CN113917041B - 一种牡丹皮标准汤剂质量检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种牡丹皮标准汤剂质量检测方法，包括通过对牡丹皮标准汤剂的性状、干浸膏出膏率、薄层鉴别、浸出物、特征图谱及丹皮酚含量测定，将标准汤剂含量标准限定为每1g含丹皮酚为1.0‑11.0mg，其中，干浸膏出膏率测定采用煎煮法进行测定；薄层鉴别采用照薄层色谱法进行鉴别；浸出物采用热浸法测定；特征图谱及丹皮酚含量测定均采用液相色谱法测定。本发明的牡丹皮标准汤剂质量检测方法，通过多方面测量，来评定牡丹皮标准汤剂的质量，为产品的质量稳定奠定坚实的基础，能够建立牡丹皮汤剂可行的质量标准，实现牡丹皮标准汤剂质量的有效控制。

Description

一种牡丹皮标准汤剂质量检测方法
技术领域
本发明涉及中药材质量控制技术领域，具体涉及一种牡丹皮标准汤剂质量检测方法。
背景技术
牡丹皮为毛茛科植物牡丹的干燥根皮，临床常用中药，具有活血化瘀，清热凉血之功效。牡丹皮的化学成分较为复杂，主要含有酚及苷类成分、单萜及其苷类成分、三萜类成分、甾醇类成分、有机酸、黄酮类成分、香豆素类成分等类型，此外还含有大量的多糖及挥发油，以丹皮酚、芍药苷、没食子酸、氧化芍药苷、儿茶素、牡丹皮苷C、苯甲酰基氧化芍药苷等成分含量较高，为其主要活性成分。现代药物需要具有稳定均一、安全和有效的三大特性，中成药在这几个方面难以比拟西药，因此，更需要采用多种手段进行检测，保证检测结果的可靠性和稳定性。目前，牡丹皮的检测方法仍有缺陷，无法达到中药配方颗粒质量控制要求。因此，建立一种用于药材质量控制的牡丹皮标准汤剂质量检测方法是十分必要的。
发明内容
本发明的目的就是要解决现有技术的不足，提供一种牡丹皮标准汤剂质量检测方法，以更好的控制牡丹皮汤剂的质量，表征药物质量，提高药物稳定性。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种牡丹皮标准汤剂质量检测方法，包括如下检测方法，
通过对牡丹皮标准汤剂的性状、干浸膏出膏率、薄层鉴别、浸出物、特征图谱及丹皮酚含量测定，将标准汤剂含量标准限定为每1g含丹皮酚为1.0-11.0mg，其中，干浸膏出膏率测定采用煎煮法进行测定；薄层鉴别采用照薄层色谱法进行鉴别；浸出物采用热浸法测定；特征图谱及丹皮酚含量测定均采用液相色谱法测定；
采用液相色谱法测定特征图谱包括：进行液相色谱仪分析，以牡丹皮对照药材制成的溶液作为参照物溶液，以芍药苷、丹皮酚、苯甲酰芍药苷对照品制成的溶液作为对照品溶液，以牡丹皮标准汤剂样品制成的溶液作为供试品溶液，分别精密吸取参照物溶液、对照品溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱仪，测定，即得；其中，采用的色谱条件为，色谱柱：C18(250mmx4.6mm，5um)(Shim-pack GIST)；流动相：以甲醇为流动相A，以水为流动相B，按表a的规定进行梯度洗脱；
表a梯度洗脱程序
流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：10μL；检测波长：274nm。
在其中一实施例中，所述煎煮法包括：取牡丹皮饮片加水浸泡30-40min，煎煮两次，第一次煎煮时长为30-40min，第二次煎煮时长为25-30min，进行固液分离，合并滤液，浓缩干燥，制得牡丹皮标准汤剂干膏粉。
在其中一实施例中，所述照薄层色谱法包括如下步骤：
(1)制备供试品溶液a：取牡丹皮标准汤剂样品1g，加50％甲醇10ml，超声处理30min，滤过，取滤液作为供试品溶液a；
(2)制备对照药材溶液a：取牡丹皮对照药材1g，加50％甲醇10ml，超声处理30min，滤过，取滤液作为对照药材溶液a；
(3)进行薄层色谱分析：薄层色谱条件为，薄层板：硅胶G薄层板；点样量：供试品溶液a为5uL，对照药材溶液a为10uL；展开剂：体积比为65：35：10的三氯甲烷、甲醇、水在10℃以下放置的下层溶液；显色剂：10％的硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点显色清晰。
在其中一实施例中，所述热浸法以乙醇为溶剂，采用醇溶性浸出物测定法项下的热浸法测定浸出物范围。
在其中一实施例中，采用液相色谱法测定特征图谱还包括如下步骤：
(1)制备参照物溶液b：取牡丹皮对照药材0.5g，加水25mL，煎煮30分钟，放冷，摇匀，过滤，取续滤液，作为参照物溶液b；
(2)制备对照品溶液b：取芍药苷、丹皮酚、苯甲酰芍药苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml各含50ug、25ug、25ug的混合溶液，作为对照品溶液b；
