CN1140490C - 卤代羟基二苯基化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种制备下式的卤代羟基二苯基化合物的方法：该方法按下反应流程进行，首先将卤代苯化合物酰化(第一步)，然后用卤代苯酚化合物将酰化的化合物醚化(第二步)，再将醚化的化合物氧化(第三步)和将所得氧化物水解(第四步)。

Description

卤代羟基二苯基化合物的制备方法
本发明涉及下式的卤代羟基二苯基化合的制备方法：
Figure C9810634400051
其中R1和R2分别是F、Cl或Br；R3和R4分别是氢或C1-C4烷基；m为1至3；和n为1或2；和这些化合物用作消毒剂以保护有机物免受微生物侵袭的用途。
卤代羟基二苯基化合物，尤其是2-羟基-2′，4，4′-三氯二苯基醚[Triclosan，下面的式(3)化合物]的制备通常经过2-氨基-2′，4，4′-三氯二苯基醚[TADE，下面的式(2)化合物]的重氮化和然后的水解进行。
Figure C9810634400052
但是，这种制备方法得到的产率并不令人满意，因为可能发生各种竞争性的化学反应。
因此本发明的目的是寻找一种制备卤代羟基二苯基化合物的经济的方法。在这种方法中不需要的副反应被抑制。
本发明通过四步反应可达到此目的，即第一步将卤代苯化合物酰化，第二步是将酰化的化合物用卤化酚化合物醚化，第三步是将醚化合物氧化，第四步是将氧化物水解，反应流程如下：
Figure C9810634400061
上述流程中，R1、R2、R3、R4、m和n的含义如式(1)中所示。
第一步反应(酰化反应)是制备式(5)化合物。此反应通常是在路易斯酸如卤化铝，特别是氯化铝存在下进行。此处路易斯酸的用量根据式(5)卤化物可用1～3摩尔，优选1.25～2摩尔。可选用酰化剂是酰卤，特别是酰氯。
C1-C4烷基最好选用直链或支链烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，或叔丁基。
路易斯酸和酰化剂优选以等摩尔量使用。此反应在福瑞德-克莱福特反应的通常的溶剂中进行，如二氯甲烷或氯化乙烯中进行。反应时间对于该反应影响较小，可在较宽的范围变化，如1至18小时。
第二步反应是制备式(7)的化合物。将式(6)的卤化酚的游离OH基团醚化通常在碱性介质中进行，可用强有机碱或优选用强无机碱，如NaOH或KOH，并且在铜催化剂和惰性溶剂如甲苯或二甲苯的异构体混合物存在下进行。该反应的反应时间通常为1至24小时，优选2-10小时；反应温度范围在80至250℃，优选为100至170℃。
第三步反应(氧化)是制备式(8)化合物。将式(7)的酰基化合物氧化成式(8)的化合物(拜尔—维里格氧化)可采用各种氧化剂进行。适宜的氧化剂有：·稀过乙酸和乙酸酐的混合物，并在催化量的高氯酸存在下；·在水中的间—氯过苯甲酸(MCPBA)；·二过氧十二烷二酸(DPDDA)；·稀过乙酸、乙酸酐和硫酸的混合物；·过苯甲酸(PBA)；·硼酸钠和三氟乙酸的混合物；·甲酸、过氧化氢、乙酐、五氧化二磷和乙酸的混合物；·乙酸、过氧化氢、乙酐和五氧化二磷的混合物；·K2S2O8、硫酸和1∶1水/甲醇的混合物；·乙酸和单过氧马来酸钾盐的化合物；·三氯甲烷、单过氧马来酸钾盐和硫酸氢钠的混合物；·马来酸酐、乙酸酐、过氧化氢和三氯甲烷的混合物；·马来酸酐、尿素-过氧化氢配合物和乙酸的混合物；·单过邻苯二甲酸镁；乙酸酐、硫酸和H2O2的混合物；二氯乙酸和H2O2的混合物。
优选用间氯过苯甲酸(MCPBA)、硼酸钠与三氟乙酸的混合物或乙酸酐与H2O2的混合物进行氧化反应。如果需要，可另外加一些商品润湿剂到氧化剂中。该反应时间范围较宽，从0.5至15小时，优选1至8小时。本反应的温度范围为-20℃至100℃，优选0-85℃。
随后的水解过程在酸性或碱性介质中进行，得到所需的式(1)卤代羟基二苯基醚。
本发明的方法优选涉及制备式(1)中R1和R2为Cl的化合物。
特别优选涉及式(1)中m为2和n为1或者m和n都为1的化合物。
更优选涉及式(1)中具有如下结构式的化合物：其中R1和R2为Cl；和m为2和n为1；以及尤其是下式的化合物：
Figure C9810634400082
或
在第二步反应(乌尔曼缩合反应)中形成的酰基化合物有时是新化合物，它们的结构式为：其中R1’，R2’和R3’分别是F、Cl或Br；和R4’，R5’分别是H或C1-C5烷基。
尤其优选的是下式的新化合物：其中R1’，R2’和R3’分别是F，Cl或Br。
