CN114026216A - 细胞培养装置 - Google Patents

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Sinfonia Technology Co Ltd
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Abstract

本发明的目的在于提供一种密闭系统的细胞培养装置，其中不需要限制传代数，同时抑制了装置的大型化。细胞培养装置(1)用于在内部保持无菌状态的密闭容器中培养细胞，所述细胞培养装置包括：具有可被打开和关闭的打开/关闭部(21，22)的腔室；将密闭容器(50，60)彼此连接并且内部处于无菌状态的连接路径(30)，所述密闭容器容纳在腔室中；通过连接路径(30)将细胞从密闭容器(50)转移到密闭容器(60)的驱动部(40)；以及容器附接/拆卸机构(14)。在将细胞从密闭容器(50)转移到密闭容器(60)之后，容器附接/拆卸机构(14)将密闭容器(50)从连接路径(30)卸下，同时使密闭容器(60)和连接路径(30)的内部保持无菌状态，并且将装入到腔室中的新的密闭容器附接至连接路径(30)，同时使该密闭容器的内部保持无菌状态。

Description

细胞培养装置
技术领域
本发明涉及一种用于培养细胞的细胞培养装置。
背景技术
通常，在细胞培养过程中，定期进行培养基的更换，以去除旧的培养基并注入新的培养基。另外，当细胞随着培养的发展而增殖时，进行继代培养，其中增殖的细胞以预定的密度转移到新的培养基中并再次进行培养。
在这种细胞培养中，要求保持无菌状态。特别是，当操作者进行培养基更换或继代培养时，培养系统被各种细菌污染的风险增加。因此，传统上已经开发出能够保持无菌状态的密闭细胞培养装置。例如，专利文献1公开了一种细胞培养装置，其能够在无菌条件下自动进行培养基更换和继代培养，而无需操作者干预。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利公开第2017-6058号
在专利文献1的构造中，预先在装置内安装用于初始培养细胞的培养容器以及将细胞转移到其中进行继代培养的培养容器，并且各培养容器通过管道等进行连接，从而形成保持无菌状态的密闭系统。细胞培养的整个过程、包括继代培养都是在保持无菌状态的密闭系统中进行的。因此，在整个过程完成之前，所有培养容器都不能装入或移出装置。即，预先安装在装置中的继代培养容器的数量是继代培养的极限次数。
在这方面，细胞培养程序中的继代培养次数根据诸如细胞种类、容器尺寸、培养环境、培养目的等的培养条件而变化。为了应对各种条件下的细胞培养，需要采取多次继代培养的自动培养方法。在专利文献1的装置中，为了满足这种需要，必须预先在装置内安装与继代培养次数一样多数量的培养容器，然而，在这种情况下，需要在装置内确保安装用于继代培养的培养容器的空间，并且装置的尺寸变大。
本发明提供了一种密闭细胞培养装置的一些实施方式，其消除了对继代培养次数进行限制的需要，同时防止了装置尺寸增加。
发明内容
根据本发明的一个实施方式，提供了一种用于在内部保持无菌状态的密闭容器中培养细胞的细胞培养装置，其包括：腔室，其包括能够被打开和关闭的打开/关闭部；连接路径，其被构造为将至少两个密闭容器彼此连接，该至少两个密闭容器被容纳在腔室中并且各自的内部保持无菌状态；驱动部，其被构造为通过连接路径使细胞在至少两个密闭容器之间移动；以及容器附接/拆卸装置，其被构造为从连接路径移除至少两个密闭容器中的作为细胞移动源的一个，同时保持通过驱动部将细胞移动到其中的至少两个密闭容器中的另一个的内部和连接路径的内部的无菌状态，并且将通过打开/关闭部装载到腔室中的新的密闭容器连接至连接路径来代替移除的密闭容器，同时保持新的密闭容器的内部和连接路径的内部的无菌状态。
根据这种构造，当在任意的密闭容器中完成细胞培养时，可以对驱动部进行驱动以通过连接路径将细胞从密闭容器移至另一个密闭容器，从而可以进行继代培养。当完成继代培养时，可通过打开/关闭部将空的密闭容器从腔室中卸出到腔室的外部，并且可以通过打开/关闭部将新的密闭容器装入到腔室中。可以通过容器附接/拆卸装置将新的密闭容器连接至连接路径，同时保持无菌状态。因此，即使多次进行继代培养，也不必预先在腔室内准备用于第2次及后续的继代培养的密闭容器，这能够防止细胞培养装置的尺寸增加。此外，通过反复更换密闭容器，可以应对继代培养次数的增加，从而基本上消除了对继代培养次数的限制。