(3)制备供试品溶液b：取牡丹皮标准汤剂样品0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加入精密称定的70％乙醇50mL，密塞，称定重量，回流30分钟，放冷，再称定重量，用70％乙醇补足减失重量，摇匀，过滤，取滤液作为供试品溶液b。
在其中一实施例中，采用液相色谱法测定丹皮酚含量包括：进行液相色谱仪分析，以丹皮酚对照品制成的溶液作为对照品溶液c，以牡丹皮标准汤剂样品制成的溶液作为供试品溶液c，分别精密吸取对照品溶液c和供试品溶液c，分别注入液相色谱仪，测定，即得；其中，采用的色谱条件为，色谱柱：C18(250mmx4.6mm，5um)(Shim-pack GIST)；流动相：以甲醇为流动相A，以水为流动相B，按规定进行梯度洗脱；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：10μL；检测波长：274nm。
在其中一实施例中，采用液相色谱法测定丹皮酚含量还包括如下步骤：
(1)制备对照品溶液：取丹皮酚对照品适量，精密称定，加甲醇制成含丹皮酚的浓度为0.25μg/ml的溶液，过滤，作为对照品溶液c；
(2)制备供试品溶液：取牡丹皮标准汤剂样品约0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％乙醇50mL，密塞，称定重量，回流30min，放冷，再称定重量，用70％乙醇补足减失重量，摇匀，滤过，作为供试品溶液c。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)通过对牡丹皮标准汤剂的性状、干浸膏出膏率、薄层鉴别、浸出物、特征图谱及丹皮酚含量测定进行研究，通过多方面测量，来评定牡丹皮标准汤剂的质量，为产品的质量稳定奠定坚实的基础，能够建立牡丹皮汤剂可行的质量标准，实现牡丹皮标准汤剂质量的有效控制，并且，采用本申请的色谱条件进行液相分析，可以得到分离度更好更清晰的色谱图。
(2)牡丹皮饮片依煎煮法制得牡丹皮饮片标准汤剂，丹皮酚平均含量为5.84mg/g，测得含量范围为2.73～8.18mg/g，SD(标准差)为1.67，按均值±3SD计算，丹皮酚含量允许范围为0.83～10.85mg/g，故拟定本标准汤剂的丹皮酚含量范围为：1.0～11.0mg/g；丹皮酚平均转移率为6.18％，转移率范围为2.88％～8.60％，SD为1.78，依据《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》，丹皮酚含量转移率允许范围按转移率均值的70％～130％计算，为4.32～8.03％，按照±3SD来算，为0.84～11.52％，结果表明，本发明多个批次标准汤剂中丹皮酚总含量及其转移率均在允许范围之内，因此本发明可为牡丹皮配方颗粒质量标准研究提供参考依据。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明一实施例中牡丹皮饮片15批次标准汤剂薄层图谱；其中，A组图谱为阴性对照样品薄层图谱，S组为牡丹皮对照药材溶液薄层图谱，1～15组为牡丹皮饮片15批次标准汤剂薄层图谱。
图2为本发明提取方法考察中不同提取方法对比图；其中，S1为超声提取供试品溶液特征图谱；S2为回流提取供试品溶液特征图谱。
图3为本发明提取时间考察中不同提取时间对比图；其中，S1为回流提取30min供试品溶液特征图谱；S2为回流提取45min供试品溶液特征图谱；S3为超声提取60min供试品溶液特征图谱。
图4为本发明提取溶剂考察中不同提取溶剂对比图；其中，S1为甲醇提取制备的供试品溶液特征图谱；S2为70％甲醇提取制备的供试品溶液特征图谱；S3为70％乙醇提取制备的供试品溶液特征图谱。
图5为本发明样品取用量考察中不同样品量对比图；其中，S1为样品取用量0.3g的供试品溶液特征图谱；S2为样品取用量0.2g的供试品溶液特征图谱；S3为样品取用量0.1g的供试品溶液特征图谱。
图6为本发明专属性考察中空白溶剂对比图；其中，S1为供试品溶液特征图谱；S2为丹皮酚对照品溶液特征图谱；S3为空白溶剂(70％乙醇)特征图谱。
图7为本发明重复性试验共有峰叠加特征图谱；其中，S1为重复性1下的供试品溶液共有峰叠加特征图谱；S2为重复性2下的供试品溶液共有峰叠加特征图谱；S3为重复性3下的供试品溶液共有峰叠加特征图谱；S4为重复性4下的供试品溶液共有峰叠加特征图谱；S5为重复性5下的供试品溶液共有峰叠加特征图谱；S6为重复性6下的供试品溶液共有峰叠加特征图谱。