根据本发明制得的卤代羟基二苯基化合物不溶于水，但溶于稀氢氧化钠和氢氧化钾溶液，和溶于各种有机溶剂。由于这些溶解性要求，它们在控制微生物特别是细菌，以及在作为消毒剂以及保护有机材料和物品免受微生物侵袭等多方面得到应用。因此它们可以以稀释或不稀释的形式，例如与润湿剂或分散剂诸如皂液或合成洗涤剂溶液一起用于消毒和清洁人体皮肤和手，和用于牙齿保健品组合物和硬质物品。
以下实施例旨在说明本发明，而不是限制本发明。
制备实施例： 实施例1：制备2，5-二氯乙酰苯(第一步反应) 反应式：
在装有滴液漏斗搅拌器和回流冷凝器的装置中将147g(1.0摩尔)的对-二氯苯于60℃完全熔化。加120g(0.9摩尔)的无水AlCl3到熔化物中。然后缓慢滴加39.3g(0.5摩尔)乙酰氯到预备好可搅拌的60℃悬液中，此过程大约1小时，慢慢地溶液澄清变透明。加热至110℃后搅拌混合物7小时。凉至室温后，将棕色反应物小心滗析到200ml水与200g冰的混合物中使之水解。水解过程中采用外部制冷使混合物温度保持在30至40℃之间。分相后，将下层有机相用400ml水冲洗，重新分相后，进行分馏.弃除水相。
产量：66g2，5-二氯乙酰苯(按乙酰氯计算的产率为70％)。实施例2：制备1-(5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯乙酮(第二步反应) 反应式：
Figure C9810634400102
首先将163g的2，4-二氯苯酚和22.0g的85％KOH与167ml二甲苯异构体混合物一起加入。全部加热至回流，通过共沸蒸馏将水分除去。然后使红棕色透明溶液凉至100℃，与189g的2，5-二氯乙酰苯[结构式(101)的化合物]和0.8g碱性的碳酸铜一起处理，加热至140℃，并在此温度下搅拌8小时。在这一过程中，反应溶液变成暗红棕色，并有白色沉淀物，过滤去除沉淀。以温和的水流真空泵蒸馏掉大部分二甲苯之后，得到208g馏分，这些馏分除了初始产物2，4-二氯苯酚和2，5-二氯乙酰苯外还包含少量二甲苯(b.p.30～85℃/0.5-1mmHg)。还得到另一种略微带黄色的结构式(102)化合物的第二级馏分82g(b.p.165-175℃/1mmHg)，其产量相当于按KOH用量计算的理论值的82％(m.p.＝91℃)
分析C14H9Cl3O2 (分子量＝315.58)：
              C     H      Cl       O计算量(％)：    53.28    2.87    33.7     10.14实测值(％)：    53.31    2.85    33.37    10.31实施例3：制备1-(5-氯-2-(4-氯苯氧基)苯)乙酮(第二步反应)
操作程序同实施例2所述，但用128.6g的4-氯苯酚替代163g的二氯苯酚。
当于140℃反应2小时，并按实施例2所述操作处理后，得到91g主馏分(b.p.112℃-173℃/1mmHg)。在此之前的初馏分为223g(b.p.30～112℃/1mmHg)。其中除了初始物2，5-二氯乙酰苯外还含有80％以上的反应产物，其结构式为：
Figure C9810634400111
反应产物冷却固化后成为白色粉末(m.p.＝64℃)。
分析C14H10Cl2O2 (分子量＝281.14)
           C       H      Cl     O计算值(％)：  59.81    3.59    25.22    11.38实测值(％)：  59.74    3.48    25.49    11.29实施例4：用间—氯过苯甲酸(MCPBA)通过拜尔—维里格氧化反应制 备5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚(第三和第四步反应) 反应式：
将6.3g结构式(102)的乙酰化合物(102)于20℃悬浮于40ml去离子水。将9.8g间-氯过苯甲酸(MCPBA)分散于其中，加热并搅拌此混合物。从52℃起形成树脂/水相。此混合物加热至约80℃并保持6小时。
用0.5g亚硫酸氢钠处理此混合物以消除过剩的过氧化物，加50ml氯化乙烯和4g 10N的NaOH得到两层透明相。弃掉pH约12的水相；用水冲洗溶剂相直至中性。溶剂经蒸馏后，留下5.5g的结构式(104)化合物结晶(酚酯中间体)。
将酚酯溶解于50ml氯化乙烯和10ml5N的氢氧化钠溶液中进行水解。加热溶液至70-73℃并保持15分钟，然后用乙酸调pH至4左右，液层分相。去除溶液后，得到4.9g灰棕色的结构式(105)粗产品。
