CN114113433B - 一种款冬花配方颗粒的制备工艺及其评价方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种款冬花配方颗粒的制备工艺及其评价方法，采用评价指标的关键质量属性相似系数Scqa对中药配方颗粒的制备工艺中任一步骤生成的产物进行评价；所述评价指标的Scqa至少包括S峰面积的Scqa和图谱的Scqa；评价过程为：先选择出S峰面积的Scqa值在1±15％范围内的工艺，然后在筛选出的工艺中选择图谱的Scqa中数值在1±30％范围内最多的工艺作为最佳工艺。本发明通过Scqa值可以有效评价不同生产工艺步骤制备得到的产物所含的物质基础与标准汤剂的所含的物质基础之间的差异情况，保证产物与标准汤剂一致性。

Description

一种款冬花配方颗粒的制备工艺及其评价方法
技术领域
本发明涉及中药制备领域，具体涉及一种款冬花配方颗粒的制备工艺及其评价方法。
背景技术
中药配方颗粒是以饮片投料，经水提、浓缩、干燥、制粒而成，其保持了传统中药汤剂水煎提取的物质基础，免除了临床服用前的煎煮环节，是中药汤剂发展的重要实践方式。款冬花配方颗粒为菊科植物款冬Tussilago farfara L.的干燥花蕾经加工制成的配方颗粒。
在《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》明确规定：标准汤剂为衡量单味中药配方颗粒是否与其相对应的单味中药饮片临床汤剂基本一致的物质基准。中药配方颗粒标准中采用出膏率、主要活性成分转移率(或含量)、指纹图谱或特征图谱3个参数来表征标准汤剂质量，成品工艺研究及标准限度确定均应以标准汤剂为对比依据，保证了大生产所得颗粒剂与传统汤剂在物质组成上的一致性。在2021年04月，国家药典委公布了160个中药配方颗粒品种的国家标准，其中包括有款冬花，但该标准中仅公开了特征图谱标准和含量测定结果范围，未公开研究时使用的原料质量限度和表征标准汤剂质量参数的限度。
而目前市场上的款冬花原料质量差异较大，因此企业参照《技术要求》进行研究时可能存在成品质量不符合公布标准范围的问题；而标准汤剂质量参数限度是工艺各环节研究的重要参数之一，可用于标准汤剂-配方颗粒的过程质量控制的量值传递分析。各企业生产验证时，由于大生产中所用设备、生产条件的差别及公布品种的标准汤剂质量参数限度的不完整，需要进行大量的工艺参数筛选和优化，才能获得符合公示标准的配方颗粒。因此，如何进行款冬花品种工艺研究，更加快速获得最佳工艺参数，使其产品符合国家标准是后续中药配方颗粒研究的重点和难点。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中没有能够更加快速的获得款冬花配方颗粒的最佳工艺参数，进而使其制备得到的款冬花配方颗粒能够满足质量标准的问题；从而提供一种能够有效快速获得最佳工艺且保证最佳工艺制备得到的配方颗粒满足质量标准的工艺评价方法。
一种款冬花配方颗粒工艺评价方法，包括：
采用评价指标的关键质量属性相似系数Scqa对中药配方颗粒的制备工艺中任一步骤生成的产物进行评价；所述评价指标的Scqa至少包括S峰面积的Scqa和图谱的Scqa；评价过程为：先选择出S峰面积的Scqa值在1±15％范围内的工艺，然后在筛选出的工艺中选择图谱的Scqa中的数值在1±30％范围内最多工艺作为最佳工艺；
其中，图谱的Scqa的获取过程为：分别获得标准汤剂、供试品的特征图谱或指纹图谱，采用标准汤剂的其中一个特征峰作为S峰，获得标准汤剂和供试品的特征图谱或指纹图谱中对应该S峰的各特征峰的相对峰面积，然后计算供试品和标准汤剂中各个相对应的特征峰的相对峰面积的比值，该比值即为图谱的Scqa；
S峰面积的Scqa的获取过程为：计算供试品和标准汤剂中S峰面积的比值，该比值即为S峰面积的Scqa。
若筛选出的对应的工艺不少于两种时，所述评价指标的Scqa还包括出膏率的Scqa或/和指标成分含量转移率的Scqa；筛选出值更接近于1的出膏率的Scqa或/和指标成分含量转移率的Scqa所对应的工艺即可；