图8为本发明精密度试验共有峰叠加特征图谱；其中，S1为精密度1下的供试品溶液共有峰叠加特征图谱；S2为精密度2下的供试品溶液共有峰叠加特征图谱；S3为精密度3下的供试品溶液共有峰叠加特征图谱；S4为精密度4下的供试品溶液共有峰叠加特征图谱；S5为精密度5下的供试品溶液共有峰叠加特征图谱；S6为精密度6下的供试品溶液共有峰叠加特征图谱。
图9为本发明稳定性试验共有峰叠加特征图谱；其中，S1为于0h测定的供试品溶液共有峰叠加特征图谱；S2为于2h测定的供试品溶液共有峰叠加特征图谱；S3为于4h测定的供试品溶液共有峰叠加特征图谱；S4为于8h测定的供试品溶液共有峰叠加特征图谱；S5为于12h测定的供试品溶液共有峰叠加特征图谱；S6为于24h测定的供试品溶液共有峰叠加特征图谱。
图10为本发明标准汤剂特征图谱测定中丹皮酚对照品图谱。
图11为本发明标准汤剂特征图谱测定中芍药苷对照品图谱。
图12为本发明标准汤剂特征图谱测定中苯甲酰芍药苷对照品图谱。
图13为本发明标准汤剂特征图谱测定中牡丹皮对照药材图谱。
图14为本发明标准汤剂特征图谱测定中15批牡丹皮中药饮片叠加图谱；其中，S1(6)-S15(6)表示15批牡丹皮中药饮片叠加图谱。
图15为本发明标准汤剂特征图谱测定中15批牡丹皮中药饮片共有峰图谱。
图16为本发明标准汤剂特征图谱测定中15批牡丹皮标准汤剂叠加图谱。
图17为本发明标准汤剂特征图谱测定中15批牡丹皮标准汤剂拟合图。
图18为本发明标准汤剂特征图谱测定中15批牡丹皮标准汤剂和对照药材叠加图谱。
图19为本发明标准汤剂特征图谱测定中15批牡丹皮标准汤剂和对照药材拟合图。
图20为本发明线性范围试验中丹皮酚对照品不同浓度线性曲线图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本发明进一步详细说明。
本发明提供一种牡丹皮标准汤剂质量检测方法，包括如下检测方法，通过对牡丹皮标准汤剂的性状、干浸膏出膏率、薄层鉴别、浸出物、特征图谱及丹皮酚含量测定，将标准汤剂含量标准限定为每1g含丹皮酚为1.0-11.0mg，其中，干浸膏出膏率测定采用煎煮法进行测定；薄层鉴别采用照薄层色谱法进行鉴别；浸出物采用热浸法测定；特征图谱及丹皮酚含量测定均采用液相色谱法测定。
本实施例中：
制备牡丹皮标准汤剂：参照《医疗机构中药煎药室管理规范》(国中医药管理局[2009]3号)中的煎煮法，取15批次牡丹皮加水至没过药材约4-5cm，浸泡30-40min，煎煮两次，第一次煎煮时长为30-40min，第二次煎煮时长为25-30min，进行固液分离，合并滤液，浓缩干燥，制得15批次牡丹皮标准汤剂干膏粉。
1.性状考察
根据15批次牡丹皮标准汤剂的实物性状特征，描述为黄棕色至棕褐色的粉末，气芳香，味微苦而涩。
2.干浸膏出膏率测试
取15批次牡丹皮饮片，按上述方法制得15批次标准汤剂干膏粉，以干膏粉计算干浸膏得率(见表1)，并计算平均得率为26.70％，按照标准汤剂出膏率允许范围(均值70％～130％)计算，出膏率允许范围为18.69％～34.71％，故拟定本品出膏率为18.5％～35.0％。
表1：牡丹皮饮片标准汤剂出膏率
上述结果表明，15批次标准汤剂干浸膏出膏率为23.98％～28.17％，均符合拟定限度范围18.5％～35.0％。
3.薄层鉴别
本发明的产品为单味饮片牡丹皮的干燥提取物，参考文献牡丹皮“薄层鉴别”方法，用牡丹皮对照药材作对照，建立了本品薄层鉴别方法，经15批次样品试验，供试品斑点清晰，阴性对照样品无干扰，故拟定为本品鉴别项。试验方法和结果如下：
试验方法：照薄层色谱法(中国药典2020年版四部通则0502)试验
供试品溶液制备：取本品约1g，加50％甲醇10ml，超声处理30分钟，滤过，取滤液作为供试品溶液。
对照药材溶液制备：取牡丹皮对照药材1g，同法制成对照药材溶液。
薄层色谱条件：薄层板：硅胶G薄层板；点样量：供试品溶液为5uL，对照药材溶液为10uL；展开剂：体积比为65：35：10的三氯甲烷、甲醇、水在10℃以下放置的下层溶液；显色剂：10％的硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点显色清晰。
结果：供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，15批次标准汤剂TLC图谱详见图1。
4.浸出物测定
取15批次标准汤剂，以乙醇为溶剂，照醇溶性浸出物测定法(中国药典2020年版通则2201)项下的热浸法测定，结果详见表2。
表2：浸出物测定结果
