的治疗。本发明的制备方法安全简单，通过二步合成法即可实现，制备周期较短，可以适用于工业化批量生产。

Description

一种改性血液净化膜及其制备方法
技术领域
本发明属于医药学技术领域，特别涉及一种改性血液净化膜及其制备方法。
背景技术
炎症因子风暴是引起急性肝肾功能衰竭、急性肺损伤、重症胰腺炎、脓毒血症等疾病的重要原因。在这种过激免疫反应中，细胞因子与白细胞通过特定的正反馈调节机制，使得多种炎症因子在组织、器官中的水平不受控地升高，最终引发多器官功能衰竭，甚至死亡。血液净化治疗在上述炎症因子风暴相关疾病过程中发挥了重要抗炎作用。然而目前常规使用的血液净化膜本身血液相容性一般，除了容易形成血栓需常规抗凝外，也有加重炎症反应的风险【1、2】。其中，膜-血接触面是血液净化时产生炎症反应的核心部位【3】。但是目前血液净化膜改性大部分是针对抗凝抗血栓，而目前通过抑制淋巴细胞来抗炎改性的血液净化膜研发较少，因此对血液净化膜进行生物相容性改性，研发一种能有效抑制膜-血接触面发生炎症反应的透析膜迫在眉睫。
芬戈莫德(FTY720)是冬虫夏草中提取的鞘氨醇1-磷酸盐受体新型免疫抑制剂【4】，具有诱导淋巴细胞凋亡、抑制T淋巴细胞活性，减少血液中淋巴细胞的数量，抑制炎性细胞的浸润，降低炎症因子TNF-α和IL-6的分泌水平的抗炎等作用【5】，美国食品药品管理局(FDA)2010年9月宣布已获准上市，但目前没有发明将其用于提高血液净化膜的抗炎改性。
【参考文献】：
【1】Deger SM,Hung AM,Gamboa JL,Systemic inflammation is associatedwith exaggerated skeletal muscle protein catabolism in maintenancehemodialysis patients.JCI Insight,2017,16,2(22):95185.
【2】Baumann H,Kokott A.Surface modification of the polymers present ina polysulfone hollow fiber hemodialyser by covalent binding of heparin orendothelial cell surface heparan sulfate:flow characteristics and plateletadhesion[J].J.Biomater. Sci.Polymer Edn.2000,11:245-272.
【3】Schindler R,Boenisch O,Fischer C,et al.Effect of the hemodialysismembrane on the inflammatory reaction in vivo.[J].Clinical Nephrology,2000,53(6):452-9.
【4】潘祺.FTY720在多发性硬化治疗作用中的研究进展[J].西南军医,2012, 14(001):95-96.
【5】郑明克,肖鹤,黎燕,等.新型免疫抑制剂芬戈莫德的研究进展[J].国际药学研究杂志,2013,40(1):100-104.
发明内容
为解决目前技术存在的缺陷和不足，本发明的首要目的在于提供一种改性血液净化膜的制备方法。该制备方法安全、简单、制备周期短，且制备得到的改性血液净化膜具有较好的抗炎和抗血栓功能。
本发明的另一目的在于提供由上述制备方法得到的改性血液净化膜。该改性血液净化膜在有效抗炎的同时，可以通过羟基增加亲水性能进而减少血栓形成，可以适用于各种重症感染和多脏器功能衰竭患者的治疗。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种改性血液净化膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)氯甲基化聚合物的制备：将氯甲基甲醚、无水而氯化锌和聚合物按摩尔比10～15：2～5：1溶解于氯仿中并氮封，然后置于50～60℃水浴中搅拌反应2～8h，得到第一反应物；将所述第一反应物过滤，取滤渣并洗涤后干燥，得到氯甲基化聚合物；