所述出膏率的Scqa＝供试品出膏率/标准汤剂出膏率；
所述指标成分含量转移率的Scqa＝供试品指标成分含量转移率/标准汤剂指标成分含量转移率。
所述指标成分含量转移率的Scqa包括绿原酸含量转移率Scqa和芦丁含量转移率Scqa。
所述产物为提取液时，所述评价指标的Scqa包括S峰面积的Scqa、图谱的Scqa、出膏率的Scqa。
所述产物为浓缩液时，所述评价指标的Scqa包括S峰面积的Scqa、图谱的Scqa、指标成分含量转移率的Scqa，该评价指标还包括生产效率。
所述产物为干燥粉时，所述评价指标的Scqa包括S峰面积的Scqa、图谱的Scqa、指标成分含量转移率的Scqa。
所述标准汤剂采用与中药配方颗粒相同批次的原料制备获得。
所述标准汤剂的出膏率为42％-56％，绿原酸含量为0.47％-1.31％，绿原酸转移率为30％-65％，芦丁含量为0.17％-0.42％，芦丁转移率为33％-62％。
一种款冬花配方颗粒的制备工艺，采用上述的一种款冬花配方颗粒工艺评价方法筛选得到。
一种款冬花配方颗粒的制备工艺，包括：
提取：不浸泡，提取2次、每次1小时，一煎加水12倍量，二煎加水10倍量进行提取；
浓缩：温度≤70℃；
干燥：采用带式干燥。
所述浓缩步骤中，浓缩温度为70℃，浓缩时间不长于3小时；
所述干燥步骤中，带式干燥中不添加辅料。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的了一种款冬花配方颗粒工艺评价方法，其中提出了一种新的评价指标-关键质量属性相似系数Scqa，该Scqa至少包括S峰面积的Scqa、图谱的Scqa，并公开了该评价指标的Scqa的计算方法和规则。本发明通过上述的S峰面积的Scqa值以及图谱的Scqa值可以有效评价不同生产工艺步骤制备得到的产物所含的物质基础与标准汤剂的所含的物质基础之间的差异情况，实现对产物所含的物质基础进行全面评价，降低工艺研究过程中物质变化的幅度，保证产物与标准汤剂物质基础具有较高的一致性，最终促使中药配方颗粒与标准汤剂物质基础具有较高的一致性，满足公布的中药配方颗粒的标准范围。
2.本发明进一步优化了一种款冬花配方颗粒工艺评价方法，还包括出膏率的Scqa、指标成分含量转移率的Scqa中的至少一种；本发明通过对每个工艺步骤的产物都进行Scqa的评价，可有效辅助实现整体工艺步骤的最佳工艺条件的筛选，通过本发明评价方法筛选出的整体最佳工艺参数条件应用到大生产中时，经过验证也能满足公布的中药配方颗粒的标准范围；因此，采用本发明中的评价方法可以更加简便的筛选出适用于中药配方颗粒大生产的工艺条件，有效降低企业生产验证的研究成本。
3.本发明采用以同批次原料制备的标准汤剂作为随行对照，以其质量参数对工艺研究进行个体化指导，可以保证每批次配方颗粒工艺研究过程量值传递均符合同批次标准汤剂的质量参数，更可以避免高质量的原料研究时，为满足公布的相应中药配方颗粒的标准范围而有目的降低标准，进而造成的中药资源浪费。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明中款冬花的特征图谱。
具体实施方式
实施例1
一种款冬花配方颗粒工艺评价方法，具体的，本实施例采用关键质量属性相似系数Scqa依次对不同工艺步骤获得的北柴胡饮片的产物进行评价，该工艺评价的过程如下：
1、确定标准汤剂的制备过程：
取款冬花饮片，置于砂锅中，浸泡30分钟，煎煮两次，一煎加入饮片量12倍水，武火煮沸后，文火煎煮30分钟，趁热过滤，迅速冷却，备用；二煎加饮片量10倍水，武火煮沸后，文火煎煮20分钟，趁热过滤，迅速冷却备用；合并滤液，即得。
冻干粉的制备：取适量标准汤剂提取液，45℃条件下浓缩至料液比约为1:1，冷冻干燥，即得。
2、工艺步骤的评价过程：
2.1、获取各评价指标的检测方法
2.1.1、出膏率的检测方法