经澄清过滤和用80/110石油醚重结晶，得到无色晶状纯品，该纯品熔点为56～57℃。实施例5：用NaBO3进行拜尔—维里格氧化反应制备5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚
将6.3g式(102)的乙酰化合物悬浮于20ml三氟乙酸，此悬液在20℃下与9.3g四水合过硼酸钠一起处理。加热至40℃并保持90分钟同时充分搅拌。将形成的酚酯分解后，类似于实施例4进行操作，得到5.4g结构式(105)粗品。实施例6：用乙酸酐/H2O2进行拜尔—维里格氧化反应制备5-氯-2s-(2，4-二氯苯氧基)苯酚
在-5℃下将18ml乙酸酐与4.5ml98％的硫酸混合。在-5～-3℃下缓慢滴加4.2ml的30％的过氧化氢并剧裂搅拌，此过程需25分钟。得到的乳胶状物质在-5℃下用12.5ml二氯甲烷处理，形成透明溶液。
然后将此溶液在0～-5℃和用力搅拌的条件下，加到7.9g的结构式(102)的乙酰化合物、15ml二氯甲烷、18ml100％的乙酸的13.5ml98％的硫酸混合物中，此过程为3分钟。
反应混合物分成两相，深色。反应在0～5℃保持1小时，然后在10℃4小时，在15℃1小时，最后在20℃保持20小时使反应完全，期间形式的结构式(104)的酚酯有部分水解成结构式(105)的苯酚微生物。
在破坏掉剩余的过氧化氢后，将二氯甲烷蒸掉。为了使水解完全，保持温度在100℃4小时。经二氯甲烷萃取回收产品。蒸馏掉溶剂后，剩下7g油状残留物，即为结构式(105)粗品，经常规方法纯化后得到产品，熔点为56～57℃。实施例7：制备5-氯-2-(4-氯苯氧基)苯酚(第三、第四步反应) 反应式：
在20℃下用一种润湿剂将14g结构式(103)的乙酰化合物悬浮于100ml去离子水中。加入29g70％的3-氯过苯甲酸(MCPBA)并使其分散，加热此混合物同时搅拌。从52℃起形成树脂/水相；将此混合物加热至80℃左右并保持7小时。
用0.5g亚硫酸氢钠一同处理消除剩余的过氧化物。通过加入50ml二甲苯异构体混合物和9g10N的NaOH得到两层透明相。去除pH约为12的水相。将包含结构式(106)化合物的溶剂相用水冲洗至中性。
为了水解酯，将二甲苯与24g10％NaOH一同处理，在回流(约95℃)条件下搅拌5小时。然后将二甲苯相分离，浅棕色水相用4g34％的盐酸于25℃下调至pH3左右。此过程中，产品以沙状灰棕色形式沉淀，经过滤后，可在抽滤器上用水冲洗。干燥后得到5g结构式(107)的粗品，其熔点为73～74℃。
用80/110石油醚重结晶后，得到无色晶状的纯品，其熔点为74～74.5℃。实施例8-14：按类似于上述制备方法可得到下列化合物：

Claims (11)

1.一种制备下式卤代羟基二苯基化合物的方法：
Figure C9810634400021
该方法根据下列反应流程，首先是在第一步中酰化卤代苯化合物，然后在第二步中用卤代苯酚化合物将酰化的化合物醚化，再在第三步中将醚化合物氧化和在第四步中水解所得氧化物，
Figure C9810634400022
其中第二步是在强有机或无机碱、铜催化剂和选自甲苯和二甲苯异构体混合物的惰性有机溶剂存在下进行的，其中R1和R2分别是F、Cl或Br；R4是氢或C1-C4烷基；m为2；和n为1，或m和n为1。
2.根据权利要求1的方法，其中第一步中酰化反应在路易斯酸存在下进行。
3.根据权利要求1的方法，其中酰化反应使用酰卤。
4.根据权利要求1至3之一的方法，其中氧化反应在间-氯过苯甲酸存在下进行。
5.根据权利要求1至3之一的方法，其中氧化反应在硼酸钠和三氟乙酸混合物存在下进行。
6.根据权利要求1至3之一的方法，其涉及制备式(1)化合物，其中R1和R2为Cl。
7.根据权利要求1至3之一的方法，其涉及制备式(1)化合物，其中m为2，n为1。
8.根据权利要求1至3之一的方法，其涉及制备式(1)化合物，其中m和n都为1。
9.根据权利要求7的方法，其涉及制备下式化合物：
Figure C9810634400031
中R1和R2为Cl；和m为2和n为1。
10.根据权利要求7或9的方法，其涉及制备下式化合物：
Figure C9810634400041
11.根据权利要求1至3之一的方法，其涉及制备下式化合物：
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