此外，在细胞培养装置中，腔室可以具有第一打开/关闭部并被构造为在其中容纳至少一个密闭容器的第一腔室以及具有第二打开/关闭部并被构造为在其中容纳至少一个密闭容器的第二腔室，并且可以设置被构造为对第一腔室和第二腔室的内部环境进行调节的环境调节部。
一般来说，细胞受到培养环境的影响。因此，为了正确地培养细胞，需要使细胞培养装置的内部环境保持恒定。在根据本发明的细胞培养装置中，在更换密闭容器时打开腔室的打开/关闭部。因此，难以使细胞培养装置的腔室的内部环境保持恒定。
根据上述构造，例如，当从容纳在第一腔室中的密闭容器到容纳在第二腔室中的密闭容器进行继代培养时，可以通过仅打开第一腔室的第一打开/关闭部来更换密闭容器。此时，在使第二腔室的第二打开/关闭部保持关闭状态的情况下，可以使其中安装有用于在继代培养之后进行细胞培养的密闭容器的第二腔室的内部环境在不受细胞培养装置的外部环境影响的情况下保持恒定。
此外，细胞培养装置还可以包括：被构造为检测第一腔室和第二腔室内的温度的温度传感器，其中环境调节部被构造为调节第一腔室和第二腔室内的温度，并且在通过连接路径移动细胞时环境调节部将第一腔室和第二腔室内的温度调节到预定值。
根据上述构造，当第一腔室和第二腔室内的温度等于预定温度时，使细胞在安装在各腔室中的密闭容器之间移动，由此可以使细胞培养温度在继代培养前后保持恒定。
根据本发明，可以提供一种在防止装置尺寸增加的同时消除限制继代培养次数的需要的密闭细胞培养装置。
附图说明
图1是示出根据本发明的实施方式的细胞培养装置的构造的示意性前视图。
图2是示出培养部的构造的前视图。
图3是示出形成在细胞培养装置内的培养回路的视图。
图4是示出通过细胞培养装置进行的细胞培养程序的各步骤的流程图。
具体实施方式
现在将参照附图详细描述本发明的实施方式。
如图1所示，根据现有实施方式的细胞培养装置1包括冷藏储存部2、加热储存部3、培养部4和控制器5。细胞培养装置1是用于根据输入并存储在控制器5中的数据来培养细胞的装置。在以下描述中，前-后方向被定义为与图1的纸面垂直的方向。
冷藏储存部2和加热储存部3是外壳，其中形成有用于设置容纳培养基或试剂的容器的支架。尽管未示出，但是冷藏储存部2和加热储存部3的前表面设置有能够打开和关闭形成在外壳的前表面上的开口的门。冷藏储存部2设置有冷却机构(未示出)，并且其内部温度保持在比室温低的任意温度下。加热储存部3设置在培养部4内，并且加热储存部3内部的温度与培养部4内部的温度基本相等。此外，管道连接至设置在冷藏储存部2内的容器和设置在加热储存部3内的容器，使得容器内的液体能够通过管道流出。容器内的液体可以通过后述的泵102排出。设置在冷藏储存部2内的容器是诸如储罐等等的大型容器。设置在加热储存部3内的容器的例子包括瓶、袋等。
如图1和图2所示，培养部4包括在前表面上具有第一打开/关闭部21的第一腔室11、在前表面上具有第二打开/关闭部22的第二腔室12、环境调节部13以及容器附接/拆卸装置14。第一腔室11和第二腔室12的壁表面以及第一打开/关闭部21和第二打开/关闭部22均由隔热材料制成。因此，在第一打开/关闭部21和第二打开/关闭部22关闭的状态下，第一腔室11和第二腔室12内部的温度保持恒定。此外，如图2所示，在第一腔室11内安装密闭容器50，并且在第二腔室12内安装密闭容器60。密闭容器50、60的内部是无菌的。容器的例子包括烧瓶、多层容器、袋等。此外，密闭容器60的容积大于密闭容器50的容积。这是因为在密闭容器50中培养的高浓度的细胞被转移至密闭容器60并在密闭容器60中进一步培养时密闭容器60中含有的培养基的量需要大于密闭容器50中含有的培养基的量。图2中的虚线部分表示设置在第一腔室11和第二腔室12内的特定部件。
此外，如图3所示，与外部空气连通的排气部51附接至密闭容器50，并且外部空气连通的排气部61附接至密闭容器60。在密闭容器50与排气部51之间设置阀V18。当阀V18处于打开状态时，密闭容器50内的气体通过排气部51释放到大气中。此外，在密闭容器60与排气部61之间设置阀V19。当阀V19处于打开状态时，密闭容器60内的气体通过排气部61释放到大气中。例如，阀V18和阀V19可以采用夹管阀。
环境调节部13包括内置式加热装置和CO2供应装置，并且可以根据从控制器5发送的信号来调节第一腔室11和第二腔室12内的温度和CO2浓度。此外，在第一腔室11和第二腔室12内设置有用于检测温度和CO2浓度的传感器23。传感器23检测到的信息被输出到控制器5。可以在环境调节部13内设置用于调节其他的内部环境的装置。在这种情况下，传感器23是还可以检测其他的内部环境的传感器。