取摇匀后的标准汤剂总药液重的约十分之一，置于已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃电热鼓风干燥箱中，干燥6小时后，取出，放于干燥器中冷却至室温，称定重量。每批平行2份测定，根据公式“出膏率＝干膏量/饮片量×100％”计算，即得。
2.1.2、特征图谱的检测方法
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(柱长为100mm，内径为2.1mm，粒径为1.7μm)色谱柱，以乙腈为流动相A，以0.1％磷酸为流动相B，按下表1进行梯度洗脱；检测波长为220nm，柱温35℃，流速0.5ml/min。理论板数按绿原酸峰计算应均不低于5000。
表1梯度洗脱表
参照物溶液的制备：取款冬花对照药材0.5g，置具塞锥形瓶中，加水20ml，加热煮沸30分钟，滤过，残渣加水15ml，加热煮沸20分钟，滤过，合并滤液，减压蒸干，加50％乙醇15ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，滤过，滤液作为对照药材参照物溶液。
供试品溶液的制备：取款冬花标准汤剂冻干粉，研细，取约0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％乙醇15ml，密塞，称定重量，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，取出，放冷，再称定重量，用50％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法：分别精密吸取参照物溶液与供试品溶液各1.0μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
2.1.3、指标成分含量转移率的检测方法
2.1.3.1、获取指标成分含量
色谱条件与系统适用性试验：检测波长为257nm，其余同2.1.2的色谱条件与系统适用性试验。
对照品溶液的制备：取绿原酸对照品、芦丁对照品适量，精密称定，加50％乙醇制成每1ml各含绿原酸80μg、芦丁13μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：同2.1.2的供试品溶液的制备方法。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各1.0μl，注入超高效液相色谱仪，测定，即得。
2.1.3.2、获取指标成分含量转移率按照以下计算公式计算得到：
出膏率＝＝干膏量/饮片量×100％；
其中，饮片指标成分含量为相同批号的饮片采用与样品相同的处理方法处理后直接上机检测获得，样品为标准汤剂或工艺各环节的产物。
2.2、标准汤剂的评价指标的获取
20批款冬花标准汤剂出膏率为42％-56％，绿原酸含量为0.47％-1.31％，绿原酸转移率为30％-65％，芦丁含量为0.17％-0.42％，芦丁转移率为33％-62％。标准汤剂的特征图谱中应呈现9个特征峰，并应与对照药材参照物色谱中的9个特征峰保留时间相对应，其中2个峰应分别与相应对照品参照物峰的保留时间相对应。与绿原酸相应的峰为S峰，计算出各特征峰与S峰的相对保留时间，其相对保留时间应在规定值的±10％范围之内，规定值为：0.61(峰1)、0.88(峰2)、1.31(峰4)、2.08(峰5)、2.26(峰6)、2.38(峰7)、2.58(峰8)、2.80(峰9)，如图1所示。
以170122-748100-02批次原料进行工艺研究，采用上述标准汤剂的制备工艺进行制备并检测，获得该批次标准汤剂的出膏率为48.28％，绿原酸转移率为54.33％，芦丁转移率为60.04％，特征图谱各特征峰相对峰面积为：0.61(峰1)、0.88(峰2)、1.30(峰4)、2.09(峰5)、2.27(峰6)、2.39(峰7)、2.59(峰8)、2.81(峰9)，均符合标准汤剂范围。
2.3、提取工艺参数评价