(2)芬戈莫德改性聚合物的制备：将芬戈莫德、三乙胺及步骤(1)的氯甲基化聚合物按摩尔比8～20：1.5～3：1溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，然后置于50～60℃水浴中反应10～16h，得到第二反应物；将所述第二反应物过滤，取滤渣并洗涤后干燥，得到芬戈莫德改性聚合物；
(3)芬戈莫德改性聚合物膜的制备：将步骤(2)的芬戈莫德改性聚合物溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，静置脱泡，得到铸膜液；将40～60℃所述铸膜液置于25℃的凝固浴中进行固化后浸泡，得到改性血液净化膜。
步骤(1)中，
所述氯甲基化聚合物优选为氯甲基化聚砜或氯甲基化聚醚砜。
所述聚合物为聚砜、聚醚砜、聚氨酯或聚乳酸，优选为聚砜或聚醚砜，或者其它合适的基材。
所述氯仿的体积为20mL；
按重量体积百分比计，所述聚砜在所述氯仿中的浓度为3～6％。
所述洗涤优选采用无水乙醇洗涤3遍。
所述干燥优选在60℃真空干燥箱中干燥24h。
步骤(2)中，
所述N,N-二甲基甲酰胺中的体积优选为15mL。
按重量体积百分比计，所述氯甲基化聚合物在所述N,N-二甲基甲酰胺中的浓度为2～8％。
所述洗涤优选采用无水乙醇洗涤3遍。
所述干燥优选在60℃真空干燥箱中干燥24h。
步骤(3)中，
所述芬戈莫德改性聚合物在所述N,N-二甲基乙酰胺中的质量分数为15％～20％。
所述静置脱泡的时间优选为24h。静置的主要作用是对铸膜液进行脱泡，以保证成膜的均匀性。
所述浸泡的时间优选为72h，期间每24h换水1次。这样处理，可以使膜中的溶剂完全溶出来。
本发明还提供由上述制备方法得到的改性血液净化膜。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：本发明的制备方法安全简单，通过二步合成法即可实现，制备周期较短，可以适用于工业化批量生产。制备得到的改性血液净化膜具有较好的血液相容性，可以直接抑制淋巴细胞活性而达到抗炎的效果，在有效抗炎的同时，可以通过芬戈莫德的羟基增加亲水性能，从而减少血栓的形成，适用于各种重症感染和多脏器功能衰竭患者的治疗。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，术语“室温”或“常温”是指温度为4～40℃，较佳地，25 ±5℃。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
目前常规使用的血液净化膜本身血液相容性一般，除了容易形成血栓需常规抗凝外，也有加重炎症反应的风险。其中，膜-血接触面是血液净化时产生炎症反应的核心部位。但是目前血液净化膜改性大部分是针对抗凝抗血栓，而目前通过抑制淋巴细胞来抗炎改性的血液净化膜研发较少，因此对血液净化膜进行生物相容性改性，研发一种能有效抑制膜-血接触面发生炎症反应的透析膜迫在眉睫。
具体的，一方面，本发明的实施例提供一种改性血液净化膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)氯甲基化聚合物的制备：将氯甲基甲醚、无水而氯化锌和聚合物按摩尔比10～15：2～5：1溶解于氯仿中并氮封，然后置于50～60℃水浴中搅拌反应2～8h，得到第一反应物；将所述第一反应物过滤，取滤渣并洗涤后干燥，得到氯甲基化聚合物；
(2)芬戈莫德改性聚合物的制备：将芬戈莫德、三乙胺及步骤(1)的氯甲基化聚合物按摩尔比8～20：1.5～3：1溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，然后置于50～60℃水浴中反应10～16h，得到第二反应物；将所述第二反应物过滤，取滤渣并洗涤后干燥，得到芬戈莫德改性聚合物；
(3)芬戈莫德改性聚合物膜的制备：将步骤(2)的芬戈莫德改性聚合物溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，静置脱泡，得到铸膜液；将40～60℃所述铸膜液置于25℃的凝固浴(即纯水)中进行固化后浸泡，得到改性血液净化膜。
步骤(1)中，
所述氯甲基化聚合物优选为氯甲基化聚砜或氯甲基化聚醚砜。
所述聚合物优选为聚砜或聚醚砜。
所述氯仿的体积为20mL；
按重量体积百分比计，所述聚砜在所述氯仿中的浓度为3～6％。
所述洗涤优选采用无水乙醇洗涤3遍。
所述干燥优选在60℃真空干燥箱中干燥24h。
步骤(2)中，