上述结果表明，15批次标准汤剂浸出物均值为68.8％，参考标准限度允许范围(均值70％～130％)的下限，拟定本品醇溶性浸出物不得少于48.0％，15批次标准汤剂测定结果均符合拟定限度要求。
5.特征图谱测试
5.1液相色谱法
色谱条件：色谱柱：C18(250mmx4.6mm，5um)(Shim-pack GIST)；流动相：以甲醇为流动相A，以水为流动相B，按表3中的规定进行梯度洗脱；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：10μL；检测波长：274nm。
表3：
(1)制备参照物溶液：取牡丹皮对照药材0.5g，加水25mL，煎煮30分钟，放冷，摇匀，过滤，取续滤液，作为参照物溶液；
(2)制备对照品溶液：取芍药苷、丹皮酚、苯甲酰芍药苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml各含50ug、25ug、25ug的混合溶液，作为对照品溶液；
(3)制备供试品溶液：取牡丹皮标准汤剂样品0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加入精密称定的70％乙醇50mL，密塞，称定重量，回流30分钟，放冷，再称定重量，用70％乙醇补足减失重量，摇匀，过滤，取滤液作为供试品溶液。
测定法：分别精密吸取参照物溶液、对照品溶液及供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。
5.2方法学考察
提取方法的考察：分别以不同的提取方法制备供试品溶液，包括超声30min提取、回流30min提取，按上述5.1试验方法进行测定。结果表明，如图2所示，超声30min与回流30min的主峰个数一致，峰形和分离度均符合规定，样品加热回流30分钟主峰峰高相对较高，故选择样品提取方式为回流处理30分钟。
提取时间的考察：分别以不同的回流时间(30min、45min、60min)制备供试品溶液，按上述5.1试验方法进行测定。结果表明，不同提取时间主峰个数一致，如图3所示，峰形和分离度均符合规定，故确定以提取时间较短的回流30分钟为提取时间。
提取溶剂的考察：分别以不同提取溶剂(甲醇、70％甲醇、70％乙醇)制备供试品溶液，按5.1试验方法进行测定。结果表明，如图4所示，不同提取溶剂提取主峰个数一致，峰形和分离度均符合规定，故确定以安全性更高的70％乙醇为提取溶剂。
样品取用量考察：分别取不同样品量(0.1g、0.2g、0.3g)制备供试品溶液，按5.1试验方法进行测定。结果表明，不同取样量提取主峰个数一致，如图5所示，峰形和分离度均符合规定，但样品取样量为0.2g时样品含量值最大，故确定样品取样量为0.2g。
综上所述，确定供试品溶液制备方法的主要参数如下：取牡丹皮标准汤剂样品约0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％乙醇50mL，密塞，称定重量，回流30分钟，放冷，再称定重量，用70％乙醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得。
5.3特征图谱分析方法验证
专属性考察：取供试品用溶剂70％乙醇10μL，按5.1色谱条件进行测定，试验表明，如图6所示，空白溶剂无干扰。
重复性试验：取同批样品(批号：T210710)约0.2g，共6份，按5.1色谱条件进行测定，结果显示，6份供试品特征图谱中有6个共有峰，采用“中药色谱指纹图相似度评价系统(2012版)”，对指定的6个共有特征峰进行相似度评价,相对保留时间及相对峰面积RSD小于3％(详见表4、表5及图7)，表明该方法重现性良好。
表4：重复性试验特征图谱相对保留时间
峰号 重复性1 重复性2 重复性3 重复性4 重复性5 重复性6 RSD(％)
1 0.184 0.184 0.184 0.184 0.184 0.184 0.000
2 0.372 0.373 0.372 0.372 0.372 0.372 0.110
3 0.411 0.411 0.411 0.411 0.411 0.411 0.000
4 0.658 0.658 0.658 0.658 0.658 0.658 0.000
5(S) 1 1 1 1 1 1 /
6 1.146 1.146 1.147 1.146 1.146 1.147 0.045
表5：重复性试验特征图谱相对峰面积
峰号 重复性1 重复性2 重复性3 重复性4 重复性5 重复性6 RSD(％)
1 0.282 0.282 0.282 0.282 0.281 0.270 1.802
2 0.072 0.073 0.073 0.072 0.072 0.070 1.802