取170122-748100-02批次的款冬花饮片，每份80g，置于圆底烧瓶中，采用正交L9(34)实验，按表2中记载的提取次数、提取时间和加水量、浸泡时间为考察因素，制备成提取液，然后取适量采用与标准汤剂相同浓缩和干燥条件制备成冻干粉，其中当煎煮次数为两次以及以上时，根据中药二煎水量酌减的原则，二煎和三煎均在一煎的水量基础上减少2倍。按照上述与标准汤剂相同的检测方法，计算出膏率、绿原酸转移率、芦丁转移率、S峰面积及图谱的Scqa，结果如表2和表3所示。
表2
表3
以上述表2和表3中的评价指标的Scqa作为考察指标进行优选，具体优选过程和结果为：通过S峰面积的Scqa结果可知，实验组4、5、6、7的S峰的Scqa值在1±15％以内，较为接近1，可作为备选工艺组。而实验组4、实验组5特征峰的Scaq较其他组更为接近1，即，实验组4、实验组5中特征图谱的Scaq在1±30％以内的特征峰的数量最多。两组的绿原酸和芦丁含量转移率的Scqa和出膏率Scqa在1±30％以内的数值相同，考虑到在后续浓缩干燥等环节出膏率会出现一定损失，因此，选择出膏率Scqa稍高的实验组5作为最优工艺，可以保证后续浓缩、干燥、制粒等环节的样品与标准汤剂物质基础的一致性。
故确定款冬花的提取工艺为：不浸泡，提取2次、每次1小时、一煎加水12倍量，二煎加水10倍量。
2.4、浓缩工艺参数评价
取标准汤剂药液适量，混匀，均分，置于离心管中，分别采用不同温度进行水浴保温，保温温度设为50℃、60℃、70℃、80℃，并在不同保温时间内收集浓缩液，采样时间为保温开始3h、6h、9h、12h、24h。再取适量浓缩液采用与标准汤剂相同干燥条件制备成冻干粉，按照上述与标准汤剂相同的检测方法，计算绿原酸含量转移率Scqa、芦丁含量转移率Scqa、S峰面积的Scqa、图谱的Scqa，结果如表4和表5所示。
表4
表5
通过上述检测结果可知：50℃温度下12小时浓缩时间内的S峰面积的Scqa，以及60-70℃温度下3小时浓缩时间内的S峰面积的Scqa在1±15％以内，均较为接近1，做为备选工艺。在50℃温度下9小时以内，60-70℃温度下3小时以内的图谱的Scaq接近1的特征峰均最多，即，图谱的Scaq均在1±30％以内的数量均为9个，考虑到生产的效率及成分损失的可接受程度，确定70度-3h作为最佳浓缩温度。
作为辅助的筛选，通过绿原酸、芦丁含量转移率的Scaq结果显示，50℃、60℃以及70℃-12小时以内，绿原酸、芦丁含量转移率的Scaq数值较为稳定；80℃温度下，绿原酸含量转移率的Scaq明显下降。
综合以上分析，70℃及以下浓缩3小时内，绿原酸与芦丁有部分降解，但可接受，故浓缩温度选择70℃,浓缩时间不长于3小时为宜。
2.4、干燥方式评价
取最优浓缩工艺的浓缩液，采用表6所述的干燥方式、浓缩液密度、进风温度和辅料量为考察因素进行制备，获得10组干燥产物。其中第1-9组为喷雾干燥，第10组为带式干燥。采用上述标准汤剂相同的检测方法对10组干燥产物进行检测，获得指标成分含量转移率的Scqa、出膏率Scqa、S峰面积的Scqa和图谱的Scqa。结果见表6、7。
出膏率＝干燥粉量/饮片量×100％，干燥粉量＝产物总量-辅料量。
表6
表7
通过表结果可知，实验组3、6、7、9、10的S峰面积的Scqa较为接近1，即，S峰面积的Scqa值均在1±15％以内，做为备选工艺。各组图谱的Scqa在1±30％以内的特征峰数量相同；而实验组3、10中绿原酸和芦丁含量转移率的Scqa和出膏率Scqa在1±30％以内的数量相同，实验组10更为接近1，因此确定干燥工艺为：带式干燥，0辅料。
实施例2
本实施例用于验证大生产验证实施例1获得的工艺条件参数，具体如下：
取三批款冬花饮片，分别编号为1、2和3，按照实施例1中选定的最佳工艺进行生产验证，收集各个工艺环节制备得到的样品，按照实施例1中的方法进行检测，分析各环节质量指标的传递情况。
1、出膏率的传递情况
由于在制粒过程中加入了辅料，颗粒的出膏率不做参考，各步骤的出膏率的Scqa如下表8所示。
表8款冬花配方颗粒大生产验证量值传递—出膏率Scqa