此外，如图2所示，培养部4包括用于将密闭容器50和密闭容器60彼此连接的连接路径30以及用于通过连接路径30使细胞在密闭容器50和密闭容器60之间移动的驱动部40。连接路径30包括内部无菌的管道71和72以及内部无菌的搅拌部32和132。搅拌部32设置在第一腔室11内并通过管道71连接至密闭容器50和60。搅拌部132设置在第二腔室12内并通过管道72连接至容器50和60。此外，驱动部40包括泵101以及连接至泵101并在其中容纳气体的气罐33。气罐33通过管道73连接至搅拌部32和132以及密闭容器50和60。包含在气罐33中的气体例如可以是CO2，也可以是另一种气体或者是由多种类型的气体构成的混合气体。在图2中，省略了用于将气罐33和搅拌部32和132连接的管道73的图示。其细节可以参见图3。
如图3所示，设置在加热储存部3内的培养基容器34通过管道74连接至搅拌部32和132以及密闭容器50和60。此外，在培养基容器34与包括搅拌部32和132以及密闭容器50和60的组之间设置有泵102。通过驱动泵102，可以将培养基容器34中包含的培养基供应到搅拌部32和132以及密闭容器50和60。培养基容器34通过管道连接至设置在冷藏储存部2内的培养基罐(未示出)。储存在冷藏储存部2中的培养基被适当地供应到设置在加热储存部3中的培养基容器34。
此外，通过管道75将废液容器35连接至搅拌部32和密闭容器50。此外，通过管道76将废液容器135连接至搅拌部132和密闭容器60。另外，通过驱动泵101，可以将搅拌部32和密闭容器50内的液体排出到废液容器35中，并且可以将搅拌部132和密闭容器60内的液体排出到废液容器135中。在废液容器35中形成有与外部空气连通的排气部36。废液容器35内的气体通过排气部36释放到大气中。在废液容器135中形成有与外部空气连通的排气部136。废液容器135内的气体通过排气部136释放到大气中。在废液容器35与排气部36之间以及废液容器135与排气部136之间分别设有止回阀(未示出)，以防止外部空气进入废液容器35和135。
在下面的描述中，搅拌部32和132、气罐33、培养基容器34、废液容器35和135、密闭容器50和60以及连接它们的管道71至76所围成的内部空间被称为培养回路81。液体或气体可以流过培养回路81。
在气罐33与密闭容器50之间的管道73中安装阀V1，并且在气罐33与密闭容器60之间的管道73中安装阀V2。此外，在气罐33与搅拌部32之间的管道73中安装阀V12，并且在气罐33与搅拌部132之间的管道73中安装阀V13。在搅拌部32与密闭容器50之间的管道71中安装阀V3，并且在搅拌部32与密闭容器60之间的管道71中安装阀V4。此外，在搅拌部132与密闭容器60之间的管道72中安装阀V5，并且在搅拌部132与密闭容器50之间的管道72中安装阀V6。在培养基容器34与泵102之间的管道74中安装阀V7，在密闭容器50与泵102之间的管道74中安装阀V8，在搅拌部32与泵102之间的管道74中安装阀V9，在密闭容器60与泵102之间的管道74中安装阀V10，并且在搅拌部132与泵102之间的管道74中安装阀V11。在密闭容器50与废液容器35之间的管道75中安装阀V14，并且在搅拌部32与废液容器35之间的管道75中安装阀V15。在密闭容器60与废液容器135之间的管道76中安装阀V16，并且在搅拌部132与废液容器135之间的管道76中安装阀V17。通过打开和关闭阀V1至V17，可以允许或切断流过管道71至76的液体和气体流。例如，阀V1至V17可以采用夹管阀。
如图2所示，在第一腔室11和第二腔室12内分别设置容器附接/拆卸装置14。容器附接/拆卸装置14是在保持培养回路81内部的无菌状态的同时从培养回路81移除密闭容器50或60并在保持培养回路81内部的无菌状态的同时将另一个新的密闭容器连接至培养回路81的装置。具体地，例如，当移除密闭容器50时，从管道72、73和74移除密闭容器50，并且从管道73和74以及一个端部与密闭容器60连接的管道71移除搅拌部32。因此，从培养回路81整体移除密闭容器50、搅拌部32和废液容器35。同时，将新的密闭容器附接至管道72、73和74，并将新的搅拌部附接至管道73和74以及一个端部与密闭容器60连接的管道71。因此，新的密闭容器、新的搅拌部和废液容器被整体连接至培养回路81。容器附接/拆卸装置14的例子包括BioWelder(由Sartorius Stedim Japan制造)和OPTA无菌连接器(由SartoriusStedim Japan制造)。容器附接/拆卸装置14可以设置在培养部4的外部。在这种情况下，当更换密闭容器时，将容器附接/拆卸装置14被装入到第一腔室11或第二腔室12中。容器附接/拆卸装置14可由操作者装载或者可以自动装载。当自动进行容器附接/拆卸装置14的装载时，例如，单独地设置机械臂等。另外，当容器附接/拆卸装置14设置在培养部4的外部时，可以仅设置一个容器附接/拆卸装置14。