所述N,N-二甲基甲酰胺中的体积优选为15mL。
按重量体积百分比计，所述氯甲基化聚合物在所述N,N-二甲基甲酰胺中的浓度为2～8％。
所述洗涤优选采用无水乙醇洗涤3遍。
所述干燥优选在60℃真空干燥箱中干燥24h。
步骤(3)中，
所述芬戈莫德改性聚合物在所述N,N-二甲基乙酰胺中的质量分数为15％～20％。
所述静置脱泡的时间优选为24h。静置的主要作用是对铸膜液进行脱泡，以保证成膜的均匀性。
所述浸泡的时间优选为72h，期间每24h换水1次。这样处理，可以使膜中的溶剂完全溶出来。
在本申请中，通过控制各步骤反应物的配比以及反应条件(例如控制氯甲基甲醚、无水而氯化锌和聚合物的摩尔比为10～15：2～5：1，其反应条件为于 50～60℃水浴中搅拌反应2～8h；芬戈莫德、三乙胺及氯甲基化聚合物的摩尔比为8～20：1.5～3：1，其反应条件为于50～60℃水浴中反应10～16h等等)，这样可以使得反应副产物大大减少，在很好的提高产物得率的同时，有利于产物的纯化，简化产物的纯化工艺。
另一方面，本发明实施例还提供由上述制备方法得到的改性血液净化膜。通过芬戈莫德改性基材，使得制备得到的改性血液净化膜具有较好的血液相容性，可以通过芬戈莫德的羟基增加亲水性能，从而减少血栓的形成；由于芬戈莫德可以直接抑制淋巴细胞活性而达到抗炎的效果，使得改性血液净化膜在抗血栓的同时具有较好的抗炎作用，可以适用于各种重症感染和多脏器功能衰竭患者的治疗。芬戈莫德的化学结构式如式一所示：
Figure RE-GDA0003355317530000061
实施例1
一种改性血液净化膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)氯甲基化聚砜的制备：将氯甲基甲醚、无水ZnCl2以及聚砜按摩尔比为10：2：1溶解于20mL氯仿中(聚砜的浓度控制于3％范围)并氮封，然后置于50℃水浴中搅拌反应2h，得到第一反应物；将所述第一反应物过滤，取滤渣，用无水乙醇洗涤3遍后置于60℃真空干燥箱中干燥24h，得到氯甲基化聚砜；
(2)芬戈莫德改性聚砜的制备：将芬戈莫德、三乙胺、以及步骤(1) 的氯甲基化聚砜按摩尔比为8：1.5：1溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺中(氯甲基化聚砜的浓度控制于2％范围)，然后置于50℃水浴反应10h，得到第二反应物；将所述第二反应物过滤，取滤渣，用无水乙醇洗涤3遍后置于60℃真空干燥箱中干燥24h，得到芬戈莫德改性聚砜；
(3)芬戈莫德改性聚砜膜的制备：将步骤(2)的芬戈莫德改性聚砜溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，制成质量分数为15％的芬戈莫德改性聚砜溶液，静置脱泡24h，得到铸膜液；将40℃所述铸膜液置于25℃的凝固浴中进行固化后置于纯水中浸泡72h，期间每24h换水1次，得到改性血液净化膜。其反应式如下所示。
Figure RE-GDA0003355317530000071
实施例2
一种改性血液净化膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)氯甲基化聚砜的制备：将氯甲基甲醚、无水ZnCl2以及聚砜按摩尔比为15：5：1溶解于20mL氯仿中(聚砜的浓度控制于6％范围)并氮封，然后置于60℃水浴中搅拌反应8h，得到第一反应物；将所述第一反应物过滤，取滤渣，用无水乙醇洗涤3遍后置于60℃真空干燥箱中干燥24h，得到氯甲基化聚砜；
(2)芬戈莫德改性聚砜的制备：将芬戈莫德、三乙胺、以及步骤(1) 的氯甲基化聚砜按摩尔比为20：3：1溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺中(氯甲基化聚砜的浓度控制于8％范围)，然后置于60℃水浴反应16h，得到第二反应物；将所述第二反应物过滤，取滤渣，用无水乙醇洗涤3遍后置于60℃真空干燥箱中干燥24h，得到芬戈莫德改性聚砜；
(3)芬戈莫德改性聚砜膜的制备：将步骤(2)的芬戈莫德改性聚砜溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，制成质量分数为20％的芬戈莫德改性聚砜溶液，静置脱泡24h，得到铸膜液；将60℃所述铸膜液置于25℃的凝固浴中进行固化后置于纯水中浸泡72h，期间每24h换水1次，得到改性血液净化膜。