小结：由上表结果可知，出膏率Scqa从标煎至干燥工艺结束，出膏率较接近1，保证了和标准汤剂物质基础的一致性。
2、指标成分含量转移率的传递情况
以标准汤剂绿原酸和芦丁含量转移率为参照，计算各环节转移率Scqa，结果见表9。
表9款冬花配方颗粒大生产验证量值传递—转移率Scqa
由上表9可知，绿原酸和芦丁含量转移率从标煎至款冬花配方颗粒制备工艺结束，其转移率Scqa在1±30％以内，损失较少，保证了和标准汤剂物质基础的一致性。
3、特征图谱各特征峰的传递情况
采用实施例1的检测方法检测得到S峰面积的Scqa和图谱的Scqa，检测结果如表10所示。
表10款冬花配方颗粒大生产验证各环节S峰面积的Scqa和图谱Scqa
由上述表10中的结果可知，生产各环节的征图谱均出现9个特征峰，且各特征峰的Scqa传递较为稳定。
综上，以标准汤剂为对照，以出膏率、指标成分含量(或转移率)、特征图谱的Scqa为考察指标，所选的工艺参数合理，量值传递稳定，所得产品与标准汤剂质量能够保持一致。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (7)

1.一种款冬花配方颗粒工艺评价方法，其特征在于，采用评价指标的关键质量属性相似系数Scqa对中药配方颗粒的制备工艺中任一步骤生成的产物进行评价；所述评价指标的Scqa至少包括S峰面积的Scqa和图谱的Scqa；评价过程为：先选择出S峰面积的Scqa值在1±15%范围内的工艺，然后在筛选出的工艺中选择图谱的Scqa中数值在1±30%范围内最多的工艺作为最佳工艺；
其中，图谱的Scqa的获取过程为：分别获得标准汤剂、供试品的特征图谱或指纹图谱，采用标准汤剂的其中一个特征峰作为S峰，获得标准汤剂和供试品的特征图谱或指纹图谱中对应该S峰的各特征峰的相对峰面积，然后计算供试品和标准汤剂中各个相对应的特征峰的相对峰面积的比值，该比值即为图谱的Scqa；
S峰面积的Scqa的获取过程为：计算供试品和标准汤剂中S峰面积的比值，该比值即为S峰面积的Scqa；
特征图谱的检测方法：色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长为 100mm，内径为 2.1mm，粒径为 1.7μm；以乙腈为流动相A，以0.1%磷酸为流动相B，按照以下梯度洗脱程序进行洗脱，
。
2.根据权利要求1所述的一种款冬花配方颗粒工艺评价方法，其特征在于，
若筛选出的对应的工艺不少于两种时，所述评价指标的Scqa还包括出膏率的Scqa或/和指标成分含量转移率的Scqa；筛选出Scqa值更接近于1的数量最多的工艺即可；
所述出膏率的Scqa=供试品出膏率/标准汤剂出膏率；
所述指标成分含量转移率的Scqa=供试品指标成分含量转移率/标准汤剂指标成分含量转移率。
3.根据权利要求2所述的一种款冬花配方颗粒工艺评价方法，其特征在于，所述指标成分含量转移率的Scqa包括绿原酸含量转移率Scqa和芦丁含量转移率Scqa。
4.根据权利要求2或3所述的一种款冬花配方颗粒工艺评价方法，其特征在于，所述产物为提取液时，所述评价指标的Scqa包括S峰面积的Scqa、图谱的Scqa、出膏率的Scqa和指标成分含量转移率的Scqa。
5.根据权利要求2或3所述的一种款冬花配方颗粒工艺评价方法，其特征在于，所述产物为浓缩液时，所述评价指标的Scqa包括S峰面积的Scqa、图谱的Scqa、指标成分含量转移率的Scqa，若根据该评价指标的Scqa筛选出的工艺多于一组，则选择生产效率更高的工艺作为最佳工艺。
6.根据权利要求2或3所述的一种款冬花配方颗粒工艺评价方法，其特征在于，所述产物为干燥粉时，所述评价指标的Scqa包括S峰面积的Scqa、图谱的Scqa、指标成分含量转移率的Scqa和出膏率的Scqa。
7.根据权利要求1-3任一所述的一种款冬花配方颗粒工艺评价方法，其特征在于，所述标准汤剂采用与中药配方颗粒相同批次的原料制备获得。
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