基于操作者预先输入的设置，控制器5使用环境调节部13控制第一腔室11和第二腔室12的内部环境、控制泵101和102的驱动、控制阀V1至V19的打开/关闭并且控制第一打开/关闭部21和第二打开/关闭部22的打开/关闭。
在下文中，将参照图4描述使用根据当前的实施方式的细胞培养装置1的细胞培养方法。使用细胞培养装置1的细胞培养方法包括培养步骤、培养基更换步骤、细胞悬浮液回收步骤和继代培养步骤。培养步骤是在预定的温度和预定的CO2浓度下在密闭容器50或60中培养细胞的步骤。培养基更换步骤是更换对细胞进行培养的密闭容器50或60内的培养基的步骤。细胞悬浮液回收步骤是从密闭容器50或60的内部回收含有细胞和培养基的细胞悬浮液的步骤。继代培养步骤是将细胞悬浮液从密闭容器50移至密闭容器60的步骤。
在细胞培养装置1中预先设置培养回路81。具体地，如图3所示，在第一腔室11内安装密闭容器50，在第二腔室12内安装密闭容器60，并且在加热储存部3内设置培养基容器34。细胞悬浮液容纳在密闭容器50内。通过管道(未示出)将设置在加热储存部3中的培养基容器34连接至设置在冷藏储存部2中的培养基罐。此外，在搅拌部32和132、气罐33、培养基容器34、废液容器35和135、密闭容器50和60、阀V1至V17以及泵101至102中设置管道71至76，以形成培养回路81(参见图3)。此时，培养回路81的内部保持无菌状态，并且所有的阀都保持关闭状态。
操作者根据实验预先向控制部5输入各种设置，例如培养步骤中的培养时间、培养基更换步骤中的培养基更换量和继代培养步骤中的培养基供应量。控制器5基于所输入的设置自动执行各个步骤。
当在培养回路81被设定好并且第一腔室11的第一打开/关闭部21和第二腔室12的第二打开/关闭部22被关闭的状态下接收到开始培养的输入信号时，细胞培养装置1的控制器5执行作为培养步骤的先前步骤的初级操作。具体地，如图4所示，检查传感器23检测到的第一腔室11和第二腔室12内的温度和CO2浓度是否为预定值(步骤S1)。如果第一腔室11和第二腔室12内的温度或CO2浓度不是预定值(S1：否)，则环境调节部13调节温度和CO2浓度(步骤S2)。温度的预定值例如为37℃，CO2浓度的预定值例如为5％。
如果第一腔室11和第二腔室12内的温度和CO2浓度为预定值(S1：是)，则控制器5打开阀V18。因此，当过量气体(CO2)保留在密闭容器50内时，将过量气体从附接至密闭容器50的排气部51排出(步骤S3)。之后，控制器5关闭阀V18，从而完成初级操作。
在步骤S1和S3之间，细胞悬浮液可以容纳在密闭容器50中。在这种情况下，例如，预先将包含细胞和培养基的细胞悬浮液容纳在设置在加热储存部3内并通过管道与密闭容器50连接的容器中。然后，在步骤S1之后，通过上述管道将预先容纳在设置在加热储存部3内的容器中的细胞悬浮液送至密闭容器50。
(培养步骤)
细胞培养装置1在通过传感器23监测第一腔室11内的温度和CO2浓度并通过环境调节部13将第一腔室11内的温度和CO2浓度保持为预定值的同时执行细胞培养(步骤S4)。当经过预设的培养时间后，培养步骤结束。
在培养步骤结束之前，作为培养基更换步骤的前期阶段，控制器5通过管道将培养基更换所需的新鲜培养基从设置在冷藏储存部2内的培养基罐(未示出)供应到设置在加热储存部3内的培养基容器34。在加热储存部3中对供应到培养基容器34的新鲜培养基进行加热，直到其温度变得与执行培养的第一腔室11内的预定温度相同为止。
(培养基更换步骤)
在培养步骤完成后，执行培养基更换步骤(步骤S5)。首先，控制器5打开阀V1和14并驱动泵101，以允许气罐33内的CO2流入到密闭容器50中。因此，密闭容器50内的培养基通过管道75被排出到废液容器35。此时，废液容器35内的气体通过排气部36释放到大气中。之后，控制器5停止泵101并关闭阀V1和V14。接下来，控制器5打开阀V7和V8并驱动泵102，以通过管道74将新鲜培养基从培养基容器34供应到密闭容器50。在供应新鲜培养基后，控制器5停止泵102并关闭阀V7和V8。