3 0.099 0.100 0.100 0.100 0.100 0.098 0.723
4 1.444 1.509 1.476 1.501 1.535 1.553 2.623
5(S) 1 1 1 1 1 1 /
6 0.037 0.035 0.037 0.037 0.037 0.035 2.806
精密度试验：取同批样品(批号：T210710)约0.2g，按5.1色谱条件进行测定，连续进样6针测定，峰形、峰数基本一致，并采用“中药色谱指纹图相似度评价系统(2012版)”，对指定的6个共有特征峰进行相似度评价，相似度均＞0.9，相对保留时间及相对峰面积RSD小于3％(详见表6、表7以及图8)，表明该仪器精密度良好。
表6：精密度试验特征图谱相对保留时间
峰号 精密度1 精密度2 精密度3 精密度4 精密度5 精密度6 RSD(％)
1 0.184 0.184 0.184 0.183 0.184 0.184 0.222
2 0.373 0.371 0.372 0.371 0.372 0.372 0.202
3 0.411 0.41 0.411 0.411 0.411 0.411 0.099
4 0.657 0.657 0.658 0.657 0.657 0.658 0.079
5(S) 1 1 1 1 1 1 /
6 1.144 1.145 1.144 1.145 1.146 1.146 0.078
表7：精密度试验特征图谱相对峰面积
峰号 精密度1 精密度2 精密度3 精密度4 精密度5 精密度6 RSD(％)
1 0.285 0.282 0.281 0.282 0.282 0.282 0.441
2 0.072 0.075 0.072 0.073 0.073 0.072 1.372
3 0.097 0.096 0.094 0.098 0.099 0.099 1.963
4 1.404 1.388 1.393 1.413 1.421 1.444 1.437
5(S) 1 1 1 1 1 1 /
6 0.036 0.037 0.037 0.036 0.038 0.037 2.006
稳定性试验：取一批样品约0.2g，按5.1色谱条件进行测定，分别于0h、2h、4h、8h、12h、24h进样测定，特征图谱的峰形、峰数基本稳定，并采用“中药色谱指纹图相似度评价系统(2012版)”，对指定的6个共有特征峰进行相似度评价，相对保留时间及相对峰面积RSD小于3％(详见表8、表9及图9)，表明供试品溶液在24小时内较稳定。
表8：稳定性试验特征图谱相对保留时间
峰号 0小时 2小时 4小时 8小时 12小时 24小时 RSD(％)
1 0.184 0.184 0.184 0.184 0.185 0.184 0.222
2 0.373 0.371 0.372 0.372 0.372 0.372 0.170
3 0.411 0.41 0.411 0.411 0.411 0.411 0.099
4 0.657 0.657 0.658 0.657 0.658 0.658 0.083
5(S) 1 1 1 1 1 1 /
6 1.144 1.145 1.144 1.146 1.146 1.146 0.086
表9：稳定性试验特征图谱相对峰面积
峰号 0小时 2小时 4小时 8小时 12小时 24小时 RSD(％)
1 0.285 0.282 0.281 0.282 0.284 0.285 0.552
2 0.072 0.075 0.072 0.073 0.073 0.075 1.642
3 0.097 0.096 0.094 0.099 0.100 0.101 2.561
4 1.404 1.388 1.393 1.421 1.465 1.484 2.789
5(S) 1 1 1 1 1 1 /
6 0.036 0.037 0.037 0.038 0.037 0.035 2.354
5.4标准汤剂特征图谱表征分析
标准汤剂特征图谱测定
按照5.3拟定的特征图谱分析方法，测定15批牡丹皮标准汤剂及其制备使用的15批次中药饮片特征图谱，结果显示，标准汤剂及其制备使用的中药饮片特征色谱图中有6个共有峰，并应与对照药材参照物色谱中的6个特征峰保留时间相对应，其中与丹皮酚对照品参照物相对应的峰为峰5，芍药苷对照品参照物相对应的峰为峰2，苯甲酰芍药苷对照品参照物相对应的峰为峰6，共有峰特征图谱详见图10至图19。
特征色谱图相似度评价
采用“中药色谱指纹图相似度评价系统(2012版)”，对选定的6个共有特征峰进行相似度的评价，结果显示，15批牡丹皮饮片标准汤剂特征色谱图相似度均在0.9以上，表明本标准汤剂质量相对稳定。以丹皮酚参照物峰相对应的峰(5)为S峰，计算共有峰与S峰的相对保留时间，其相对保留时间及范围见表10。
