CN114031548A - 吡格列酮有关物质d制备方法及有关物质d - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡格列酮有关物质D制备方法及有关物质D，所述制备方法包括以下步骤：步骤一：加入5‑乙基‑2‑吡啶乙醇，二氯甲烷，冷却，三溴化磷，反应；步骤二：再加入对硝基苯酚，DMF，碳酸钾，中间体2，冷却，反应；步骤三：再加入中间体3，5%钯碳，甲醇，反应；步骤四：再加入中间体4，浓盐酸，冷却，滴加亚硝酸钠溶液，反应，加丙烯酸乙酯，升温，继续反应；步骤五：再加入中间体5，DMF，碳酸钾，硫氰酸钠升温，反应；步骤六：再加入中间体6，浓硫酸，所述中间体6，反应后加入水，调解PH=7，萃取，干燥，浓缩，即得；所述有关物质D由上述方法制成。采用本发明方法制备的吡格列酮有关物质D纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及吡格列酮有关物质D制备方法及有关物质D。
背景技术
吡格列酮，噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，是一种具有抗高血脂和抗高血糖作用的噻唑烷二酮类药物。它属于胰岛素增敏剂，作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出，是非常重要的一种抗高血糖药物。
有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等，有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，有关物质在药物开发研究中的重要性也越来越受到重视。
现有的吡格列酮有关物质D的制备方法，有关物质A效率不高，而且得到的有关物质A的纯度不高，无法满足医药行业的要求。故本发明提供了一种吡格列酮有关物质A制备方法及有关物质A。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是现有技术中有关物质D纯度不高，提供一种吡格列酮有关物质D制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：加入5-乙基-2-吡啶乙醇，二氯甲烷，冷却，三溴化磷，反应， 所述5-乙基-2-吡啶乙醇，二氯甲烷，三溴化磷加入量为质量：体积：质量=1：5~12.5：3.5~4.2；
步骤二：反应后，再加入对硝基苯酚，DMF，碳酸钾，冷却，反应，所述对硝基苯酚，DMF，碳酸钾，加入量为，质量：体积：质量=1：10~18，2~3.5；
步骤三：反应后，再加入5%钯碳，甲醇，反应,所述5%钯碳，甲醇加入量为，质量：甲醇=1：10~25；
步骤四： 反应后，再加入浓盐酸，冷却，加亚硝酸钠溶液，反应，加丙烯酸乙酯，升温，继续反应，所述浓盐酸，亚硝酸钠溶液，加丙烯酸乙酯加入量为，质量：质量：体积=100：5.7：12~25；
所述亚硝酸钠溶液为将5.7g亚硝酸钠溶解于20ml水中制备的溶液。
步骤五：反应后，再加入DMF，碳酸钾，硫氰酸钠升温，反应，所述DMF，碳酸钾，硫氰酸钠加入量为体积：质量：质量=100~200：5~8：3.8~8；
步骤六：反应后，再加入浓硫酸，反应后加入水，调解 PH=7，萃取，干燥，浓缩，柱层析，即得；
所述，质量为g，体积为ml。
进一步的，所述的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：加入5-乙基-2-吡啶乙醇，二氯甲烷，冷却，三溴化磷，反应， 所述5-乙基-2-吡啶乙醇，二氯甲烷，三溴化磷加入量为质量：体积：质量=1：5：3.5；
步骤二：反应后，再加入对硝基苯酚，DMF，碳酸钾， 冷却，反应，所述对硝基苯酚，DMF，碳酸钾加入量为，质量：体积：质量：物质的量=1：10~18，2~3.5；