实施例3
一种改性血液净化膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)氯甲基化聚砜的制备：将氯甲基甲醚、无水ZnCl2以及聚砜按摩尔比为12：3：1溶解于20mL氯仿中(聚砜的浓度控制于5％范围)并氮封，然后置于55℃水浴中搅拌反应5h，得到第一反应物；将所述第一反应物过滤，取滤渣，用无水乙醇洗涤3遍后置于60℃真空干燥箱中干燥24h，得到氯甲基化聚砜；
(2)芬戈莫德改性聚砜的制备：将芬戈莫德、三乙胺、以及步骤(1) 的氯甲基化聚砜按摩尔比为13：2：1溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺中(氯甲基化聚砜的浓度控制于5％范围)，然后置于55℃水浴反应13h，得到第二反应物；将所述第二反应物过滤，取滤渣，用无水乙醇洗涤3遍后置于60℃真空干燥箱中干燥24h，得到芬戈莫德改性聚砜；
(3)芬戈莫德改性聚砜膜的制备：将步骤(2)的芬戈莫德改性聚砜溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，制成质量分数为17％的芬戈莫德改性聚砜溶液，静置脱泡24h，得到铸膜液；将55℃所述铸膜液置于25℃的凝固浴中进行固化后置于纯水中浸泡72h，期间每24h换水1次，得到改性血液净化膜。
实施例4
一种改性血液净化膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)氯甲基化聚醚砜的制备：将氯甲基甲醚、无水ZnCl2以及聚砜按摩尔比为10：2：1溶解于20mL氯仿中(聚砜的浓度控制于5％范围)并氮封，然后置于60℃水浴中搅拌反应8h，得到第一反应物；将所述第一反应物过滤，取滤渣，用无水乙醇洗涤3遍后置于60℃真空干燥箱中干燥24h，得到氯甲基化聚砜；
(2)芬戈莫德改性聚醚砜的制备：将芬戈莫德、三乙胺、以及步骤(1) 的氯甲基化聚砜按摩尔比为10：2：1溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺中(氯甲基化聚砜的浓度控制于5％范围)，然后置于60℃水浴反应15h，得到第二反应物；将所述第二反应物过滤，取滤渣，用无水乙醇洗涤3遍后置于60℃真空干燥箱中干燥24h，得到芬戈莫德改性聚砜；
(3)芬戈莫德改性聚醚砜膜的制备：将步骤(2)的芬戈莫德改性聚砜溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，制成质量分数为16％的芬戈莫德改性聚砜溶液，静置脱泡24h，得到铸膜液；将55℃所述铸膜液置于25℃的凝固浴中进行固化后置于纯水中浸泡72h，期间每24h换水1次，得到改性血液净化膜。
实施例5
一种改性血液净化膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)氯甲基化聚醚砜的制备：将氯甲基甲醚、无水ZnCl2以及聚砜按摩尔比为15：5：1溶解于20mL氯仿中(聚砜的浓度控制于5％范围)并氮封，然后置于50℃水浴中搅拌反应4h，得到第一反应物；将所述第一反应物过滤，取滤渣，用无水乙醇洗涤3遍后置于60℃真空干燥箱中干燥24h，得到氯甲基化聚砜；
(2)芬戈莫德改性聚醚砜的制备：将芬戈莫德、三乙胺、以及步骤(1) 的氯甲基化聚砜按摩尔比为18：4：1溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺中(氯甲基化聚砜的浓度控制于5％范围)，然后置于50℃水浴反应10h，得到第二反应物；将所述第二反应物过滤，取滤渣，用无水乙醇洗涤3遍后置于60℃真空干燥箱中干燥24h，得到芬戈莫德改性聚砜；
(3)芬戈莫德改性聚醚砜膜的制备：将步骤(2)的芬戈莫德改性聚砜溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，制成质量分数为18％的芬戈莫德改性聚砜溶液，静置脱泡24h，得到铸膜液；将55℃所述铸膜液置于25℃的凝固浴中进行固化后置于纯水中浸泡72h，期间每24h换水1次，得到改性血液净化膜。
效果实施例