表10：15批标准汤剂共有峰相对保留时间
综上所述，采用高效液相色谱法建立的标准汤剂特征图谱测定方法，按照《中国药典》2020年版四部“分析方法验证指导原则(通则9101)”对建立的方法进行了精密度、重复性、稳定性验证，均符合要求。采用“中药色谱指纹图相似度评价系统(2012版)”对15批标准汤剂样品的特征图谱进行相似度评价，标定了6个共有特征峰，其中3个峰分别与相应对照品参照物峰的保留时间相对应。其中与丹皮酚对照品参照物相对应的峰为峰5，芍药苷对照品参照物相对应的峰为峰2，苯甲酰芍药苷对照品参照物相对应的峰为峰6，以丹皮酚参照物相对应的峰5为S峰，计算峰1，峰3，峰4与S峰的相对保留时间，以15批次样品峰相对保留时间均值拟定为规定值分别为：0.18(峰1)、0.41峰(3)、0.66(峰4)，考虑试验操作、仪器、试剂等多因素误差，其相对保留时间允许范围拟定为±10％。
6.含量测定
6.1试验方法
郁牡丹皮为毛茛科植物牡丹的干燥根皮,临床常用中药，具有活血化瘀,清热凉血之功效。牡丹皮的化学成分较为复杂，主要含有酚及苷类成分、单萜及其苷类成分、三萜类成分、甾醇类成分、有机酸、黄酮类成分、香豆素类成分等类型，此外还含有大量的多糖及挥发油。以丹皮酚、芍药苷、没食子酸、氧化芍药苷、儿茶素、牡丹皮苷C、苯甲酰基氧化芍药苷等成分含量较高，为其主要活性成分。2020版《中国药典》中牡丹皮含量测定成分为丹皮酚。实验发现，牡丹皮冻干粉中可检出丹皮酚，且具有较高含量、分离度较好，因此确定丹皮酚为牡丹皮含量测定指标成分。
试验方法如上述特征图谱测试中的液相色谱法。
色谱条件为：色谱柱：C18(250mmx4.6mm，5um)(Shim-pack GIST)；流动相：以甲醇为流动相A，以水为流动相B，按表11中的规定进行梯度洗脱；流速：每分钟1.0ml；柱温：30℃，检测波长：274nm。
表11：
制备对照品溶液：取丹皮酚对照品适量，精密称定，加甲醇制成含丹皮酚的浓度为0.25μg/ml的溶液，过滤，作为对照品溶液。
制备供试品溶液：制备供试品溶液：取牡丹皮标准汤剂样品约0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％乙醇50mL，密塞，称定重量，回流30min，放冷，再称定重量，用70％乙醇补足减失重量，摇匀，滤过，作为供试品溶液。
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
6.2方法学考察
提取方法的考察：分别以不同的提取方法((超声、回流)制备供试品溶液，按上述6.1试验方法进行测定。结果表明，样品回流30分钟与超声(功率250W,频率25KHZ)30分钟丹皮酚含量差异性大，RSD为7.56％，故选择提取方式为加热回流30分钟。
表12：不同提取方法对比
提取时间的考察：分别以不同的提取时间(30分钟、45分钟、60分钟)制备供试品溶液，按上述6.1试验方法进行测定。结果表明，样品回流30分钟与回流45分钟及回流60分钟丹皮酚含量差异性不大，且RSD为1.51％(详见表13)，故选择样品处理时间为回流处理30分钟。
表13：不同提取时间对比
提取溶剂的考察：分别以不同提取溶剂(甲醇、70％甲醇、70％乙醇)制备供试品溶液，按上述6.1试验方法进行测定。结果表明，不同的提取溶剂丹皮酚含量无明显差别(详见表14)，故确定安全性较高的70％乙醇为提取溶剂。
表14：不同提取溶剂对比
样品量考察：分别以不同取样量(0.1g、0.2g、0.3g)制备供试品溶液，按上述6.1试验方法进行测定。结果表明，取样量为0.2g时丹皮酚含量最高(详见表15)，故确定取样量为0.2g。
表15：不同取样量对比
6.2含量测定方法学验证
重复性试验：取同批次标准汤剂样品约0.2g，共6份，按上述6.1试验方法进行测定，计算样品中含量平均值分别为4.6915mg/g，RSD值为1.89％，试验表明该方法重现性良好(详见表16)。
表16：
精密度试验：取6.1所示供试品溶液制备方式制备的牡丹皮标准汤剂样品溶液，连续进样6针，照上述6.1试验方法测定其峰面积，计算样品中峰面积的RSD值为0.62％，表明仪器精密度良好(详见表17)。
表17：
/>
稳定性试验：取一批标准汤剂样品约0.2g，按上述6.1试验方法，分别于0h、2h、4h、8h、12h、24h进样，测定其峰面积，计算其峰面积的RSD值为0.61％，试验表明供试品溶液在24小时内较稳定(详见表18)。
表18：
线性范围试验：取丹皮酚对照品溶液(浓度为0.0969mg/ml)，量取5ml至10ml容量瓶，浓度0.04845mg/ml；同法，倍半稀释，浓度：0.02422mg/ml；0.0121mg/ml；0.006mg/ml；0.003mg/ml。按6.1项下色谱条件进行测定。