步骤三：反应后，再加入5%钯碳，甲醇，反应,所述5%钯碳，甲醇加入量为，质量：甲醇=1：10~25；
步骤四： 反应后，再加入浓盐酸，冷却，加亚硝酸钠溶液，反应，加丙烯酸乙酯，升温，继续反应，所述浓盐酸，亚硝酸钠溶液，加丙烯酸乙酯加入量为，质量：质量：体积=100：5.7：12~25；
所述亚硝酸钠溶液为将5.7g亚硝酸钠溶解于20ml水制备的溶液。
步骤五：反应后，再加入DMF，碳酸钾，硫氰酸钠升温，反应，所述，DMF，碳酸钾，硫氰酸钠加入量为体积：质量：质量=100~200：5~8：3.8~8；
步骤六：反应后，再加入浓硫酸，反应后加入水，调解PH=7，萃取，干燥，浓缩，柱层析，即得；
所述质量为g，体积为ml。
本发明中，步骤六中所述萃取的萃取剂包括：二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿，优选为二氯甲烷。
本发明中，所述步骤六中，所述柱层析，洗脱液包括：乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚、甲醇中的一种或多种的混合，优选为乙酸乙酯、石油醚。
本发明中，所述步骤六中，所述洗脱液为，乙酸乙酯：石油醚=9~6：1，优选为6：1。
本发明中，所述步骤六中，所述用10wt%碳酸氢钠调节PH=7。
在一个实施例中，所述的制备方法，包括以下步骤，
步骤一：依次加入5-乙基-2-吡啶乙醇20g，二氯甲烷250mL，冷却至0℃，滴加三溴化磷85g，反应2小时；
步骤二：依次加入对硝基苯酚10g，DMF180mL，碳酸钾35g，搅拌冷却至45℃，反应6小时；
步骤三：依次加入，1g5%钯碳，甲醇250mL，氢气室温搅拌，反应6小时；
步骤四：依次加入，浓盐酸100mL，搅拌冷却至-5℃，滴加含5.7g亚硝酸钠的亚硝酸钠溶液，所述亚硝酸钠溶液为将5.7g亚硝酸钠溶解于20ml水中制备的溶液，溶液，反应0.5小时，滴加丙烯酸乙酯25g，滴毕，升至室温，继续反应12小时；
步骤五：依次加入，DMF100mL，碳酸钾8g，硫氰酸钠8g室温搅拌，然后升温至80℃，反应12小时；
步骤六：依次加入，浓硫酸30mL，升温至75℃，反应6小时，反应完全，加入水150mL，用10%碳酸氢钠调节PH=7，然后用150mL×2二氯甲烷萃取2次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅黄色油状物，柱层析，洗脱液（乙酸乙酯：石油醚=6：1），收集产物，减压浓缩，即得。
浓盐酸，质量分数为37%。
在研究制备方法的基础上，本发明还研究了一种有关物质D，有关物质D由上述任一制备方法制备而成。
本发明的有益效果是：区别于现有技术的情况，采用本发明方法制备的吡格列酮有关物质D收率高，纯度好。
附图说明
图1是实施例1制得的如式（Ⅰ）所示的化合物的氢谱图；
图2是实施例1制得的如式（Ⅰ）所示的化合物的质谱图；
图3是实施例1制得的如式（Ⅰ）所示的化合物的液相图。
具体实施方式
实施例1
吡格列酮有关物质D制备过程：
步骤一：在反应瓶中，依次加入5-乙基-2-吡啶乙醇20g，二氯甲烷100mL，搅拌冷却至0℃，缓慢滴加三溴化磷71g，反应2小时；
步骤二：依次加入对硝基苯酚10g，DMF100mL，碳酸钾20g，搅拌冷却至45℃，反应6小时；
步骤三：在反应瓶中，依次加入1g 5%钯碳，甲醇100mL，氢气室温搅拌，反应6小时；
步骤四： 在反应瓶中，依次加入浓盐酸100mL，搅拌冷却至-5℃，滴加含5.7g亚硝酸钠的亚硝酸钠溶液（所述亚硝酸钠溶液为将5.7g亚硝酸钠溶解于20ml水中制备的溶液），反应0.5小时，滴加丙烯酸乙酯12g，滴毕，升至室温，继续反应12小时；
步骤五：在反应瓶中，DMF100mL，碳酸钾5g，硫氰酸钠3.8g室温搅拌，然后升温至80℃，反应12小时；