在向密闭容器50供应新鲜培养基后，控制器5打开阀V18。因此，当气体保留在密闭容器50内时，将气体从安装在密闭容器50中的排气部51排出。之后，控制器5关闭阀V18并且完成培养基更换步骤(步骤S5)。预先设定通过管道75从密闭容器50排出到废液容器35的培养基的量以及通过管道74从培养基容器34供应到密闭容器50的新鲜培养基的量。
当培养基更换步骤(步骤S5)完成时，通过与步骤S4相同的方式执行培养步骤(步骤S6)。在培养步骤(步骤S6)完成后，检查是否执行了预先设定的预定次数的培养基更换(步骤S7)。如果没有执行预定次数的培养基更换(S7：否)，则程序返回到步骤S5，并且通过与上述相同的方式更换培养基。如果执行了预定次数的培养基更换(S7：是)，执行下面描述的细胞悬浮液回收步骤和继代培养步骤。
(细胞悬浮液回收步骤)
首先，回收含有在密闭容器50中培养的细胞的细胞悬浮液(步骤S8)。当回收细胞悬浮液时，控制器5打开阀V1和V3并驱动泵101，以允许气罐33内的CO2流入到密闭容器50中。因此，密闭容器50内的细胞悬浮液通过管道71被移至搅拌部32。在将密闭容器50内的细胞悬浮液移至搅拌部32后，控制器5停止泵101并关闭阀V1和V3。将通过搅拌部32搅拌的浓度变得均匀的少量细胞悬浮液输送到细胞计算部(未示出)，在此处测量细胞悬浮液的浓度。随后，控制器5执行培养基向搅拌部32的供应和/或过量细胞悬浮液从搅拌部32的排出，使得搅拌部32内含有的细胞悬浮液的浓度变成等于预设浓度。当执行培养基的供应时，控制器5打开阀V7和V9并驱动泵102。因此，预定量的培养基通过管道74从培养基容器34被供应到搅拌部32。当执行过量细胞悬浮液的排出时，控制器5打开阀V12和V15并驱动泵101，以允许气罐33内的CO2流入到搅拌部32中。因此，搅拌部32内的一部分细胞悬浮液通过管道75被排出到废液容器35。此时，废液容器35内的气体通过排气部36释放到大气中。因此，搅拌部32中包含的细胞悬浮液的浓度变成等于预设浓度。之后，控制器5停止泵102并关闭阀V7和V9，和/或停止泵101并关闭阀V12和V15。这完成了细胞悬浮液回收步骤(步骤S8)。
(继代培养步骤)
接下来，控制部5检查是否执行继代培养步骤(步骤S9)。在执行继代培养步骤时(S9：是)，首先，控制器5通过传感器23检查第一腔室11和第二腔室12内的温度和CO2浓度是否都是预定值(步骤S10)。如果第一腔室11和第二腔室12内的温度或CO2浓度不是预定值(S10：否)，则通过环境调节部13调节温度和CO2浓度(步骤S11)。之后，再次执行步骤S10。
如果第一腔室11和第二腔室12内的温度和CO2浓度均是预定值(S10：是)，则将搅拌部32内的细胞悬浮液移至密闭容器60(步骤S12)。具体地，控制器5打开阀V12和V4并驱动泵101，以允许气罐33内的CO2通过密闭容器50流入到搅拌部32中。因此，搅拌部32内的细胞悬浮液通过管道71移至密闭容器60。在细胞悬浮液移至密闭容器60后，控制器5停止泵101并关闭阀V12和V4。随后，控制器5打开阀V19。因此，当气体保留在密闭容器60内时，将气体从附接至密闭容器60的排气部61排出。之后，控制器5关闭阀V19，从而完成步骤S12。
在将细胞悬浮液移至密闭容器60(步骤S12)后，容器附接/拆卸装置14将移除了细胞悬浮液的密闭容器50更换为另一个密闭容器(步骤S13)。具体地，首先，控制器5打开第一腔室11的第一打开/关闭部21。随后，将内部为无菌状态并包括新的搅拌部和新的废液容器的新的密闭容器从细胞培养装置1的外部装入到第一腔室11中。预先地，通过管道将新的密闭容器与新的搅拌部彼此连接，通过管道将新的密闭容器与新的废液容器彼此连接，并且通过管道将新的搅拌部与新的废液容器彼此连接。然后，容器附接/拆卸装置14在保持包括连接路径30的培养回路81的内部的无菌状态的同时从管道72、73和74移除密闭容器50，并且从管道73和74以及一个端部与密闭容器60连接的管道71移除搅拌部32。此外，容器附接/拆卸装置14在保持包括新的搅拌部和废液容器的新的密闭容器的内部的无菌状态的同时将新的密闭容器连接至管道72、73和74，并且将新的搅拌部连接至管道73、74以及一个端部与密闭容器60连接的管道71。因此，将密闭容器50、搅拌部32和废液容器35整体从培养回路81移除，并将新的密闭容器、搅拌部和废液容器整体连接至培养回路81。之后，将从培养回路81移除的包括搅拌部32和废液容器35的密闭容器50从第一腔室11卸出到细胞培养装置1的外部，并且关闭第一腔室11的第一打开/关闭部21。因此，完成了密闭容器的更换(步骤S13)。密闭容器的装卸可以由操作员执行或者可以自动执行。当密闭容器的装卸自动执行时，例如，单独地设置机械臂等。此外，从外部装入的新的密闭容器的容积大于密闭容器60的容积。这与上述的密闭容器60的容积大于密闭容器50的容积的原因相同。此外，当多次执行继代培养时，从外部新装入的密闭容器的容积大于容纳在第一腔室11或第二腔室12内的密闭容器的容积。