以丹皮酚峰面积为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线，并进行线性回归，丹皮酚线性方程为：
y＝54,637,454.0345x-17,661.5601，R2＝1.0000，
可见，丹皮酚在0.003～0.0969mg/ml范围内与其峰面积具有良好的线性关系(详见表19与图20)。
表19：丹皮酚线性考察结果
加样回收率试验：精密称取样品(丹皮酚含量为4.6915mg/g)0.1g，共6份，各加入已知浓度的丹皮酚对照品溶液(0.0969mg/ml)5ml，按6.1项下方法制备供试品溶液，并按6.1项下色谱条件进行测定，计算丹皮酚平均加样回收率为106.59％，RSD为1.25％(详见表20)。
表20：加样回收率试验结果
6.3标准汤剂及中药材含量测定
牡丹皮药材经产地初加工成段片，经净制后加工成牡丹皮饮片，净制过程中未经水洗、烘烤，至通过筛选，其丹皮酚含量不会发生变化；因此牡丹皮饮片特征色谱图及丹皮酚含量参考其药材数据。
按照上述拟定的含量分析方法，测定15批牡丹皮标准汤剂及其制备使用的15批次中药材丹皮酚含量，结果详见表21和表22。
表21：15批牡丹皮中药材及饮片丹皮酚测定结果
表22：15批牡丹皮标准汤剂丹皮酚测定结果
/>
含量转移率：依据标准汤剂方法学研究确定的检测方法，对15批标准汤剂及其制备用中药饮片测定结果，计算丹皮酚含量转移率，掌握其量质传递情况，为制定物料内控标准及其表征参数允许范围提供依据。牡丹皮饮片标准汤剂由牡丹皮饮片加水煎煮2次，滤液浓缩、冷冻干燥制得。其丹皮酚含量转移率详见表23。
表23：15批牡丹皮标准汤剂丹皮酚含量转移率
由以上数据可知，牡丹皮饮片依方案煎煮制得牡丹皮标准汤剂，本品丹皮酚平均转移率为6.18％，测得转移率范围为2.88％～8.60％，SD为1.78。依据《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》，丹皮酚含量转移率允许范围按转移率均值的70％～130％计算，为4.32-8.03％；按照±3SD来算，为0.84～11.52％。结果表明，15批次标准汤剂中丹皮酚转移率均在±3SD允许范围之内。
本品丹皮酚平均含量为5.84mg/g，测得含量范围为2.73～8.18mg/g，SD为1.67；按均值±3SD计算，丹皮酚含量允许范围为0.83～10.85mg/g。故拟定本标准汤剂的的丹皮酚含量范围为：1.0～11.0mg/g。结果表明，15批次标准汤剂中丹皮酚总含量及其转移率均在允许范围之内，可为牡丹皮配方颗粒质量研究提供参考依据。
本发明提供的牡丹皮标准汤剂质量检测方法，通过对牡丹皮标准汤剂的性状、干浸膏出膏率、薄层鉴别、浸出物、特征图谱及丹皮酚含量测定进行研究，通过多方面测量，来评定牡丹皮标准汤剂的质量，为产品的质量稳定奠定坚实的基础，能够建立牡丹皮汤剂可行的质量标准，实现牡丹皮标准汤剂质量的有效控制，并且，采用本申请的色谱条件进行液相分析，可以得到分离度更好更清晰的色谱图。牡丹皮饮片依煎煮法制得牡丹皮饮片标准汤剂，丹皮酚平均含量为5.84mg/g，测得含量范围为2.73～8.18mg/g，SD(标准差)为1.67，按均值±3SD计算，丹皮酚含量允许范围为0.83～10.85mg/g，故拟定本标准汤剂的丹皮酚含量范围为：1.0～11.0mg/g；丹皮酚平均转移率为6.18％，转移率范围为2.88％～8.60％，SD为1.78，依据《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》，丹皮酚含量转移率允许范围按转移率均值的70％～130％计算，为4.32～8.03％，按照±3SD来算，为0.84～11.52％，结果表明，本发明多个批次标准汤剂中丹皮酚总含量及其转移率均在允许范围之内，因此本发明可为牡丹皮配方颗粒质量标准研究提供参考依据。
所述领域技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本发明的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本发明的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本发明的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本发明的实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种牡丹皮标准汤剂质量检测方法，其特征在于，包括如下检测方法，