步骤六：在反应瓶中，浓硫酸30mL，升温至75℃，反应6小时，反应完全，加入水150mL，用10%碳酸氢钠调节PH=7，然后用150mL×2二氯甲烷萃取2次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅黄色油状物，柱层析，洗脱液（乙酸乙酯：石油醚=6：1），收集产物，减压浓缩，即得6.2g吡格列酮杂质D。
实施例2
吡格列酮有关物质D制备过程：
步骤一：在反应瓶中，依次加入5-乙基-2-吡啶乙醇20g，二氯甲烷150mL，搅拌冷却至0℃，缓慢滴加三溴化磷75g，反应2小时；
步骤二：依次加入对硝基苯酚10g，DMF120mL，碳酸钾25g，搅拌冷却至45℃，反应6小时；
步骤三：在反应瓶中，依次加入1g 5%钯碳，甲醇150mL，氢气，室温搅拌，反应6小时；
步骤四： 在反应瓶中，依次加入浓盐酸100mL，搅拌冷却至-5℃，滴加含5.7g亚硝酸钠的亚硝酸钠溶液（所述亚硝酸钠溶液为将5.7g亚硝酸钠溶解于20ml水中制备的溶液），反应0.5小时，滴加丙烯酸乙酯15g，滴毕，升至室温，继续反应12小时；
步骤五：在反应瓶中，DMF100mL，碳酸钾6g，硫氰酸钠5.0g室温搅拌，然后升温至80℃，反应12小时；
步骤六：在反应瓶中，浓硫酸30mL，升温至75℃，反应6小时，反应完全，加入水150mL，用10%碳酸氢钠调节PH=7，然后用150mL×2二氯甲烷萃取2次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅黄色油状物，柱层析，洗脱液（乙酸乙酯：石油醚=6：1），收集产物，减压浓缩，即得7.4g吡格列酮杂质D。
实施例3
吡格列酮有关物质D制备过程：
步骤一：在反应瓶中，依次加入5-乙基-2-吡啶乙醇20g，二氯甲烷200mL，搅拌冷却至0℃，缓慢滴加三溴化磷80g，反应2小时；
步骤二：依次加入对硝基苯酚10g，DMF150mL，碳酸钾30g，搅拌冷却至45℃，反应6小时；
步骤三：在反应瓶中，依次加入1g 5%钯碳，甲醇200mL，氢气，室温搅拌，反应6小时；
步骤四： 在反应瓶中，依次加入浓盐酸100mL，搅拌冷却至-5℃，滴加含5.7g亚硝酸钠的亚硝酸钠溶液（所述亚硝酸钠溶液为将5.7g亚硝酸钠溶解于20ml水中制备的溶液），反应0.5小时，滴加丙烯酸乙酯20g，滴毕，升至室温，继续反应12小时；
步骤五：在反应瓶中，DMF100mL，碳酸钾7g，硫氰酸钠7.0g室温搅拌，然后升温至80℃，反应12小时；
步骤六：在反应瓶中，浓硫酸30mL，升温至75℃，反应6小时，反应完全，加入水150mL，用10%碳酸氢钠调节PH=7，然后用150mL×2二氯甲烷萃取2次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅黄色油状物，柱层析，洗脱液（乙酸乙酯：石油醚=6：1），收集产物，减压浓缩，即得8.3g吡格列酮杂质D。
实施例4
吡格列酮有关物质D制备过程：
步骤一：在反应瓶中，依次加入5-乙基-2-吡啶乙醇20g，二氯甲烷250mL，搅拌冷却至0℃，缓慢滴加三溴化磷85g，反应2小时；
步骤二：依次加入对硝基苯酚10g，DMF180mL，碳酸钾35g，搅拌冷却至45℃，反应6小时；
步骤三：在反应瓶中，依次加入1g 5%钯碳，甲醇250mL，氢气室温搅拌，反应6小时；
步骤四： 在反应瓶中，依次加入浓盐酸100mL，搅拌冷却至-5℃，滴加含5.7g亚硝酸钠的亚硝酸钠溶液（所述亚硝酸钠溶液为将5.7g亚硝酸钠溶解于20ml水中制备的溶液），反应0.5小时，滴加丙烯酸乙酯25g，滴毕，升至室温，继续反应12小时；
步骤五：在反应瓶中，DMF100mL，碳酸钾8g，硫氰酸钠8g室温搅拌，然后升温至80℃，反应12小时；