我们通过检测BFG(牛纤维蛋白原)来评估改性膜的亲水性和抗血栓性能。亲水性好的膜材料表面吸附蛋白较少，因此芬戈莫德改性膜的BFG吸附量明显少于聚砜膜；也同时由于纤维蛋白原是血栓形成的重要组成部分，因此也能同时证明改性膜的优良抗血栓能力。IL-6是常用的评估炎症水平的指标，其水平越低说明抗炎作用越好，因此下表1中可以看出，芬戈莫德改性膜的抗炎作用佳。
表1聚砜膜与本申请实施例1的芬戈莫德改性聚砜膜的BFG和IL-6检测结果
Figure RE-GDA0003355317530000101
本发明的制备方法安全简单，通过二步合成法即可实现，制备周期较短，可以适用于工业化批量生产。制备得到的改性血液净化膜具有较好的血液相容性，可以直接抑制淋巴细胞活性而达到抗炎的效果，在有效抗炎的同时，可以通过芬戈莫德的羟基增加亲水性能，从而减少血栓的形成，适用于各种重症感染和多脏器功能衰竭患者的治疗。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种改性血液净化膜的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)氯甲基化聚合物的制备：将氯甲基甲醚、无水而氯化锌和聚合物按摩尔比10～15：2～5：1溶解于氯仿中并氮封，然后置于50～60℃水浴中搅拌反应2～8h，得到第一反应物；将所述第一反应物过滤，取滤渣并洗涤后干燥，得到氯甲基化聚合物；
(2)芬戈莫德改性聚合物的制备：将芬戈莫德、三乙胺及步骤(1)的氯甲基化聚合物按摩尔比8～20：1.5～3：1溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，然后置于50～60℃水浴中反应10～16h，得到第二反应物；将所述第二反应物过滤，取滤渣并洗涤后干燥，得到芬戈莫德改性聚合物；
(3)芬戈莫德改性聚合物膜的制备：将步骤(2)的芬戈莫德改性聚合物溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，静置脱泡，得到铸膜液；将40～60℃所述铸膜液置于25℃的凝固浴中进行固化后浸泡，得到改性血液净化膜。
2.根据权利要求1所述的改性血液净化膜的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氯甲基化聚合物为氯甲基化聚砜或氯甲基化聚醚砜。
3.根据权利要求1所述的改性血液净化膜的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述聚合物为聚砜、聚醚砜、聚氨酯或聚乳酸。
4.根据权利要求1所述的改性血液净化膜的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氯仿的体积为20mL；按重量体积百分比计，所述聚砜在所述氯仿中的浓度为3～6％。
5.根据权利要求1所述的改性血液净化膜的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述洗涤采用无水乙醇洗涤3遍；所述干燥为在60℃真空干燥箱中干燥24h。
6.根据权利要求1所述的改性血液净化膜的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述N,N-二甲基甲酰胺中的体积为15mL；
按重量体积百分比计，所述氯甲基化聚合物在所述N,N-二甲基甲酰胺中的浓度为2～8％。
7.根据权利要求1所述的改性血液净化膜的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述洗涤采用无水乙醇洗涤3遍；所述干燥为在60℃真空干燥箱中干燥24h。
8.根据权利要求1所述的改性血液净化膜的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述芬戈莫德改性聚合物在所述N,N-二甲基乙酰胺中的质量分数为15％～20％。
9.根据权利要求1所述的改性血液净化膜的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述静置脱泡的时间为24h；所述浸泡的时间为72h，期间每24h换水1次。
10.一种改性血液净化膜，其特征在于，由权利要求1至9任一项所述的制备方法制备得到。
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