通过对牡丹皮标准汤剂的性状、干浸膏出膏率、薄层鉴别、浸出物、特征图谱及丹皮酚含量测定，将标准汤剂含量标准限定为每1g含丹皮酚为1.0-11.0mg，其中，干浸膏出膏率测定采用煎煮法进行测定；薄层鉴别采用照薄层色谱法进行鉴别；浸出物采用热浸法测定；特征图谱及丹皮酚含量测定均采用液相色谱法测定；
所述照薄层色谱法包括如下步骤：
S11：制备供试品溶液a：取牡丹皮标准汤剂样品1g，加50%甲醇10ml，超声处理30min，滤过，取滤液作为供试品溶液a；
S12：制备对照药材溶液a：取牡丹皮对照药材1g，加50%甲醇10ml，超声处理30min，滤过，取滤液作为对照药材溶液a；
S13：进行薄层色谱分析：薄层色谱条件为，薄层板：硅胶G薄层板；点样量：供试品溶液a为5uL，对照药材溶液a为10uL；展开剂：体积比为65：35：10的三氯甲烷、甲醇、水在10℃以下放置的下层溶液；显色剂：10%的硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点显色清晰；
采用液相色谱法测定特征图谱包括：进行液相色谱仪分析，以牡丹皮对照药材制成的溶液作为参照物溶液，以芍药苷、丹皮酚、苯甲酰芍药苷对照品制成的溶液作为对照品溶液，以牡丹皮标准汤剂样品制成的溶液作为供试品溶液，分别精密吸取参照物溶液、对照品溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱仪，测定，即得；其中，采用的色谱条件为，色谱柱：C18，柱长为250mm，内径为4.6mm，粒径为5um，型号为Shim-pack GIST；流动相：以甲醇为流动相A，以水为流动相B，按表a的规定进行梯度洗脱；
表a梯度洗脱程序
流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：10μL；检测波长：274nm；
采用液相色谱法测定特征图谱还包括如下步骤：
S21：制备参照物溶液b：取牡丹皮对照药材0.5g，加水25mL，煎煮30分钟，放冷，摇匀，过滤，取续滤液，作为参照物溶液b；
S22：制备对照品溶液b：取芍药苷、丹皮酚、苯甲酰芍药苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml各含50ug、25ug、25ug的混合溶液，作为对照品溶液b；
S23：制备供试品溶液b：取牡丹皮标准汤剂样品0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加入精密称定的70%乙醇50mL，密塞，称定重量，回流30分钟，放冷，再称定重量，用70%乙醇补足减失重量，摇匀，过滤，取滤液作为供试品溶液b；
采用液相色谱法测定丹皮酚含量包括：进行液相色谱仪分析，取丹皮酚对照品适量，精密称定，加甲醇制成含丹皮酚的浓度为0.25μg/ml的溶液，过滤，作为对照品溶液c，取牡丹皮标准汤剂样品0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇50mL，密塞，称定重量，回流30min，放冷，再称定重量，用70%乙醇补足减失重量，摇匀，滤过，作为供试品溶液c，分别精密吸取对照品溶液c和供试品溶液c，分别注入液相色谱仪，测定，即得；其中，采用的色谱条件为，色谱柱：C18，柱长为250mm，内径为4.6mm，粒径为5um，型号为Shim-pack GIST；流动相：以甲醇为流动相A，以水为流动相B，按所述表a的规定进行梯度洗脱；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：10μL；检测波长：274nm。
2.如权利要求1所述的牡丹皮标准汤剂质量检测方法，其特征在于，所述煎煮法包括：取牡丹皮饮片加水浸泡30-40min，煎煮两次，第一次煎煮时长为30-40min，第二次煎煮时长为25-30min，进行固液分离，合并滤液，浓缩干燥，制得牡丹皮标准汤剂干膏粉。
3.如权利要求1所述的牡丹皮标准汤剂质量检测方法，其特征在于，所述热浸法以乙醇为溶剂，采用醇溶性浸出物测定法项下的热浸法测定浸出物范围。
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含挥发性成分中药饮片标准汤剂的制备和质量标准研究――以牡丹皮为例;焦梦姣;邓哲;章军;王淑慧;崔文金;张国瑗;刘安;;中国中药杂志(第05期);全文 *

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