步骤六：在反应瓶中，浓硫酸30mL，升温至75℃，反应6小时，反应完全，加入水150mL，用10%碳酸氢钠调节PH=7，然后用150mL×2二氯甲烷萃取2次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅黄色油状物，柱层析，洗脱液（乙酸乙酯：石油醚=6：1），收集产物，减压浓缩，即得9.2g吡格列酮杂质D。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (7)
1.一种吡格列酮有关物质D制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：加入5-乙基-2-吡啶乙醇，二氯甲烷，冷却，加入三溴化磷，反应， 所述5-乙基-2-吡啶乙醇，二氯甲烷，三溴化磷加入量为物质的量：体积：质量：1：5~12.5：3.5~4.5；
步骤二：反应后，再加入对硝基苯酚，DMF，碳酸钾，冷却，反应，所述对硝基苯酚，DMF，碳酸钾，加入量为，质量：体积：质量=1：10~18，2~3.5
步骤三：反应后，再加入5%钯碳，甲醇，反应,所述5%钯碳，甲醇加入量为，质量：体积=1：100~250；
步骤四： 反应后，再加入浓盐酸，冷却，加亚硝酸钠溶液，反应，加丙烯酸乙酯，升温，继续反应，所述浓盐酸，亚硝酸钠溶液中亚硝酸钠，丙烯酸乙酯加入量为，体积：质量：质量 =100：5.7：12~25；
步骤五：反应后，再加入DMF，碳酸钾，硫氰酸钠升温，反应，所述DMF，碳酸钾，硫氰酸钠加入量为体积：质量：质量=100~200：5~8：3.8~8；
步骤六：反应后，再加入浓硫酸，反应后加入水，调解 PH=7，萃取，干燥，浓缩，柱层析，即得；
所述质量为g，体积为ml。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：加入5-乙基-2-吡啶乙醇，二氯甲烷，冷却，加入三溴化磷，反应， 所述5-乙基-2-吡啶乙醇，二氯甲烷，三溴化磷加入量为质量：体积：质量=1： 12.5：4.25；
步骤二：反应后，再加入对硝基苯酚，DMF，碳酸钾， 冷却，反应，所述对硝基苯酚，DMF，碳酸钾加入量为，质量：体积：质量：质量=1：18：3.5；
步骤三：反应后，再加入5%钯碳，甲醇，反应,所述5%钯碳，甲醇加入量为，质量：甲醇=1：250；
步骤四： 反应后，再加入浓盐酸，冷却，加亚硝酸钠溶液，反应，加丙烯酸乙酯，升温，继续反应，所述浓盐酸，亚硝酸钠溶液，加丙烯酸乙酯加入量为，质量：质量：体积=100：5.7：25；
步骤五：反应后，再加入DMF，碳酸钾，硫氰酸钠升温，反应，所述，DMF，碳酸钾，硫氰酸钠加入量为体积：质量：质量=100：8：8；
步骤六：反应后，再加入浓硫酸，反应后加入水，调解PH=7，萃取，干燥，浓缩，柱层析，即得；
所述物质的质量为g，体积为ml。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤六中所述萃取的萃取剂包括：二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿，优选为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤六中，所述柱层析，洗脱液包括：乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚中的一种或多种的混合，优选为乙酸乙酯、石油醚。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤六中，所述洗脱液体积比为，乙酸乙酯：石油醚=9~6：1，优选为6：1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤六中，所述用10wt%碳酸氢钠调节PH=7。
7.一种有关物质D，其特征在于，有关物质D由权利要求1~6所述任一制备方法制备而成。
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