在密闭容器60中含有细胞悬浮液后，程序返回到步骤S3。即，通过控制器5打开阀V19。当过量气体保留在密闭容器60内时，将气体从附接至密闭容器60的排气部61排出。之后，使密闭容器60内含有的细胞悬浮液在第二腔室12内经历培养步骤、培养基更换步骤和细胞悬浮液回收步骤(步骤S4至S8)。
当对容纳在第二腔室12中的密闭容器60执行培养基更换步骤(步骤S5)时，首先，控制器5打开阀V2和V16并驱动泵101。因此，密闭容器60内的培养基通过管道76被排出到废液容器135。此时，废液容器135内的气体通过排气部136释放到大气中。之后，控制器5停止泵101并关闭阀V2和V16。接下来，控制器5打开阀V7和V10并驱动泵102，以通过管道74将新鲜培养基从培养基容器34供应到密闭容器60。之后，控制器5停止泵102并关闭阀V7和V10。
此外，当对容纳在第二腔室12中的密闭容器60执行细胞悬浮液回收步骤(步骤S8)时，首先，控制器5打开阀V2和V5并驱动泵101。因此，密闭容器60内的细胞悬浮液通过管道72被移至搅拌部132。之后，控制器5停止泵101并关闭阀V2和V5。随后，控制器5执行培养基向搅拌部132的供应和/或过量细胞悬浮液从搅拌部132的排出，使得搅拌部132内含有的细胞悬浮液浓度变成等于预设浓度。当执行培养基的供应时，控制器5打开阀V7和V11并驱动泵102。因此，预定量的培养基通过管道74从培养基容器34被供应到搅拌部132。当执行过量细胞悬浮液的排出时，控制器5打开阀V13和V17并驱动泵101，以允许气罐33内的CO2流入到搅拌部132中。因此，搅拌部132内的一部分细胞悬浮液通过管道76被排出到废液容器135。此时，废液容器135内的气体通过排气部136释放到大气中。因此，搅拌部32中包含的细胞悬浮液的浓度变成等于预设浓度。
用于在密闭容器60内培养细胞的步骤S13和步骤S4可以并列地执行。此外，如果预设的继代培养次数与实际的继代培养次数相同，则不执行步骤S13。即，例如，当预设的继代培养次数为2时，在完成第二继代培养步骤(S10至S12)后不执行步骤S13。
在执行多次继代培养的情况下，在奇数次的继代培养步骤(步骤S10至S12)之后的培养步骤(步骤S4和S6)和培养基更换步骤(步骤S5)中，细胞悬浮液容纳在设置在第二腔室12内的密闭容器中。在偶数次的继代培养步骤之后的培养步骤和培养基更换步骤中，细胞悬浮液容纳在设置在第一腔室11内的密闭容器中。此外，在奇数次的继代培养步骤之后的更换密闭容器的步骤(步骤S13)中，用新的密闭容器更换设置在第一腔室11内的密闭容器。在偶数次的继代培养步骤之后的更换密闭容器的步骤中，用新的密闭容器更换设置在第二腔室12内的密闭容器。
在上述的细胞悬浮液回收步骤(步骤S8)之后，如果已经执行了预设次数的继代培养并且不执行另外的继代培养(S9：否)，则采集细胞悬浮液(步骤S14)，并且完成细胞培养。
当前的实施方式的细胞培养装置1包括：形成在培养部4中的腔室；连接路径30，其被构造为将容纳在腔室内的密闭容器50和60彼此连接；驱动部40，其被构造为通过连接路径30使细胞在密闭容器50和60之间移动；以及容器附接/拆卸装置14，其被构造为从管道72、73和74移除作为细胞移动源的密闭容器50，同时保持包括通过驱动部40将细胞移到其中的密闭容器60和连接路径30的培养回路81的内部的无菌状态，并且将新的密闭容器连接至培养回路81的管道72、73和74，同时保持新的密闭容器的内部的无菌状态。根据这种构造，当已在任意的密闭容器中培养了细胞时，可以对驱动部40进行驱动，以通过连接路径30将细胞从密闭容器50移至密闭容器60，由此可以执行继代培养。当继代培养完成时，可以通过打开/关闭部将作为细胞移动源的密闭容器50从腔室卸出，并且可以通过打开/关闭部将新的密闭容器装入到腔室中。可以通过容器附接/拆卸装置14将新的密闭容器连接至管道72、73和74，同时保持无菌状态。因此，即使多次执行继代培养，也不必预先在腔室内准备用于第二次及后续的继代培养的密闭容器，这能够防止细胞培养装置的尺寸增加。此外，通过反复更换密闭容器，可以应对继代培养次数的增加，从而基本上消除了对继代培养次数的限制。
在当前的实施方式中，腔室包括具有第一打开/关闭部21并被构造为在其中容纳密闭容器50的第一腔室11以及具有第二打开/关闭部22并被构造为在其中容纳密闭容器60的第二腔室，并且安装有被构造为调节第一腔室11和第二腔室12的内部环境的环境调节部13。一般来说，细胞受到培养环境的影响。因此，为了正确地培养细胞，需要使细胞培养装置1的内部环境保持恒定。在细胞培养装置1中，在更换密闭容器时打开腔室的打开/关闭部。因此，难以使细胞培养装置1的腔室的内部环境保持恒定。根据上述构造，例如，当从容纳在第一腔室11中的密闭容器50到容纳在第二腔室12中的密闭容器60执行继代培养时，可以通过仅打开第一腔室11的第一打开/关闭部21来更换密闭容器50。此时，在使第二腔室12的第二打开/关闭部22保持关闭状态的情况下，可以使其中安装有用于在继代培养后执行细胞培养的密闭容器60的第二腔室12的内部环境在不受细胞培养装置1外部环境影响的情况下保持恒定。
在当前的实施方式中，细胞培养装置1还包括：被构造为检测第一腔室11和第二腔室12内的温度的传感器23，其中环境调节部13被构造为调节第一腔室11和第二腔室12内的温度，并且在通过连接路径30移动细胞时环境调节部13将第一腔室11和第二腔室12内的温度调节到预定值。根据这种构造，当第一腔室11和第二腔室12内的温度等于预定温度时，使细胞在安装在各腔室中的密闭容器之间移动，由此可以使细胞培养温度在继代培养前后保持恒定。
尽管上面已经描述了本发明的优选实施方式，但本发明不限于这些实施方式，并且可以在权利要求的记载范围内进行各种修改。
例如，在上述实施方式中，培养部4包括具有第一打开/关闭部21的第一腔室11以及具有第二打开/关闭部22的第二腔室12。替代地，可以设置具有一个打开/关闭部的一个腔室。然而，在这种情况下，当打开/关闭部为了更换密闭容器而打开时，其中设置有密闭容器50和60的腔室内的温度受到细胞培养装置1的外部环境影响。因此，优选的是细胞培养装置1包括设置有密闭容器50的第一腔室11和设置有密闭容器60的第二腔室12。
此外，当培养部4包括两个腔室时，各个腔室可以设置在彼此分开的位置，或者一个腔室可以被隔热板等分隔成两个腔室。此外，培养部4中设置的腔室的数量可以是三个以上。但是，优选腔室的数量是两个，以防止装置尺寸增加。
此外，设置在第一腔室11和第二腔室12内的密闭容器的数量不必是每个腔室一个密闭容器，而是可以在两个腔室中的至少一个中设置多个密闭容器。例如，可以在第一腔室11中设置一个密闭容器，并且可以在第二腔室12中设置两个密闭容器。在这种情况下，在继代培养步骤中，通过连接路径30将细胞悬浮液从设置在第一腔室11中的密闭容器移至第二腔室12中的两个密闭容器。
此外，在上述实施方式中，密闭容器60的容积大于密闭容器50的容积。然而，当多层容器用作密闭容器时，密闭容器60的层数可以大于密闭容器50的层数。此外，密闭容器60的容积不一定必须大于密闭容器50的容积。密闭容器50的容积和密闭容器60的容积可以相同，或者密闭容器50的容积可以大于密闭容器60的容积。然而，由于上文所述的原因，密闭容器60的容积通常大于密闭容器50的容积。
在上述实施方式中，环境调节部13可以基于传感器23检测到的信息来调节第一腔室11和第二腔室12内的CO2浓度。然而，当密闭容器50和60由不允许CO2通过的材料制成时，环境调节部13不需要调节第一腔室11和第二腔室12内的CO2浓度。在这种情况下，环境调节部13仅调节第一腔室11和第二腔室12内的温度，或者调节第一腔室11和第二腔室12内的温度以及不包括CO2浓度的预定的内部环境。
此外，环境调节部13能够调节第一腔室11的内部和第二腔室12的内部以使它们具有彼此不同的内部环境。例如，这可以改变继代培养前后的培养环境。
此外，在上述实施方式中，在废液容器35与排气部36之间以及废液容器135与排气部136之间分别安装有止回阀。可以安装空气过滤器来代替止回阀。在这种情况下，可以防止各种细菌等从装置外部进入废液容器35或废液容器135，并且可以抑制各种细菌进入培养回路81的风险。
此外，在密闭容器50与排气部51之间以及密闭容器60与排气部61之间还可以安装空气过滤器。因此，如果在将密闭容器50或60内的气体排出到装置外部时打开阀V18或阀V19，则能够抑制各种细菌从外部空气进入培养回路81的风险。
此外，在上述实施方式中，搅拌部32、密闭容器50和密闭容器60通过管道73连接至培养基容器34。替代地，搅拌部32、密闭容器50和密闭容器60还可以连接至装有另一种试剂的容器。例如，当在培养步骤或继代培养步骤中向密闭容器中添加试剂时，可以将搅拌部32、密闭容器50和密闭容器60连接至含有该试剂的试剂容器。在这种情况下，还在该试剂容器与泵102之间安装阀。
在上述实施方式中，容器附接/拆卸装置14将密闭容器50、搅拌部32和废液容器35整体从培养回路81移除。然而，容器附接/拆卸装置14可以仅从培养回路81移除密闭容器50。在这种情况下，容器附接/拆卸装置14从管道71至75移除密闭容器50，并将从外部装入的新的密闭容器连接至管道71至75。此外，容器附接/拆卸装置14可以将密闭容器50和搅拌部32整体从培养回路81移除，并且可以保持废液容器35连接至培养回路81。在这种情况下，容器附接/拆卸装置14从管道72至75移除密闭容器50，并从管道73至75移除搅拌部32。然后，容器附接/拆卸装置14将从外部装入的新的密闭容器连接至管道72至75，并将新的搅拌部连接至管道73至75。
在上述实施方式中，通过控制器5控制第一打开/关闭部21和第二打开/关闭部22的打开和关闭。然而，可以通过操作者打开和关闭第一打开/关闭部21和第二打开/关闭部22。
此外，为了防止培养基保留在管道74内，可以在培养基更换步骤之后执行清洁步骤。在这种情况下，在阀V7与泵102之间安装与外部空气连通的气体连通部。此外，气体连通部具有阀并且在阀处于打开状态时与外部空气连通。例如，当阀V7和V8处于打开状态时，在通过管道74将新鲜培养基从培养基容器34送到密闭容器50后，细胞培养装置1执行清洁步骤，以移除管道74内剩余的培养基。具体地，控制器5停止泵102、关闭阀V7并且保持阀V8处于打开状态。然后，控制器5打开安装在阀V7与泵102之间的气体连通部的阀并再次驱动泵102。因此，气体从气体连通部流入管道74，并将管道74内的残留培养基推入到密闭容器50中。由此，可以去除管道74内的残留培养基。即使在将新鲜培养基供应到搅拌部32、密闭容器60或搅拌部132之后也可以执行上述的清洁步骤。在这种情况下，控制器5打开安装在阀V7与泵102之间的气体连通部的阀、打开泵102与将新鲜培养基送到其中的容器之间的阀并且驱动泵102，由此清洁管道74的内部。在安装在阀V7与泵102之间的气体连通部的阀的顶端安装空气过滤器，以抑制各种细菌从外部空气进入培养回路81的风险。
此外，排气部51、61、36和136不仅能够执行气体的排出，而且还能够像上述的气体连通部那样引入外部空气。在这种情况下，在密闭容器50与排气部51之间、密闭容器60与排气部61之间、废液容器35与排气部36之间、废液容器135与排气部136之间分别设置打开/关闭阀和空气过滤器。
附图标记说明
1：细胞培养装置，2：冷藏储存部，3：加热储存部，4：培养部，5：控制器，11：第一腔室，12：第二腔室，13：环境调节部，14：容器附接/拆卸装置，21：第一打开/关闭部，22：第二打开/关闭部，23：传感器，30：连接路径，32、132：搅拌部，33：气罐，35、135：废液容器，40：驱动部，50、60：密闭容器，71、72、73、74、75、76：管道，101、102：泵。

Claims (3)

1.一种用于在内部保持无菌状态的密闭容器中培养细胞的细胞培养装置，其包括：
腔室，其包括能够被打开和关闭的打开/关闭部；
连接路径，其被构造为将至少两个密闭容器彼此连接，至少两个所述密闭容器被容纳在所述腔室中并且各自的内部保持无菌状态；
驱动部，其被构造为通过所述连接路径使细胞在至少两个所述密闭容器之间移动；以及
容器附接/拆卸装置，其被构造为从所述连接路径移除至少两个所述密闭容器中的作为细胞移动源的一个，同时保持通过所述驱动部将细胞移动到其中的至少两个所述密闭容器中的另一个的内部和所述连接路径的内部的无菌状态，并且将通过所述打开/关闭部装载到所述腔室中的新的密闭容器连接至所述连接路径来代替移除的所述密闭容器，同时保持所述新的密闭容器的内部和所述连接路径的内部的无菌状态。
2.根据权利要求1所述的细胞培养装置，其中，所述腔室包括第一腔室和第二腔室，所述第一腔室具有第一打开/关闭部并被构造为在其中容纳至少一个所述密闭容器，所述第二腔室具有第二打开/关闭部并被构造为在其中容纳至少一个所述密闭容器，并且
其中所述细胞培养装置还包括被构造为对所述第一腔室和所述第二腔室的内部环境进行调节的环境调节部。
3.根据权利要求2所述的细胞培养装置，其还包括：
被构造为对所述第一腔室和所述第二腔室内的温度进行检测的温度传感器，
其中所述环境调节部被构造为对所述第一腔室和所述第二腔室内的温度进行调节，并且
在通过所述连接路径移动所述细胞时，所述环境调节部将所述第一腔室和所述第二腔室内的温度调节到预定值。
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